P. 1
Uporedna Fz Skripta

Uporedna Fz Skripta

|Views: 462|Likes:
Published by ms2701
fiziologija
fiziologija

More info:

Categories:Types, School Work
Published by: ms2701 on Apr 24, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

11/09/2014

pdf

text

original

Predgovor

Ova skripta je rezultat realizacije projekta finansiranog
od strane WUS-Austrija u okviru programa CDP+ (Course
Development Program) za predmet Uporedna fiziologija
životinja za studente biologije Prirodno-matematičkog
fakulteta, Univerziteta u Novom Sadu.
Namera autora je bila da pruže studentima informacije
koje će im pomoći da razumeju kako funkcionišu životinje,
kao i da otkriju da veliki broj problema u izučavanju
fiziologije životinja može biti razumljiv ako se razume
nekoliko osnovnih principa. Skripta je pisana sa željom
da se studentima olakša prihvatanje “fiziološkog načina
razmišljanja” i omogući razumevanje fundamentalnih
mehanizma očuvanja homeostaze, koje životinje koriste u
stalnoj borbi za opstanak. Tekst skripte sadrži poglavlja koja
opisuju uporedne karakteristike i funkcije telesnih tečnosti,
kao i opis mehanizama imunog odgovora, zatim uporedni
pregled fukcionalne organizacije svih organskih sistema,
i na kraju integrativnu i regulatornu funkciju endokrinog
sistema.
Ova skripta je pokušaj formiranja pisanog materijala iz
kursa Uporedna fiziologija životinja čiji su idejni tvorci Prof.
Dr. Desanka Marić i Prof. Dr. Irena Simonović, a koji se od
početka postojanja Instituta za bioligiju izvodi kao obavezan
predmet za sve biološke smerove Prirodno-matematičkog
fakulteta.
Veliko hvala našim mladim fiziolozima, Kristini Pogrmić
i Mariji Janjić na pomoći oko tehničke obrade slika i
korekture teksta, kao i Predragu Nikoliću za tehničko
grafičko oblikovanje i strpljenje.
Na kraju, jedno jednostavno i ogromno hvala G-dinu Gezi
Danijelu (štamparija Daniel Print na ogromnom razumevanju
i finansijskoj podršci u nameri da našim studentima
obezbedimo skriptu koja će im, nadamo se, bar donekle
olakšati savlađivanje predviđenog programa kursa.

Autori
SADRŽAJ
1. UPOREDNI PREGLED CIRKULIŠUĆIH TELESNIH TEČNOSTI 3
1.1.HIDROLIMFA 3
1.2.HEMOLIMFA 3
1.3.KRV 6
1.4.RESPIRATORNIPIGMENTI 32
2. OSNOVNI PRINCIPI ORGANIZACIJE I FUNKCIJE IMUNOG SISTEMA44
2.2. URODJENI IMUNI ODGOVOR 53
2.3.STEČENI (ADAPTIVNI) IMUNI ODGOVOR 66
3. UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA CIRKULATORNOG SISTEMA 78
3.1.OPŠTI PRINCIPI FUKCIONISANJA CIRKULATORNOG SISTEMA78
3.2. KANALNI SISTEM ZA CIRKULACIJU 78
3.3. OTVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU 78
UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA CIRKULATORNOG SISTEMA 78
3.4. ZATVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU 81
4. UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA RESPIRATORNOG SISTEMA 95
4.1. OSNOVNI PRINCIPI RESPIRACIJE I RAZMENE GASOVA 96
4.2.RAZMENA GASOVA KOD BESKIČMENJAKA 98
4.3. RAZMENA GASOVA KOD KIČMENJAKA 103
5. UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA GASTROINTESTINALNOG TRAKTA116
5.1. ISHRANA 116
5.2. VARENJE HRANE 121
5.3 ABSORPCIJA HRANLJIVIH MATERIJA 127
5.4 REGULACIJA FUNKCIJE GASTROINTESTINALNOG SISTEMA 129
5.5 PROMENE U DIGESTIJI I ABSORPCIJI U ZAVISNOSTI
OD DELOVANJA RAZLIČITIH FAKTORA 132
6. OSNOVNI PRINCIPI FIZIOLOGIJE EKSKRECIJE I OSMOREGULACIJE 134
6.1.PROMETVODEIELEKTROLITA:UVODIMEHANIZMI 134
6.2.PROMETVODEIELEKTROLITA:
MEHANIZMI ADAPTACIJE ŽIVOTINJA U NJIHOVOJ
ŽIVOTNOJ SREDINI 134
OSNOVNIPRINCIPI FIZIOLOGIJE EKSKRECIJE
I OSMOREGULACIJE 134
6.3. FUKCIONALNA ORGANIZACIJA SISTEMA ZA
EKSKRECIJU I OSMOREGULACIJU 137
6.4. EKSKRECIJA AZOTNIH MATERIJA KAO PRODUKATA RAZGRADNJE
PROTEINAIPURINSKIHIPIRIMIDINSKIHBAZA-KATABOLIZAM
PROTEINAIPURINA 138
7. OSNOVNI PRINCIPI I MEHANIZMI TERMOGENEZE
I TERMOREGULACIJE 141
7.1.OSNOVNIPRINCIPITERMOGENEZE–
DETERMINANTETELESNETOPLOTEITEMPERATURE 141
7.2. TEMPERATURNA KLASIFIKACIJA ŽIVOTINJA 142
7.3.REGULACIJA TEMPERATURE KOD ENDOTERMNIH ŽIVOTINJA144
7.4. REGULACIJA TEMPERATURE KOD EKTOTERMNIH ŽIVOTINJA148
8. FUNKCIJE JETRE 152
9. ORGANIZACIJA ENDOKRINOG SISTEMA 155
HEMIJSKA KOMUNIKACIJA KAO NAČIN REGULACIJE
FIZIOLOŠKIH PROCESA 155
HORMONI SE VEZUJU ZA SPECIFIČNE RECEPTORSKE
MOLEKULE KOJE EKSPRESUJU CILJNE ĆELIJE 156
KONCENTRACIJA HORMONA U CIRKULACIJI VARIRA 156
HEMIJSKA PRIRODA HORMONA 157
FUNKCIJE HORMONA 159
REGULATORNIMEHANIZMIPOVRATNIHSPREGA 163
9.1. SINTEZA, SKLADIŠTENJE I SEKRECIJA HORMONA 164
9.2. MEHANIZMI DELOVANJA HORMONA 167
10. HIPOTALAMIČNA KONTROLA ADENOHIPOFIZE 173
SEKRECIJA HIPOTALAMIČNIH HORMONA 175
MEHANIZAM DELOVANJA HIPOFIZOTROPNIH HORMONA 175
10.1.HORMONI PREDNJEG REŽNJA HIPOFIZE 176
GONADOTROPNIHORMONIADENOHIPOFIZEIPROLAKTIN 178
TIREOSTIMULIAJUĆI HORMON 179
ADRENOKORTIKOTROPNIHORMON 179
HORMONRASTA 180
10.2.HORMONI SREDNJEG REŽNJA HIPOFIZE 183
10.3.HIPOTLAMIČNA KONTROLA FUNKCIJA NEUROHIPOFIZE183
FIZIOLOŠKI EFEKTI I KONTROLA SEKRECIJE OKSITOCINA 187
11. PINEALNA ŽLEZDA 190
12. ENDOKRENA FIZIOLOGIJA REPRODUKTIVNOG SISTEMA 192
DIFERENCIJACIJA POLOVA 192
12.1.MUŠKIREPRODUKTIVNISISTEM 193
MEHANIZAM DELOVANJA ANDROGENA 196
FIZIOLOŠKIEFEKTIANDROGENA 196
KONTROLA TESTIKULARNE FUNKCIJE 197
12.2. ŽENSKI REPRODUKTIVNI SISTEM 198
13. FIZIOLOGIJA ENDOKRINOG SISTEMA INVERTEBRATA 210
HORMONI PRESVLAČENJA I METAMORFOZE KOD INSEKATA 210
13.1. METAMORFOZA INSEKATA MOŽE BITI
NEPOTPUNILIPOTPUNPROCES 211
13.2. HORMONI I NEUROHORMONI KOJI KONTROLIŠU
METAMORFOZUINSEKATA 211

Pojava višećelijskih organizama, evolutivno posmatrano,
bila je povezana sa razvitkom sistema koji su obezbedili
integraciju pojedinih delova tela u jedinstvenu funkcionalnu
celinu. Ovaj put integracije organizama vrši se u dva pravca:
nervni put integracije organizama (razvoj CNS) i humoralni
put integracije organizama (pojava i razvoj sistema za
cirkulaciju telesnih tečnosti). Blagodareći cirkulaciji tečnosti
obezbedjuje se stalna uzajamna hemijska veza izmedju
različitih organa odnosno delova tela. Drugim rečima
preko telesnih tečnosti specifične hemijske materije koje
se sintetišu u jednim ćelijama dospevaju do drugih; ovim
putem se ćelije snabdevaju hranjivim materijama, vrši se
promet gasova izmedju spoljašnje sredine i ćelija i vrši se
oslobadjanje ćelija od produkata metabolizma (ekskrecija).
Prateći telesnu tečnost kao unutrašnju sredinu počev od
najprostijih višećelijskih organizama pa do kičmenjaka
nailazimo na telesne tečnosti sve složenijeg sastava i sve većeg
broja funkcija. Usložnjavanje telesne tečnosti ide uporedo sa
opštim usložnjavanjem životinjskih organizama, i izmedju
ostalog, praćeno je razvitkom i diferencijacijom sistema
sudova kojima se ove tečnosti kreću u telu životinja.
Na osnovu stepena složenosti telesnih tečnosti koje cirkulišu
u organizmu različitih životinja, a i na osnovu evolucije
sistema za cirkulaciju razlikuju se sledeći tipovi telesnih
tečnosti:
- hidrolimfa
- hemolimfa
- krv
- limfa
1.1. HIDROLIMFA
Hidrolimfa je telesna tečnost najprostijeg sastava, to je ustvari
tečnost spoljašnje sredine u kojoj životinja živi. Drugim
rečima, hidrolimfa je cirkulišuća telesna tečnost koja ne
poseduje sopstvene organske i neorganske materije.
Ona je karakteristična za Spongia, Coelenterata i Turbellaria.
Hidrolimfa dospeva iz spoljašnje sredine i cirkuliše u
kanalnom ili gastrovaskularnom sistemu. Centralni deo tog
sistema zauzima želudac od koga polaze radijalni kanali koji
su obloženi trepaljavim epitelom koji obezbedjuje stalni tok
hidrolimfe u jednom pravcu. Prolazeći kroz telo životinje ona
prenosi rastvoren kiseonik koji difuzijom dospeva do ćelija
koje ga koriste. Hidrolimfa nije nosilac funkcije vezivanja
kiseonika nego samo transporta fizički rastvorenog kiseonika
u vodi. Neki dupljari poseduju proteinske materije koje se
smatraju za preteče respiratornih pigmenata
Hidrolimfom se u telo životinje unose i hranljive materije
rastvorene u vodi. Hidrolimfa koja izlazi iz organizma je
osiromašena hranljivim materijama i obogaćena produktima
ćelijskog metabolizma.
1.2. HEMOLIMFA
Hemolimfa je složena telesna tečnost koja je po svojim
karakteristikama vrlo udaljena od hidrolimfe. To je telesna
tečnost koja cirkuliše u otvorenom sistemu za cirkulaciju
telesnih tečnosti tj. cirkuliše delom kroz izdiferencirane
sudove koji podsećaju na krvne sudove, a delom se izliva u
hemocel ili šupljine označene kao lakune (manji) i sinuse
(veće) i tako stupa u kontakt sa ćelijama organizma.
UPOREDNI PREGLED
CIRKULIšUćIH TELESNIH TEčNOSTI
01

Hemolimfa je cirkulirajuća tečnost zastupljena kod većine
beskičmenjaka (crva, sa izuzetkom Tubrelaria, mekušaca,
bodljokožaca, rakova, insekta i plaštaša).
Šta hemolimfu čini složenom telesnom tečnošću?
1. Sopstvene organske i neorganske materije (sastav
hemolimfe samo delimično zavisi od spoljašnje sredine)
2. Sadrži respiratorne pigmente
3. Sadrži ćelijske elemente
1.2.1. Sastav hemolimfe
Neorganski sastojci: H
2
O (95-97%) u formi slobodne vode
(rastvarač) i vode vezane za proteine hemolimfe.
Od neorganskih materija dominiraju hloridi (koncentracija
varira obično od 0.6-0.7%) i to najviše vezani za Na
+

(dominantni ekstracelularni katjon). Koncentracija NaCl u
hemolimfi vodenih beskičmenjaka je mnogo manja nego kod
suvozemnih, a najveću koncentraciju imaju larveni oblici
neki do 2-2,5% (npr. Tenebrionida 2.13%). Sem hlorida u
hemolimfi su zastupljeni bikarbonati i fosfati (sulfati u tragu),
koji zajedno sa aminokiselinama i proteinima predstavljaju
puferske sisteme hemolimfe koji obezbedjuju pH hemolimfe.
pH hemolimfe se kreće od 6.4-8.0. Pri ovakvom pH mineralne
soli su disocirane i obezbedjuju osmotski pritisak.
Organski sastojci:
Proteini-albumini i globulini. Njihova koncentracija kod
različitih predstavnika varira: npr. Helix ima znatno više
proteina nago Anodonta (minimalne količine) to pokazuje
da su Helide na višem evolutivnom stupnju u odnosu na
Anodontu. Koncentracija proteina u evolutivnom nizu u
životinjskoj seriji se povećavala. Iako koncetracija proteina
dosta varira u zavisnosti od vrste, ona je konstantna za
odredjenu vrstu, odnosno nije zavisna od fiziološke aktivnosti
životinje.
Proteini obezbedjuju koloidno-osmotski pritisak tzv. onkotski
pritisak. Glavnu ulogu u održavanju koloidno osmotskog
pritiska imaju albumini dok globulini znatno manje.
U poredjenju sa osmotskim pritiskom koji obezbedjuju
disosovane soli, pritisak koji obezbedjuju proteini je
neznatan, a zavisi kako od količine proteina tako i od
molekulske mase.
Hemolimfa ne sadrži belančevinu fibrinogen, te ona ne
koaguliše, u smislu aktivacije efikasnog kaskadnog sistema
za koagulaciju krvi kakav postoji kod kučmenjaka. Medjutim,
neki sistemi za koagulaciju hemolimfe ipak postoje. Poznato
je da hemolimfa rečnog raka (Astacus fluviatilis) prelazi iz
tečnog u čvrsto agregatno stanje, ali mehanizam kojim se
ovo ostvaruje do sada nije potpuno rasvetljen. Kod insekata
koagulacija uključuje interakciju između pojedinh klasa
hemocita kao što su plazmatociti, granulociti, enocitoidi
i sferociti i faktora rastvorenih u hemolimfi. Sistem za
koagulaciju kod insekata se javlja ne samo kao posledica
prodora mikroorganizma nego i kao odgovor na povredu a
sve u cilju zaštite od gubitka hemolimfe. Dva tipa mehanizma
koagulacije su do danas proučena kod beskičmenjaka. Prvi
koji je nađen kod rakova i insekata, podrazumeva formiranje
gel stanja hemolimfe polimerizacijom koagulacionih proteina.
Ovaj proces je katalisan, Ca
++
zavisnom transglutaminazom,
enzimom koji se oslobađa iz hemocita ili mišićnih ćelija. Kod
insekata značajanu ulogu imaju i lipoforini koji se unakrsno
povezuju tokom “koagulacije”. Drugi tip formiranja gel stanja
hemolimfe, podseća na proces koagulacije kod kičmenjaka tj.
obuhvata kaskadnu aktivaciju serin-proteaza a mehanizam
aktivacije ovih enzima zavisi od Ca
++
jona.
U hemolimfi se mogu naći proteini koji imaju različite
funkcije u organizmu kao što su: rezervni proteini,
transportni proteini (lipoforini), enzimi i njihovi inhibitori
(naročito inhibitori proteaza), ovarijalni proteini, respiratorni
pigmenti, antibakterijski proteini, lektini, proteini toplotnog
šoka i drugi.
Poseban značaj u dizajnu hemolimfe imaju respiratorni
proteini. Oni vrše transport gasova tj. hemijski vezuju kiseonik
na nivou respiratornih površina i transportuju ga do tkiva gde
se otpušta i difunduje u ćelije. Respiratorni pigmenti mogu
biti lokalizovani ekstracelularno, rastvoreni u hemolimfi ili
u ćelijama. Svi respiratorni pigmenti su kompleksi metala i
proteina – metaloproteini ili hromoproteini (zato što im metal
daje boju). Na osnovu zooloških i biohemijskih kriterijuma
respiratorni pigmenti su klasifikovani u 6 grupa: hemoglobin,
hemeritrin, hlorokruorin, hemocijanin koji se može podeliti
u dve grupe: hemocijanin molusaka i hemocijanin artropoda
i ahroglobin.
Amino kiseline – karakteristika hemolimfe, pre svega
insekatske hemolimfe, je postojanje visokog sadržaja
aminokiselina (20-100 mmol/l u odnosu na čoveka 2-3
mmol/l). To su slobodne aminokiseline koje se ne nalaze
u formi proteina. Postoje odredjene razlike izmedju vrsta,
odnosno u okviru iste vrste u zavisnosti od stadijuma
razvića i ishrane. Značaj visokog nivoa amino kiselina u
hemolimfi nije potpuno razjašnjen. One imaju gradivnu
funkciju tj koriste se za biosintezu proteina tkiva. Smatra se
da učestvuju u regulaciji osmolarnosti hemolimfe i da mogu
predstavljati izvore energije npr. prolin je jedan od izvora
energije kod muva i krompirove bube. Takodje, pokazano je
da tirozin učestvuje u procesu formiranja kutikule.

Tabela 1.1. Onkotski i osmotski pritisak u telesnim tečnostima
životinjske grupe koloidno-osmotski P
(mmHg)
osmotski P
(mmHg)
ukupniP
(mmHg)
Aplizija (Gastropoda) 0.20 1.78 1.80
Omar
(Homarus vulgaris; rak)
1.15 7.35 8.50
Octopus vulgaria 3.24 36.70 40.00
Žaba 4.20 45.8 50.00
Glukoza – količina glukoze u hemolimfi takole varira kod
različitih predstavnika. Medjutim postoje variranja i kod
jedne iste vrste, odnosno kod jedne iste jedinke u zavisnosti
od fiziološke aktivnosti.
Tabela 1.2. Koncentracija glukoze u hemolinfi kod pojedinih
predstavnika
životinjske grupe koncentracija glukoze mg%
Helix 3-30
Insekti 10-50
rečni rak 6-36
Maksimalna je koncentracija kada se životinja nalazi u fazi
aktivnog fiziološkog stanja (u našim klimatskim uslovima:
proleće, leto, rana jesen), a minimalna u fazi fiziološke
pasivnosti tzv. letargije (zima). To je sasvim jasno ukoliko
se zna da je glukoza osnovna energetska materija za ćelije:
u toku fiziološke aktivnostu životinja se aktivno hrani,
intezivirani su metabolički procesi te se troši glukoza. U
fazi letargije metabolički procesi su usporeni, a glukoza
se dobija na račun glikogena iz ćelija ili hepatičnih ćelija
hepatopankreasa.
U hemolimfi beskičmenjaka se susreću velike fluktacije u
pogledu koncetracije glukoze (puž 10x, insekti 50x itd...).
Kičmenjaci, naročito sisari, su manje tolarantni na variranja
u koncentraciji glukoze (čovek: 80-120 mg%, a dijabetičari
300mg%)
U hemolimfi insekata, se u većoj količini može naći i
trehaloza (1-5%) koja takodje predstavlja energetski izvor
za mnoga tkiva.
Lipidi – nisu zastupljeni jednako kod svih predstavnika.
U hemolimfi insekata se nalaze fosfolipidi, triacilglicerol,
diacilglicerol, steroli, slobodne masne kiseline. Lipidi se
u hemolimfi uglavnom nalaze vezani za neke nosače tj
transportere. Lipoforini su lipoproteini, koji funkcionišu
kao transporteri za lipide u hemolimfi insekata. Kod ovih
životinja lipidi se degradiraju i absorbuju u srednjem
crevu kao triacilgliceroli, diacilgliceroli i fosfolipidi a zatim
transportuju hemolimfom po telu životinje. Kod insekata
postoje bar dve vrste lipoforina: lipoforin koji transportuje
diacilglicerol i lipoforin koji transportuje triacilglicerol.
Takodje, steroidni hormon-juvenilni hormon se u hemolimfi
transportuje vezan za lipoforine.
Organske kiseline – pokazano je postojanje malih molekula
organskih kiselina. To su one koje se mogu naći i u ciklusu
trikarbonskih kiselina npr. citrat, sukcinat, fumarat, malat,
oksalacetat. Uloga ovih jedinjenja nije najjasnija, ali bi mogla
biti povezana sa energetskim statusom organizma.
Polioli – su alkoholi koji su detektovani u hemolimfi pre
svega glicerol, manitol, treitol. Ova jedinjenja su važni kao
krioprotektanti odnosno deluju kao antifriz molekuli. U
većoj koncentraciji se mogu naći u hemolimfi organizama
koji prezimljuju u dijapuzi.
1.2.2. Hemociti
Hemociti su uobličena “telašca” tj. uobličeni elementi
vaskularnog sistema, koji se prvi put sreću u hemolimfi.
Njihov broj je različit kod različitih predstavnika.
bodljokošci 6-11000
rakovi 8-14000; 26-40000
Helix 10-30000
crvi 25-80000
Međutim, postoje variranja u broju hemocita unutar iste
vrste, kao i kod jedne jedinke u odnosu na godišnja doba.
U vreme kada su životinje aktivne hemocita ima u velikom
broju (proleće, leto, rana jesen). Tokom zime, kada se
životinja nalazi u fazi letargije, broj hemocita je smanjen.
To su više manje loptasta, bezbojna telašca, dimenzija 2-
30 µm. Lagano se ameboidno kreću i najčešće se nalaze u
grupacijama.
Jedina za sada utvrđena i dokazana uloga hemocita je
njihovo direktno učestvovanje u spečavanju isticanja
hemolimfe iz organizma na mestu oštećenja tj. lezije. Na
mestu povrede ili lezije sakuplja se veći broj hemocita, koji
se posle nekog vremena medjusobno slepljuju (podseća na
aglutinaciju trombocita) i nagrade tzv. plazmodijalni čep
koji zatvara razoreni telesni zid. Ova pojava predstavlja
primitivan oblik zaštite homeostaze oštećenog organizma,
kao što kod kičmenjaka obezbedjuje koagulacija krvi.
Postoji nekoliko teorija koje pokušavaju da objasne u
kom organu tj. organima se odvija proces stvaranja,
diferencijacije i maturacije hemocita tj. hemocitopoeza, kako
u toku embrionalnog života, tako i u postembrionalnim
stadijumima. Postoje tzv. “srednje-mezodermska” teorija,
teorija “celomske kese”, a najviše je prihvaćena teorija da se
hemocitopoeza odvija u subezofagijalnom telu, kod adulta

smeštenom oko izdiferenciranog dorzalnog vaskularnog
suda. Hemociti prolaze kroz više stadijuma razvića i
sazrevanja a koji se odvijaju van hemocitopoetskog tkiva
tj. odvijaju se u hemolimfi. Zbog toga se u hemolimfi
mogu naći hemociti u različitim stadijumima razvoja. U
svakom slučaju, hemocitopoetsko tkivo kod beskičmenjaka
funkcionalno odgovara hematopoetskom tkivu kičmenjaka,
pa bi shodno tome i u ovom tkivu ta osnovna, početna
ćelija u hemocitopoezi bila pluripotentna pramajka ćelija.
Hemocitopoetski organ isključivo sadrži pluripotentnu-
stem ćeliju (prohemocit) i plazmatocite dok su ostale forme
hemocita nađene isključivo u cirkulaciji što ukazuje da se
stem ćelija diferencira primarno u plazmatocit dok se ostale
forme obrazuju kada plazatocit dospe u cirkulaciju. Što
se tiče insekatskih hemocita, većina autora smatra da se
maturacija hemocita najvećim delom odvija u hemolimfi, a
samo jednim malim delom i u hemocitopoetskom tkivu.
Glavni tipovi hemocita
Postoje neslaganja u mišljenju o broju tipova hemocita kod
beskičmenjaka. Najbolje su proučeni kod insekata, gde kako
se čini ima i najviše tipova. Najzastupljeniji tipovi hemocita
su prohemociti (PR), plazmatociti (PL), granulociti (GR),
koji iako se nalaze u cirkulaciji predstavljaju prekursorke
ćelije ostalih tipova, zatim, sferulociti (SPh), adipociti (AD),
enociti ili enocitoidi (OE), koagulociti (CO) ili trombocitoidi
ili cistociti, podociti (PO) i vermiciti (VE).
Generalno je prihvaćeno da postoje tri funkcionalna tipa
hemocita:
1) osnovna ćelija – PR
2) fagocitne ćelije - OE
3) nefagocitne ćelije - CO
Kao što je već spomenuto, prva ćelija u hemocitopoezi
je pluripotentni prohemocit (PR) od koga rastom,
diferencijacijom, sazrevanjem i deobom nastaju ostali tipovi
hemocita.

SPh (sferulociti)

AD (adipociti)
PR  PL  GR  CO (koagulociti, trombocitoidi)
OE (enociti ili enocitoidi)
VE (vermiciti)
PO (podociti)
Fagocitne ćelije poseduju veći ili manji broj heterogenih
granula (lizozomalnih, bazofilnih, mukopolisaharidnih) i
vakuole. OE poseduju neupadljive vakuole i sitne, svetle
teško vidljive granule (po nekim autorima, te granule
ne postoje, nego se samo javljaju kao artefakt u procesu
bojenja hemocita odredjenom metodom). Fagocitne ćelije,
kako i samo ime kaže, vrše fagocitozu raznih stranih tela
(mikroorganizama, partikula nekrotičnih tkiva, itd), čime
štite organizam tj. imaju direktnu zaštitnu ulogu od raznih
agenasa. Na osnovu ove osobine hemociti fagocitnog tipa
odgovaraju leukocitima kičmenjaka. Prisustvo granula u
citoplazmi posebno lizozomalnih i bazofilnih, ukazuje na
aktivnost tj. da ovi hemociti vrše inaktivaciju i digestiju
stranih agenasa, često patogenih, koji ulaze u organizam
preko digestivnog trakta, disajnim putevima (kroz
traheje), ili preko integumenta. Prisustvo vakuola nameće
zaključak da se fagocitirani agensi “digeriraju” po tipičnom
intracelularnom “varenju”.
Koagulociti (CO) su nefagocitni hemociti. Sinonimi su
trombocitoidi i cistociti. Različitog su dijametra (3-30 µm) i
veoma su osetljive, nestabilne i razgradnji podložne ćelija.
Jedro im je relativno malo, uglavnom ekscentrično, ovalno, sa
jasno izraženim ivicama. Ćelijska membrana je slabo vidljiva
ukoliko se koagulociti boje klasičnim bojama. Citoplazma
poseduje fine heterogene granule. Dosta podsećaju na
plazmatocite i granulocite. Membrana koagulocita fomira
tzv. “kanale” koji imaju funkciju u stvaranju plazmodijalnog
čepa. Naime, kroz ove ruptuirane tvorevine se delimično
izliva citoplazma i doprinosi čvršćem kontaktu izmedju
“slepljenih” koagulocita ili se čak na ovaj način i ostvaruje
slepljivanje koagulocita. Smatra se da plazmodijalni čep
nastaje tako što se citoplazma hijalinskog tipa “izliva kroz
membranske kanale” i doprinosi slepljivanju koagulocita. Za
slepljene koagulocite se vežu i druge hemocite, a sve ukupno
uzevši, proces se može nazvati pasivna aglutinacija. Smatra
se da ozleda favorizuje proces diferencijacije koagulocita od
plazmatocita, kao i da, u zavisnosti od veličine ozlede, čak
i neki drugi tipovi hemocita u nekim stadijumima razvoja,
mogu da se transformisu u koagulocite. Ostali tipovi
hemocita nisu dovoljno istraženi i nije specifično opisana
njihova funkcija.
1.3. KRV
Krv je najsloženija telesna tečnost životinjskih organizama,
koju karakteriše stabilnost u pogledu organskog i
neorganskog sastava označena kao homeostazis. Stalnost
sastava krvi je naročito izražena kod homeoterama: ptica
i sisara.
Krv cirkuliše u zatvorenom sistemu za cirkulaciju.
Ukupna količina krvi u odnosu na telesnu masu se
povećavala u toku evolucije.

Tabela 1.3. Srednje vrednosti količine krvi u odnosu na telesnu masu
životinja izražene u %
Ribe 2%
Vodozemci 4.8%
Reptili 5.8%
Ptice 8.2%
Sisari 6.8%
Tabela 1.4. Količina krvi izražena u odnosu na telesnu masu sisara
izražena u procentima
Svinja 4.6%
zec, zamorac, pacov 4.7%-5.5%
čovek 5%-kod čoveka teškog 70kg
goveče i ovca 7.1%-8.1%
konj 9.8%
Krv se sastoji od tečne komponente (krvni serum/plazma)
i ćelijskih elemenata.
Krv koja ističe iz povređenog krvnog suda kaoguliše tj.
prelazi u meku pihtijastu masu-krvni kolač iz koga se nakon
izvesnog vremena istisna prozračna žućkasta tečnost, krvni
serum.
Ukoliko se na neki način spreči koagulacija krvi npr.
dodavanjem nekog antikoagulansa, ćelijski elementi će se
posle izvesnog vremena sedimentirati a preostala tečnost tj.
supernatant predstavlja krvnu plazmu. Serum ima gotovo isti
sastv kao plazma sa izuzetkom fibrinogena, koji je u procesu
koagulacije prešao u fibrin i nalazi se u sastavu koaguluma,
i II, V i VIII faktora koagulacije. Takođe, u serumu se nalazi
veća koncentracija serotonina, noradrenalina i adrenalina
koji su se oslobodili iz raspadnutih trombocita tokom
koagulacije krvi.
Odnos između uobličenih elemenata krvi i plazme izražen
u volumen procentima naziva se hematokrit.
Tabela 1.5. Hematokrit kod nižih i viših kičmenjaka
životinjska grupa plazma elementi
pticeisisari 65-46% 35-54%
niži kičmenjaci 85-60% 15-40%
čovek 50-60% 50-40%
Iz ovih podataka se može zaključiti da niži kičmenjaci imaju
veću količinu plazme tj. da se tokom evolucije broj ćelijskih
elemenata povećavao.
1.3.1. Sastav seruma/plazme
Neorganski sastojci:
Voda je u plazmi zastupljena oko 90-92% i nalazi u obliku
slobodne vode (služi kao rastvarač) i vezane vode (za
proteine, naročito albumine plazme). U krvi se nalazi oko
0.6-0.9% neorganskih soli od kojih dominraju hloridi, zatim
bikarbonati, fosfati i sulfati. Ove soli su disosovane pri pH
krvi od 7.3-7.5.
Od katjona u serumu/plazmi nalaze se Na, K, Ca, Mg. Nešto
malo Fe, Br, Mn, Zn, Cu.
Tabela 1.6. Koncentracija jona u plazmi sisara
joni mg%
Na
+
320-340
K
+
16-22
Ca
++
9-11
Mg
+
2-3
Cl
-
320-36
bikarbonati 60-85
fosfati 14-15
sulfati 0.5-0.2
Organski sastojci:
Proteini. Ukpna količina proteina plazme/seruma pojedinih
životinjskih vrsta se povećavala u toku evolucije.
Tabela 1.7. Količina proteina u plazmi kičmenjaka izražena u g% (g/100
ml plazme)
životinjska grupa g%
ribe 2.5
žebe 3.27
kornjača 3.4
ptice 4.14-4.5
pas 5.4
pacov 5.9
čovek 5.93
konj 7.6
goveče 7.2
Prosti proteini plazme su predstavljeni sa tri frakcije:
albumini, globulini i fibrinogen.
Albumini imaju molekulsku masu od 69000 i lako se
rastvaraju u vodi. Albumini su odogovorni za oko 80%
ukupnog onkotskog pritisaka. Frakcionisanjem nisu
izdvojene podfrakcije. Kod viših kičmenjaka postoji veća
količina albumina nego kod nižih kičmenjaka

Tabela 1.8. Količina albumina u plazmi kičmenjaka
albumini g%
sisari 3.5-5.0
ptice 1.2-3.0
amfibe 0.36-1.0
Globulini imaju molekulsku masu od 176000-1300000.
Frakcija globulina se može podeliti u subfrakcije: α
1
, α
2
, β
1
,
β
2
, γ globulini i fibrinogen. Fibrinogen se zbog svog velikog
fiziološkog značaja, (učestvuje u procesu koagulacije krvi)
izdvaja u posebnu frakciju. U pogledu koncentracije ukupnih
globulina kod različitih životinjskih vrsta vlada prilično šarenilo
tako da se ne mogu izvesti odgovarajuće zakonitosti.
Tabela 1.9. Količina globulini u plazmi kičmenjaka
globulini g%
sisari 2.0-4.8
konj 4.79
goveče 4.77
čovek 2.28-3.5
svinja 2.98
pas 2.26
niži kičmenjaci 2.3
Fibrinogen je lančasti protein, molekulske mase 400 000.
Prilikom frakcionisanja izdvaja se između α i β globilina. Viši
kičmenjaci imaju oko 0.5g% fibrinogena, dok niži kičmenjaci
imaji od 0.7 do 1 g%. Kod čoveka količina fibrinogena je
0.3-0.5%.
Složeni proteini: lipoproteini, glikoproteini i drugi.
Fiziološka uloga proteina:
1. Gradivna uloga - snabdevanje svih tkiva AK, gradivnim
materijalom za sintezu ćelijskih proteina, kao i za sintezu
biološki aktivnih materija (enzimi, hormon...)
2. Održavanje onkotskog pritiska - zid kapilara je relativno
nepermeabilan za proteine plazme tako da su odgovorni za
nastajanje osmotske sile od oko 25mmHg (tkz onkotskog
pritiska) i utiču na raspodelu vode između krvi i tkiva.
3. Puferska uloga – proteini plazme su odogovorni za oko
15% puferskog kapaciteta krvi zbog slabe jonizacije COOH
i NH
2
grupe (funkcionišu kao amfiterna jedinjenja).
4. Transportna uloga – albumini plazme prenose jone,
metale, masne kiseline, bilirubin, enzime, hormone i
lekove. Vezivanje hormona za proteine plazme sprečava
brzu filtraciju hormona na nivou glomerulusa bubrega i
obezbeđuje stabilan rezervoar ovih hormona u cirkulaciji
koji je dostupan tkivima.
5. Uloga u koagulaciji krvi – fibrinogen, protrombin,
antihemofilični globulin i drugi proteini neophodni u
koagulaciji krvi. Fibrinogen je osnovni nosilac ovog
procesa.
6. Odbrambena uloga – krvna plazma sadrži veliko broj
nespecifičnih i specifičnih proteinskih sastojaka: properdin,
interferoni i antitela koji učestvuju u odbrani organizma
od mikroorganizma, stranih ćelija, hemijskih jedinjenja i
drugih štetnih materija.
Neproteinski sastojci plazme.
Peptidi (oko 3mg%), aminokiseline (2-4mg%), urea (20-
40mg%), mokraćna kiselina (2-4mg%), kreatinin i kreatin
(1.2-2.2mg%), alantoin, amonijak u tragu
Bezazotni sastojci:
Glukoza- u plazmi gradi pravi rastvor. Količina šećera
u krvi zavisi od životinjske vrste, ali ne zavisi samo od
određenog sistematskog položaja nego i od izvesnih bioloških
karakteristika. Tako kod veoma aktivnih formi kolličina
šećera u krvi je veća nego kod manje aktivnih iz iste
sistematske grupe. Fluktacije u koncentraciji glukoze kod
poikiloterama su veće nego kod homeoterama koji su vrlo
osetljivi na promene u koncentraciji glukoze. U regulaciji
koncentracije glukoze u krvi učestvuje više hormona.
Tabela 1.10. Koncentracije glukoze u serumu/plazmi (mg%)
glukoza mg%
ribe 20-80
amfibe 20-60
reptili 20-60
ptice 140-220
sisari 70-120
ovca i goveče 44-70
pacov 80-120
čovek 80-120
zec 100-130
mačaka 110-120
Glukoza predstavlja jedan od osnovnih izvora energije i ima
plastičnu ulogu tj. ulazi u sastav različitih tkiva.
Lipidi – u plazmi se nalaze u obliku neutralnih prosti masti,
glicerida i u obliku raznih lipoida: holesterola, fosfatida.
Neutralnih masti ima 400-600 mg%, a neposredno posle
varenja masne hrane količina se povećava i za 100-200
mg%, masnih kiselina 190-450 mg% i holesterola 160-
240 mg%. Fosfatidi u krvnoj plazmi su lecitini, kefalini i
sfingomijelini.

Metabolički proizvodi – u plazmi se nalaze male količine
intermedijernih i metaboličkih produkata ugljenih hidrata i
masti: mlečna, pirogrožđana i limunska kiselina, ketonska
tela itd.
1.3.2. UOBLIČENI ELEMENTI
KRVI – KRVNE ĆELIJE
Uobličene elemente krvi čine eritrociti (crvena krvna zrnca),
leukociti (bela krvna zrnca) i trombociti (krvne pločice).
Prosečne vrednosti kod odraslog čoveka i osnovne funkcije
date su u Tabeli 1.11.
Tabela 1.11.. Vrste, broj i osnovna funkcija uobličenih elemenata krvi čoveka
Tip uobličenog
elementa krvi
Približan broj
u µl*
Procentualni udeo
u datoj populaciji
Glavni aktivni produkt Glavna uloga
Eritrociti
Retikulociti
3.9x10
6
- 5.5x10
6

4.1x10
6
-6x10
6

1% od ukupnog broja eritrocita hemoglobin
transport gasova (O
2
, CO i NO)
održavanje acido-bazne ravnoteže
(puferska uloga)
Leukociti
neutrofi
eozinofili
bazofili
limfociti
monociti
6000–10000
5 000
150
30
2400
350
% od ukupnog broja leukocita
60% - 70%
2% - 4%
0.1% - 0.5%
25% - 35%
2% - 8%
lizozim, mijeloperoksidaza
katepsin,peroksidaza
histamin, heparin
imunoglobulini , lizozim
lizozomalnienzimi
odbrambena
fagocitoza bakterija
odbrana protiv parazitskih helminata
učešće u inflamatornom odgovoru
uništavanje antigena specifičnim mehanizmima
fagocitoza u različitim tkivima u organizmu
Trombociti 200 000 – 500 000 neki faktori koagulacije hemostaza
* u literaturi se mogu naći vrednosti izražene u mm
3
što odgovara µl
Hematopoeza – proces nastajanja uobličenih elemenata
krvi
Hematopoeza (grč. haima–krv + poesis –nastajanje) je proces
nastajanja ćelija krvne loze. Uobličeni elementi krvi ili krvne
ćelije nastaju kao potomci prekursorske ćelije koja se naziva
pluripotentna hematopoetska matična ćelija (engl.
stem cell). Ovaj tip ćelija se nalazi u koštanoj srži. Veoma
je intersantno napomenuti da pluripotentna ćelija koja je
predak svih ćelija krvne loze ima neverovatnu sposobnost
da se razvije i diferencira u veliki broj različitih ćelijskih
tipova. Ovo svojstvo joj je omogućeno jer poseduje izuzetno
bogat i raznovrsan genetički materijal, te teorijski može da
se diferencira u bilo koji tip ćelija. Prisustvo odredjenih
hemijskih medijatora (citokina, faktora rasta i dr) usloviće
da od ove ćelije prvo nastane opredeljena matična ćelija,
a potom i progenitorna ćelija koja ima sposobnost da se
diferencira u jedan ili dva tipa krajnjih ćelija. Faktori koji se
produkuju prilikom sazrevanja i diferencijacije pluripotentne
matične ćelije se sekretuju od strane fibroblasta, makrofaga,
aktivnih T ćelija, endotelijalnih ćelija i deluju lokalno na
nivou koštane srži. Progenitorska ćelija će se u prisustvu
različitih i specifičnih citokina diferencirati u eritrocite,
limfocite, ostale ćelije bele krvne loze, kao i megakariocite
(prekursori trombocita).
U ranom embrionalnom razvoju (treća nedelja) kod embriona
čoveka se hematopoeza odvija u žumančanoj kesi i ispoljava
se formiranjem ćelijskih klastera. Neki od ovih klastera
će dati endotelijalni sloj oko krvnih sudova, a ostale će
postati prekursori uobličenih elemenata krvi. Zajedničko
poreklo ćelija endotela krvnih sudova i uobličenih elemenata
verovatno objašnjava zašto je većina citokina koji regulišu
i kontrolišu hematopoezu sekretovano od strane ćelija
vaskularnog endotela. Tokom daljeg razvoja, hematopoetsku
ulogu preuzimaju i jetra, slezina i koštana srž. Nakon
rodjenja, jetra i slezina prestaju da vrše hematopoestku
ulogu, sem kod nekih urgentnih stanja kao što su hemoragije.
Hematopoeza se odvija u koštanoj srži svih kostiju skeleta
sve do pete godine života. Tokom odrastanja, a posebno
tokom puberteta se hematopoetska funkcija pojedinih kostiju
postepeno gubi jer se njihova crvena pulpa (crvena boja potiče
od hemoglobina) zamenjuje žutom (boja potiče od masnih
naslaga u adipocitima). Kod odraslih ljudi hematopoeza
je ograničena na koštanu srž sternuma (grudne kosti),
karlice, proksimalnih krajeva dugačkih kostiju, rebara,
kičmenih pršljenova i lobanje. Iako je hematopoeza kod
adulta ograničena na male regione, jetra, slezina i inaktivni
regioni koštane srži (žuta koštana srž) mogu produkovati
uobličene elemente krvi (ekstramedularna hematopoeza)
u slučaju hemoragija, oboljenja koštana srž u kojima ona
može biti uništena ili zamenjena fibroznim tkivom, ili nekih
10
drugih stanja. Kod riba koje nemaju razvijenu koštanu srž
(koštana srž se prvi put javlja kod amfiba) hematopoeza se
odvija u najvećoj meri u bubrezima, nešto manje u slezini,
a donekle i u zidu tankog creva.
U regionu koštane srži koji aktivno produkuje ćelije krvi,
oko 25 % ćelija se razvija u eritrocite, dok je 75 % ćelija
“sudbinski predodredjeno” da se razvija u ćelije bele krvne
loze. Životni vek leukocita je mnogo kraći nego eritrocita,
te se oni moraju frekventnije menjati i obnavljati tj. njihova
produkcija mora biti veća kako bi se ta razlika nadomestila.
Npr. neutrofili (polimofronuklearni leukociti) imaju poluživot
oko 6 sati te ljudski organizam mora napraviti oko 100
biliona neutrofila svakog dana u cilju zamene onih koji
su propali i završili svoj životni vek a time i funkciju. Za
razliku od neutrofila, eritrociti cirkulišu u vaskularnom
sistemu oko cetiri meseca, te je i njihova produkcija slabijeg
intenziteta.
Kako je kontrolisana produkcija i razvoj krvnih ćelija?
Produkcija crvenih i belih krvnih zrnaca precizno je
regulisana kod zdravih osoba, dok se produkcija granulocita
brzo i dramatično povećava pri infekcijama. Produkcija i
obnova hematopoetskih ćelija zavisi od faktora matičnih
ćelija (engl. stem cells factor – SCF), kao i drugih faktora.
Ova kompleksna regulacija se ostvaruje preko hemijskih
medijatora tipa citokina, faktora rasta i interleukina.
Citokini su peptidi ili proteini koji su produkt sekretorne
aktivnosti jedne ćelije a mogu da utiču na rast i aktivnost
drugih ćelija. Najbolje proučavani citokini koji učestvuju
u regulaciji hematopoeze su kolonija-stimulirajući faktori
(engl. colony stimulating factors – CSF, molekuli koji su
sekretovani od strane ćelija endotela, kao i leukocita. CSF
faktori su identifikovani i nazvani po njihovoj sposobnosti
da stimulišu rast kolonija leukocita u kulturi, a stimulišu
i regulišu produkciju i razvoj leukocita u koštanoj srži
(leukopoezu). Oni imaju sposobnost da stimulišu deobu
ćelija (mitozu) ali i sazrevanje matičnih ćelija. Maturirani
(zreli) leukociti gube sposobnost mitoze. Fascinantan
aspekt hematopoeze je da je produkcija leukocita delom
regulisana već postojećim leukocitima. Ova forma kontrole
omogućava da razvoj leukocita bude voma specifičan
i usmeravan prema potrebama organizma. Npr. ukoliko
postoji bakterijska infekcija, citokini koji se sekretuju od
strane aktivniranih leukocita učestvuju u sanaciji infekcije
i stimulišu produkciju većeg broja neutrofila i makrofaga.
Kompleksan proces kojim se produkcija leukocita poklapa
sa potrebama organizma još uvek nije jasan i razjašnjen,
a istraživanja u toj oblasti su veoma intenzivna i brojna.
Faktori koji stimulišu produkciju i opredeljenje matičnih
ćelija uključuju faktor matičnih ćelije (engl. stem cells factor –
SCF), granulocita-monocita-CSF (GM-CSF), granulocita-CSF
(G-CSF) i monocita-CSF (M-CSF). Zahvaljujući tehnologiji
rekombinantne DNK danas je u kliničkoj primeni nekoliko
genetičkim inženjeringom dizajniranih CSF (sargramostin i
filgrastim). Pored CSF, veliki značaj u regulaciji hematopoeze
imaju i interleukini - IL (lat. inter-izmedju + leuko-beli),
npr. IL1, IL3, IL6. Ime interleukin prvo je dato citokinima
koji su sekrtovani od strane leukocita i ispoljavali svoju
efekat na druge leukocite. Interleukin dobije broj uz ime
ukoliko je determinisana sekvenca amino kiselina koja čini
primarnu strukturu. Pored uloge u nastanku i diferencijaciji
ćelija krvi, interleukini imaju veoma važnu ulogu u fiziologiji
imunog sistema (videti naredno poglavlje, br. 3). Interleukini
IL-1, IL-3 i IL-6 deluju u sekvencama na diferencijaciju
i transformaciju pluripotentne neopredeljene ćelije u
opredeljenu progenitornu ćeliju. IL-3 je takođe poznat i
kao multi-CSF. Svaki od CSF-a ima predominantna dejstva,
ali svi CSF-i i interleukini imaju i međusobno isprepletana
dejstva. Dodatno, oni aktiviraju i održavaju zrele krvne
ćelije. Interesantno je da su geni za mnoge od ovih faktora
locirani zajedno na dugom kraku hromozoma 5, pa je moguće
da su nastali duplikacijom predačkog gena. Pored toga,
interesantno je da je bazalna hematopoeza normalna kod
miševa kojima nedostaje GM-CSF, što ukazuje da gubitak Slika 1.1. Hematopoeza – proces nastajanja uobličenih elemenata krvi
11
jednog faktora može biti nadomešten drugim, ali ne u svim
funkcijama (npr. odsustvo GM-CSF dovodi do akumulacije
surfaktanata u plućima).
Citokin koji zajedno sa drugima reguliše sintezu eritrocita
(eritropoezu) se naziva eritropoetin. Vrlo često se on naziva
hormonom, medjutim tehnički, on odgovara definiciji
tipičnog citokina jer se sintetiše i sekretuje u zavisnosti od
potrebe, a ne magacionira se u sekretornim vezikulama
kao ostali proteinski hormoni. Po svojoj hemijskoj prirodi je
glikoprotein od 165 amino kiselina i četiri oligosaharidna
lanca koja su neophodna za njegovu funkciju. Sintetiše
se u endotelijalnim ćelijama peritubularnih kapilara u
korteksu bubrega (oko 85%), kao i u Kupfer-ovim ćelijama
jetre (oko 15%). Stimulus za njegovu sintezu je hipoksija,
stanje smanjene koncentracije kiseonika u tkivima, koja
se regustruje preko proteinskih molekula koje funkcionišu
kao kiseonični senzori. Interesantno je napomenuti da je
od pojave prve informacije o postojanju supstance koja
reguliše produkciju eritrocita (1950.godine) do purifikacije
hormonske molekule prošlo 20 godina. Jedan od razloga
je taj što se eritropoetin sekretuje u zavisnosti od potrebe
organizma, a ne magacionira se u sekretornim vezikulama.
Potom je prošlo još 9 godina za sekvencioniranje, izolovanje
i kloniranje gena za eritropoetin. Ovo otkriće je dovelo
do neverovatnog progresa u ovoj oblasti, te je dve godine
nakon toga tehnologijom rekombinantne DNK produkovan
eritropoetin i stavljen u kliničku upotrebu, te je danas
dostupan genetičkim inženjeringom dizajniran eritropoetin
(epoetin alfa).
Tabela 1.12. Citokini koji su uključeni u hematopoezu
Ime citokina Ćelije koje
produkuju citokin
Utiče na rast i razvoj
Eritropoetin (EPO) ćelije bubrega eritrociti
Trombopoetin (TPO) primarno jetra megakariociti
Kolonija-stimulirajući
faktori
interleukini, faktori
matičnih ćelija
endotelijum i fibroblast
koštane srži
leukociti
svi tipovi ćelija bele krvne loze
mobilne hematopoetične
matične ćelije
Citokin koji reguliše rast i diferencijaciju megakariocita
(polijedarnih ćelija koje su prekursori trombocita) naziva se
trombopoetin. Po biohemijskoj strukturi je glikoprotein, a
sintetišu ga najviše Kupfer-ove ćelije jetre, ali je identifikovan
i u endotelijalnim ćelijama bubrežnih kapilara. Prvi put
je opisan 1958, a gen za trombopoetin je kloniran 1994.
Danas je široko rasprostranjena upotreba rekombinantnog
trombopoetina. Najpoznatiji citokini koji su ključeni u
regulaciju procesa hematopoeze dati su u tabeli 1.12.
1.3.2.1. Eritrociti
Eritrociti ili crvena krvna zrnca, čine najveći deo mase
uobličenih elemenata krvi. Eritrociti su najbrojni uobličeni
elementi krvi. Mikrolitar ljuske krvi sadrži oko 4x10
6
-6x10
6

eritrocita u poredjenju sa samo 6000-10000 leukocita i
200000-500000 trombocita. Najvažnija funkcija eritrocita
je transport gasova (kiseonika, ugljen-dioksida i azot-
oksida) i održavanje acido-bazne ravnoteže. Ove funkcije
se ostvaruju preko respiratornog pigmenta hemoglobina i
drugih puferskih sistema o čemu će više biti diskutovano
u narednim poglavljima.
Eritropoeza
Eritropoeza predstavlja proces formiranja zrelih funkcionalnih
eritrocita. Koštana srž sadrži multipotentne neopredeljene
matične ćelije (engl. stem cells) od kojih se pod uticajem GM-
CSF, G-CSF i SCF), kao i postupnim delovanjem, IL-1, IL-6 i
IL-3 formiraju opredeljene matične ćelije (progenitorne ćelije),
pa i prekursorka ćelija crvene krvne loze. Progenitorska
ćelija se pod uticajem CSF i eritropoetina, kroz nekoliko
stadijuma, diferencira u proeritroblast, krupnu bazofilnu
ćeliju koja se dalje diferencira u eritroblast. Tokom sazrevanja
eritroblasta jedro se kondenzuje i ćelija se “sakuplja”
sa dijametra od 20 µm na dijametar 7 µm. U zadnjem
stadijumu maturacije eritroblast “izbacuje” jedro van ćelije
i ono biva fagocitirano od strane makrofaga u koštanoj srži.
Istovremeno, druge membranske organele (mitohondrije,
ribozomi) se razgradjuju i nestaju. Takva, još uvek nezrela
prekursorska forma ulazi u cirkulaciju i u toku 24 časa
maturira u eritrocit. Eritrociti koji su tek napustili koštanu
srž i ušli u kvrotok često sadrže zaostalu ribozomalnu RNK
koja se u prisustvu nekih boja (npr. briljantno krezilsko
plavo) može istaložiti i obojiti. U takvim uslovima, “mladji”
eritrociti, nazvani retikulociti imaju u citoplazmi nekoliko
granula i mrežaste su strukture. Retikulociti normalno
čine oko 1% od ukupnog broja eritrocita u cirkulaciji. To
odgovara procentu dnevne nadoknade eritrocita iz koštane
srži. Povećan broj retikulocita pokazuje da postoji povećana
potreba za prenošenjem kiseonika, kao što je to slučaj kod
krvarenja ili posle boravka na velikoj nadmorskoj visini.
Broj eritrocita treba da bude takav da svakoj ćeliji organizma
obezbedi dovoljnu količinu kiseonika, ali ne sme da bude
prevelik jer će povećati viskozitet krvi i ometati normalan
protok. Broj eritrocita je regulisan dinamičkom ravnotežom
izmedju eritropoeze, tj. procesa stvaranja eritrocita i procesa
razgradnje eritrocita. Stimulus za eritropoezu je hipoksija
(smanjenje koncentracije kiseonika u tkivima), odnosno
svako stanje koje dovodi organizam u hipoksiju. To može biti
12
1) smanjenje broja eritrocita (usled krvavljenja ili nekog drugog
razloga) ili 2) povećana fizička aktivnost, ili pak 3) smanjenje
parcijalnog pritiska kiseonika u atmosferi. 1) Poznato je
da anemija (smanjen broj eritrocita) koja nastaje nakon
gubitka krvi stimuliše eritropoezu. Naime, smanjenjem
broja eritrocita smanjuje se i broj molekula hemoglobina
kojima se transportuje kiseonik, te organizam “pada” u
stanje hipoksije i stimuliše se eritropoeza. 2) Pored toga,
na velikim nadmorskim visinama gde je količina kiseonika
u vazduhu smanjena te je i parcijalni pritisak kiseonika
manji, hemoglobin nije potpuno zasićen kiseonikom. Ovo
smanjuje funkcionalnu sposobnost hemoglobina, te on ne
snabdeva dovoljno efikasno ćelije potrebnom količinom
kiseonika i organizam je u stanju hipoksije, što dovodi
do stimulacije eritropoeze. 3) Stanje povećane fizičke
aktivnosti takodje stimuliše eritropoezu, pa organizam
atletičara i fizičkih radnika može proizvesti eritrocite dva
puta brže nego organizam slabije aktivnih ljudi, te će i broj
eritrocita kod takvih osoba biti veći (6.5 x10
6
/µl) nego kod
osoba astenične konstitucije (samo 3x10
6
/µl). Ovaj fenomen
nastaje zbog toga što je u stanju povećane fizičke aktivnosti,
zbog intenzivnijeg metabolizma, veća potrošnja kiseonika,
pa i veća potreba za kiseonikom. Očigledno da eritropoezu
ne reguliše količina eritrocita, nego količina kiseonika
koja je dostupna ćelijama tj. funkcionalna sposobnost
eritrocita. Pored hipoksije i neki hormoni mogu da stimulišu
eritropoezu: testosteron i hormoni nadbubrežne žlezde.
Eritropoeza počinje oko 24 časa nakon nastanka hipoksije i
traje od 7 do 14 dana. Pored prisustva citokina, za normalno
stvaranje eritrocita neophodne su dovoljne kolličine Fe i
esencijalnih aminokiselina, vitamini B kompleksa (naročito
B12 i folna kiselina), vitamin C, kao i spektar funkcionalo
aktivnih enzima.
Kao što je ranije navedeno, fiziološki regulator eritropoeze
i hemijski posrednik izmedju hipoksije i stimulacije
eritropoeze je eritropoetin. To je glikoprotein koji
sadrži 165 aminokiselinskih ostataka i 4 oligosaharidna
lanca koja su neophodna sa njegovu aktivnost in vivo.
Eritropoetin povećava broj eritriopoetin senzitivnih
pluripotentnih matičnih ćelija u koštanoj srži koje se
diferenciraju u prekursore eritrocita, a kasnije i u zrele
eritrocite. Receptor za eritropoetin je linearni protein sa
jednim transmembranskim domenom i pripada familiji
receptora sa tirozin kinaznom aktivnošću. Ovaj hormon
se produkuje od strane endotelijalnih ćelija peritubularnih
kapilara bubrežnog korteksa, kao i Kupfer-ovih ćelije jetre,
pa i hematocita. Poluživot u cirkulaciji mu je oko 5 sati, a
inaktiviše se i metaboliše u jetri. Stimulus za otpuštanja
eritropoetina je hipoksija. Ovo smanjenje koncentracije
kiseonika se registruje tzv. kiseoničnim senzorom. Ovaj
protein u sastavu svoje molekule kao prostetičnu grupu ima
hem, a može biti u dva konformaciona stanja: oksigenisanom
i deoksigenisanom. Iako precizan i detaljan mehanizam
prenosa signala nije opisan, smatra se da deoksigenisana
forma kiseoničnog senzora stimuliše transkripciju gena
za eritropoetin.
Sastav eritrocita
U hemijski sastav eritrocita, kao i drugih ćelija, ulaze
neorganske materije (voda i mineralne materije) i organske
materije.
Neorganske materije. Voda (60-65%) – u najvećoj meri
slobodna, ali i vezana za globuline. Kao i u drugim ćelijama,
voda predstavlja medijum za odigravanje metaboličkih
procesa i rastvarač. Pored toga, zajedno sa osmotski
aktivnim materijama čini osmotski pritisak, a vezana sa
proteinima učestvuje u formiranju onkotskog pritiska.
Mineralne materije - elektroliti (0.6-0.7%): K
+
(410 mg%);
Na
+
(4.6 mg%); Mg
++
(3.6% - više nego u plazmi); Ca
2+
(oko 2
mg%); Cl
-
(190 mg%); HCO
3
-
(40 mg%); PO
4
3-
(3.4 mg%); SO
4
2-

(u tragovima). Pored nabrojanih materija, eritrociti sadrže
znatnu količinu Fe
2+
(oko 2.6 mg Fe kod čoveka teškog 70
kg, te je stoga u krvi najveća koncentracija Fe u organizmu –
Slika 1.2. Životni vek eritrocita
1
0.047 mg%). Gvoždje ulazi u sastav hema-prostetične grupe
hemoglobina. Funkcije nabrojanih materija su raznovrsne.
Pored toga što daju osmotski pritisak i učestvuju u regulaciji
acido-bazne ravnoteže, neke od njih obezbedjuju transport
gasova, nadražljivost, aktivaciju enzima itd (podsetiti se
gradiva iz Biohemije i Opšte fiziologije životinja).
Organske materije. 32%-36% od ukupne mase eritrocita
(25 mg po eritrocitu; tj. 717.5 g hemoglobina “cirkuliše”
u krvotoku čoveka) čini hemoglobin, hromoprotein koji
ima značajnu ulogu u transportu gasova i održavanju
pH homeostaze vaskularne tečnosti. Iako je hemoglobin
veoma važan za ostvarivanje brojnih fizioloških procesa
u organizmu ipak postoje organizmi čiji eritrociti sadrže
hemoglobin u tragovima. To je vrsta Chaenocephalus
aceratus, tzv. ledna riba (engl. ice fish) ili belokrvna
riba (engl. whiteblooded fish). Ova riba ima nedostatak
funkcionalnog gena za β globin. Ovaj nedostatak je
nadomestila specifičnom adaptacijom u vidu veoma velike
brzine protoka krvi koja joj je omogućena jer je dijametar
perifernih vaskularnih sudova neobično veliki, a i srce
pumpa krv mnogo snažnije i brže, te je protok krvi 10-20
puta brži nego kod slično gradjenih riba. Pored toga, voda
u kojoj ova riba (dugačka oko 0.5 m) živi je veoma niske
temperature, te je dobro snabdevena kiseonikom, pa se
deo kiseonika usvaja i difuzijom preko tela kože. Pored
hemoglobina, eritrociti sadrže i odredjene količine drugih
globulina, lipoproteina, glikoproteina, nukleoproteina,
glukoze, od lipida je najzastupljeniji lecitin. Posebno važna
molekula, ekskluzivno prisutna samo u eritrocitima, a ne
u tečnoj komponeneti je enzim karbo-anhidraza (engl.
carbon anhydrase-CA) koji katališe reakciju nastajanja
ugljene kiseline (H
2
CO
3
) od ugljen-dioksida (CO
2
) i vode
(H
2
O
2
), ali i reakciju disocijacije iste kiseline na vodonikov
katjon (H
+
) i bikarbonatni anjon (HCO
3
-
). Ove reakcije se
mogu odvijati i spontano, no prisustvo CA ih ubrzava čak
do 2000 puta. Ova osobina je veoma važna u fiziologiji
transporta CO
2
i održanja acido-bazne ravnoteže, ali i u
nekim drugim fiziološkim mehanizmima o čemu će biti
diskutovano na nekoliko mesta u daljem tekstu (transport
gasova, održavanje homeostaze pH u telesnim tečnostima,
funkciji gasne žlezde, sekreciji bikarbonata u egzokrinom
pankreasu itd).
Broj, veličina i gradja eritrocita
Kod različitih životinjskih vrsta eritrociti se razlikuju po
broju, veličini i morfologij, te stoga i po svojoj sposobnosti da
transportuju gasove tj. po transportnom potencijalu eritrocita.
Tokom evolucije se broj eritrocita povećavao na račun smanjenja
veličine, odnosno površine eritrocita. Vrste sa većim brojem
eritrocita imaju eritrocite manjeg dijametra i obrnuto (Tabela
1.13). Broj eritrocita je znatno veći kod viših nego kod nižih
kičmenjaka, a dijametar je mnogo manji kod viših kičmenjaka
nego nižih. Ova evolutivna promena ima fiziološkog smisla jer
je proces usvajanja i transporta gasova mnogo efikasniji. U
eritrocitima manjeg dijametra gasovi brže difunduju do svih
molekula hemoglobina, te je i efikasnost transporta veća.
Važno je napomenuti da broj eritrocita kod jedne vrste može
da varira (minimalne i maksimalne vrednosti ograničavaju
normalnu vrednost), ali veličina ne, jer je evolutivno stečeno
svojstvo.
Tabela 1.13. Broj i dijametar eritrocita stoje u obrnutom odnosu
Životinja Brooj eritrocita u µl Dijametar eritrocita (µm)
Proteus 36000 63
Salamander 54 000 42
Žabe 400000 22
Ribe 1x10
6
-1.8x10
6
16
Vodozemci 1x10
6
-1.3x10
6
16
Ptice 2.5x10
6
– 5x10
6
7.5-8.5
Zec 4.5x10
6
– 5.5 x10
6
7.5
Čovek 4x10
6
–6x10
6
7.5
Pacov 6x10
6
–7x10
6
6
Konj 7x10
6
–8x10
6
6
Ovca 10x10
6
–12x10
6
35.6
Koza 13x10
6
– 15x10
6
3.5
Pored toga što imaju eritrocite manjeg dijametra, kod evolutivno
razvijenijih životinja gubi se jedro. Ova adaptacija je omogućila
značajno smanjenje metabolizma eritrocita, a time i mnogo
ekonomičniju potrošnju kiseonika, pa stoga i omogućila
efikasniji transport gasova. Poznato je da svaka ćelija koristi
izvesne količine kiseonika za sopstveni metabolizam, a i da
jedro, kao organela sa velikim brojem raznovrsnih funkcija,
koristi veliku količinu kiseonika za intenzivne oksidativne
procese, te zbog toga i eritrociti sa jedrom troše za sopstveni
metabolizam mnogo vise kiseonika nego eritrociti bez jedra,
pa su stoga slabijeg transportnog kapaciteta. Ova okolnost
ima veoma veliki značaj za evolutivnu fiziologiju, jer ukazuje
na veću evolutivnu savršenost eritrocita bez jedra u procesu
transporta. Na osnovu toga da li poseduju jedro ili ne, razlikuju
se eritrociti sa jedrom i eritrociti bez jedra. Eritrocite sa većim
ili manjim jedrom poseduju amfibi, reptili i ptice. Ovi eritrociti
imaju skoro podjednako izražene sve tri dimenzije (širinu,
dužinu i dubinu). Eritrocite bez jedra poseduju svi sisari. To
su sferne tvorevine koje imaju oblik bikonkavnog diska sa
suženim centralnim delom i zaobljenim ivicama. Eritrociti
kamile i lame su eliptičnog oblika, ali takodje nemaju jedro
(u starijoj literaturi se navodi da imaju). Prisustvo odnosno
1
odsustvo jedra uslovilo je i oblik eritrocita, a time brzinu difuzije
O
2
. Bikonkavan oblik eritrocita bez jedra omogućava bržu
difuziju gasova do svih delova eritrocita, tj. najbolje i najbrže
zasićenje, te time i najefikasniji transport.
Generalno, eritrociti su gradjeni od membrane i strome.
Membrana eritrocita je tipična moćna plazmalema gradjena
od oko 40% lipida (fosfolipidi, holesterol, glikolipidi) oko 50%
proteina i oko 10% ugljenih hidrata. Membrana je propustljiva
za vodu i elektrolite, kao i za sve organske materije, osim
krupnih makromolekula. Kod eritrocita bez jedra, gubitak jedra
uslovio je da izgledaju kao membranozne vreće, nepotpuno
napunjene elementima citoskeleta, enzimima i hemoglobinom.
Bikonkavan oblik je veoma značajna evolutivna adaptacija
i prednost. Stroma je veoma dobro razvijena i u formi
kompleksnog citoskeleta povezanog sa transmembranskim
proteinima obezbedjuje eritrocitima mogućnost da menjaju
svoj oblik, što je veoma važno prilikom njihovog prolaska
kroz kapilare manjeg dijametra. Citoskelet je gradjen od
sistema proteina u obliku filamenata spektrina koji gradeći
spektrinsku mrežicu daju oblik eritrocitu. Spektrinski
filamenti su preko proteina ankirina i grupe proteina tzv.
proteinski orkestar 3 (engl. bend 3) povezani sa membranom.
Na taj način se održava oblik eritrocita. Pored toga što
omogućavaju kontakt membrane sa citoskeletom, “članovi”
proteinskog orkestra imaju veoma važnu ulogu u tansportu
anjona hlorida (Cl
-
), odnosno njihovoj zemeni za HCO
3
-
o čemu
će više biti diskutovano u daljem tekstu, u okviru nekoliko
poglavlja (transport gasova, funkcija gasne žlezde, fiziologija
bubrega itd). S obzirom da tokom sazrevanja, eritrociti gube
svoje mitohondrije, ribozome i brojne citoplazmatske enzime
i njihova metabolička aktivnost je redukovana. Obzirom da
nemaju mitohondrija ne mogu da vrše oksidativnu razgradnju,
te je osnovni izvor energije u eritrocitima glukoza koja se u
procesu anaerobne glikolize razgradjuje do laktata. Budući
da nemaju ni jedro ni organele potrebne za sintezu proteina
(ribozome, endoplazmatski retikulum) oni ne sintetišu
hemoglobin, niti nove enzimske garniture, te stoga ne mogu
da obnavljaju svoj citoskelet i membranu, te im je životni vek
relativno kratak.
Kao što je napomenuto, broj eritrocita kod jedne vrste, za razliku
od veličine, može da varira izmedju minimalne i maksimalne
vrednosti koje ograničavaju normalnu vrednost. Broj eritrocita u
krvi jednog organizma rezultat je dinamičke ravnoteže izmedju
procesa stvaranja eritrocita (eritropoeze) i procesa propadanja
eritrocita koji su veoma precizno su regulisani.
Propadanje eritrocita
Životni vek eritrocita je kod čoveka oko 100-120 dana. U toku
procesa starenja, usled promenjene metabolične aktivnosti,
neefikasnog odavanja metaboličkih produkata membrana
i nemogućnosti obnavljanja strukture, membrana eritrocita
postaje neelastična, krta, i lako lomljiva, te eritrociti često
imaju pukotine-fenestre i nazivaju se fenestrični eritrociti.
Takva rigidna struktura membrane onemogućava promenu
oblika eritrocita i prilikom cirkulisanja kroz kapilare se lomi
i prouzrokuje prskanje/raspadanje eritrocita. To je posebno
izraženo u crvenoj pulpi slezine gde se eritrociti protiskujuju kroz
fenestrirane kapilare. Oštećena membana će dozvoliti izlazak
molekula iz eritrocita u cirkulaciju. Izlomljena membrana i njeni
ostaci kao i molekule hemoglobina u plazmi biće prepoznati kao
strano telo (izmenjena membrana eritrocita i hemoglobin van
eritrocita) i fagocitirani od strane retikuluoendotelijalnih ćelija
crvene pulpe slezine i zida venskih sinusa, kao i makrofaga.
U procesu klasične fagocitoze, uz formiranje fagocitne
vakuole i učešće lizozomalnih enzima, ostaci membrane
starih eritrocita, sadržaj eritrocita, a time i hemoglobin biće
razloženi do makromolekula. U slučaju hemoglobina, odvaja
se globinska komponenta i razlaže do amino kiselina koje se
potom “recikliraju” tj. koriste dalje u metabolizmu a prostetična
grupa tj. hem se eliminiše. U procesu eliminacije hema prvo
puca jedna metenska veza u prstenu protoporfirina, što
rezultira formiranjem jednog kratkoživećeg prekursora žučnih
boja i formiranjem prve žučne boje biliverdin. Ovo jedinjenje
je veoma podložno redukciji te se već u retikuloendotelijalnim
ćelijama slezine i venskih sinusa transformiše u drugu žučnu
boju bilirubin. Ova liposolubilna molekula se veže za proteinski
nosač i cirukulacijom transportuje do ćelija jetre (hepatocita).
Pre ulaska u hepatocite proteinski deo se odvaja, bilirubin
ulazi u hepatocite i vezuje se, u najvećom meri (oko 80%) za
glukuronsku kiselinu dajući bilirubin glukuronat, zatim (oko
20%) za sulfatne anjone (SO
4
2-
) i neke druge molekule i preko
tih konjugata ulazi u sastav žuči, te se na taj način ekskretuje/
eliminiše iz organizma.
1.3.2.2. Leukociti
Leukociti ili bela krvna zrnca predstavljaju kompleksne
ćelijske strukture koje su aktivno uključene i odgovorne
za odbranu organizma. Poseduju jedro različitog oblika i
veličine, elastičnu membranu koja im omogućuje ameboidno
kretanje kao i sposobnost dijapedeze (grč.dia-kroz + pedesis-
preskočiti), odnosno prolazak izmedju endotelijalnih ćelija i
izlazak u vezivno tkivo. Dijapedeza je proces koji označava
jednosmerno kretanje leukocita od krvi do tkiva. Pored toga,
samo jedna populacija leukocita (limfociti) ima mogućnost
recirkulacije u organizmu. I jedan i drugi proces su veoma
važni u odbrani organizma. Prilikom infekcija, dijapedeza
je povećana u zoni inflamacije jer se iz mikroorganizama
1
i prisutnih ćelija oslobadjaju materije (različiti hemijski
medijatori) koje povećavaju dijapedezu, a istovremeno
uslovljavaju hemotaksiju (privlačenje zbog prisustva
hemijskih materija) specifičnih ćelija. Delujući zajedno
leukociti obezbedjuju značajnu odbranu i eliminaciju
štetnog agensa i očuvanje homeostaze.
Prema poreklu, obliku jedra i izgledu citoplazme leukociti
su svrstani u 3 populacije:
1) polimorfonuklearni leukociti (granulociti) koji se mogu
podeliti na tri podpopulacije
- neutrofilni granulociti (granule se boje neutralnim
bojama)
- eozofilni granulociti (granule se boje kiselim bojama)
- bazofilni granulociti (granule se boje baznim bojama)
2) populacije monocita
3) populacija limfocita
Osnovno obeležje granulocita je segmentiranost jedra i
prisustvo specifičnih granula koje sadrže aktivne materije.
Nezreli granulociti imaju nukleus potkovičastog oblika, koji
postaje segmentisan kako ćelije sazrevaju. Normalno se u
perifernoj krvi nalaze i limfociti, koji imaju veliko okruglasto
jedro i oskudnu citoplazmu, kao i monociti, najveća populacija
leukocta sa velikim jedrom karakterističnog bubrežastog
oblika. I ove dve populacije leukocita sadrže granule u
citoplazmi, ali one nisu toliko morfološki prominentne na
obojenom preparatu. Sve ove vrste leukocita zajednički
doprinose odbrani organizma protiv tumora, virusnih,
bakterijskih i parazitskih infekcija, a nastaju u istim
tkivima i u sličnom maniru kao i eritrociti (videti početak
ovog poglavlja; tekst o hematopoezi).
Leukopoeza
Leukopoeza predstavlja proces formiranja različitih formi
leukocita diferencijacijom pluripotentne matične ćelije
koštane srži, pod uticajem interleukina (IL) i kolonija-
stimulirajućih faktora (engl colony-stimulating factors
– CSF). Faktori koji se produkuju prilikom sazrevanja i
diferencijacije pluripotentne matične ćelije se sekretuju od
strane fibroblasta, makrofaga, aktivnih T ćelija, endotelijalnih
ćelija i deluju lokalno na nivou koštane srži. Oko 75% ćelija
od ukupnog broja ćelija u koštanoj srži su ćelije koje će
formirati belu krvnu lozu, a samo 25% onih koji će dati
eritrocite. Ovo je veoma važan adaptivni mehanizam jer je
životni vek leukocita veoma kratak u odnosu na eritrocite,
iako je broj eritrocita u cirkulaciji mnogo veći. Pod uticajem
granulocita-monocita-CSF (GM-CSF), granulocita-CSF
(G-CSF) i faktora matičnih ćelija (engl. stem cells factor
– SCF), kao i postupnim delovanjem, IL-1, IL-6 i IL-3 na
hemocitoblastne ćelije formiraju se opredeljene progenitorne
ćelije koje će daljom diferencijacijom dati pojedine populacije
leukocita. Prvobitno nastaju prekursorske ćelije za dve
krvne loze: mijeloidnu (kasnije će dati opredeljene ćelije za
neutrofile, eozinofile, bazofile i monocit) i limfoidnu (preteča T
i B limfocita). Pod uticajem GM-CSF opredeljana progenitorna
ćelija mijeloidne loze će formirati dve vrste opredeljnih
ćelije. Od jedne vrste će se pod uticajem monocita-CSF
(M-CSF) formirati zreli monocit, a druga će pod uticajem
G-CSF formirati prvo juvenilne a kasnije i zrele forme
neutrofilnog granulocita. Interesantno i važno je napomenuti
da se monocit i neutrofilni granulocit formiraju od jedne
zajedničke opredeljene progenitorne ćelije, iako pripadaju
različitim populacijama. Ovo je od posebnog značaja jer
obe ćelije imaju sposobnost fagocitoze. Druge opredeljene
matične ćelije, će se pod uticajem kombinacije GM-CSF i IL-
5, diferencirati u eozinofilni granulocit, ili, delovanjem IL-4
formirati bazofilnog granulocita. U slučaju diferencijacije
limfocita pluripotentna matična ćelija će formirati prekursor
limfocita koji napušta koštanu srži kao nezrela forma, a
mesto maturacije se razlikuje za T i B limfocite. T limfociti
sazrevaju u timusu (T limfociti), a B limfociti maturiraju
ili u Bursu Fabrici (kod ptica) odnosno kod u fetalnoj jetri
(fetalni period) ili timusu (nakon rodjenja) organizama koji
ne poseduju bursu Fabrici. Nakon sazrevanja T i B limfociti
napuštaju timus ili jetru i odlaze najvećim delom u limfne
čvorove.
Interesantno je napomenuti da maligno promenjene
prekursorske ćelije leukocita prouzrokuju leukemiju. Mogu
nastati u koštanoj srži (mijeloidne i monocitne leukemije)
ili u limfatičnom tkivu (limfocitne leukemije). U tim
oboljenjima obično mnogo nezrelih ćelija dospeva u krv zbog
poremećaja-pomaka u proliferaciji opredeljenih matičnih
ćelija (nedostatka nekih vrsta i istovremenog prekomernog
stvaranja drugih, koje su nefunkcionalne.
Tabela 1.15. Broj leukocita je različit u okviru životinjske serije:
Životinja Broj leukocita u µl ili mm
3
Ribe 10000-90000
Vodozemci 200 000-250 000
Gmizavci 200 000-250 000
Ptice
kokoška
50 000-2 000 000
1 500 000 – 2 000 000
Sisari
pacov/zamorac 14000-16000
zec 8000-10000
koza 9000-12000
konj 8000-11000
majmun 6000-8000
čovek 4000-11000
1
Uporedo sa evolutivnim razvojem organizama dolazi do
smanjenja broja leukocita, tako da generalno gledano,
organizmi na većem stepenu razvoja imaju manji broj
leukocita. Broj leukocita je dinamička ravnoteža izmedju
procesa stvaranja leukocita i njihovog propadanja i može da
varira u zavisnosti i od fiziološkog stanja organizma. Npr.
broj leukocita se povećava u toku digestije i resorpcije hrane,
tokom fizičke aktivnosti, trudnoće, prilikom menstrualnog
krvavljenja. Na broj leukocita u organizmu mogu uticati
i sezonska variranja tako da je kod amfiba i reptila u
toku zimskog perioda broj leukocita znatno manji. Pored
fizioloških stanja, i razna oboljenja dovode do povećanja
broja leukocita - leukocitoza, odnosno smanjenja broja
leukocita - leukopenija.
Brojčani odnos izmedju pojedinih vrsta leukocita tj.
procentualni udeo pojedinih vrsta leukocita u njihovom
ukupnom broju predstavlja leukocitarnu formulu. Ova
vrednost se dobija iz diferencijalne krvne slike koja
predstavlja preparat specifično obojenog (bojenje po
Papenhajm-u korišćenjem Giems-a rastvora) krvnog
razmaza, na kome se mogu izdiferencirati i razlikovati
pojedine klase ćelijskih elemenata krvi.
Tabela 1.16. Leukocitarna formula za čoveka i pacova
Tip leukocita Čovek Pacov
Neutrofili 60%-70% 20-25%
Eozinofili 2%-4% 2%-4%
Bazofili 0.1%-0.5% 0.1%-0.5%
Limfociti 23%-35% 70-75%
Monociti 2%-8% 2%-8%
Sličnu leukocitarnu formulu kao kod čoveka imaju pas,
mačka, konj, dok recimo kod riba ne moraju biti zastupljene
sve forme leukocita (kod nekih predstavnika izostaju neke
forme granulocita).
Polimorfonuklearni leukociti – granulociti
Kod odraslog čoveka se proizvode u koštanoj srži, brzinom
od oko 80 miliona u minuti i žive u proseku 2-3 dana. Ćelije
ove populacije lekocita imaju nepravilno okrugao oblik i
veličine su oko 16 µm, a kod čoveka predstavljaju najbrojniju
populaciju leukocita. Osnovno morfološko obeležje je
segmentiranost jedra i prisustvo specifičnih granula u
citoplazmi.
Granule različitih subpopulacija ispoljavaju različitu
obojenost ukoliko se tretiraju specifičnim bojama (bojenje
po Papenhajmu): granule neutrofila se boje neutralnim
bojama, eozinofila kiselim, a bazofila baznim. Granule
svih polimorfonuleara sadrže specifične biološki aktivne
supstance koje granulocitima omogućavaju aktivno učešće
u imunološkim, inflamatornim i alergijskim reakcijama,
a u cilju očuvanja homeostaze. Glavna fiziološka funkcija
im je zaštita od mikroorganizama. Ona se ostvaruje
fagocitozom (nukleari) ili degranulacijom (eozinofili i
bazofili). Ne poseduju specifičnost prema antigenima, ali
imaju veoma važnu ulogu u procesu inflamacije, kao i
sekrecije različitih citokina čime se pospešuje aktivnost
ćelija adaptivnog imunog sistema. Od površinskih markera
poseduju brojne tzv. adhezione molekule preko kojih stupaju
u kontakt sa endotelnim ćelijama krvnih kapilara i koje
olakašavaju dijapedezu prilikom izlaska u tkiva. Pored
adhezionih molekula, poseduju i receptore za Fc-fragment
IgG (FcγR). Kao što je ranije navedeno, u odnosu na bojenje
po Papenhajmu, razlikuju se neutrofilni, eozinofilni i
bazofilni polimorfonuklearni leukociti.
Tabela 1.17. Sadržaj granula u polimorfonuklearnim leukocitima
(granulocitima) čoveka
Tip ćelija Specifične granule Azrofilne granule
Neutrofili alkalna fosfataza
kolagenaza
laktoferin
lizozim
nekoliko nenezimskih
antibakterijskih baznih proteina
kisela fosfataza
α-manozidaza
arilsulfataza
β-galaktozidaza
β-glukuronidaza
katepsin
5’-nukleotidaza
elastaza
kolagenaza
mijeloperoksidaza
lizozim
antibakterijski
katjonski proteini
Eozinofili kisela fosfataza
arilsulfataza
β-glukuronidaza
katepsin
fosfolipaza
ribonukleaza
peroksidaza eozinofila
glavni bazni protein
Bazofili hemotaksični faktor eozinofila
heparin
histamin
peroksidaza
1
1..2.2.1. Neutrofilni granulociti - Neutrofili
Neutrofili čine oko 90% granulocita u perifernoj cirkulaciji
čoveka. Njihov dijametar je od 12µm-15µm (u cirkulaciji).
Obeležava ih prisutnost višerežnjevitog jedra (4-6
segmenata) čiji su lobulusi spojeni hromatinom, kao i dve
vrste neutrofilnih granula: primarne ili azurofilne granule
(lizozomi veličine 0.5 µm) i sekundarne ili specifične
granule). Neutrofili sadrže u svojoj citoplazmi i glikogen
koji se razgradjuje glikolizom i heksoza-monofosfatnim
putem oksidacije glukoze da bi se dobila energija. S
obzirom na mali broj mitohondrija u ovim ćelijama, ciklus
limunske kiseline je manje važan i slabije zastupljen.
Sposobnost neutrofila da prežive u anaerobnoj sredine
je velika adaptivna prednost jer im omogućava da unište
bakterije i pomognu pri uklanjanju ostataka raspadnutih
ćelija u slabije oksigenisanim područjima, kao što je
inf lamatorno ili nekrotično tkivo. Prosečni životni vek
neutrofila u cirkulaciji je 6 sati, a u vezivnom tkivu 1-
4 dana gde potom odumiru
procesom apoptoze (progra-
mirane ćelijske smrti). Da bi se
održao normalan nivo neutrofila
u krvi neophodno je da se
produkuje 100 biliona neutrofila
na dan. Osnovna funkcija
neutrofila je odbrambena.
Ona se ostvaruje fagocitozom i
sekrecijom specifičnih biološki
aktivnih materija, pa se uz
monocite i makrofage, nazivaju
i tzv. »profesionalnim fagocitima«. Cirkulišući neutrofili
inaktivni i loptastog oblika, ali nakon što se pričvrste
za čvrst supstrat, kao što je kolagen ekstracelularnog
matriksa, ispoljavaju sposobnost ameboidnog kretanja.
Mnogi od njih napuštaju cirkulaciju procesom dijapedeze
i ulaze u tkiva, a odatle se preko gatrointestinalnog
trakta (GIST) ekskretuju iz organizma. Migracija
neutrofila na mesto infekcije , kao i pokretanje ćelija
u fagocitozi, uključuju mikrotubule i mikrofilamente i
interakciju aktina sa miozinom–I na unutrašnjoj strani
ćelijske membrane.Proces dijapedeze se ostvaruje tako što
se neutrofili privučeni selektinima sa površine endotelijalnih
ćelija čvrsto vezuju za neutrofil-adhezioni molekul (pripada
familiji integrinskih receptora) i provlače se kroz zid kapilara
između endotelnih ćelija. Ova sposobnost im omogućava
da brže stignu do mesta gde se, kao rezultat invazije
bakterija, razvija inflamatorna reakcija. Put neutrofila
od izlaska iz cirkulacije do inficiranog mesta obezbedjuje
hemotaksija, odnosno prisustvo bakterijskih produkata na
inficiranom mestu. I ne samo to, nego postoji interakcija
izmedju bakterijskih produkata, faktora iz plazme, kao i
onih sekretovanih iz okolnih ćelija. Ti hemotaksični agensi
su brojni i uključuju hemokine, neke komponente sistema
komplementa, leukotrijene, polipeptide poreklom iz limoficta,
mastocita, bazofila, ali i mnoge druge. Sve te molekule u
različitim kombinacijama omogućuju uslove za što efikasniju
fagocitozu bakterije. Jedan od načina je opsonizacija
(okruživanje, pojačano vezivanje) imunoglobulinima (Ig), a
naročito IgG, kao i proteinima sistema komplementa (C3b).
IgG se kao opsonin vezuje za bakterijsku ćeliju svojim Fab
regionom (engl. antigen binding fragment – Fab), dok je
Fc fragment slobodan i “primamljiv” za fagocite koji će se
preko svog receptora za Fc (gore pomenuti Fcg) vezati za tako
okruženu bakterijsku ćeliju i fagocitirati je. Dobar opsonin
je i C3b protein sistema komplementa koji se nespecifično
vezuje za strane organizme, a koga takodje “prepoznaju”
fagocite preko svog receptora. Na taj način, antitela (IgG) i
C3b “markiraju” mikroorganizam za fagocitozu i destrukciju.
Aktivacija receptora na ćelijskoj membrani neutrofila, preko
G-proteinom posredovanog odgovora, inicira povećanje
motorne ativnosti ćelije, egzocitozu aktivnih materija i naglo
povećanje preuzimanja kiseonika i produkcije reaktivnih
kiseoničnih radikala tzv. “respiratornu eksploziju” (engl.
respiratory burst). Povećanje motorne aktivnosti će dovesti
do brze ingestije bakterija endocitozom (fagocitoza). Prvo
se formira primarna fagocitna vakuola-fagozom koja ima
membranu koja potiče od plazmaleme neutrofila. Potom dolazi
do fuzije lizozoma sa fagozomom i degranulacije neutrofilnih
granula koje su bogate enzimima. Pomoću protonske pumpe
u membrani fagozoma pH te vakuole se spusti do oko 5.0,
što je optimalan pH za maksimalnu aktivnost lizozomalnih
enzima. Potom dolazi do degranulacije azurofilnih granula,
te enzimi koji se otpuštaju omoguće digestiju fagocitovanog
mikroorganizma. Pored specifičnih enzima, granule sadrže
i antimikrobijalne proteine tzv. defenzine. Kod sisara su
identifikovana su dva tipa defenzina, α i β, dok su drugi
tipovi pronađeni kod beskičmenjaka i biljaka. Dodatno se
aktivira i membranski vezan enzim NADPH oksidaza i dolazi
do produkcije toksičnih kiseoničnih metabolita. Kombinacija
toksičnih kiseoničnih metabolita i proteolitičkih enzima
poreklom iz granula čini neutrofile veoma efektivnim pri
uništavanju bakterija. U toku fagocitoze se naglo povećava
potrošnja kiseonika zbog aktivacije Ovo je uzrokovano
aktivacijom NADPH oksidaze i povećanim preuzimanjem i
potrošnjom kiseonika u neutrofilima (respiratorna eksplozija),
što dovodi do stvaranja vema reaktivnih kiseoničnih radikala.
Gubitkom jednog elektrona od O
2
nastaje superoksidnih
anjon (O
2
-
). O
2
- je slobodni radikal kiseonika koji nastaje
adicijom jednog elektrona molekulskom kiseoniku i koji
Slika 1.3. Neutrofil
1
je kratkog veka, ali veoma reaktivan. 2O
2
- reaguju sa 2H+
i nastaje vodonik peroksid (H
2
O
2
) u reakciji koju katališe
citoplazmatska forma superoksid dismutaze (SOD-1):
SOD-1
NADPH + H
+
+ 2O
2
→ NADP
+
+ 2H
+
+ 2O
2
-

O
2
-
+ O
2
-
+ H
+
+ H
+
→ H
2
O
2
+ O
2
O
2
- i H
2
O
2
su jaki oksidanti i efektivni baktericidni agensi.
H
2
O
2
se konvertuje u H
2
O i O
2
uz učešće enzima katalaze.
Citoplazmatska forma superoksid dismutaze (SOD-1) je
identifikovana u mnogim ćelijama. Mutacija gena za ovaj
enzim dovodi do nasledne forme amiotrofične lateralne
skleroze, jer se verovatno O
2
- akumulira u motoneuronima
i uništava ih. Pored navedenih enzima, neutrofili poseduju
i enzim mijeloperoksidazu, koja katališe konverziju Cl-, Br-,
I- i SCN- u odgovarajuće kiseline (HOCl, HOBr, itd.), koje su
takođe potentni oksidanti. O
2
- i H
2
O
2
, sa mijeloperoksidazom
ili bez nje, uz sadejstvo halidnih anjona stvaraju snažan
citotoksični sistem. Osim mijeloperoksidaze i defenzina,
granule neutrofila sadrže i elastazu, dve metaloproteinaze
koje razlažu kolagen, kao i druge različite proteaze koje
potpomažu uništavanje invazivnih organizama. Pored
toga, lizozim deluje specifično putem cepanja veze unutar
peptidoglikana koji je sastavni deo ćelijskog zida nekih
gram-pozitivnih bakterija, što dovodi do smrti tih bakterija
Još jedan uzročnik odumiranja bakterija je i lakotoferin
koji u velikim količinama vezuje za sebe gvoždje i time ga
uskraćuje bakterijama koje ga koriste u ishrani. Kiseli
sadržaj fagozoma može sam po sebi da prouzrokuje iniciranje
apoptoze i smrt mikroorganizama. Kombinacija navedenih
mehanizama, zajedno sa O
2
- , H
2
O
2
i HOCl, koji nastaju
dejstvom NADPH oksidaze i mijeloperoksidaze, formiraju
“smrtonosnu zonu” oko aktiviranih neutrofila i tako
uništavaju štetne agense, koji se potom digeriraju putem
lizozomalnih enzima. Iako je navedena zona efektivna u
uništavanju invazivnih organizama, u nekim patološkim
stanjima (npr. reumatoidni artritis), neutrofili mogu takođe
prouzrokovati lokalnu destrukciju sopstvenog tkiva. Izumrli
neutrofili, bakterije i nepotpuno digerirana materija stvaraju
viskoznu, obično žućkastu, tečnu masu – gnoj za koju se
kaže da je groblje neutrofila
Povećanje apsolutnog broja cirkulišućih neutrofila se naziva
neutrofilija. Ona može da bude rezultat povećanog stvaranja
neutrofila, ali ne uvek. Intenzivna mišićna aktivnost ili
primena adrenalina uzrokuje premeštanje neutrofila iz
odeljaka deponovanja u koštanoj srži u cirkulacijski odeljak
i tako stvaraju privid neutrofilije iako nema povećanog
stvaranja neutrofila. Ovakav oblik neutrofilije je privremen
i nakon njega sledi vreme oporavka, kada se neutrofili ne
oslobadjaju. Pored toga, posledica bakterijske infekcije je
neutrofilija zbog povećanog stvaranja neutrofila i njihovog
kraćeg boravka u odeljenju deponovanja u koštanoj srži.
Tada se u cirkulaciji mogu pojaviti nezreli oblici, kao što
su štapićaste forme, neutrofilni metamijelociti, pa čak i
mijelociti.
Interesantno je napomenuti da je opisano više od 15
primarnih poremećaja funkcije neutrofila, zajedno
sa još najmanje 30 drugih uslova u kojima se javlja
sekundarna depresija funkcije neutrofila. Pacijenti sa ovim
oboljenjima skloni su infekcijama koje su relativno blage
kada je uključen samo sistem neutrofila, ali jake kada je
uključen i sistem monocita-tkivnih makrofaga. U jednom
sindromu (hipomotilitet neutrofila), aktin u neutrofilima se
ne polimerizuje normalno pa se neutrofili sporo kreću. Kod
drugog, postoji kongenitalna deficijencija integrina leukocita.
U mnogo ozbiljnijem oboljenju (hronična granulomatoza),
postoji slabost u generisanju O
2
- i kod neutrofila i kod
monocita, te kao posledica toga i nesposobnost ubijanja
fagocitiranih bakterija. U jakom kongenitalnom deficitu
glukozo-6- fosfat dehidrogenaze, postoje multiple infekcije
zbog nedostatka stvaranja NADPH neophodnog za produkciju
O
2
-. U urođenom nedostatku mijeloperoksidaze, moć
ubijanja bakterija je redukovana zbog toga što se ne stvaraju
hipohalitni joni.
1..2.2.2. Eozinofilini granulociti – Eozinofili
Eozinofili čine oko 2-5% granuloc-
ita u perifernoj cirkulaciji čoveka,
a njihovo sazrevanje i aktivacija u
tkivima je stimulisana IL-3, IL-5
i GM-CSF. Obeležava ih prisustvo
jedra podeljenog u dva režnja,
kao i prisustvo specifičnih bro-
jnih, velikih, izduženih i sjajnih
granula koje se boje eozinom, a
imaju posebnu ulogu u imunom
odgovoru usmerenom protiv
parazitskih infekcija. Specifične granule eozinofila u svom
središtu imaju kristalno jezgro koje se naziva inertum i
postavljeno je parlelno sa dužom osovinom granula. Inertum
sadrži protein sa velikim brojem argininskih ostataka koji
se zove glavni bazni protein. Ovaj protein čini 50% ukupne
količine proteina granula i smatra se da je odgovoran za
uništavanje parazitskih helminata (npr. Shistosoma). Manje
gusta materija gradi zonu koja okružuje internum i naziva
se externum ili matrix.
Slika 1.4. Eozinofil
1
Na membrani eozinofila se ekspresuje receptor za Fc-IgE što
im omogućava da ispoljavaju citotoksični efekat usmeren
prema velikim parazitima okruženim IgE. Eozinofili, kao
i neutrofili imaju kratak životni vek u cirkulaciji. Slično
neutrofilima, priljubljeni su uz površinu endotelijalnih
ćelija preko selektina, vezuju integrine i imaju sposobnost
dijapadeze. Kao i neutrofili, eozinofili oslobađaju proteine,
citokine i hemokine koji učestvuju u inflamaciji i ubijanju
invazivnih organizama. Pored toga, stvraju biološki aktivne
molekule koji utiču na inflamaciju preko inaktivacije
leukotrijena i histamina nastalih u drugim ćelijama. U
tkivima se eozinofili nalaze u vezivnom tkivu ispod epitela
kože, bronha, GIST-a, uterusa, vagine, kao i oko parazitskih
glista, gde obezbeđuju moćnu odbranu od parazita.
Povećanje apsolutnog nivoa cirkulišućih eozinofila
(eozinofilija) povezano je sa alergijskim reakcijama i
helmintacijom (infekcijom helmintima). Kortikosteroidi
(hormoni kore nadbubrežne žlezde) uzrokuju brzi pad
broja eozinofila u krvi jer ometaju oslobadjanje nezrelih
granulocita iz koštane srži u cirkulaciju.
1..2.2.. Bazofilni granulociti – Bazofili
U perifernoj cirkulaciji čoveka
ima manje od 0.2% bazofila, te
ih je zbog toga relativno teško
pronaći na krvnom razmazu.
Dijametar im je, kao i neutrofilima
i eozinofilima, oko 12 µm-15 µm.
Jedro bazofila je bubrežastog
oblika i podeljeno na nepravilne
segmente, ali se ta segmentiranost
obično slabije vidi na prepartu,
jer je prikrivena prisustvom
specifičnih granula u citoplazmi. Specifične granule se
oboje metahromatskim baznim bojama iz mešavine boja
za krvne razmaze (Giemsa reagens) tamnoljubičasto zbog
toga što sadrže heparin. Specifične granule u bazofilima su
malobrojne, nejednake veličine i oblika u odnosu na granule
neutrofila i eozinofila. Pored heparina, bazofilne specifične
granule sadrže i histamin. Pod specifičnim okolnostima
(prisutnost hemokinina) bazofili prelaze u vezivno tkivo
i sekrecijom specifičnih citokina potpomažu delovanje
mastocita u brzoj reakciji preosetljivosti (hipersenzitivnosti).
Histamin-oslobađajući faktor, sekretovan od strane T
limfocita, aktivira bazofile i oni oslobađaju histamin i
druge inflamatorne medijatore, koji su esencijalni za brzu
reakciju preosetljivosti (npr. od umerene urtikarije preko
rinitisa do anafilaktičkog šoka). Postoji odredjeni stepen
sličnosti izmedju granula bazofila i granula mastocita. I
jedne i druge su metahromatske i sadrže heparin i histamin.
Metahromazija je svojstvo odredjenih supstanci da menjaju
boju nekih baznih boja (npr. toluidin-plavog) i da se tako
oboje tom promenjenom bojom (u slučaju toluidin-plavog,
ljubičasto umesto plavo). Pored svojstva metahromazije,
poput mastocita, i bazofili imaju sposobnost degranulacije
(egzocitoze specifičnih granula) a kao odgovor na neke
antigene. Uprkos navedenim sličnostima, mastociti i bazofili
nisu iste ćelije jer i kod biološki iste vrste imaju različita
strukturna svojstva, a pored toga, potiču od različitih
opredeljenih matičnih ćelija koštane srži. Interesantno
je napomenuti da su bazofili glavna vrsta ćelija na mestu
inflamacije u kožnoj bolesti koja se nazva kožna bazofilna
hipersenzitivnost.
1..2.2.. Monociti
Monociti nastaju u koštanoj srži
iz opredeljene progenitorske ćelije
monoblasta, opredeljene matične
ćelije mijeloidne loze, koja se po
svom morfološkom izgledu bitno
ne razlikuje od mijeloblasta.
Diferencijacijom monoblasta na-
staje promonocit, velika ćelija
(dijametra 18 mm) sa bazofilnom
citoplazmom i velikim, blago ug-
nutim jedrom. Hromatin je ras-
tresit, a jedarca vidljiva. Promonociti prolaze dve ćelijske
deobe tokom svog razvoja u monocite.
Monociti u cirkulaciji imaju dijametar od 12µm-20 µm, a
nukleusi su im ovalni, u obliku potkovice ili bubrežasti,
i obično smešteni ekscentrično. Hromatin je manje kon-
denzovan nego hromatin u limfocitima, te se zbog tog ras-
tresitog hromatina jedra monocita boje svetlije od jedara
velikih limfocita. Citoplazma monocita je bazofilna i sadrži
sitne azurofilne granule (lizozome) od kojih su neke jedva
vidljive svetlosnim mikroskopom. Te granule su raspored-
jene po čitavoj citpolazmi i daju joj na obojenim razmazima
plavičasto-sivu boju. Pod elektronskim mikroskopom se
uočava da jedro ima jedno ili dva jedarceta, a u citoplazmi
se vidi dobro razvijen granulirani endoplazmatski retiku-
lum, poliribozomi i mnogo malih mitohodrija. Pored toga,
uočava se i dobro razvijen Goldži-jev kompleks u kome se
kondenzuje sadržaj citoplazmatskih granula. Te granule su
primarni lizozomi koji se u monocitima opisuju kao sitne
azurofilne granule. Sve nabrojane morfološke karakteristike
ukazuju na veliku sekretornu potenciju ovih ćelija. Od svih
uobličenih elemenata krvi, monociti prvi ulaze u cirkulaciju
i tu se zadržavaju oko 72 sata. Nakon toga oni odlaze u veliki
Slika 1.5. Bazofil
Slika 1.6.Monocit
20
broj tkiva u organizmu, gde postaju tkivni makrofagi i čine
moćni fagocitni sistem tkivnih makrofaga (sistem mono-
nuklearnih makrofaga). Specifični tkivni makrofagi su
Langerhans-ove dendritske ćelije kože, Kupferove ćelije jetre,
plućne alveolarne makrofage, ćelije mikroglije u mozgu, M
ćelije u submukozi GIST-a i dr. Važno je napomenuti da svi
ovi makrofagi potiču od cirkulišućih monocita. U prošlosti
se ovaj sistem označavao kao retikuloendotelni sistem, dok
se danas naziva sistem tkivnih makrofaga. Njihov životni
vek u tkivima je nepoznat, ali transplantacija koštane srži
ukazuje da mogu živeti oko 3 meseca. Dosadašnja saznanja
ukazuju na to da se ne vraćaju u cirkulaciju. Makrofage
aktiviraju limfokini oslobođeni od strane T limfocita. Ak-
tivirani makrofagi migriraju, kao odgovor na hemotaksne
stimuluse, proždiru i ubijaju bakterije u principu sličnim
procesima i mehanizmima kojim to čine neutrofili. Mak-
rofagi imaju sposobnost da sekretuju preko 100 različitih
biološki aktivnih molekula, uključujući faktore koji utiču
na limfocite i druge ćelije, prostaglandine E serije, faktore
koji podstiču zgrušavanje i dr. Zahvaljujući svojoj specifičnoj
funkcionalnoj organizaciji i širokoj paleti aktivnih materija
koje sekretuju, makrofagi su moćni fagociti. Pored toga,
imaju sposobnost da štetne agense koji su “nepoznati” i ne
prepoznaju se od strane komponenti specifičnog imunog
sistema, obrade (procesuju) i iskažu (prezentuju) na svo-
joj površini u formi prepoznatljivoj za druge ćelije imunog
sistema, te se zbog toga nazivaju antigen prezentujuće
ćelije (APC). Dakle, makrofagi imaju ključnu ulogu u imu-
nom odgovoru organizma i predstavljaju sponu izmedju ne
specifičnog (prirodnog, urodjenog) i specifičnog (adaptivnog,
stečenog) imuniteta (detaljnije videti u poglavlju 02. Osnovni
principi organizacije i funkcije imunog sistema)
1..2.2.. Limfociti
Limfociti čine porodicu loptastih
ćelija sličnih morfoloških svojstava.
Mogu da se svrstaju u nekoliko
grupa prema tome kakve tipove
površinskih molekula (markera)
ekspresuju na membrani. Svi
limfociti su nosioci efektornih
imunih mehanizama usmerenih
ka specifičnim štetnim agensima
(mikroorganizmima, stranim
makromolekulima, tumorskim
ćelijama), odnosno imaju ključnu ulogu u specifičnom
imunom odgovoru. Ovaj specifični imuni odgovor se ostvaruje
efektornim mehanizmima posredovanim ćelijama (nosioci
su T limfociti) i efektornim mehanizmima posredovanim
antitelima – humoralni imuni odgovor (nosioci su B limfociti).
Ova problematika će detaljnije biti diskutovana u daljem
tekstu (poglavlju 02. Osnovni principi organizacije i funkcije
imunog sistema). Razlikuju se dve glavne grupe limfocita:
T limfociti, koji se diferenciraju u timusu, i B limfociti koji
sazrevaju u Bursi Fabricii ptica, ili kod životinja koje nemaju
bursu, u fetalnoj jetri i koštanoj srži, organima po funkciji
ekvivalentnim Bursi Fabricii
Kao i svi leukociti, u toku embrionalnog razvoja nastaju u
žumančanoj kesi, a potom u jetri i slezini. Posle rođenja, sve
opredeljene progenitorne ćelije limfocita potiču iz koštane
srži. Neki od tih relativno nezrelih limfocita migriraju u
timus gde se diferenciraju i poprimaju obeležja T limfocita.
Iz timusa, cirkulacijom, T limfociti naseljavaju specifična
područja perifernih limfatičnih organa gde se ostvaruje
kontakt sa specifičnim antigenom. Ostali limfociti koštane
srži ostaju u njoj, diferenciraju se i poprimaju osobine B
limfocita i tek tada migriraju, u maniru sličnom kao i T
limfociti, u periferne limfatične organe, gde naseljavaju svoje
zasebne odeljke. Limfoblast je prva morfološki prepoznatljiva
progenitorna ćelija limfoidne loze. To je krupna ćelija od koje
nakon 2-3 deobe nastaju prolimfociti. Te ćelije su nešto
anje i sadrže nešto kondenzovaniji hromatin, ali nemaju
površinskih markera na osnovu kojih bi se mogli označiti
kao T ili B limfociti. Tek u timusu ili koštanoj srži ove ćelije
sintetišu sopstvene specifične receptore, ali se ni na tom
stadijumu ne mogu razlikovati T ili B limfociti.
Limfociti ulaze u krvotok najvećim delom putem limfnih
sudova. Samo 2%, od ukupnog broja limfocita nalazi se u
perifernoj krvi, a ostali deo se uglavnom nalazi u limfoidnim
organima. Proračunato je da kod ljudi iz torakalnog kanala
u cirkulaciju dospeva 3.5 x 10
10
limfocita na dan. Važno je
Slika 1.7. Faze u maturaciji monocita
Slika 1.8. Limfocit
21
1.3.2.3. Trombociti
Trombociti (krvne pločice) su mala (dijametra 2 µm-4
µm), granulisana telašca koja ne poseduju jedro i koja se
nakupljaju u zoni ozlede krvnog sudA. Prosečan normalan
broj trombocita u cirkulaciji sisara je od 150 000 do 500 00 po
µl krvi, a životni vek im je oko 3-5 dana. Nastaju odvajanjem
delića citoplazme velikog poliploidnog megakariocita (grč.
megas-veliki + karion-veliki + kytos – ćelija) koštane srži u
procesu trombopoeze.
Trombopoeza
Trombopoeza predstavlja proces formiranja trombocita
diferencijacijom pluripotentne matične ćelije koštane srži,
pod uticajem interleukina (IL) i kolonija-stimulirajućih
faktora (engl. coolony-stimulating factors – CSF). Faktori
koji se produkuju u prilikom sazrevanja i diferencijacije
pluripotentne matične ćelije se sekretuju od strane
fibroblasta, makrofaga, aktivnih T ćelija, endotelijalnih
ćelija i deluju lokalno na nivou koštane srži. Pod uticajem
granulocita-monocita-CSF (GM-CSF), granulocita-CSF
(G-CSF) i faktora matičnih ćelija (engl. stem cells factor
– SCF), kao i postupnim delovanjem, IL-1, IL-6 i IL-3 na
naglasiti da ovaj broj uključuje ćelije koje ponovo ulaze u
limfne sudove i tako prolaze kroz ductus thoracikus više
puta. Limfociti su jedina populacija leukocita koja se
nakon dijapedeze ponovo vraća iz tkiva u cirkulaciju.
Limfociti su najsitnije ćelije bele krvne loze, okruglog oblika.
Ukoliko im je dijametar izmedju 6µm-8 µm zovu se mali
limfociti. a ukoliko im je dijametar do 18 µm zovu se veliki
limfociti. U cirkulaciji postoji i mali broj srednjih limfocita.
Ova razlika u veličini ima funkcionalni značaj i smatra se
da veliki limfociti nastaju tek nakon susreta (aktivacije)
sa specifičnim antigenom. Najbrojniji u cirkulaciji su mali
limfocti. Karakteriše ih krupno ovalno jedro sa malim
ulegnućima i kondenzovan, grubozrnast hromatin, pa
se stoga nukleusi intenzivno boje primenom uobičajenih
metoda, što omogućava da se oni lako identifikuju. Na
obojenim krvnim razmazima nukleolusi malih limfocita se
ne vide, ali se mogu učiniti vidljivim specijalnim metodama
bojenja, kao i primenom elektronske mikoskopije. Mali
limfociti imaju oskudnu citoplazmu koja se na obojenom
krvnom razmazu uočava u vidu uskog svetloplavog (jer
je citoplazma slabo bazofilna) obruča oko nukleusa.
U citoplazmi su prisutne azurofilne granule, mali broj
mitohondrija, neupadljiv Goldžijev kompleks, kao i odredjena
količina poliribozoma.
Treću grupu limfocita čine tzv. ćelije prirodne ubice
ili NK ćelije (engl. »natural killer«) koje se i morfološki i
funkcionalno razlikuju od T i B limfocita. U primarnim
limfatičnim organima nastaju u velikom broju (oko 10
9

dnevno) i migriraju u cirkulaciju i u periferne limfne organe
i tkiva, gde žive različito dugo, a ponekada i više godina ili
pak ceo ljudski vek. Limfociti, kao i ostale ćelije, sadrže
brojne površinske molekule tzv. markere koji se mogu
prepoznati monoklonskim antitelima i na osnovu njih
se mogu razlikovati pojedine grupe, pa postoji i posebna
nomenklatura nazvana CD-sistem (engl. »cluster designation«
- CD) zasnovana na prepoznavanju membranskih markera
(do danas ih je poznato već više od 200) monoklonskim
antitelima. Ti markeri se obično grupišu prema podacima
koji se mogu dobiti o ćeliji, pa razlikujemo: markere
karakteristične za odredjenu ćelijsku ćiniju (npr. samo T
limfociti imaju CD3 marker), markere koji postoje samo
privremeno, samo u odredjenom razdoblju sazrevanja ćelije
i to su tzv. diferencijacijski markeri (npr. CD1 na nezrelim
limfocitima u timusu, ali ga nema na zrelim T limfocitima
u cirkulaciji) i kao i markeri koji postoje samo na ćelijama
koje su aktivirane antigenom i to su tzv. aktivacijski markeri
(npr. CD25 koji je receptor za interleukin 2 – IL2).
Limfociti imaju različit životni vek: neki žive samo nekoliko
dana, dok drugi preživljavaju u cirkulaciji i nekoliko godina.
Više podataka koji se odnose na različite vrste limfocita i
njihovu ulogu u imunom odgovoru biće izneto u daljem
tekstu (poglavlju 02.Osnovni principi organizacije i funkcije
imunog sistema).
Slika 1.9. Ćelije prirodne ubice
22
hemocitoblastne ćelije formiraju se opredeljene progenitorne
ćelije koje će daljom diferencijacijom dati megakarioblast,
veliku ćeliju sa ogromnim bubrežastim ili ovalnim nukleusom
prepunim nukleolusa. Pre početka diferencijacije citoplazme
nukleus postaje jako poliploidan (sadrži 30 puta više DNK
nego normalna ćelija). Diferencijacijom nastaje megakariocit,
džinovska ćelija dijametra 35µm-150µm, sa nepravilno
segmentiranim nukleusom i grubim hromatinom bez vidljivih
nukleolusa. Citoplazma sadrži brojne mitohondrije i dobro
razvijeni endoplazmatski retikulum i Goldžijev kompleks.
Pored navedenih faktora kontrolu produkcije megakariocita
vrši trombopoetin, cirkulišići citokin proteinske prirode
(videti ranije u tekstu o hematopoezi). Ovaj faktor stimuliše
maturaciju megakariocita. Amino-kraj trombopoetinske
molekule ima trombocita-stimulirajuću aktivnost. Kada se
broj trombocita u cirkulaciji smanji, aktivira se biosinteza
i sekrecija trombopoetina, pa on sitmuliše maturaciju
megakariocita. Tokom sazrevanja megakariocita, od
brojnih invaginacija ćelijske membrane nastaju membrane
razgraničenja tzv. demarkacione membrane. Ona omedjavaju
područja citoplazme megakariocita, koja će se odcepiti kao
trombocit i ući u cirkulaciju. U cirkulaciji čoveka ima u
proseku od 200 000 do 500 000 trombocita po µl krvi, a
životni vek im je 3-5 dana, te je dnevna potrošnja oko 15
000 do 20 000. Od ukupnog broja trombocita proizvedenih
u koštanoj srži 60%-70% se nalazi u cirkulaciji, a ostatak
uglavnom u slezini.
Na obojenom krvnom razmazu trombociti se često nalaze
u grupicama. Svaki trombocit ima perifernu hijalomernu
zonu (svetloplavu i providnu) i granulomernu zonu (središnje
područje koje sadrži ljubičaste granule). Trombociti sadrže
sistem kanala, otvoreni kanalikularni sistem, koji je
povezan sa invaginacijama ćelijske membrane. Verovatno
takav raspored ima važnu ulogu u funkciji trombocita,
jer olakšava oslobadjanje aktivnih molekula deponovanih
u trombocitima. Duž periferne ivice trombocita prolazi
marginalni snop mikrotubula koji omogućava održavanje
ovalnog oblika krvnih pločica. Unutar hijalomere se nalaze
nepravilne, guste (elektronski mikroskopirano) cevčice
koje čine gusti tubularni sistem. Aktinski i miozinski
molekuli se udružuju u hijalomernoj zoni da bi formirali
kontraktilni sistem koji učestvuje u kretanju i nakupljanju
(agregaciji trobmocita). Membrana trombocita poseduje
brojne receptorne proteine, a najznačajniji su: receptori za
kolagen, receptori za Von Willebrand-ov faktor (sekretuju ga
endotelijalne ćelije krvnih sudova), receptori za fibrinogen,
purinergični receptori za ADP (P2Y
1
, P2Y
2
, P2X
1
), receptori
za trombopoetin. receptori za tromboksan A
2
, receptori za
fibronektin, adrenergični receptori i dr. Karaktetistično je
i prisustvo ćelijskog omotača ili pokrova (debljine 15nm-
20 nm) gradjenog od glikozaminglikana i glikoproteina.
Ovaj omotač je izvan plazmaleme i učestvuje u adheziji
trombocita. Granulomerna zona u sredini trombocita sadrži
tri tipa granula (α-granule ili azurofilne granule; δ-granule
ili gusta telašca i λ-granule) koje su ispunjene specifičnim
biološki aktivnim molekulama neophodnim za ostvarivanje
funkcije trombocita. Pored toga, granulomera sadrži retke
mitohondrije, partikule glikogena, aktin, miozin, lizozome
i dr.
Tabela 1.17. Sadržaj granula u granulomernoj zoni trombocita
α−granule
azurofilne granule
(300-500 nm)
δ-granule
gusta telašca
(250-300 nm)
λ-granule
male vezikule
(175-200 nm)
Faktorrastaporeklomiz
trombocita – PDGF*
(produkuju ga pored
trombocita i neutrofili, monociti
i endotelijalne ćelije)
Fibroblastni faktor rasta – FGF*
Trombocita aktivirajući
faktor - PAF*
(produkuju ga pored
trombocita i neutrofili, monociti
i endotelijalne ćelije)
Lipoidni faktor tromboplastina
Von Willebrand-ov faktor
(veoma veliki cirkulatorni
molekul koga produkuju
endotelijalne ćelije)
Trombocitni faktor IV
ADP
ATP
Pirofosfat
Adrenalin
Noradrenalin
Histamin
Ca
2+
Serotonin
(preuzet iz plazme
i deponovan)
Druge ne proteinske
molekule koje se
sekretuju kao odgovor
na aktivaciju trombocita
Lizozomalni
enzimitipa
hidrolaza
S obziroma na veliki broj receptora na svojoj membrani, kao
i spektar različitih biološki aktivnih materija koje poseduju,
trombociti imaju veliki broj značajnih funkcija u organizmu.
One se mogu sumirati na ulogu u procesu hemostaze
(zaustavljanja krvavljenja) i ulogu u zaštiti organizma. U
procesu zaustavljanja krvavljenja trombociti učestvuju na
dva načina: 1) direktno - stvaranjem trombocitnog čepa
(ukoliko je ozleda manja) ili prstena (ukoliko je ozleda
veća) i 2) indirektno – sekrecijom aktivnih molekula koje
*PDGF-engl. platelet derived growth factor; *FGF - engl. fbroblasts growth factor;
*PAF-engl. platelet activating factor.
2
će imati učšća u pojedinim fazama hemostaze . Stvaranje
trombocitnog čepa ili prstena se odvija kroz 3 faze: 1)
adhezija ili aglomeracija trombocita; 2) aktivacija trombocita;
3) agregacija trombocita. Normalan endotel krvnog suda
sekretuje faktore koji inhibišu aktivaciju trombocita (azot-
oksid, prostacikline) a i fizička je barijera za aktivaciju
trombocita. Ozleda “ogoli” kolagen i von Willebrand-ov
faktor u subendotelu, pa se trombociti (+ naelektrisani),
privučeni negativno naelektrisanim lamininom, kolagenom
i von Willebrand-ovim faktorom, preko svojih receptora vežu
za njih. Adhezija aktivira
trombocite, oni izbacuju
parapodije, degranuliraju
te sekretuju različite
aktivne molekule (ATP,
ADP, trombin, PAF)
koji dodatno aktiviraju
neaktivirane trombocite.
Slika 1.10. Aktivirani trombocit
PAF (engl. platelet activation factor – faktor aktivacije
trombocita) je citokin koji stimuliše sintezu tromboksana
A
2
hidrolizom eikosanoida (fosfolipida od 20 C atoma) plazma
membrane. Tromboksan A
2
dodatno aktivira trombocite,
oni se agregiraju, a fibrinogen se vezuje za receptore na
membrni trombocita i povezuje trombocite u trombocitni
čep ili prsten. Na taj način se ili potpuno zatvara ozledjena
površina (u slučaju manjih ozleda) ili se smanjuje površina
kroz koju ističe krv. Pored toga, fosfatidil serin se pomera na
spoljašnju stranu membrane trombocita i obezbedjuje vezno
mesto za aktivirane faktore koagulacije te se time optimizuje
aktivacija koagulacije i formiranje fibrina. Fibrin se potom
inkorporira u trombocitni čep formirajući stabilan tromb.
Više informacija o koagulaciji krvi biće izneto kasnije.
Tabela 1.18. Funkcije trombocita
UČESTVUJU U HEMOSTAZI
DIREKTNOINDIREKTNO UČESTVUJU
UZAŠTITI
ORGANIZMA
Stvaranjem trombocitnog
čepa/prstena
Sekrecijom aktivnih
molekula
1) ADHEZIJOM
(AGLOMERACIJOM):
Privlačenje trombocita
(+) iod strane kolagena
(-); laminina (-); vWf (-)
2) AKTIVACIJOM:
Vezivanje za kolagen
Sekrecija: ADP,
frombina, PAF
Aktivirani trombociti
menjaju oblik, izbacuju
pseudopodije,
degranuliraju…
3) AGREGACIJOM:
Zahteva aktivirane
trombocite
1) SPAZAM
KONVULZIVNOG
TIPA:
Prouzrokuju ga serotonin,
adrenaliniendotelini
2) UČEŠĆE U
KOAGULACIJI:
Sekrecijom aktivnog
tkivnog tromboplastina,
faktora V i VII
3) UČEŠĆE U
RETRAKCIJI
KOAGULUMA:
Sekrecijom: adrenalina,
noradrenalina,
serotonina,
histamina, ATP-a
1) OKRUŽUJU
BAKTERIJU :
+ naelektrisanje i
sposobnost agr.
Kompleks bakterija-
trombocit se fagocitira
2) SEKRETUJU
BAKTERICIDNEI
DRUGEAKTIVNE
MOLEKULE:
Lizozim,Histamin
iBradikinin
3) SLABA MOĆ
FAGOCITOZE:
Partikula virusa
Partikula
nekrotičnog tkiva
Kolagena
* vWf - Von Willebrand-ov faktor; * PAF - engl.platelet
activating factor tj.faktor koji aktivira trombocite
Pored direktnog učešća u procesu zaustavljanja krvavljenja,
trombociti učestvuju i indirektno, sekrecijom različitih
aktivnih materija. Serotonin, adrenalin i endotelini
sekretovani od strane aktiviranih trombocita ispoljava
vazokonstriktorni efekat i prouzrokuje spazam konvulzivnog
tipa koji smanjuje površinu kroz koju krv ističe. Sekrecijom
aktivnog tkivnog tromboplastina i faktora V i VII trombociti
učestvuju u injiciranju koagulacionih mehanizama. I na
kraju, sekrecijom adrenalina, noradrenalina, serotonina
i dr., trombociti imaju učešća u retrakciji koaguluma, i
istiskivanju seruma iz njega.
Pored učešća u procesu zaustavljanja krvavljenja, trombociti
imaju i zaštitnu funkciju u organizmu. S obzirom da su
pozitivno naelektrisani i da imaju sposobnost agregacije,
bivaju privučeni od strane negativno naelektrisanih
bakterija i mogu da vrše opsonizaciju bakterija i tako ih
učine prijemčivijim fagocitnim ćelijama. Takodje, prisustvo
lizozomalinh granula bogatih hidrolitičkim enzimima Slika 1.11. Formiranje trombocitnog čepa
2
omogućava im da u nekim slučajevima fagocitiraju sitne
partikule virusa ili nekrotičnog tkiva. Pored toga, sekretuju
brojne antibaktericidne molekule.
Tabela 1.19. Faktori koji omogućuju funkcionisanje trombocita
HEMIJSKI FAKTOR IZVOR INICIJACIJA AKTIVACIJE
ILI OSLOBAĐANJA
ULOGA U FORMIRANJU
TROMBOCITNOG ČEPA
OSTALE ULOGE I NAPOMENE
Kolagen Subendotelijalni
ekstracelularnimatriks
Povreda dovodi do izlaganja
trombocita kolagenu
Vezuje trombocite u cilju
formiranja trombocitnog čepa ___
Von Willebrand-
ov faktor (vWf)
Endotelijum,
megakariociti
Izlaganje kolagenu Vezuje trombocite za kolagen
(adhezija trombocita za
endotelijalne ćelije); reguliše
nivo cirkulišućeg faktora VIII
Manjak ovog faktora ili poremećaj u njegovoj
strukturi izaziva produženo krvarenje
Serotonin Sekretorne vezikule
trombocita
Aktivacija trombocita Agregacija trombocita Vazokonstriktor
Adenozin difosfat (ADP) Mitohondrije trombocita Aktivacija trombocita, trombin Agregacija trombocita ___
Trombocita aktivirajući
faktor (PAF)*
Trombociti, neutrofili,
monociti
Aktivacija trombocita Agregacija trombocita Uloga u inflamatornim procesima;
povećava propustljivost kapilara
Tromboksan A
2
Fosfolipidi u
membranama
trombocita
Aktivirajući faktor trombocita Agregacija trombocita Vazokonstriktor,eikosanoid
Fakotrrastaporeklomiz
trombocita (PDGF)*
Trombociti Aktivacija trombocita ___ Pospešuje zarastanje rane privlačenjem
fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija
Interesantno je napomenuti da male doze aspirina smanjuju
mogućnost za nastajanje infarkta miokarda i ishemičnih
napada zato što aspirin inhibiše formiranje tromboksana A
2

i time se menja odnos izmedju tromboksana A
2
(stimuliše
aktivaciju trombocita) i prostaciklina (zajedno sa azot-
oksidom ihibišu aktivaciju trombocita) iz zida krvnog suda.
Mehanizam delovanja aspirina je da inhibiše PAF-stimulisano
nastajanje tromboksana A
2
iz arahidonske kiselina. PAF
na dva načina stimuiše aktivaciju trombocita. Vezujući se
za svoje receptore, preko G-proteina aktivira fosfolipazu
C (PLC) te se povećava produkcija diacil-glicerola (DAG)
koji sa jedne strane stimuliše degranulaciju trombocita, a
istovremeno i aktivila fosfolipazu A
2
(PLA
2
) koja će aktivirati
transformaciju arahidonsku kiseline u tromboksan A
2
.
Pored toga, pokazano je da čokolada (pored ostalog, bogata
flavonoidima) smanjuje agregaciju trombocita, a time i rizik
od kardiovaskularnih oboljenja. Smatra se da falvonoidi
povećavaju antioksidativni kapacitet ćelija, a pokazano je da
jedno parče tamne čokolade ima jednak efekat kao 4.5 šolja
zelenog čaja (poznat stimulator antioksidativnih procesa) ili
28 čaša belog vina ili 2 čaše crnog vina.
Važno je napomenuti da ribe i žabe nemaju trombocite,
pa njihovu funkciju vrše vretenaste ćelije koje nastaju u
submukoznom tkivu bubrega.
*PAF-engl. platelet activating factor; *PDGF - engl. platelet derived growth factor.
2
Slika 1.14. Učešće trombocita u hemostazi – zaustavljanju krvavljenja
Važno je napomenuti da ozleda krvnog suda paralelno
aktivira nekoliko procesa: vazokonstrikciju krvnog suda,
sekreciju tkivnog tromboplastina (aktivacija koagulacije),
a ogoljeni subendotel sa kolagenom i von Willebrand-ovim
faktorom će aktivirati trombocite i proces koagulacije.
Početni dogadjaj je spazam-vazokonstrikcija krvnog suda
i formiranje privremenog hemostatskog čepa, koji nastaje
vezivanjem trombocita za kolagen i njihovom agregacijom,
posle čega dolazi do pretvaranja privremenog hemostatskog
čepa u definitivan ugrušak.
1.3.3.1. Spazam krvnog suda
Spazam krvnog suda se dešava lokalno, oko ozledjene zone
i doprinosi sporijem protoku krvi, potpomaže adheziju
trombocita na subendotelnu površinu i aktivaciju procesa
koagulacije. U zoni ozlede, razlikuju se dva tipa spazma:
neurogeni i konvulzivni. Neurogeni traje deo minuta i
rezultat je uspostavljanja refleksnog luka. Refleks otpočinje
stimulusom bola (registruju ga nociceptivni receptori tj.
receptori za bol) koji nastaje u zidu povredjenog krvnog
suda, informacija se prenosi aferentnim putevima do
kičmene moždine, pa se potom simpatičkim eferentnim
putevima «komandni impuls» vraća nazad do ozledjenog
krvnog suda gde uslovljava vazokonstrikciju u dužini od
nekoliko centimetara. Drugi tip spazma je tzv. konvulzivni
koji se ispoljava posuvraćanjem ozledjenih krajeva zidova
krvnih sudova prema unutra, a kao rezultat kontrakcije
specifičnog sloja glatke muskulature koja oblaže endotel.
Konstrikcija nastaje delovanjem vazokonstriktornih
materija koje sekretuju aktivirani trombociti (serotonin,
adrenalin, noradrenalin, bradikinin i dr.) i koje se lepe za
receptore na zidovima oštećenog krvnog suda. Posebno
važnu ulogu u vazokonstrikciji igraju molekule endotelina-
ET (okarakterisani su ET-1 i ET-2), sekretovane, izmedju
ostalih, i od strane ćelija endotela. Ove molekule preko
svojih membranskih receptora povećavaju koncentraciju
Ca
2+
(prisestiti se uloge Ca
2+
u kontrakciji mišićne ćelije)
u citoplazmi ćelija glatke muskulature i na taj način
pouzrokuju snažne i produžene kontrakcije glatko-mišićnih
ćelija. Konstrikcija povredjene arteriole ili male arterije
može biti toliko snažna da se lumen krvnog suda potpuno
zatvori, medjutim u slučaju većih krvnih sudova ili ukoliko
je povreda longitudinalna i nepravilna, spazam krvnog
suda ne može sprečiti isticanje krvi, te su potrebni drugi
mehanizmi (agregacija trombocita i koagulacija).
1.3.3.2. Stvaranje trombocitnog čepa ili prstena
Trombocitni čep ili prsten formiraju agregirani aktivirani
tromociti. Kao što je ranije napomenuto, normalan
endotel krvnog suda sekretuje faktore koji inhibišu
1.3.3. HEMOSTAZA
Hemostaza ili zaustavljanje krvavljenja predstavlja proces
sprečavanja isticanja krvi. Ostvaruje se formiranjem krvnog
ugruška (koaguluma) u zidovima oštećenih krvnih sudova,
čime se sprečava gubitak krvi, a krv održava u tečnom
stanju unutar vaskularnog sistema. Da bi se formirao
krvni ugrušak neophodno je uključivanje većeg broja
sistema i koordinisanih mehanizama. Pored toga, skup
složenih, medjusobno povezanih mehanizama, kao i lokalni
faktori, učestvuju u održavanju ravnoteže izmedju procesa
koagulacije i antikoagulacije.
Kada dodje do oštećenja ili presecanja krvnog suda, povreda
će inicirati seriju dogadjaja koji će dovesti do formiranja
krvnog ugruška. Hemostaza se odvija u nekoliko faza:
1) spazam krvnog suda
2) formiranje trombocitnog čepa ili prstena (privremenog
hemostatskog čepa ili prstena)
3) koagulacija
4) retrakcija i fibrinoliza koaguluma i urastanje vezivnog
tkiva
2
aktivaciju trombocita (azot-oksid, prostacikline). Ozledjena
površina endotela sa ogoljenim subendotelom je negativno
naelektrisana zbog prisustva laminina, kolagena i von
Willebrand-ovog faktora u subendotelu. Trombociti (+
naelektrisani), privučeni negativnim naelektrisanjem, vežu
se preko svojih receptora za kolagen i von Willebrand-ov
faktor. Adhezija aktivira trombocite, oni izbacuju parapodije,
degranuliraju tj. sekretuju različite aktivne molekule (ATP,
ADP, trombin, PAF, tromboksan A
2
) koji dodatno aktiviraju
neaktivirane trombocite. Fibrinogen se vezuje za receptore
na membrani trombocita i dodatno povezuje i stabilizuje
agregirane trombocite u trombocitni čep ili prsten. Na taj
način se ili potpuno zatvara ozledjena površina (u slučaju
manjih ozleda) ili se smanjuje površina kroz koju ističe
krv. Pored toga, fosfatidil serin se pomera na spoljašnju
stranu membrane trombocita i obezbedjuje vezno mesto za
aktivirane faktore koagulacije te se time optimizuje aktivacija
koagulacije i formiranje fibrina. Rastresite nakupine
trombocita u privremenom čepu vezuju se medjusobno i
pretvaraju u definitivan ugrušak pomoću fibrina koji se
inkorporira u trombocitni čep.
1.3.3.3. Koagulacija krvi - mehanizam zgrušavanja
Koagulacija ili zgrušavanje krvi je prelazak krvi iz tečnog
agregatnog stanja u čvrsto-gel agregatno stanje. Ovo
se ostvaruje kompleksnim mehanizmima i medjusobno
povezanim reakcijama, a uz učešće velikog broja faktora
tzv. faktora koagulacije.
Tabela 1.20. Nomenklatura faktora koagulacije
Faktor
a
Naziv
I Fibrinogen
II
SP
Protrombin
III Tromboplastin
IV Kalcijum - Ca
2+
V Proakcelerin - Labilni faktor - Globulin akcelerator
VII
SP
Prokonvertin - Stabilni faktor
VIII
SP
Antihemofilični faktor (AHF), - Antihemofilični faktor A (AHFA) -
Ahtihemofilični globulin (AHG)
IX
SP
Christmasov faktor - Antihemofilični faktor B (AHFB)
Tromboplastična komponenta plazme (plasma thromboplastic
component – PTC)
X
SP
Stuart-Prower-ov faktor
XI
SP
Antihemofilični faktor C (AHFC) - Tromboplastinski antecedent plazme
(plasma thromboplastin antecedent – PTA)
XII
SP
Hageman-ov faktor - Stakleni faktor
XIII Fibrin-stabilizirajući faktor - Laki-Lorand-ov faktor
HMW-K Kininogen visoke molekularne mase (engl. high molecular weight
kininogen – HMW-K) - Fitzgerald-ov faktor
Pre-K
a
Prekalikrein - Fletcher-ov faktor
Ka Kalikrein
PL Fosfolipidi trombocita (Platelet fosfolipids – PL)
a
Faktor VI nije zaseban faktor i izbačen je;
SP
-serinproteaze
Većina faktora koagulacije su po biohemijskoj strukturi
zimogene (neaktivne forme) enzima sa aktivnošću serin-
proteaza (imaju serin u aktivnom centru molekule). Pored
toga, većina su proteini plazme tj. glikoproteini sintetisani
u jetri, a prisustvo vitamina K je neophodno za njihovu
sintezu. Složenost sistema je ranije bila zakomplikovana
različitom nomenklaturom koja je korišćena, ali
prihvatanje brojčanog sistema za većinu različitih faktora
koagulacije uprostilo je situaciju.
Mehanizam koagulacije se se sastoji od niza kaskadnih
reakcija u kojima se aktiviraju neaktivni faktori
koagulacije (zimogene forme enzima), a aktivirane forme
dalje aktiviraju naredne u nizu. Osnovna reakcija u
procesu koagulacije krvi je pretvaranje rastvorljivog
proteina plazme fibrinogena u nerastvorljivi fibrin.
Proces uključuje oslobadjanje dva para polipeptida
(fibrinopeptidi A i B) sa svakog molekula fibrinogena.
Slika 1.13.Hemostaza
2
Preostali deo, monomer fibrina, onda polimerizuje sa
drugim molekulom monomera i formira polimer fibrin.
Monomer fibrina spontano agregira i formira vlakna
koja imaju karakterističnu strukturu koja se ponavlja
svakih 225 Å (fibrinski monomer - 450 Å). Razlog za
spontanu agregaciju fibrina je gubitak fibrinopeptida
što oslobadja mesta za intramolekularnu asocijaciju koja
su bila maskirana fibrinopeptidima. Fibrinska mrežica
je u početku rastresita masa isprepletanih niti-vlakana-
lanaca. Fibrin formira kovalentne ukrštene veze, pa
se fibrinska mrežica pretvara u čvrst, stisnut agregat.
Ova transformacija se ostvaruje uz katalitičko delovanje
aktiviranog fibrin-stabilizirajućeg faktora (faktora XIII), a
neophodno je i prisustvo Ca
2+
.
Reakcija odvajanja fibrinopeptida i formirnja monomera, a
time i polimerizacija monomera fibrina u fibrinsku mrežicu,
katalisana je trombinom . Pored toga, trombin učestvuje
i u drugim procesima, uključujući aktivaciju trombocita,
endotelijalnih ćelija i leukocita preko najmanje jednog G
protein vezujućeg receptora. Trombin je serin proteaza koja
se formira iz cirkulišućeg prekursora, protrombina, dejstvom
aktiviranog faktora X.
Faktor X može biti aktiviran na dva načina tj. reakcijama dva
sistema (ili jednog ili drugog), jednog unutrašnjeg i jednog
spoljašnjeg sistema. Početna reakcija u unutrašnjem sistemu
je pretvaranje neaktivnog faktora XII u aktivni faktor XII
(XIIa). Ova aktivacija (katalisana sa kininogenom visoke
molekulske mase i kalikreinom), može se izazvati i u in vitro
uslovima, izlaganjem krvi elektronegativnom naboju vlažnih
površina, kao što su staklo i kolagena vlakna. Aktivacija
in vivo se dešava kada je krv izložena kolagenim vlaknima
koja leže ispod endotela tj. u subendotelu krvnih sudova.
Aktivirani faktor XII onda aktivira faktor XI, a aktivirani
faktor XI aktivira faktor IX. Aktivirani faktor IX formira
kompleks sa aktiviranim faktorom VIII (aktivira se kada se
odvoji od von Willebrand-ovog faktora). Kompleks IXa i VIIIa
aktivira faktor X. Fosfolipidi iz agregiranih trombocita (engl.
phospholipids - PL) i Ca
2+
su neophodni za punu aktivaciju
faktora X. Spoljašnji sistem se pokreće oslobadjanjem
HEMIJSKI FAKTOR IZVOR INICIJACIJA AKTIVACIJE
ILI OSLOBADJANJA
ULOGAUPROCESU
KOAGULACIJE
OSTALEULOGEINAPOMENE
Kolagen Subendotelijalni
ekstracelularnimatriks
Povreda dovodi do izlaganja
kolagena faktorima
koagulacije iz plazme
Započinje unutrašnji put ___
von Willebrand-ov
faktor (vWF)
Endotelijum,
megakariociti
Izlaganje kolagenu
Regulacija na nivou faktora VIII
Manjak ovog faktora ili poremećaj
u njegovoj strukturi izaziva
produženo krvarenje
Kininogen i kalikrein Jetra i plazma Kofaktori uključeni u put
koji se odvija u plazi
Kofaktori za kontaktnu
aktivaciju unutrašnjeg puta
Posrednici u inflamatornom
odgovoru; pospešuju fibrinolizu
Tkivni faktor (tkivni
tromboplastin
ili faktor III)
Većina ćelija osim
trombocita
Oštećenje tkiva Započinje spoljašnji put ___
Protrombin i trombin
(faktor II)
Jetra i plazma Lipidi trombocita,
Ca
2+
, faktor V
Produkcija fibrina ___
Fibrinogen i fibrin
(faktor I) Jetra i plazma Trombin
Formiranje nerastvorljivih vlakana
koja stabilizuju trombocitni čep ___
Fibrin-stabilizirajući
faktor (XIII) Jetra, megakariociti Trombociti
Formiranje mostova izmedju
polimera fibrina i formiranje
stabilne fibrinske mrežice
___
Ca
2+
(faktor IV) Joni plazme ___ Neophodan za nekoliko kaskadnih
reakcija u procesu koagulacije Nikada nije limitirajući faktor
VitaminK Hrana
___ Neophodan za sintezu
faktora II, VII, IX, X
___
Tabela 1.21. Faktori koji učestvuju u procesu koagulacije
2
prelazak neaktivne forme
plazminogena u plazmin
(fibrinolizin), enzim koji
hidrolitički razlaže fibrin-
ske polimere. Plazmin
(fibrinolizin) je aktivna
komponenta plazmino-
gen-fibrinolitičkog siste-
ma. Ovaj enzim je prilično
nespecifična proteaza te
lizira fibrin i fibrinogen
(a i neke druge cirkulišuće serumske proteine) stvarajući
degradacione produkte fibrinogena koji inhibišu trombin,
odnosno porodukciju novih polimera fibrina. Plazmin se
stvara od njegovog neaktivnog prekursora, plazminogena,
delovanjem tri enzima: kalikreinom (opisano na početku
pasusa), tkivnim aktivatorom plazminogena (engl. tissue
plasminogen activator - t-PA) i urokinaznim aktivatorom
plazminogena (engl. urokinase plasmingen activator - u-
PA).
Važno je napomenuti da trombin koji kao prokoagulans
katališe prelazak fibrinogena u fibirin u procesu koagulacije,
ukoliko je u kompleksu sa trombomodulinom (sekretuju ga
endotelijalne ćelije) stimuliše razgradnu fibrina i deluje kao
antikoagulans. Trobmin koji je «uhvaćen» u hemostatski čep
nije u mogućnosti da interaguje sa trombomodulin, medjutim,
ukoliko trombin cirkuliše slobodan, biva «uhvaćen» od strane
tkivnog tromboplastina (mešavine proteina i fosfolipida),
koji aktivira faktor VII. Tkivni tromboplastin i faktor VII
aktiviraju faktore IX i X. U prisustvu PL, Ca
2+
i faktora Va
(akcelerin, ubrzava reakciju 20 000 puta), aktivirani faktor
X katališe pretvaranje protrombina u trombin.
Sumirano, proces koagulacije se odvija tako što će aktivirani
unutrašnji i/ili aktivirani spoljašnji put(evi) aktivirati faktor
X, a on će (uz prisustvo PL, Ca
2+
i Va) usloviti prelazak
protrombina u trombin. Trombin će katalizovati hidrolitičku
razgradnju i odvajanje fibrinopeptida A i B od fibrinogena,
i time omogućiti spontanu polimerizaciju monomera
fibrina i nastajanje polimera fibrina, odnosno fibrinske
mrežice. Fibrinska mrežica je u početku rastresita masa
isprepletanih vlakana, te je formirani koagulum krhk. On
se brzo konvertuje u stabilniju formu delovanjem aktiviranog
fibrin stabilizirajućeg faktora (XIIIa), a uz prisustvo Ca
2+

jona. Fibrin formira kovalentne ukrštene veze i rastresiti
koagulum prelazi u stabilniju, čvrstu formu.
1.3.3.4. Retrakcija koaguluma, urastanje
vezivnog tkiva i fibrinoliza koaguluma
Niti fibrinske mrežice su preko krajeva fibrina povezane sa
ispustima pseudopodija aktiviranih trombocita. Kontraktilni
sitem koga čine aktinski i miozinski molekuli udruženi
u hijalomernoj zoni trombocita (učestvuje u kretanju i
nakupljanju-agregaciji trobmocita) svojom kontraktilnom
aktivnošću povlači fibrinke niti i prouzrokuje retrakciju
koaguluma i izbacivanje seruma u okolni prostor. Ranije
se smatralo da postoji specifična molekula nazvana
retraktozin koja injicira retrakciju koaguluma. Danas
se zna da retraktozin ne postoji nego da su adrenalin i
noradrenalin, serotonin i endotelin preko svojih receptora
na trombocitima odgovorni za retrakciju koaguluma.
Pored toga neophodno je učešće velikog broja molekula
ATP-a koji direktno učestvuju u mehanizmu kontrakcije
aktinskih i miozinskih molekula, a i indirektno, preko svojih
purinergičnih receptora (P2Y
1
, P2Y
2
, P2X
1
) na membrani
trombocita. Na ovaj način se približavaju ivice ozledjenog
krvnog suda i ubrzava se zarastanje rane. U ozledjenu zonu
migriraju fibrociti, te se formira novo vezivno tkivo. Pored
toga, epitelijalne ćelije oko ozledjene površine proliferišu i
na taj način se regeneriše ozledjena površina.
Fibrinoliza koaguluma predstavlja razlaganje koaguluma i
proces je suprotan koagulaciji, ali i za fibrinolizu je potrebno
učešće velikog broja aktivnih faktora. Interesantno je da
su neke molekule koje su važne u procesu koagulacije tj.
formiranja koaguluma (prokoagulansi), važne i u procesu
fibrinolize, odnosno razgradnje koaguluma (antikoagulansi).
Tako npr. aktivirani faktor XII katalisaće prelazak neak-
tivne forme prekalikrenina u kalikrein, a ovaj će usloviti
Slika 1.14. Koagulacija - kaskadne reakcije aktivacije faktora koagulacija
Slika 1.15. Fibrinska mrežica
2
trombomodulina i formira se kompleks trombomodulin-
trombin koji preko niza reakcija aktivira plazminogen, te
preko plazmina prouzrokuje fibrinolizu. Kod miševa kojima
nedostaje aktivan gen za aktivatore plazminogena (t-PA gen
ili u-PA gen), doći će do uklanjanja fibrina, ali će liza ugruška
biti usporena. Kada oba gena nedostaju spontano uklanjanje
fibrina je produženo, a zarastanje rane se odgadja. Ljudski
plazminogen se sastoji od teškog lanca sagradjenog od 560
aminokiseline i lakog sagradjenog od 241 aminokiseline.
Težak lanac, sa glutamatom na amino kraju, je savijen
tako da formira pet petlji koje se drže zajedno pomoću
tri disulfidna mosta, a ove petlje se nazivaju «kringles»
zbog toga što podsećaju na dansko pecivo takvog naziva.
Petlje (kringles) su vezujuća mesta za molekule lizina koje
hidrolitičkom razgradnjom odvajaju petlje i ostavljaju aktivni
deo molekule. Slična struktura i mehanizam aktivacije
definisani su i kod protrombina.
Plazminogen se konvertuje u plazmin kada t-PA izvrši
hidrolizu veze izmedju Arg 560 i Val 561.. Receptori za
plazminogen se nalaze na površini različitih tipova ćelija,
a naročito ih puno ima na endotelnim ćelijama. Kada se
plazminogen veže za svoje receptore on postaje aktivan, a
neoštećeni zidovi krvnih sudova tada pokreću mehanizam
koji onemogućava formiranje ugruška. Interesantno je
napomenuti sa se humani t-PA danas proizvodi pomoću
tehnike rekombinantne DNA i dostupan je za kliničku
upotrebu. On vrši lizu ugruška u koronarnim arterijama ako
se da pacijentu ubrzo nakon srčanog napada. Streptokinaza,
bakterijski enzim, takodje ima fibrinolitička svojstva i
takodje se koristi prilikom tretmana ranog infarkta srca.
Interesantno je napomenuti da plazminogen sistem, osim
što lizira krvne ugruške, učestvuje i u regulaciji ćelijskih
pokreta i ovulaciji.
Pored plazminogen-fibrinolitičkog sistema identifikovana
je i grupa homologih proteina koji se zovu aneksini (engl.
annexins) i povezani su sa procesima koagulacije i fibrinolize.
Opisano je njih preko dvdeset, a čak deset kod sisara. Jedan
od njih, aneksin II, formira platformu na endotelnim ćelijama
na kojoj komponente fibrinolitičkog sistema interreaguju,
dovodeći do fibrinolize. Drugi, aneksin V, formira štit oko
fosfolipida uključenih u proces koagulacije i tako ostvaruje
antitrombinski efekat. Ipak, tačna fiziološka uloga različitih
anexina još ostaje da se utvrdi.
Pored navedenih sistema, veliki broj molekula i/ili sistema
molekula ima fibrinolitički ili antikoagulansni efekat.
Tendencija krvi da koaguliše zavisi od odnosa i balansa
izmedju materija koje omogućavaju proces koagulacije
(prokoagulansi) i materija koje inhibišu ovaj proces i koje
mehanizmima antikoagulacije i fibrinolize u krvnim sudovima
razlažu svaki krvi ugušak koji se stvori (antikoagulansi).
Pored toga, ove reakcije uključuju i faktore (sekretuju ih
aktivirani trombociti) koji su važni za prve faze hemostaze,
a to je medjusobni odnos i zavisnost izmedju faktora koji
prouzrokuju agregaciju trombocita - tromboksan A
2
(i neke
druge vrste tromboksana) i faktora koji imaju suprotan
efekat (prostaciklini, azot-oksid, bradikinin i dr.).
1.3.3.5. Inhibitori procesa
koagulacije - antikoagulansi
Antikoagulanse je moguće svrstati u dve grupe: 1) prirodne
inhibitore procesa koagulacije i 2) veštačke inhibitore

XII XIIa
Pre-kalikrenin Kalikrein
Plazminogen PLAZMIN fibrinoliza koaguluma
Urokinaza
(serin proteza ;
sintetiše se u bubrezima)



Tkivni aktivator plazminogena – tPA
(sintetiše se u endotelu krvnih sudova;
aktivira se kompleksom = plazminogen+fibrin)
Slika 1.17. Fibrinoliza
Slika 1.16. Aktiviranje plazminogen-fibrinolitičkog sistema i nastanak
plazmina (fibrinolizina)
0
procesa koagulacije. Prirodni imaju funkciju i “koriste se”
i u in vivo i u in vitro uslovima, dok se veštački upotrebljavaju
samo u in vitro sistemima (jedino se snižena temperatura
primenjuje i u in vivo uslovima).
Prirodni inhibitori proseca koagulacije
Prirodni inhibitori procesa koagulacije se primenjuju u in
vivo uslovima, pogotovu prilikom većih hirurških intervencija
koje duže traju i kada preti opasnost od stvaranja tromba
koji može da prouzrokuje smetnje u protoku krvi i dovede
do ozbiljnih komplikacija. Inhibicija može da se vrši već na
samom početku procesa hemostaze – inhibicijom stvaranja
trombocitnog čepa ili prstena, tj. inhibicijom aktivacije
trombocita. To se u najvećem broju slučajeva ostvaruje
narušavanjem odnosa sinteze i razgradnje tromboksana A
2

i/ili prostaciklina. Primer za to su preparati koji u osnovi kao
aktivnu materiju sadrže acetil-salicilnu kiselinu (acetisal,
aspirin, midol, andol, anbol, kombinovani praškovi i dr.).
Takodje, može biti poremećen odnos izmedju sinteze i/ili
razgradnje von Willebrand-ovog faktora (neophodan za
vezivanje trombocita i VIII faktora koagulacije).
Pored navedenog, neke materije mogu da deluju i na faktore
koji učestvuju u procesu aktivacije protrombina, druge
mogu da inhibišu tj. blokiraju i trombin i/ili faktore koji
učestvuju u njegovoj aktivaciji. S obzirom da je većna faktora
koagulacije enzimiske prirode – proteaze sa serinom u
aktivnom centru, sam mehanizam inhibicije je uglavnom
vezan za inhibiciju aktivnog centra enzima.
Antitrombin III (globulin poreklom iz jetre) je cirkulišući
inhibitor proteaza koji se vezuje za serin proteaze (što je
većina faktora koagulacije) u sistemu koagulacije, blokirajući
njihovu aktivnost. Vezivanje antitrombina III za serin-
proteaze je olakšano heparinom (sekretuju ga degranulirani
mastociti i bazofili, kao i ćelije endotela), antikoagulansom
koji je već prisutan u cirkulaciji. Na ovaj način se mogu
inhibisati aktivne forme faktora IX, X, XI i XII.
Pored antitrombina III, postoji lipoprotein koji se nazive
faktor inhibicije puta tkivnog faktora (engl. tissue factor
pathway inhibitor) koji inhibiše aktivaciju faktora X preko
spoljašnjeg puta formirajući kvarternu strukturu sa tkivnim
tromboplastinom, aktiviranim faktorom VII i aktiviranim
faktorom X. Na taj način se formira manje trombina, a
samim tim i fibrina.
Endotel krvnog suda, takodje, sekrecijom različitih aktivnih
molekula (azot-oksid, prostaciklini, bradikinin i dr.) igra
aktivnu ulogu u sprečavanju stvaranja ugruška unutar
krvnog suda. Pored prethodno navedenih faktore, sve
ćelije endotela, izuzev onih u cerebralnoj mikrocirkulaciji,
produkuju trombomodulin, protein koji se vezuje za trombin
i ekspresuje na površini endotelijalnih ćelija. Trombin je u
cirkulaciji prokoagulans koji aktivira faktore V i VIII, ali kada
se veže za trombomodulin on postaje antikoagulans. Pored
toga, trombin katališe jednu od ključnih reakcija u koagulaciju
krvi (polimerizaciju molekula fibrinogena u fibrinske
niti), medjutim kompleks trombina sa trombomodulinom
funkcioniše kao antikoagulas. Trombim-trombomodulin
kompleks aktivira protein C. Aktivirani protein C zajedno
sa svojim kofaktorom, proteinom S, inaktiviše faktore V i
VIII, kao i inhibitor t-PA, povećavajući stvaranje plazmina.
Protein C je serin proteaza, te se kao i sve ostale serin
proteaze nalazi u inaktivnoj – zimogenoj formi i zahteva
prisustvo kompleksa tombin-trombomodulin za aktivaciju.
Kompleks aktivira protein C, koji uz prisustvo proteina S
(ima funkciju kofaktora, kompleks protein C-protein S se
formira na površini endotelnih ćelija) proteolitički razlaže
HEMIJSKI FAKTOR IZVOR INICIJACIJA AKTIVACIJE
ILI OSLOBADJANJA
ULOGA U ANTIKOAGULACIJI
ILI FIBRINOLIZI
OSTALE ULOGE I NAPOMENE
Plazminogen i plazmin Jetra i plazma t-PA i trombin Razlaže fibrin i fibrinogen ___
Tkivni aktivator
plazminogena (t-PA)
Mnoga tkiva Normalno prisutan; nivo se povećava
u stresu i u prisustvu proteina C
Aktivira plazminogen Rekombinovani t-PA ima kliničku
primenu u razlaganju koaguluma
Antitrombin III Jetra i plazma ___ Antikoagulans; blokira faktore
IX, X, XI, XII, trombin, kalikrein
Heparin pojačava efekat; bez obzira
na naziv, nema efekata na trombin
Prostaciklin (prostaglandin
IiliPGI
2
)
Endotelijalne ćelije ___ Blokira agregaciju trombocita Vazodilatator
Tabela 1.22. Endogeni faktori koji učestvuju u fibrinolizi i antikoagulaciji
1
faktore Va i VIII i na taj način inhibiše koagulaciju. Trombin
takodje proteolitički inaktivira i protein S, te je tako veoma
suptilno uključen u finu regulaciju sistema protein C-protein
S. Trombin sa jedne strane aktivira protein C, a sa druge
strane ga inhibiše indirektno, tj. inaktivacijom proteina S.
Smatra se da koncentracije trombina (ali i nekih drugih
učesnika procesa koagulacije) odredjuje i usmerava koja
funkcija trombina će biti favorizovana.
Heparin je moćan inhibitor procesa koagulacije. Prvi
put je izolovan iz jetre psa i govečeta, te zbog toga i naziv
heparin. Danas se ekstrakcija vrši iz tkiva pluća jer ga u
tom tkivu najviše ima. To je mukopolisaharid (mešavina je
sulfatnih polisaharida molekulske mase oko 15000-18000)
koji se sintetiše u citoplazmi velikog broja različitih vrsta
ćelija, pa čak i nekih jednoćelijskih organizama (Sta će
njima???). Produkuju ga i bazofilni granulociti i mastociti
koji su smešteni u perikapilarnom vezivu (veoma izraženo
u plućima, pa i u jetri, ali u plućima više), kao i ćelije
endotela krvnih kapilara. Smatra se da se iz mastocita
heparin otpušta kontinualno, ali u malim količinama, te
da dospeva u cirkulaciju (procesima filtracije i refiltracijom
limfe) i onemogućava (pored ostalih faktora) spontanu
kolagulaciju krvi u vaskularnom sistemu. Kao što je
pomenuto ranije, heparin je antikoagulans koji se normalno
pojavljuje u organizmu i olakšava delovanje antitrombina
III. On je takodje kofaktor za lipoprotein-lipazu. Jedan od
osnovnih serumskih proteina – protamin formira ireverzibilni
kompleks sa heparinom i koristi se za neutralizaciju heparina
u kliničke svrhe. Heparin deluje i antitromboplastinski,
odnosno sprečava aktivaciju protrombina inhibišući aktivaciju
faktora IX, X, XI i XII. Ovaj efekat je izraženiji ukoliko je
prisutan i antitrombin. Pored toga, mnogo izraženiji efekat je
antitrombinski efekat heparina. Naime, on 1000 puta povećava
afinitet antitrombina III za trombin i na taj način sprečava
katalitički efekat trombina u transformaciji fibrinogena u
fibrin u ključnoj reakciji procesa koagulacije. Pored navedenih
efekata, heparin ubrzava i adsorpciju trombina na fibrinske
niti, te i na taj način blokira efekat trombina. Ima veoma
široku primenu u in vitro, ali i u in vivo uslovima, a trajanje
njegovog antikoagulansnog efekta je oko 4 časa. Koristi se pri
tromboembolijskim stanjima, obilnim operativnim zahvatima,
kod multipliciranih i komplikovanih venskih infuzija i sl. Zbog
veoma izražene “kiselosti” molekule heparina, on se skoro i
ne primenjuje intramuskularno, kako se ne bi prouzrokovale
komplikacije usled čestih propratnih inflamatornih procesa.
Nisko– molekularni fragmenti (prosečne molekulske težina
5000) se proizvode od nefrakcionisanog heparina i oni se
više koriste u kliničke svrhe zato što imaju duži poluživot i
proizvode predvidljiviji antikoagulansni efekat u odnosu na
nefrakcionisani heparin.
Hirudin je inhibitor procesa koagulacije koji je po efektu
veoma sličan heparinu, ali njegov antikoagulansni efekat
kraće traje (oko 2.5 do 3 časa). Sintetiše se u pljuvačnim
žlezdama medicinske pijavice (Hirudo medicinalis) iz
kojih je i izolovan. Interesantno je da mnogi predstavnici
beskičmenjaka, a posebno insekti, koji se hrane krvlju,
sadrže u sekretu pljuvačnih žlezda neke antikoagulanse
koje su po efektu slične heparinu i hirudinu.
Derivati kumarina (coumadini) kao što su dikumarol i
varfarin su takodje efikasni antikoagulansi. Oni inhibišu
bakterijsku floru creva koja sintetiše vitamin K. Ovaj
vitamin je neophodan za sintezu šest proteina koji učestvuju
u procesu hemostaze (faktora II - protrombina, faktora VII,
IX i X, kao i proteina C i proteina S). Naime, vitamin K je
neophodan kao kofaktor za enzime koji katalizuju konverziju
glutaminske kiselinske rezidue u γ-karboksi-glutaminsku
kiselinsku reziduu. Za šest proteina uključenih u proces
formiranja krvnog ugruška potrebno je izvršiti nekoliko
konverzija glutaminske kiseline u γ-karboksi-glutaminsku
pre nego što se oslobode u cirkulaciju, te su stoga svih šest
proteina zavsni od vitamina K. Dikumarol je antiokoagulans
biljnog porekla koji se primenjuje u in vivo uslovima,
ali mnogo više u veterini (prilikom intervencija na tzv.
plemenitim životinjskim vrstama) nego u humanoj medicini.
Otkriven je pre 35 godina, slučajno, od strane Holandskih
farmera, a prvi put je izolovan iz budjave deteline. Kao što je
navedeno napred, inhibiše sintezu vitamina K, a time proces
nastajanja serin proteaza u jetri, te na taj način blokira
delovanje svih faktora koagulacije čija je sinteza katalisana
vitaminom K. I dikumarol i varfarin ispoljavaju efekat na
“duže staze” tj. treba vremena da koncentracija proteinskih
faktora koagulacija padne u cirkulaciji, ali potom je efeket
produžen jer je onemogućena sinteza nove količine faktora
koagulacije, a time i koagulacija. Ranije se varfarin u malim
dozama koristio kod efikasnog preveniranja koagulacije kod
ljudi. Danas se u fomi preparata Decon-a koristi kao otrov
za pacove, prouzrokujući smrt pacova usled iskrvavljenja.
Pored svega napred navedenog, važno je naglasiti, iako je
sasvim logično, da je nizak nivo Ca jona u plazmi sam po
sebi dovoljan da poremeti proces formiranja krvnog ugruška
i kritičan je za održavanje opšte homeostaze organizma.
Veštački inhibitori proseca koagulacije
Fizički inhibitori procesa koagulacije. Poznato je da sniženje
temperature usporava sve enzimske reakcije, pa stoga i
proces koagulacije jer je on zasnovan na kaskadnoj aktivaciji
enzimskih reakcija. Smanjena temperatura usporava proces
koagulacije (on se ipak odvija mada znatno sporije), dok
visoka tempreratura prouzrokuje denaturaciju proteina (pa i
proteina koji učestvuju u procesu koagulacije) i ireverzibilno
2
inhibiše koagulaciju. Oblaganje zida suda u koji se hvata
krv parafinom ili nekim drugim materijalom (silikonom,
polivinil-estrima i sl.) takodje sprečava proces koagulacije,
jer eliminiše negativno naelektrisanje stakla i onemogućava
vezivanje i aktiviranje faktora XII (stakleni faktor).
Hemijski inhibitori procesa koagulacije. Evidentno je
da je učešće Ca
2+
jona neophodno u skoro svim fazama
koagulacije. Ireverzibilno uklanjanje tj. blokiranje Ca
2+

katjona, anjonima soli citrata (grade dvojne, ne rastvorne soli
sa Ca
2+
) ili oksalata (ireverzibilno talože Ca
++
) sprečava proces
koagulacije. Poznat je termin tzv. citratna krv za krv kod
koje je sprečena koagulacija. EDTA (etilen-diamino-tetra-
acetat) takodje helira jone Ca
2+
i na taj način blokira njihove
funkcije. Isoljavanje zasićenim i prezasićenim rastvorima
neutralnih soli (Na
2
SO
4
; Na
2
S
2
O
4
; (NH
4
)
2
SO
4
) takodje inhibiše
koagulaciju jer se vrši dehidratacija molekula proteina.
Ponovnim dodatkom vode u sistem ponovo se uspostavlja
proces. Sličan efekat ima i etanol (C
2
H
5
OH), koji takodje
vrši dehidrataciju i taloženje proteina, ali se dodatkom vode
u sistem ponovo uspostavlja proces koagulacije.
Prisustvo prirodnih antikoagulanasa obezbedjuje jednom
zdravom organizmu “likvidnost” (likvidno - tečno agregatno
stanje) krvi u vaskularnom sistemu tj. sprečava stvaranje
koaguluma u ne ozledjenim krvnim sudovima. Medjutim,
u nekim slučajevima prilikom ozlede krvnog suda, u zoni
ozlede (iako bi trebalo) ne dolazi do procesa koagulacije.
Ovo može bti uzrokovano različitim patološkim procesima
i/ili stanjima i/ili drugim faktorima u organizmu. Pored
svega navedenog, svakako da proces koagulacije može biti
sprečen ili umanjen odsustvom ili smanjenom količinom
nekih faktora koagulacije, što može dovesti do obilnih
krvavljenja i imati ozbiljne posledice. Ovo je najčešće
prouzrokovano oboljenjima jetre (glavno mesto sinteze faktora
koagulacije); smanjenom ili izostankom sinteze vitamina K
od strane mikroflore debelog creva; nedostatkom Ca
2+
tj.
hipokalcemijom (koja opet moze biti uzrokovana različitim
poremećajima, npr. poremećajem funkcije paratiroidne žlezde
i dr.); trombocitopenijom (smanjenim brojem trombocita u
optoku zbog smanjene produkcije trombocita, koja opet
može biti posledica različitih patoloških stanja i sl) i drugim
stanjima.
1.4. RESPIRATORNI PIGMENTI

Važan faktor u evolucionom dizajnu telesnih tečnosti i
cirkulatornog sistema je distribucija kiseonika i u nešto
manjem obimu eliminacija ugljen dioksida. Mala rastvorljivost
kiseonika u vodenim sistemima je glavni ograničavajući
faktor u evoluciji telesnih tečnosti. Još je Krogh (1929)
ukazao da slaba rastvorljivost kiseonika ograničava
difuziju u živim sistemima i da samo tkiva koja su udaljena
manje od 1mm od izvora kiseonika mogu biti snabdevena
kiseonikom procesom difuzije. Dakle, morao se razviti
mehanizam koji će pomoći distribuciji kiseonika u dublje
slojeve tkiva i organizma. Tako su se razvili respiratorni
pigmenti, koji reverzibilno, hemijski, vezuju kiseonik na
nivou respiratornih površina i transportuju ga do tkiva gde
se otpušta i dfunduje u ćelije. U odsustvu respiratornog
pigmenta količina O
2
bi bila mala npr. količina O
2
fizički
rastvorenog u krvi pri arterijskom PO
2
je 0.3 ml O
2
/100 ml
krvi ili 0.3 vol % O
2
. Medjutim, količina O
2
se 70 X povećava
kada se O
2
kombinuje sa hemoglobinom (Hb). Kod gotovo
svih životinja respiratorni pigment je transporter O
2
, a fizički
rastvoren O
2
je samo mali deo ukupne količine O
2
u krvi.
Izuzetak medju kičmenjacima je antarktička ledena riba iz
familije Chaenichthyidae koja nema respiratorni pigment i
ima nisku koncentraciju O
2
u krvi. Ovaj nedostatak ledena
riba verovatno kompenzuje povećanim volumenom krvi,
medjutim količina O
2
koja se prenosi do tkiva je ipak manja
nego kod onih vrsta koje imaju Hb a žive u istim uslovima.
Niska temperatura je verovatno značajan faktor u evoliciji
riba koje nemaju Hb. Naime, niska temperatura je povezana
sa niskim metabolizmom a sem toga O
2
kao i svi ostali gasovi
se bolje rastvaraju na nižim temperaturama.
Svi respiratorni pigmenti imaju atom metala u aktivnom
centru tj. to su kompleksi metala i proteina – metaloproteini
ili hromoproteini (zato što im metal daje boju). Najčešći
metal koji se nalazi u sastavu respiratornih pigmenata
je gvoždje koje daje crvenu boju, izuzetak je hlorokruorin
žuto-zelene boje. Respiratorni pigmenti mogu biti rastvoreni
u telesnim tečnostima ili se nalaze “zatvoreni” u ćelijama
telesnih tečnosti. Takodje, respiratorni pogmenti se mogu
naći i u tkivima van krvnog sistema npr. u mišićnom, u
neuronima ili ćelijama koje su locirane blizu respiratornih
povrsina npr. traheja ili skrga. Takvi respiratorni pigmenti
obično imaju drugačiju strukturu i afinitet za kiseonik od
onih koji cirkulišu u telesnim tečnostima.
Osnovna funkcija respiratornih pigmenata je transport O
2
i
CO
2
. Osim ove funkcije respiratorni pigmenti imaju i ulogu
pufera krvi a učestvuju i u regulaciji koloidno-osmotskog
pritiska a respiratorni pigmenti kicmenjaka transportuju i

NO i na taj nacin se ukljucuju u regulaciju mikrocirkulacije u
odredjenim tkivima tj. regulisu protok krvi kroz kapilare.
Na osnovu zooloških i biohemijskih kriterijuma respiratorni
pigmenti su klasifikovani u 6 grupa:
hemoglobin, hemeritrin, hlorokruorin, hemocijanin koji
se može podeliti u dve grupe: hemocijanin molusaka i
hemocijanin artropoda i ahroglobin.
1.4.1. HLOROKRUORIN
To je respiratorni pigment zeleno-žute boje. Nalazi
se, ekstracelularno, rastvoren u hemolimfi 4 familije
morskih poliheta: Sabellidae, Serpulidae, Chlorhaemidae,
Ampharetidae.
Hlorokruorin je hemoprotein velike molekulske mase oko 3
000 000 (MW
Hb
= 68 000). Aktivni centar je atom Fe, koje
ulazi u sastav porfirina, za koji se veže O
2
u maniru 1:1
tj. jedan molekul O
2
se vezuje za jedan porfirin. Porfirin
hlorokruorina se razlikuje od porfirina hemoglobina po
tome sto je vinil grupa (-CH=CH
2
) u pirolovom prstenu
hemoglobina, zamenjena formil grupom (-CHO). Ova
razlika, u strukturi porfirina, daje hlorokruorinu zelenu
boju. Po svojim karakteristikama hlorokuorin je sličan
ekstracelularnom hemoglobinu mnogih drugih annelida.
Kriva disocijacije oksi-hlorokruarina ima oblik S, što ukazuje
na kooperativnost subjedinica ovog respiratornog pigmenta,
a vrednosti P
50
su takve da omogućuju zasićenje molekula
pigmenta na respiratornim površinama i otpuštanje O
2
na
nivou tkiva.
1.4.2. HEMERITRIN
Hemeritrin sadrži Fe koje se ne nalazi u sastavu porfirina,
nego je direktno vezano za proteinski deo molekule. Javlja
se kod Sipunculid-a, Priapulida-a, Brahiopoda-a i kod
predstavnika marinskih anelida. Jedan O
2
vezuje se za
dva atoma Fe (oksidacija). Ovaj respiratorni pigment se
nalazi intracelularno u tkz. hemeritocitama (pink ćelije).
Kod Dendrostomum-a i Siphonosom-a hemeretrin se nalazi
u hemolimfi ali i u celomskoj tečnosti MW hemeritrina
je 108 000 daltona. Nalazi se uvek u hemeritocitima
morskih poliheta i brahiopoda. Može biti ljubičaste boje ili
je bezbojan. Boja mu zavisi od stepena oksidacije (oksidisan
– ljubičast). Dva atoma gvožđa u hemeretrinu su vezana sa
histidine ostatke imidazolskih prstena kao i za karboksilne
grupe glutaminske asparaginske kiseline. Ova kompleksna
struktura sadži i kiseonik koji je kao most postavljen između
dva atoma gvožđa. U deoksihemeretrinu most je hidroksilna
grupa i gvožde je u oksidisanom stanji Fe(II). Kada se dva
atoma kiseonika vežu gvožđe postaje Fe(III).
[Fe(II)]
2
+ O
2
⇔ [Fe(III)]
2
DeoksiHr OksiHr
Proteinski deo molekule je najčešće oktamer. Kod neki
organizama on može biti i dimer, trimer i tetramer. U deoksi
formi dva atoma gvožđa su u fero obliku sa hidroksilnom
grupom kao mostom. Forme hemeretrina uglavnom ne
pokazuju kooperativnost u vezivanju kiseonika. Kod nekih
brahiopoda uočena je kooperativnost između subjedinica u
vezivanju kiseonika ali je to još u domenu istraživanja
Slika 1.18. redukovani i oksidovani hemeritrin
1.4.3. HEMOCIJANIN
Rastvoren je u hemolimfi mekušaca i zglavkara. Aktivni
centar hemocijanina je Cu koji je direktvo vezan za protein
velike molekulske mase (MW hemocijanina kod mekušaca
≈ 4-9 miliona a kod zglavkara 0.5-3 miliona). Hemocijanin
reverzibilno vezuje O
2
, tako što se veže za 2 atoma Cu (u
deoksigenisanom hemocijaninu Cu je u kupro obliku). U
oksidisanom obliku (oksi-hemocijanin) je azurno plave
boje. Kriva disocijacije oksihemocijanina ima S oblik. Na
krivu disocijacije hemocijanina utiču različiti faktori koji
mogu da je pomere udesno ili ulevo, odnosno da smanje
ili povećaju afinitet hemocijanina prema kiseoniku. Ovaj
respiratorni pigment ispoljava Borov efekat tj. povećanje
CO
2
u plazmi pomera krivu disocijacije oksi-hemocijanina
u desno, odnosno smanjuje afinitet molekula hemocijanina
za O
2.
Drugim rečima, prisustvo CO
2
povećava
Slika 1.19. Vezivanje kiseonika hemocijaninom. L = OH
-

disocijaciju oksi-hemocijanina
i otpuštanje O
2.
Hemocijanin
nekoliko Gastropoda kao i
Limulus (rak) pokazuje veći
afinitet za O
2
sa smanjenjem
pH. Ova pojava naziva se
obrnuti Borov efekat i vezana je
za uslove života ovih životinja.
Važna je zato što stimuliše
vezivanje O
2
u toku perioda sa
⇓ PO
2
kada dolazi do duže redukcije pH vrednosti hemolimfe
ovih životinja. Poznato je da koncetracija jona u hemolimfi
utiče na afinitet hemocijanina ka kiseoniku. Magnezijumovi
i kalcijumovi joni povećavaju afinitet dok joni hlora imaju
različit efekat povećavajući afinitet kod jednih a smanjujući
kod drugih vrsta.
Hemocijanin nije nadjen u mišićnim ćelijama ili drugim
ćelijama. Pojedine vrste mekušaca koje u hemolimfi imaju
rastvoren hemocijanin, imaju hemoglobin u mišićnim
ćelijama, neuronima ili u škrgama.
1.4.4. HEMOGLObIN
Hemoglobin (Hb) je respiratorni pigment koji je široko
rasprostranjen u zivotinjskom svetu. To je jedini respiratorni
pigment zastupljen u krvi kičmenjaka, i bez nakoliko
izuzetaka, svi kičmenjaci imaju Hb koji se uvek nalazi u
eritrocitima. Molekuli hemoglobina su obično sastavljeni
iz većeg broja subjedinica, tj. sastoje se od dve ili više
subjedinica koje su medjusobno povezane nekovalentnim
vezama. Svaka subjedinica Hb ima vezno mesto za O
2
.
Drugim rečima Hb ima multipla vezna mesta za kiseonik,
zavisno od broja subjedinica. Sve forme hemoglobina
imaju, u pogledu hemijske strukture, dve zajedničke
karakteristike: sadrže hem tj. protoporfirin IX koji sadrži
Fe u fero obliku, i sadrže proteinsku komponentu tj. globin
koji je nekovalentno vezan za hem. Kiseonik se vezuje za Fe u
hemu u odnosu: 1 molekul O
2
: 1 hem. Hem je protoporfirin
koji se sastoji od 4 pirolova prstena sa atomom Fe u centru.
Fe
2+
je vezano sa dve koordinativne i dve kovalentne veze
sa N atomima u protoporfirinu. Petom vezom Fe
2+
je vezano
za polipeptidni lanac globina preko N atoma iz histidina
(imidazolska veza). Na šestu koordinativnu vezu se vezuje O
2

u oksihemoglobinu ili je nepopunjena u deoksihemoglobinu.
Struktura hema u svim molekulima hemoglobina je ista, a
hemoglobin se razlikuje po sastavu i strukturi globina, kao
i broju subjedinica koje su povezane u jedanu funkcionalnu
celinu. Biohemijske analize su pokazale da male promene
u strukturi globinske komponente hemoglobina značajno
menjaju funkcionalne osobine hemoglobina.
Slika 1.21. Molekularna struktura hemoglobina
Beskičmenjački Hb se nalazi u cirkulaciji (ekstracelularni)
ili je, kao kod kičmenjaka, intracelularno rasporedjen u
specijalizovanim ćelijama. Intracelularni Hb beskičmenjaka
je male molekulske mase (14000 – 70000 daltona) i
izgradjen od jedne, dve ili četiri subjedinice. Ekstracelularni
Hb beskicmenjaka je rastvoren u hemolimfi ili u drugim
telesnim tečnostima (celomska tečnost). To je gotovo uvek
veliki molekul (MW ≈ 200000-12 miliona daltona) izgradjen
od većeg broja subjedinica. U zavisnosti od uslova sredine u
kojoj životinja živi, koncentracija ekstracelularnog Hb kod
nekih beskičmenjaka se menja dramatično, tako da životinje
zbog promene nivoa Hb u hemolimfi menjaju i boju tela.
Daphnia, na primer, ima malo Hb i svetlo je obojena kada
živi u vodi koja je bogata O
2
. Medjutim, kada se nadje u
vodi koja je siromašna sa O
2
, za par dana nivo Hb toliko
poraste da ona postaje intenzivno crveno obojena. Hb koji se
nalazi u mišićnim ćelijama, neuronima i drugim ćelijama u
telu beskičmenjaka je obično izgradjen iz jedne subjedinice.
Insekti obično nemaju respiratorne pigmente, ali kod nekih
vodenih vrsta stenica (engl.backswimmer bug), Hb se nalazi
u trahealnim organima, gde funkcioniše kao rezervoar O
2

koji se oslobadja u traheje tokom ronjenja životinje.
Kod najprimitivnijih kičmenjaka Ciclostoma molekul Hb
je monomeran, dok je kod ostalih kičmenjaka tetrameran.
Njegova koncentracija varira u zavisnosti od vrste i njenog
položaja u evolutivnom nizu. Tako, sisari i ptice imaju 10-18
g% Hb, a amfibe, reptili i ribe 5-10 g% Hb.
Globin, tj. proteinski deo molekula, sastoji se iz 2 α i 2 β
lanca (svaka subjedinica sadrži po 1 lanac). Amino kiselinski
sastav globinskih lanaca je karakterističan za vrstu tj
predstavlja jedan od kriterijuma za sistematizaciju vrsta.
Humani α lanac ima 141, a β lanac 146 amino kiselina.
Normalni humani Hb je tzv. HbA se sastoji od α
2
β
2
lanaca.
Oko 2.5% ukupnog Hb je HbA
2
u kome su β lanci zamenjeni
δ lancima (α
2
δ
2;
δ lanci se u 10 aminokiselina razlikuju od β
lanaca). U različitim stanjima životnog ciklusa u krvi sisara
postoje molekuli Hb koji se razlikuju kako po strukturi tako
i po funkcionalnim osobinama. Na primer, u krvi fetusa
čoveka nalazi se tzv. fetalni Hb, koji se od adultnog Hb
razlikuje po tome što su mu β lanci zamenjeni sa γ lancima.
Slika 1.20. Hemocian

Fetalni Hb ima veći afinitet za vezivanje O
2
nego adultni Hb,
što je vrlo značajno za fetus jer živi u sredini gde je parcijalni
PO
2
nizak. Razlog za povećani afinitet fetalnog Hb prema
O
2
je slabo vezivanje 2,3-difosfoglicerata za γ lance. Ovaj
organski fosfat se inače vezuje samo za β lance i na taj način
se smanjuje afinitet Hb za O
2
.
Slika 1.22. Dinamika sinteze fetalnog hemoglobina
Slika 1.23. Krive disocijacije oksiHb kod fetusa i nakon rodjenja.
Kičmenjaci mogu da poseduju Hb koji se nalazi van
eritrocita. Ovakav Hb se razlikuje po svojoj strukturi od
onog koji se nalazi u krvi. Mioglobin je Hb koji se nalazi
u tkivima, najčešće u mišićima. Molekul mioglobina je
monomeran, tako da može da veže samo jedan molekul O
2

koji je oslobodjen iz ERY, i da ga deponuje ili transportuje
do enzimskih sistema u mitohondrijama. Kriva disocijacije
oksi-mioglobina ima oblik pravougaone hiperbole i pomerena
je u levo od krive disocijacije oksi-Hb
Slika 1.24.. Krive disocijacije oksiHb i oksimioglobina
Mioglobin ima veći afinitet i vezuje O
2
pri nižim PO
2
, što
omogućuje da se O
2
transportuje do mišića. Pri niskom
PO
2
krvi od 5.3 kPa Hb je zasićen 60% a mioglobin 90%.
Mioglobin otpušta O
2
samo pri veoma niskom PO
2
tj.
predstavlja rezervu O
2
.
Slika 1.25. Difuzija O
2
na nivou respiratorne površine i sistemskih kapilara.

Hb, na nivou respiratornih površina, labilno vezuje O
2
i formira
se oksiHb. Vezivanjem O
2
, gvoždje ne menja valencu, drugim
rečima ovaj proces nije proces oksidacije nego oksigenacije.
Medjutim, jaki oksidativni agensi (NO) mogu oksidovati
gvoždje iz hema u feri oblik i tako nastaje methemoglobin.
Ovo je nefunkcionalni oblik Hb koji gubi sposobnost
vezivanja O
2
. Methemoglobin je tamnije obojen, i kada je
prisutan u krvi u većoj količini daje koži karakterističnu
cijanoznu boju. U eritrocitima postoji enzimski sistem tkz.
sistem NADPH-methemoglobin reduktaze, koji konvertuje
methemoglobin u Hb. Kada Hb otpusti O
2
u uslovima niskog
parcijalnog PO
2
nastaje deoksiHb.
CO takodje reaguje sa Hb i formira se karboksiHb. Afinitet
Hb za CO je mnogo veći nego za O
2
tako da CO može da
istisne O
2
i na taj način da smanji kapacitet krvi za transport
O
2
.
Svaki od 4 Fe
2+
u molekulu Hb može reverzilno da veže 1 O
2

što znači da 1 Hb vezuje 4 O
2
.
Hb
4
+ 4 O
2
⇔ Hb
4
O
8
Vezivanje O
2
u krvi plućnih kapilara je veoma brz proces ≈
0.01s, i odigrava se postupno u 4 faze:
Hb
4
+ O
2
⇔ Hb
4
O
2
Hb
4
O
2
+ O
2
⇔ Hb
4
O
4
Hb
4
O
4
+ O
2
⇔ Hb
4
O
6
Hb
4
O
6
+ O
2
⇔ Hb
4
O
8
Kvaternarna struktura Hb determiniše njegov afinitet za
O
2
. Kada Hb veže O
2
β lanci su bliži jedan drugom. Kada
se oslobodi O
2
, β lanci se razdvoje. Ovo kretanje lanaca je
povezano sa promenom pozicije hema. Relaksirano stanje
ili R stanje, favorizuje vezivanje O
2
dok T stanje predstavlja
oksigenisano stanje. Izračunato je da Hb, u toku životnog
veka ERY, prolazi kroz ovu tranziciju od R ⇒ T stanja ≈
10
8
X.
Krive disocijacije oksi-Hb. Da bi se odredila kriva disocijacije
oksi-Hb (HbO
2
) potrebno je prvo potpuno zasititi Hb sa O
2

(100% zasićenje), a zatim takvu krv staviti u uslove različitih
parcijalnih PO
2
i pratiti oslobadjanje O
2
(tj. disocijaciju
oksiHb). Ako se dobijeni rezultati grafički predstave tako
što se na ordinatu stave vrednosti % zasićenja a na apcisu
parcijalni PO
2
dobija se kriva disocijacije oksiHb. Kriva
disocijacije oksiHb ima karakterističan sigmoidini oblik.
Ovaj oblik je posledica promena u afinitetu Hb za O
2
u toku
oksigenacije Hb. Vezivanje O
2
za prvi hem povećava afinitet
drugog hema za O
2
, a oksigenacija drugog povećava afinitet
trećeg hema za O
2
tako da je afinitet Hb za vezivanje četvrtog
O
2
mnogo puta veći nego za vezivanje prvog O
2
. Ovo ukazuje
na kooperativnost subjedinica.
S obzirom da se Hb ciklostoma, neke forme Hb beskičmenjaka
kao i mioglobin sastoje samo od jedne subjedinice, kriva
disocijacije ovih respiratornih pigmenata ima izgled
hiperbole.
Ako izvršimo analizu krive, videćemo da najniži deo pokazuje
osobine Hb pri niskom parcijalnom PO
2
koji je blizak onom u
tkivima. Srednji deo krive se odnosi na karakteristike Hb pri
onom pritisku koji vlada u deoksigenisanoj krvi dok završni
deo krive odgovara uslovima na respiratornim površinama
(alveolarni vazduh). Drugim rečima funkcionalno
posmatrano, Hb ima mali afinitet za O
2
u tkivima (nizak
parcijalnom PO
2
) a veliki afinitet na respiratornim
površinama (visok parcijalni PO
2
).
Slika 1.26 Stepen zasićenosti hemoglobina
Slika 1.27. Kriva disocijacije oksiHb
Kod mnogih životinja u miru venska krv koja ulazi u pluća
ili škrge je ≈70% zasićena O
2
. Tokom aktivnosti ili kada su
zahtevi tkiva za O
2
veliki, saturacija Hb sa O
2
u venskoj krvi

pada na 30% ili jos manje. Parcijalni PO
2
pri kome je 50%
Hb zasićeno, naziva se pritisak poluzasićenja ili P
50
. Ako
je P
50
velika vrednost afinitet Hb za O
2
je mali i obrnuto ako
je mala afinitet Hb za O
2
je veliki. Vrednost P
50
varira medju
životinjama, njihov Hb ispoljava različit afinitet za O
2
. Ove
razlike u afinitetu Hb za O
2
su povezane sa razlikama u
sastavu globina, genetski su determinisane, i nastale su u
toku evolucije kao posledica prilagodjenosti uslovima životne
sredine. Npr. Arenicola (Poliheta) ⇒ P
50
postiže pri veoma
niskom PO
2
⇒ respiratorni pigment ima veliki afinitet za O
2

što je u skladu sa ekološkim osobinama sredine u kojoj živi
(vode koje se povlače). Za razliku od Arenikole P
50
kod čoveka
je znatno veći a najveći je P
50
goluba ⇒ sredina bogata O
2
.
Faktori koji mogu da utiču na položaj krive disocijacije
su promena temperature, pH vrednosti telesnih tečnosti,
vezivanje organskih fosfata i promene parcijalng P
CO2
.
Efekat temperature. Povećanje temperature pomera krivu
disocijacije HbO
2
u desno, što znači da se pri povišenim
temperaturama O
2
se disocira od Hb i otpušta. ⇑ temperatura
slabi veze izmedju Hb i O
2
i otuda se O
2
lakše otpušta. Ovo
je značajno za organizam jer je ⇑ temperatura praćena
intenzivnijim metabolizmom i potrošnjom O
2
. Takodje,
temperatura krvi u plućnim kapilarima je za nekoliko
0
C
niža nego u tkivnim kapilarima što favorizuje oksigenaciju
Hb u plućima i njegovo otpuštanje u tkivima.
Efekat temperature je naročito važan za pojkiloterme. Telesna
temperatura kod ovih životinja zavisi od temperature sredine
tako da pomeranje krive u desno olakšava otpuštanje O
2
pri
visokim temperaturama kada se životinje aktivnije i imaju
⇑ potrebe za O
2
. Nažalost, ⇑ temperatura smanjuje afinitet
Hb za O
2
i to kada je usled povećanog metabolizma potreba
za O
2
povećana.
Efekat CO
2
i pH. Povećanje CO
2
u plazmi pomera krivu
disocijacije HbO
2
u desno, odnosno smanjuje afinitet molekula
Hb za O
2
(zasićuje se pri ⇑ PPO
2
) ali zato povećava disocijaciju
HbO
2
i otpuštanje O
2
. Ovaj fenomen se naziva Borov efekat
(otkrio ga je Danski fiziolog Kristijan Bor, otac atomskog
fizičara Nilsa Bora). Kada eritrociti prolaze kroz aktivna
tkiva, koja produkuju laktat, on funkcioniše kao signal da je
tkivu potrebno više O
2
. Odnosno, povećana kiselost izaziva
oslobadjanje O
2
iz HbO
2
. Drugim rečima, pomeranje krive u
desno je od vitalnog značaja za organizam, sobzirom da je
PCO
2
u kapilarima aktivnog tkiva ⇑, krv je više kisela, pa će
se više O
2
otpustiti. S druge strane, u plućima, gde se CO
2

gubi ventilacijom, povećava se efikasnost Hb da vezuje O
2
. ⇑
PCO
2
izaziva smanjenje afiniteta Hb za O
2
na dva načina: ⇓
pH vrednosti krvi (Borov efekat) i direktnom kombinacijom
Hb sa CO
2
i formiranjem karbamino jedinjenja. Tako,
napuštanje CO
2
na respiratornim površinama facilitira
vezivanje O
2
.
U uslovima kada se zančajnije redukuje pH telesne tečnosti,
kod organizama koji su tolerantniji na variranja pH npr.
ribe, fenomen smanjivanja afiniteta respiratornog pigmenta
za O
2
naziva se Root-ov efekat. Fiziološke posledice Root-
ovog efekta su povezane i sa funkcijom ribljeg mehura (biće
objašnjene kasnije).
Efekat organskih fosfata. U eritrocitima se nalaze organska
fosfatna jedinjenja koja nastaju u toku metabolizma glukoze.
⇑ koncentracija organskih fosfata pomera krivu disocijacije
u desno, drugim rečima smanjuje afinitet Hb za O
2
ili
olakšava otpuštanje O
2
. U eritrocitima čoveka nalazi se 2,
difosfoglicerat koji se vezuje za β lance deoksigenisanog
Hb, ali se ne vezuje za iste lance kada je on u oksigenisanom
stanju. Koncentracija difosfoglicerata u eritrocitima sisara
varira: velika je u konja, čoveka, psa, zeca dok je mala u
eritrocitima ovce, koze, krave, mačke. Za razliku od eritrocita
sisara, ERY ptica i reptila sadrže inozitol pentafosfat, a
kod riba je to ATP i GTP. U toku ontogeneze se može menjati
dominantno organo-fosfatno jedinjenje u eritrocitima. Tako
npr. kod amazonske ribe Arapaima gigas ATP je dominantan
organofosfat u eritrocitima maldih akvatičnih formi, ali InsP
5

je dominantan kod adulta koji dišu vazduh.
U eritrocitima čoveka 2,3 difosfoglicerat nastaje kao
rezultat glikolize. Zna se da 2,3 DPG smanjuje afinitet
Hb za O
2
tako što se vezuje za β lance što izaziva zbijenu
konfiguraciju molekula. Ovo se dešava u tkivnim kapilarima
Slika 1.28. Efekat temperature i variranja pH na disocijaciju oksiHb (afinitet
Hb za kiseonik)

gde je intenzivan metabolizam a PO
2
⇓. Na nivou pluća PO
2

DPG se odvaja od Hb i povećava se afinitet Hb za vezivanje
O
2
. Drugi mehanizam: ⇑ koncentracija DPG u eritrocitima
smanjuje pH (sisari) i kriva disocijacije se pomera u desno.
Vezivanje organskih fosfata za Hb smanjuje afinitet Hb za
O
2
kod većine kičmenjaka izuzev ciklostoma i krokodila.
Utvrdjeno je da postoji jasna korelacija izmedju mesta
krive disocijacije HbO
2
u koordinatnom sistemu i ekološke
distribucije životinja.
Životinje koje imaju krivu disocijacije pomerenu u desno
snabdevaju se sa O
2
ako žive u sredini u kojoj je ⇑ PO
2
. Tako
npr. ribe koje žive u površinskim slojevima vode (pastrmka)
ili u vodama u kojima je PO
2
⇑ (hladna planinska voda) imaju
krivu disocijacije HbO
2
pomerenu u desno u odnosu na ribe
koje žive u stajaćim vodama (šaran).
Kopnene životinje imaju krivu disocijacije HbO
2
pomerenu
u levo u odnosu na vodene životinje. Životinje koje žive na
kopnu zasićiju Hb pri nižim PO
2
od vodenih.
Životinje koje žive u hipoksičnim uslovima (npr. na visokim
planinama – Ande ≈ 5000 m) kao što su južnoamerički
sisari (npr. lama) imaju krivu disocijacije pomerenu u levo
u poredjenju sa njihovim srodnicima koji žive na nivou mora
(ovca).
Kod mnogih kičmenjaka afinitet Hb prema O
2
se menja u
toku ontogeneze. Kao što je već spomenuto, kriva disocijacije
HbO
2
fetusa čoveka i pacova pomerena je u levo u odnosu
na krivu adulta, što ima veliki značaj jer Hb ferusa može da
veže O
2
pri nižim parcijalnim PO
2
. Slično je i kod viviparnih
riba (morski pas – fetalni Hb ima veći afinitet za O
2
) kao
i kod viviparnih zmija. Takodje, kriva disocijacije HbO
2

punoglavaca žaba je pomerena u levo od krive kod adulta,
a i Borov efekat je manji (punoglavci žive u vodi sa malo
rastvorenog O
2
).
Transport CO
2

U toku ćelijskog metabolizma stvaraju se velike količine CO
2
.
Čovek prosečne telesne mase proizvede oko 200 ml CO
2
/min.
CO
2
iz ćelija difunduje u krv a zatim se krvlju prenosi do
pluća (odnosno respiratornih površina za razmenu gasova)
i eleminiše u spoljašnu sredinu.
Šta se dešava sa CO
2
kada iz ćelija difunduje u krv?
CO
2
se u krvi nalazi u tri oblika:
5% CO
2
je fizički rastvoreno;
Slika 1.30. Efekat promene parcijalnog pritiska CO
2
i promene pH u krvi
na disocijaciju oksiHb Slika 1.29. Root-ov efekat na krive disocijacije oksiHb.
Slika 1.31. Sinteza i katabolizam 2.3 DPG

20% je hemijski vezano: za proteine plazme i najvećim delom za
Hb u eritrocitima, tako da nastaje karbaminohemoglobin;
75% CO
2
gradi bikarbonatni jon (HCO
3
-
).
Veoma mala količina CO
2
je fizički rastvorena u plazmi,
uprkos njegovom velikom koeficijentu rastvorljivosti. CO
2
je
hemijski veoma aktivan i kada dospe u plazmu hidrira se
sa vodom i obrazuje ugljenu kiselinu.
CO
2
+ H
2
O ⇔ H
2
CO
3
⇔ H
+
+ HCO
3
-
H
2
CO
3
je veoma slaba kiselina koja disosuje. Reakcija je
reverzibilna i spora jer u plazmi uglavnom nema karboanhidraze.
Ovaj enzim katališe interkonverziju CO
2
i HCO
3
-
. Medjutim,
u odredjenim tkivima njegova katalitička aktivnost se ipak
ispoljava, zahvaljujući postojanju karboanhidraze koja je
povezana sa membranom endotelnih ćelija kapilara. Naime,
u zidu plućnih kapilara, kao i u zidu kapilara u skeletnoj
muskulaturi, nalazi se karboanhidraza koja je u kontaktu
sa plazmom i koja favorizuje nastanak H
+
i HCO
3
-
. Treba
naglasiti da efikasnost transporta CO
2
zavisi od aktivnosti
karboanhidraze tj. od konverzije CO
2
u HCO
3
-
i da je ovaj
proces specifično lokalizovan. Naravno, transport CO
2
zavisi
od kapaciteta puferskih sistema koji su sposobni da vežu H
+
.
H
+
bi mogao da zakiseli plazmu, medjutim to se ne dešava
zahvaljujući puferskom delovanju proteina plazme (Pr
-
) koji
vezuju slobodan H
+
.
H
+
+ Pr
-
⇔ HPr
Istovremeno bikarbonatni jon ne alkalizuje plazmu pošto
se vezuje za katjone plazme, uglavnom za Na
+
i obrazuje
NaHCO
3
.
HCO
3
-
+ Na
+
⇔ NaHCO
3
Slika 1.32. Prilagodjenost na uslove sa različitom količinom kiseonika
u vodi
Slika 1.33. Transport CO2 na nivou tkivnih kapilara.
0
Najveći deo CO
2
, proizveden u ćelijama, difunduje u
intersticijum, a zatim u plazmu tkivnih kapilara, i iz nje u
eritrocite. U eritrocitima se nalazi karboanhidraza koja oko
1000X ubrzava nastajanje H
+
i HCO
3
-
. Usled zakišeljavanja
HbO
2
koji se nalazi u eritrocitima otpušta O
2
(Borov efekat)
i prelazi u deoksigenisani oblik Hb
-
, koji trenutno vezuje H
+

(ImH
+
) i na taj način promoviše formiranje HCO
3
-
. HCO
3
-
koji
se formira u eritrocitima difunduje u plazmu, tako da plazma
transportuje najveći deo CO
2
u formi HCO
3
-
. Naravno, HCO
3
-

koji difunduju iz eritrocita bivaju puferisani u plazmi. Da
bi se održala elektohemijska ravnoteža eritrocita, difuzija
HCO
3
-
je praćena difuzijom Cl
-
, iz plazme u eritrocite. Ćelijska
membrana eritrocita gotovo svih kičmenjaka, poseduje
sistem proteina (engl. band 3 protein) koji facilitira difuziju
HCO
3
-
i Cl
-
kroz membranu u odnosu 1:1. Ovaj proces se
zove šift hlorida ili Hamburgerov šift.
Kao što je već rečeno, deoksigenisani Hb
-
puferise H
+

u eritrocitima. Imidazolna grupa histidina ima najveći
kapacitet za vezivanje H
+
(ImH
+
). Ovakav Hb ima veći
afinitet za CO
2
i nastaje karbamino hemoglobin. CO
2
se
vezuje za amino grupe hemoglobina, i drugih proteina,
formirajući karbamino grupe (-NHCOO
-
). Može se reći da
hemoglobin može istovremeno da transportuje O
2
i CO
2
.
Koliko će CO
2
biti vezano za hemoglobin, zavisi od stepena
njegove oksigenacije. Iako formiranje karbamino jedinjenja
nije obavezan put transporta CO
2
, kod sisara se dešava u
značajnim količinama.
Na slici 1.35. je prikazan transport CO
2
na nivou tkivnih
(sistemskih) kapilara. U plućnim kapilarima se dešava proces
suprotan onom koji se dešava na nivou tkivnih kapilara.
Usled povećanog parcijalnog PO
2
(Haldaneov efekat), a pod
uticajem karboanhidraze formira se molekulski CO
2
, koji
difunduje u plazmu i kroz respiratornu membranu izlazi u
alveolarni vazduh. Nakon izlaska CO
2
iz eritrocita, u njega
difunduju bikarbonatni joni iz plazme u zamenu za jone
hlora.
Krive disocijacije CO
2
. Kriva koja izražava ukupnu količinu
CO
2
u krvi u funkciji parcijalnog PCO
2
je kriva disocijacije
CO
2
i ova funkcija ima oblik hiperbole. Položaj i izgled krive
je determinisan kinetikom formiranja HCO
3
-
i varira u
zavisnosti od uslova u kojima životinja živi.
Tako na primer, kopnene životinje i životinje koje žive u vodi
funkcionišu u različitim delovima krive disocijacije CO
2
.
Sisari i ptice koje udišu atmosferski vazduh imaju parcijalni
pritisak CO
2
u sistemskoj arterijskoj cirkulaciji od 3.3 kPa
(25 mmHg), što je znatno više od 0.1-0.4 kPa (1-3 mmHg)
koliko iznosi kod životinja koje žive u dobro aerisanim
Slika 1.34. Kriva disocijacije CO
2
i položaj krive kod različitih vrsta u
zavisnosti od ekološke distribucije.
1
vodama. Naravno, u tkivnoj venskoj cirkulaciji količina CO
2

je veća od one koja se registruje u arterijama što ukazuje da
kopnene životinje funkcionišu u delu krive relativno visokog
parcijalnog pritiska CO
2
. Nasuprot, u cirkulaciji vodenih
životinja parcijalni pritisak CO
2
u tkivnim arterijama i
venama je znatno niža tj. ove životinje funkcionišu u opsegu
krive relativno niskih vrednosti parcijalnog pritiska CO
2
.
Položaj krive disocijacije CO
2
varira i u zavisnosti od stepena
oksigenacije respiratornog pigmenta u telesnoj tečnosti. Ovaj
fenomen je Haldaneov efekat. Generalno, deoksigenisana
krv promoviše vezivanje i transport CO
2
dok oksigenisana
krv smanjuje kapacitet krvi za CO
2
. Objašnjenje Haldaneovog
efekata leži u funkciji respiratornih pigmenata kao puferskih
krvi, odnosno telesnih tečnosti. To su: bikarbonatni sistem,
proteini plazme, Hb, i sistem fosfata.
pH krvi je odredjen odnosom HCO
3
-
prema CO
2
. Male promene
PCO
2
u krvi mogu da utiču na acido baznu ravnotežu.
CO
2
+ H
2
O ⇔ H
2
CO
3
⇔ H
+
+ HCO
3
-
Iako je H
2
CO
3
važan intermedijarni produkat ona se nikad
ne akumulira u merljivim količinama tako da se reakcija
može predstaviti na sledeci način: CO
2
+ H
2
O ⇔ H
+
+ HCO
3
-
.
Može se reći da CO
2
u vodenim sistemima deluje kao kiselina
(“gasna kiselina”) zato što reaguje i produkuje H
+
. Konstanta
disocijacije ove rakcije je: Ka = [H
+
] [HCO
3
-
] / [CO
2
]. Ako se
logaritmuju obe strane jednačine dobija se log Ka = log [ H
+
] +
log [ HCO
3
-
] / [CO
2
], odnosno -log [H
+
] = -log Ka + log [HCO
3
-
]
/ [CO
2
]. Drugim rečima dobija se karakteristična Henderson
- Hasselbalchova jednačina koja izražava zavisnost izmedju
vrednosti pH i zapremine HCO
3
-
i CO
2
u krvi: pH = pK + log
[HCO
3
-
] / [CO
2
]. Povećanje zapremine bikarbonatnih jona,
povećava se pH krvi i acido-bazna ravnoteža se pomera ka
baznoj. Povećanje zapremine CO
2
smanjuje vrednost pH i
ravnoteža se pomera ka kiseloj. Održanje pH homeostaze u
uslovima povišenog parcijalnog PCO
2
zavisi od kapaciteta
puferskih sistema krvi koji mogu da akceptuju H
+
. To su u
prvom redu hemoglobin i proteini plazme.
Proteini plazme su moćni puferski sistemi zahvaljujući
disocijaciji karboksilnih i amino grupa.
pH = pK
RCOOH
+ log [RCOO
-
] / [RCOOH]
pH = pK
RNH3
+ log [RNH
2
] / [RNH
3
+
]
Hemoglobin ima 6 puta veći puferski kapacitet od proteina
plazme koji je obezbedjen disocijacijom imidazolne grupe
histidina. Naime, hemoglobin je zastupljen u relativno
visokoj koncentraciji a svaki molekul hemoglobina ima 38
ostataka histidina. U poredjenju sa imidazolnom grupom
histidina, karboksi i amino grupe malo doprinose puferskom
kapacitetu hemoglobina.
Puferskom kapacitetu krvi doprinose i fosfati.
H
2
PO
4
⇔ H
+
+ HPO
4
--
; pK = 6.8
Na kraju, treba istaći da se ventilacijom respiratornih
površina (pluća) reguliše PCO
2
u krvi (kasnije će biti
detaljnije obradjeno). Mehanizmi odgovorni za održanje
pH homeostaze preko regulacije zapremine HCO
3
-
u krvi,
se nalaze u ekskretornim organima tj. bubrezima. Ovi
mehanizmi će kasnije biti obradjeni.
sitema za održanje slabo alkalne pH krvi. Deoksigenisani
respiratorni pigment ima veći afinitet za vezivanje H
+
, tj.
promoviše formiranje HCO
3
-
. Drugim rečima, saglasno
Haldaneovom efektu, na nivou tkivnih kapilara povećan je
kapacitet krvi za CO
2
, dok je na nivou respiratornih površina,
u uslovima ⇑ PO
2
u krvi, favorizovano otpustanje CO
2
. Ovaj
fenomen je suprotan Borovom efektu.
Transport NO
Respiratorni pigmenti u telesnim tečnostima mogu da imaju i
transportnu funkciju koja nije direktno vezana za respiraciju.
Sisarski Hb reverzibilno vezuje NO, i transportuje ga od
pluća do tkiva. Pored hema, koji predstavlja vezno mesto
za NO u molekulu Hb, NO se može vezati i za specifično
mesto na β lancima. Afinitet ovog veznog mesta za NO se
povećava sa stepenom oksigenacije Hb. NO se oslobadja u
tkivima gde izaziva vazodilataciju i na taj način reguliše
tkivnu mikrocirkulaciju tj. reguliše protok krvi kroz kapilare
i učestvuje u regulaciji krvnog pritiska.
Održavanje acido-bazne ravnoteže (pH homeostaze)
Za odvijanje životnih procesa neophodni su mehanizmi koji
održavaju pH homeostazu, odnosno obezbedjuju relativnu
stalnost pH vrednosti telesnih tečnosti. PH telesnih tečnosti
ne može da varira značajno bez ozbiljnih funkcionalnih
posledica po organizam. Kod čoveka na primer, pH vrednost
arterijske krvi pri telesnoj temperaturi oko 37
0
C iznosi 7.4
(venske 7.36). Porast pH krvi na 7.7 ili se smanjenje vrednosti
do 6.8, može imati letalan ishod za organizam. Abnormalna
koncentracija H
+
negativno utiče na odvijanje biohemijskih
procesa, uglavnom narušavajući funkciju proteina.
U održavanje pH homeostaze su uključeni brojni mehanizmi,
koji su integrisani na nivou respiratornih organa i
ekskretornih organa. Stalnost pH vrednosti ekstracelularne
tečnosti značajno zavisi od puferskih sistema telesnih
tečnosti. U daljem tekstu će biti navedeni puferski sitemi
2
Slika 1.35. efekat oksigenacije Hb na transport CO
2
. Slika 1.36. TransportO
2
iCO
2

Slika 1.˝37. Uticaj HCO
3
na pH homeostazu krvi

Imunologija je nauka koja proučava mehanizme koji su
se razvili u toku evolucije a u cilju odbrane organizma
od štetnog uticaja stranih agenasa tj. svega onoga što
organizam ne prepoznaje kao svoje i što remeti ili preti da
poremeti homeostazu. Reč imunitet (imunost, otpornost) je
izvedena od latinske reči immunitas koja je se koristila da
opiše zaštitu Rimskih senatora od javnih tužilaca tokom
njihovog rada u senatu. Istorijski, imunost označava zaštitu
od bolesti, ili preciznije zaštitu od svega što može dovesti do
poremećaja homeostaze, a potom eventualno i bolesti. Ćelije
i molekuli koji su odgovorni za zaštitu čine imuni sistem
a njihova zajednička i dobro kordinisana aktivnost, kao
odgovor na strane agense, čini imuni odgovor. Fiziološka
funkcija imunog sistema je odbrana. Dugo vremena se
imunologija razvijala samo povezana sa mikrobiologijom
u nameri da prouči neutralisanje i uklanjanje delovanja
patogenih mirkoorganizama, pa su se i teorije o postanku
i funkcionisanju imunog sistema svodile samo na prirodnu
selekciju koja je, čini se, dopustila razvoj samo viših
organizama čiji se imunološki sistem mogao delotvornije
odupreti napadu mikroorganizama. Pokazalo se da
imunološka reakcija postoji i na nepatogene mikroorganizme,
pa je uloga imunog sistema šira i mnogostrukija, te je vrlo
teško jednostavno i precizno definisati fiziološku ulogu
imunog sistema. U prošlom veku, a posebno zadnjih 40
godina, počinje brži razvoj imunologije, te nova saznanja
brzo nalaze i praktičnu primenu u transplantacijskoj i
tumorskoj medicini. Iskustvo da pri transplantaciji davalac
(donor) i primalac moraju biti što sličniji, nametnulo je
potrebu istraživanja njihovih sličnosti i razlika i razvilo
novu disciplinu - imunogenetiku. Ekspanzivnim razvojem
metoda biotehnologije (produkcija monoklonalnih antitela;
tehnologija rekombinantne DNK; proizvodnja rekombinantih
proteina, posebno antigena i antitela i njihovih fragmenata,
kao i himernih i humaniziranih antitela; proizvodnja citokina
i drugih biološki aktivnih materija i dr.) tumorska imunologija
je dobila mogućnost kliničke primene kroz imunodijagnostiku
i imunoterapiju. Stoga se danas fiziološka uloga/funkcija
imunog sistema ogleda u odbrani od infekcije, zaštiti i
odbrani od tumora, kao i u održanju antigenske i genske
homeostaze organizma. Kod kičmenjaka se razlikuju dva
tipa imunih tj. odbrambenih mehanizama:
1) urodjeni (prirodni ili ne specifični)
2) stečeni (adaptivni ili specifični) koji ima dve
komponente: humoralni adaptivni imuni odgovor (nosioci
su B limfociti i antitela) i ćelijski adaptivni imuni odgovor
(nosioci su T limfociti)
Prirodna i adaptivna otpornost su komponenete integrisanog
odbrambenog odgovora organizma u kome brojne ćelije i
molekuli funkcionišu kooperativno. Imuni sistem prepoznaje
stranog agensa, a takodje dovodi i do njegove destrukcije.
Prepoznavanje stranog agensa vrše limfociti, a destrukciju
limfociti, ali i makrofagi i neutrofili. Pored ove dve osnovne
funkcije, imuni sistem može da uništi kancerozne ćelije,
a kod eksperimentalnih životinja može da spreči razvoj
odredjenih tumora. Takodje, imuni sistem je uključen u
Osnovni Principi Organizacije
I Funkcije Imunog Sistema
02

odbacivanje transplantata, sa izuzetkom transplantata od
jednojajčanog blizanca.
Osnovne osobine urodjenog i stečenog imunog odgovora
– imuni mehanizmi
Život svakog organizma je pod neprekidnim uticajima od
strane drugih organizama, pri čemu mnogi od tih uticaja
predstavljaju pretnju za život datog organizma. Stoga je
svaka vrsta opremljena odgovarajućim odbrambenim
mehanizmima (Tabela 3.1.), koji mogu biti npr. mimikrija,
otrovi, dobro razvijeni mišići za trčanje.
Tabela 2.1. Prisustvo odgovarajućih odbrambenih mehanizama kod
različitih organizama
Taksonomska
grupa
Prirodni
imunitet
Stečeni
imunitet
Fagoci-
toza
T i B
limfociti
Anti-
tela
Anti
mikrobni
peptidi
Više biljke + - - - - +
Sundjeri + - + - - ?
Gliste + - + - - ?
Insekti, rakovi + - + - - +
Ribe + + + + + +
Žabe + + + + + +
Reptili + + + + + +
Ptice + + + + + +
Sisari + + + + + +
Osnovni princip je prepoznavanje. Imuni sistem mora
da prepozna napadača, a takodje mora da razlikuje stranog
napadača od sastavnih konstituenata svog organizma.
Ako se to ne desi, dolazi do pojave tzv. autoimunih bolesti
kada imuni mehanizmi deluju protiv sopstvenih molekula
(prvenstveno proteinskih).
Iako i biljke i najprostiji životinjski oblici imaju odbrambene
mehanizme, složenija evolucija višećelijskih organizama je
nametnula i vitalnu potrebu razvoja internog odbrambenog
sistema koji će ih štititi od različitih stranih agenasa.
Osnovna odlika imunog sistema je razlikovanje stranog
od spostvenog. S porastom veličine i složenosti telesne
gradje, kao i sa stepenom encefalizacije organizama, i
odbrambeni sistem postajao je sve složeniji da bi odgovorio
svim nametnutim zadacima. To je posebno izraženo kod
kičmenjaka jer je kod njih odbrana od mirkoorganizama
bila preduslov njihovog opstanka, te se razvio sistem, tzv.
imuni sistema koji funkcioniše po principu prepoznavanja
i učenja. Prvi susret sa bakterijskim, gljivičnim, virusnim
agensom obično rezultira infekcijom praćenom razvojem
bolesti. Imuni sistem pomaže da se organizam oporavi od
infekcije, a nakon toga organizam razvija odgovarajuće
mehanizme koji ga čine otpornim na sledeću infekciju istim
agensom. Pored toga, prilično velika sklonost kičmenjačkih
ćelija ka zloćudnim tumorskim promenama morala je usloviti
razvoj vrlo osetljivog sistema koji bi mogao prepoznati veoma
fine i tanane razlike izmedju zdrave i maligno-transformisane
sopstvene ćelije. Kontinuirana borba kičmenjaka sa
mikroorganizmima rezultirala je razvojem odbrambenog
sistema koji radi na principu prepoznavanja i neutralisanja
(prirodni, urodjeni ili nespecifični mehanizmi odbrane)
i/ili prepozavanja, neutralisanja i učenja/pamćenja
(adaptivni, stečeni ili specifični mehanizmi odbrane).
Prirodni (urodjeni) mehanizmi odbrane su filogenetski
stariji i u pripravnosti su za efikasno delovanje pre bilo
kakve naznake o tome da će homeostaza biti poremećena
stranim agensom. U slučaju susreta sa stranim agensom
deluju brzno i svaki put sa jednakom efikasnošću aktiviraju
raspoložive resurse ćelija i molekula iako se komponente
ovog sistema nisu prethodno srele sa stranim agensom.
Usmereni su relativno nespecifično protiv stranih agenasa
(prepoznaju generalno motive makromolekula koji grade zid
bakterijskih ćelija i sl., ali ne specifične funkcionalne grupe).
Tabela 2.2. Evolucija imunog sistema - prisustvo odgovarajućih
odbrambenih mehanizama kod različitih organizama
Prirodna otpornost ( imunost)
Fagocite
NK
ćelije Antitela
TiB
limfociti Limfni čvorovi
I n v e r t e b r a t a
Protozoa + - - - -
Spongia + + - - -
Annelides + - - - -
Arthropodes + - - - -
V e r t e b r a t a
Elasmobranchia + + + (samo IgM) -
Teleostea + + + (IgM,
drugi?)
-
Amphibia + + + (2-3 klase) -
Reptilia + + + (3 klase) -
Aves + + + (3 klase) + (neke)
Mamalia + + + (8 klasa) +
NK ćelije - ćelije prirodne ubice (engl. natural killer
cells – NK cells); + prisutan, - nije prisutan

Razlikuju strano od sopstvenog (prisutnog u homeostazi),
ali nikako ne razlikuju vrstu stranog agensa i ne ostavljaju
nikakav memorijski zapis o susretu sa stranim agensom.
Na suprot tome, adaptivni (stečeni) mehanizmi odbrane,
iako filogenetski mladji, usmereni su protiv tačno odredjene
i specifične funkcionalne grupe koja igra ulogu specifičnog
»aktivatora« ćelija adaptivnog imunog sistema i naziva se
imunogen. Kao rezultat aktiviranja adaptivnih mehanizama
odbrane raazvijaju se specifični efektorne reakcije ćelijske
(citotoksični T limfociti) ili humoralne (antitela) komponente
adaptivnog imunog sistema. Molekule koje interaguju sa
produktima imunološke reakcije nazivaju se antigeni.
Pored toga, adaptivni mehanizmi imunog odogovra
ostavljaju memorijski zapis o susretu sa specifičnim stranim
agensom i nakon ponovljenog susreta reakcija usmerena ka
uništavanju štetnog agensa je snažnija i brža, tj. efikasnija.
I ova komponenta složenog imunog sistema, zahvaljujući
specifičnim evolutivno-razvijenim mehanizmima, razlikuje
strano (štetno po homeostazu) od sopstvenog.
Prirodna i adaptivna otpornost su komponenete
integrisanog odbrambenog odgovora organizma u kome
brojne ćelije i molekuli funkcionišu kooperativno. Dve
najznačajnije veze ova dva sistema su u tome što: 1) prirodni
imuni mehanizmi (hemijski medijatori) stimulišu
komponenete imunog sistema uopšte, pa i adaptivnog,
i utiču na prirodu adaptivnog imunog odgovora, dok
2) adaptivni-stečeni imuni odgovor koristi prirodne-
urodjene efektorne mehanizme u eliminaciji štetnih
agenasa, često uvećavajući odbrambene aktivnosti
urodjenih odbrambenih mehanizama.
IMUNIODGOVOR
URODJENI
-PRIRODNI-
NE SPECIFIČNI
STEČENI - ADAPTIVNI -
SPECIFIČNI
Evolutivno STARIJI MLADJI
Antigen
(specifična funkc. grupa)
Antigen ne zavistan
i antigen ne specfičan
odgovor
Antigen zavistan
i antigen specifičan
odgovor
Maksimalni odgovor skorotrenutno
postoji latentni
period izmedju
izlaganja antigenu
i maksimalnog
odgovora
Memorijski zapis
izlaganje antigenu ne
ostavlja nikakav zapamćen
trag o prethodnom susretu
izlaganje
antigenu rezultira
zapamćivanjem
tj. imunološkom
memorijom u vidu
memorijskih ćelija
– ćelija pamćenja
Osnovne komponente Fizičke barijere
Hemijski medijatori
(sekretovane molekule)
Ćelije: fagocite (neutrofili,
makrofagi), NK ćelije,
K ćelije, LAK ćelije
Antigen Prezentujuće
Ćelije (APC)
B limfociti i antitela
(humoralni imuni odg.)
citotoksični T limfociti
(ćelijski imuni odg.)
memorijski B i
T limfociti
Zajedničke komponente
bilo u pogledu aktivacije,
efektornih mehanizama/
reakcija ili pomoći
Brojni hemijski medijatori (interleukini, komplement)
Fagocitne i Antigen Prezentujuće Ćelije (APC)
Mastociti, Eozinofili, Bazofili

Slika 2.1. Osnovni mehanizmi urodjenog i stečenog imuniteta
Tabela 2.3. Opšte karakteristike imunog odgovora

Karakteristike Prirodni imuni odgovor Humoralni imuni odgovor Ćelijski imuni odgovor
Primarne ćelije Neutrofilni, eozinofilni i
bazofilni granulociti, mastociti,
monociti i makrofagi
B ćelije T ćelije
Poreklo ćelija Crvena koštana srž Crvena koštana srž Crvena koštana srž
Mesto maturacije Crvena koštana srž (neutrofilni,
eozinofilni i bazofilni granulociti i
monociti) i tkiva (mastociti i makrofagi)
Crvena koštana srž Timus
Mesto gde se
nalaze zrele ćelije
Krv, vezivno tkivo, limfatično tkivo Krv i limfatično tkivo Krv i limfatično tkivo
Produktiprimarne
sekrecije
Histamin,kinini,komplement,
prostaglandini, leukotrijeni, interferon
Antitela Citokini
Primarno dejstvo Inflamatorni odgovor i fagocitoza Zaštita od ekstracelularnih
antigena (bakterije,
toksini, paraziti, virusi)
Zaštita od intracelularnih antigena (virusi, intracelularne bakterije
i gljive) i tumora: regulacija antitelo-posredovanog i ćelijskog
imunog odgovora (T ćelije pomoćnice i supresorske T ćelije)
Reakcije
hipersenzitizacije
(preosetljivosti)
Nema Trenutna hipersenzitivnost
(atopija, anafilaksija,
citotoksične reakcije,
kompleksni imuni poremećaji)
Odložena hipersenzitivnost (alergija ili infekcija
i kontaktna hipersenzitivnost)
Tabela 2.4. Poređenje prirodnog, humoralnog i ćelijskog imunog odgovora
Organizacija imunog sistema
Verovatno baš zbog svoje specifične uloge, imuni sistem nije,
poput ostalih organskih sistema kičmenjaka, uobličen u
anatomski jasno definisan i ograničen sistem, nego se sastoji
od limfnih ograna i tkiva, kao i cirkulišućih elemenata (ćelija
i hemijskih medijatora) rasporedjenih skoro svuda po telu.
Slika 2. 2. Specifičnosti urodjenog i stečenog imuniteta Slika 2.3. Limfni sistem.
Na slici su prikazani glavni limfni organi i limfni sudovi

LIMFNI
ORGANI
I TKIVA
Primarni (centralni)
timus
fetalna jetra
koštana srž
Sekundarni (periferni)
slezina
limfni čvorovi
limfna tkiva
limfno tkivo koštane srži
limfno tkivo jetre
limfno tkivo seroznih šupljina
limfno tkivo respiratornog sistema
limfno tkivo gastrointestinalnog trakta
limfno tkivo urogenitalnog trakta
ĆELIJE Limfoidne krvne loze
T limfociti
B limfociti
ćelije prirodne ubice (engl. natural killer – NK cells)
ćelije ubice (engl.killer – K cells)
limfokinima aktivirane ćelije ubice (LAK)
Mijeloidne krvne loze
fagociti
polimorfonuklearni leukociti
neutrofili
monociti
folikularne antigen prezentujuće ćelije

posredničke ćelije
bazofilni polimorfonuklearni leukociti
eozinofilni polimorfonuklearni leukociti
mastociti
trombociti
HEMIJSKI
MEDIJATORI
Antitela
imunoglobulini – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
Citokini
Interferoni
interleukini
faktori rasta
ostali
Ostali
komplemen
proteini akutne faze
Tabela 2.5. Organizacija imunog sistema 2.1.1. ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMA
– LIMFATIČNI ORGANI I TKIVA
Ćelije odgovorne za urodjeni i stečeni imunitet smeštene su
izmedju ostalog i u limfatičnom tkivu koje pripada limfnom
sistemu. To je sistem koji pomaže održavanje balansa
tečnosti u tkivima, preuzima masti i druge supstance
iz digestivnog trakta, a i deo je odbrambenog sistema
organizma. Sačinjavaju ga: limfatični organi, limfatični
sudovi, difuzno limfatično tkivo koje sadrži dispergovane
limfocite, makrofage i druge ćelije.
Limfatični organi koji ulaze u sastav imunog sistema dele se
na primarne (centralne) i sekundarne (periferne). Primarni
limfatični organi (timus i Bursa Fabricii kod ptica,
odnosno fetalna jetra i koštana srž kao njeni analozi kod
sisara) osiguravaju mikrookolinu u kojoj sazrevaju matične
ćelije koje su u fetalnom razvoju migrirale iz žumančane
kese, a nakon rodjenja iz koštane srži. U timusu sazrevaju
T limfociti, a u bursi i njenim analozima (fetalnoj jetri i
koštanoj srži) B limfociti. Obe vrste potom naseljavaju
periferne limfatične organe i limfna tkiva pridružena
raznim tj. skoro svim organskim sistemima. Tu limfociti
borave, medjusobno komuniciraju i deluju, a razgranata
krvna i limfna cirkulatorna mreža omogućava njihovu
dostupnost u bilo kom delu tela.
Timus
Humani timus je limfoepitelni organ smešten u grudnom
košu iza sternuma a iznad srca. Pri rodjenju teži 15 do 20
g, naglo raste tokom prve dve godine života, potom sporije,
da bi u pubertetu dosegao težinu od oko 40 gr, nakon čega
se smanjuje i zakržljava do potpunog nestanka. Sastavljen
od dva režnja (lobusa), a svaki režanj je fibroznim tračcima
(septama) podeljen na manje režnjeve izgradjene od kore i
srži. Kora je izraženija i zauzima 85% do 90% od ukupne
mase timusa, a čine je nezreli timusni limfociti (timociti),
epitelijalne ćelije i nešto makrofaga. Srž zauzima 10% do 15%
od ukupne mase timusa i sadrži zrele, diferencirane limfocite
koji napuštaju timus i odlaze u krvotok i/ili limfotok i mnogo
manje nezrelih limfocita (timocita) od kore. Timus je dakle
mesto u kome prekursorske ćelije T limofocita koje su
dospele u timus iz koštane srži sazrevaju do zrelih T
limofocita krećući se od kore timusa prema srži. Nezreli
T limfociti cirkulacijom dospevaju do korteksa timula gde
se odvija maturacja i uporedna migracija u medulu (sadrži
uglavnom zrele T limfocite), odakle opet cirkulacijom stižu do
perifernih limfatičnih organa. Zreli T limfociti koji napuštaju
timus su sposobni za specifično i efikasno prepoznavanje
nepoznatog antigena i odgovarajuću reakciju. Timus, kao
mesto maturacije T limfocita, determiniše specifičnost
receptora ekspresovanih na T ćelijama (engl. T Cell Receptor-

TCR) i omogućava transformaciju CD4- i CD8- ćelije iz
koštane srži i njihovu maturaciju u CD4+ i CD8+ ćelije.
Važano je naglasiti postojanje krvno-timusne barijere, koju
čine retikulimske ćelije koje okružuju kapilare u korteksu
i onemogućavaju prodor štetnih i velikih molekula koje
izlaze iz cirkulacije do korteksa (važan mesto maturacije
T limfocita).
Slika 2.4. Timus
(a) Položaj i oblik timusa; (b) Presek na kome je prikazan lobulus timusa;
(c) Histologija timusa - korteks i medula
Fetalna jetra - koštana srž
Fetalna jetra i koštana srž su mesta nastajanja svih ćelija
krvne loze (više informacija o koštanoj srži kao mestu
maturacije limfocita dato je u tekstu o hematopoezi; videti
ranije). Pored toga, ova dva organa su su mesta sazrevanja
(maturacije) B limfocita te stoga i analozi Bursi Fabricii koja
je ptica mesto sazrevanja B limfocita. S obzirom da pored B
limfocita, koštana srž sadrži i T limfocite i plazma ćelije, ona
je kod čoveka i veoma važan sekundarni limfatični organ.
Slezina
Slezina je smeštena u gornjem levom kvadrantu trbušne
duplje i gradjena je od crvene i bele pulpe. Crvena pulpa
se sastoji od sinusa i ćelijskih tračaka sa makrofagima, er-
itrocitima, trombocitima, polimorfonuklearnim leukocitima,
limfocitima i brojnim plazma ćelijama. bela pulpa se sas-
toji od limfnog tkiva organizovanog u područja koja sadrže
odvojeno T i B limfocite. T limfociti su uglavnom smešteni
oko središnjih arteriola. B limfociti su organizovani u pri-
marne tzv. nestimulisane folikule koje grade tzv. naivni
(intaktni, neaktivirani) B limfociti, i sekundarne tzv.
stimulisane folikule koji uglavnom sadrže memorijske
ćelije (ćelije pamćenja), dendritske ćelije i makrofage
(procesuju i prezentuju antigene B limfocitima). Slezina je
meto gde se odvija filtracija krvi, ali glavno mesto fagoci-
toze opsonizovanih (okruženih) mikroba (makrofage crvene
pulpe slezine fagocitiraju štetne agense). Osobe bez slezine
su izuzetno podložne bakterijskim infekcijama izazvnim
meningokokama i pneumokokama zato što se ove bakterije
eliminišu opsonizacijom i fagocitozom. Pored toga, važno
je napomenuti da slezina obavlja i brojne druge funkcije:
služi kao rezervoar za trombocite, u njoj se raspadaju stari
eritrociti, značajan je depo krvi te u slučaju potrebe može
da se kontrahuje-skupi i istisne neku količinu krvi u cirku-
laciju itd.
Slika 2.5. Slezina
Na poprečnom preseku prikazan je položaj arterija, vena, bele i crvene pulpe. Bela
pulpa je u kontaktu sa arterijama, a crvena pulpa je u kontaktu sa venama.
Limfni čvorovi
Limfni čvorovi su agregati ćelijskih nakupina, bogati
limfocitima, smešteni duž limfatičnih sudova i čine sastavni
deo limfnog sistema. U njima se »filtriraju« antigeni pri
prolasku intersticijumske tečnosti i limfe sa periferije u
Ductus Thoracicus. Stoga su limfni čvorovi straterški
grupisani na više mesta u organizmu – vratu, aksilarnoj
kosti, medijastinumu, trbušnoj duplji, preponama. Limfni
čvorovi koji štite kožu smešteni su površinski i nazivaju se
somatski, a oni dublje smešteni štite sluzokožu respiratornog,
digestivnog i urogenitalnog trakta i nazivaju se viscelarni.
Svaki limfni čvor je okružen fibroznom kapsulom, a sastoji od
korteksa, parakorteksa i medule. Korteks čine agregati ćelija
0
– folikuli. Primarni folikuli nemaju germinativne centre,
dok ih sekundarni imaju. Oko folikula se nalaze limfociti,
dendritske ćelije i mononuklearni fagociti. Korteks sadrži
uglavnom B limfocite, parakorteks sadrži uglavnog T
limfocite i ćelije koje prezentuju antigen, a medula
sadrži T i B limfocite, plazma ćelije i makrofage. S
obzirom da limfni čvor sadrži praktično sve vrste zrelih
imunokompetentnih ćelija opremljen je za skoro svaku
vrstu imunološkog prepoznavanja i pokretanja imunog
odgovora.
Slika 2.6. Limfni čvor
Strelice pokazuju smer protoka limfe. Sa kretanjem limfe kroz sinuse, fagociti
uklanjaju strane agense. Germinalni centri su mesta produkcije limfocita.
Limfna tkiva drugih organskih sistema
Nakupine neinkapsuliranog limfnog tkiva mogu se naći
u submukozi mnogih organskih sistema (respiratornog,
digestivnog, urogenitalnog), te u seroznim šupljinama i jetri.
Limfne ćelije mogu biti prisutne u obliku difuznih nakupina,
ili u obliku pojedinačnih čvorova ili pak nakupina čvorova.
Kod čoveka su takve nakupine obično prisutne u tonzilama,
bronhima i urogenitalnim putevima, ali i drugim tkivia.
Poznato je da koža ima imuni sistem koji se pored ne
specifučne komponente (fizička barijera i sekretorne molekule)
sastoji od limfocita i antigen prezentujućih ćelija (engl.
antigen presenting cells – APC) koje se zovu Langerhansove
ćelije kože i koje imaju sposobnost fagocitoze, preradjivanja
(procesovanja) i izlaganja (prezentovanja antigene) ćelijama
adaptivnog imunog sistema (detaljnije o ovome u daljem
tekstu). Mukozni imuni sistem respiratornog trakta i
GIST-a takodje sadrži limfocite i APC, ali i dendritske ćelije,
eozinofile i mastocite. Respiratorni epitel sadrži alveolarne
makrofage, dendritske ćelije slične Langerhansovim ćelijama
kože, koje fagocitiraju, procesuju i prezentuju antigene. Zid
tankog creva sadrži difuzne nakupine limfnog tkiva, i to
najviše u donjem delu ileuma i one se zovu Payer-ove ploče.
Ove nakupine limfnog tkiva, kao i limfoidni folikuli u slezini
i limfnim čvorovima, često imaju germinalne tj. medularne
centre, bogatu populaciju B limfocita, a sadrže i mali broj
CD4 T limfocita i to uglavnom u interfolikularnom regionu.
Pored toga, Payer-ove ploče sadrže specijalizovane epitelijalne
ćellije tzv. M-ćelije (membranozne ćelije). Zovu se tako zbog
mikro-nabora na površini okrenutoj lumenu creva, a sa
dubokim naborima bazalnog dela membrane. Ove ćelije su
izgubile mikrovile i sposobnost apsorpcije iz lumena GIST-a, a
zadobile su funkciju aktivne pinocitoze, odnosno, transportuju
makromolekule u subepitelijalno tkivo. Nalaze se nepravilno
raspršene medju enterocitima, ćelijama GIST-a. Moždano
tkivo je takodje zaštićeno moćnim difuznim sistemom
makrofaga koga čine ćelije mikroglije mozga ( takodje APC
sposobne za efikasnu fagocitozu, procesovanje i prezentovanje
antigena), a izmedju njih su raporedjeni i mastocit. Jetra, kao
snažan i glavni detoksifikator u organizmu sadrži Kupfer-ove
ćelije koje takdoje imaju sposobnost fagocitoze, procesovanja
i prezentovanja antigena.
2.1.2. ĆELIJE IMUNOG SISTEMA
Sve ćelije imunog sistema nastaju od pluripotentne neopredelje
matične ćelije (videti ranije u tekstu o hematopoezi, Slika
2.1.) koja se, pod uticajem različitih citokina i faktora rasta,
diferencira i maturira preko dva glavna puta: od limfoidnih
prekursora nastaju limfociti (T i B limfociti; ćelije prirodne
ubice -NK ćelije; ćelije ubice - K ćelije; kao i limfokinima
aktivirane ćelije ubice - LAK ćelije), a od mijeloidnih
prekursora nastaju fagociti (neutrofili, monociti/makrofagi,
kao i APC) i posredničke ćelije (eozinofili, bazofili, mastociti
i trombociti). Sve ćelije imunog sistema su spominjane u
većoj ili manjoj meri u tekstu o uobličenim elelementima
krvi. Više informacija o nastajanju i osobinama limfocita
pronaći i usvojiti u ranijem tekstu o limfocitima u okviru
hematologije. Ostale ćelije limfoidne krvne loze (NK ćelije,
K ćelije i LAK ćelije), kao i predstavnici mijeloidne krvne
loze biće opisani dalje u tekstu o urodjenom (prirodnom)
imunom odgovoru.
2.1.2.1. T i B limfociti
Dve glavne grupe limfocita su T i B limfociti. T limfociti
nastaju od svojih prekursora u timusu, a B limfociti kod
fetusa sisara sazrevaju u fetalnoj jetri, a kod adultnih
1
jedinki u koštanoj srži. U primarnim limfatičnim organima
nastaju u velikom broju (oko 10
9
dnevno) i migriraju u
cirkulaciju i u periferne limfne organe i tkiva, gde žive različito
dugo, a ponekada i više godina ili ceo ljudski vek. Limfociti,
kao i ostale ćelije, sadrže brojne površinske molekule tzv.
markere koji se mogu prepoznati monoklonskim antitelima
i na osnovu njih se mogu razlikovati pojedine grupe, te zbog
toga postoji i posebna nomenklatura nazvana CD-sistem
(engl. »cluster designation« - CD) zasnovana na prepoznavanju
membranskih markera (do danas ih je poznato već više od
200) monoklonskim antitelima. Ti markeri se obično grupišu
prema podacima koji se mogu dobiti o ćeliji, pa razlikujemo:
markere karakteristične za odredjenu ćelijsku liniju
(npr. samo T limfociti imaju CD3 marker); markere koji
postoje samo privremeno, samo u odredjenom razdoblju
sazrevanja ćelije i to su tzv. diferencijcijski markeri
(npr. CD1 na nezrelim limfocitima u timusu, ali ga nema
na zrelim T limfocitima u cirkulaciji) i kao i markeri koji
postoje samo na ćelijama koje su aktivirane antigenom i to
su tzv. aktivacijski markeri (npr. CD25 koji je receptor za
interleukin 2 – IL2).
T limfociti
T limfociti su ćelije koje su nosioci ćelijskog tipa
adaptivnog imunog odgovora. Iako su se u prošlosti T
limfociti prepoznavali po postojanju površinskog receptora
za ovčije eritrocite (pokazalo se da je to CD2 marker), danas
se kao definitivni marker svojstven T limfocitima uzima
njegov receptor za antigen (engl. »T cell antigen receptor«
- TCR). Do danas su definisane dve vrste TCR molekula:
TCR2 je sastavljen od dva polipeptidna lanca (α i β) a
nalazi se na 90-95% T limfocita, dok je TCR1 slične gradje
(γ i δ) i nalazi se na površini peostalih 5-10% T limfocita.
Oba receptora su povezana sa kompleksom sastavljnom
od pet polipeptida koji čine CD3 marker. S obzirom na
površinske markere, razlikuju se dve subpopulacije T
limfocita. Jedna populacja su tzv. T ćelije pomoćnice
(engl. »T helper« - T
H
, tzv. induktorsko/pomagačke) i one
nose CD4 marker (nekada se obeležavju i kao CD4
+
ili
T4 limfociti), a ima ih u perifernoj cirkulaciji oko 2/3 od
ukupnog broja populacije T limfocita. CD4
+
T limfociti
se mogu podeliti prema funkciji tj. tipu citokina koji
sekretuju, na T
H
1 (luče IL-2 i interferon-γ, interaguju
sa T limfocitima, te su primarno vezani za ćelijski
adaptivi imuni odgovor) i T
H
2 (IL-4 i IL-5, interaguju sa
B limoficitima te učestvuju u humoralnom adaptivnom
imunom odgovoru). Jednu trećinu ukupne populacije
T limfocita čini subpopulacija citotoksičnih T limfocita
(engl. »citotoxic« - T
C
) koja ima CD8 marker (nekada se
obeležavaju kao CD8
+
ili T8 limfociti). I CD8
+
T limfociti se
mogu podeliti s obzirom na prisutnost površinskih markera.
O ovome, kao i o funkcijama različitih tipova T limfocita
biće detaljnije diskutovano u kasnije, u tekstu vezanom za
adaptivni (stečeni) imuni odgovor.
Slika 2.7. Ćelije imunog sistema
Slika 2.8. Mesta maturacije T i B limfocita
2
B limfociti
B limociti su ćelije koje su nosioci humoralnog tipa
adaptivnog imunog odgovora. Kao rezulta aktivacije,
B limfociti proizvode i produkuje specifične proteine,
imunoglobuline tj. antitela koja su sposobna da interaguju sa
antigenom. U perifernoj cirkulaciji čoveka ih ima oko 5-15%
od ukupnog broja limfocita, a prepoznaju se prvenstveno
po prisutnosti površinskih receptora specifičnih za
odredjeni antigen. To su specifični receptori koji su markeri
za B limfocite (engl. »B cell receptor« - bCR). Na površini B
limfocita postoje i brojni drugi markeri, pa većina zrelih
ćelija poseduje: MHC II antigene koji su važni za saradnju
sa T limfocitima; receptore za C3b i C3d komponenete
sistema komplementa (CR1 i CR2); receptore za Fc
fragment IgG (FcgRII); kao i površinske markere CD19,
CD20 i CD22. O ovome, kao i o funkcijama različitih tipova
B limfocita biće detaljnije diskutovano kasnije, u tekstu
vezanom za adaptivni (stečeni) tip imunog odgovora.
Tabela. 2.6. Ćelije imunog sistema i njihova primarna funkcija
Tip ćelije Primarna funkcija Tip ćelije Primarna funkcija
P R I R O D N I IM U N I T E T S T E Č E N I I M U N I T E T
Neutrofilni granulociti Fagocitoza i inflamatorni procesi; najčešće prvi
napuštaju cirkulaciju i dolaze do inficiranog tkiva
B ćelije Nakon aktivacije, diferenciraju se u
plazma ćelije ili memorijske B ćelije
Monociti Napuštaju cirkulaciju i u tkivima
se razvijaju u makrofage
Plazma ćelije Produkuju antitela koja su direktno ili indirektno
odgovorna za destrukciju antigena
Makrofagi Najmoćniji fagociti; značajni u kasnim stadijumima
infekcije i reparacije tkiva, raspoređeni su
u celom organizmu u cilju pravovremenog
»hvatanja« stranih agenasa; produkuju
antigene; učestvuju u aktivaciji T i B limfocita
Memorijske B ćelije
Brzo i efikasno odgovaraju na antigen na koji je imuni
sistem prethodno već reagovao; odgovorne za imunitet
Bazofilni granulociti Pokretljive ćelije, napuštaju cirkulaciju, dospevaju
do tkiva gde pospešuju oslobađanje jedinjenja
koja učestvuju u inflamatornim procesima
Citotoksične C ćelije Odgovorne za destrukciju ćelija
liziranjem ili produkcijom citokina
Mastociti Nepokretne ćelije u vezivnom tkivu;
pospešuju inflamatorne procese
T ćelije odgovorne za
odgodjenu hipersenzitivnost
Produkuju citokine koji pospešuju inflamatorne procese
Eozinofilni granulociti Iz krvi prelaze urazličita tkiva i oslobađaju
jedinjenja koja inhibišu inflamatorne procese T ćelije pomoćnice Aktiviraju B ćelije i efektorne T ćelije
Prirodne ćelije ubice Liziraju tumorske ćelije i ćelije inficirane virusima Supresorske T ćelije Inhibiraju B ćelije i efektorne T ćelije
Memorijske T ćelije Brzo i efikasno odgovaraju na antigen na
koji je imuni sistem prethodno već reagovao;
odgovorne za stečeni imunitet
Dendritske ćelije Procesuju antigene i učestvuju u aktivaciji B i T ćelija
2.1.3. HEMIJSKI MEDIJATORI IMUNOG SISTEMA
Hemijski medijatori koji omogućuju funkciju imunog sistema
biće opisani u narednim tekstovima o urodjenom (prirodnom)
imunom odgovoru (hemijske materije koje se luče na površinu
različitih organa ili u šupljine organa; lizozim, leukotrijeni,
prostaglandini, pirogeni, interleukini, interferoni, sistem
komplementa, histamin, heparin, bradikinin, hemokini),
kao i u tekstu o stečenom (adaptivnom) imunom odgovoru
(antitela i dr. koji učestvuju u efektornim mehanizmima).

2.2. URODJENI IMUNI ODGOVOR
Svi višećelijski organizmi, uključujući biljke, beskičmenjake
i kičmenjake poseduju urodjene mehanizme koji ih štite od
mikroorganizama. Obzirom da su svi elementi kojima se
ostvaruju ti mehanizmi već prisutni u organizmu i spremni
da prepoznaju stranog agensa, označavaju se kao prirodni,
urodjeni imunitet, odnosno urodjena otpornost. Prirodni
(urodjeni) mehanizmi odbrane su filogenetski stariji i u
pripravnosti su za efikasno delovanje pre bilo kakve naznake
o tome da će homeostaza biti poremećena stranim agensom
U ovom tipu imunog odgovora reakcija organizma na štetni
agnes je uvek jednako brza i efikasna i svaki put sa jednakom
efikasnošću aktiviraju raspoložive resurse ćelija i molekula
iako se komponente ovog sistema nisu prethodno srele sa
stranim agensom. Mehanizmu prirodnog imunog odgovora
su usmereni relativno nespecifično protiv stranih agenasa,
odnosno, prepoznaju, generalno, motive makromolekula
koji grade zid bakterijskih ćelija i sl. (sekvencu ugljenih-
hidrata koja je prisutna u zidu bakterijskih ćelija), ali ne
specifične funkcionalne grupe). Razlikuju strano od
sopstvenog (prisutnog u homeostazi), ali nikako ne razlikuju
vrstu stranog agensa i ne ostavljaju nikakav memorijski
zapis o susretu sa stranim agensom. Prirodna otpornost je
značajan odbrambeni mehanizam koji deluje pre no što se
aktiviraju mehanizmu stečenog imuniteta. S druge strane,
stečeni imunitet koristi mehanizme i prirodnog imuniteta
u cilju odbrane organizma. Na primer, inflamacija (videti
kasnije) je proces koji se javlja i u okviru prirodnog i u okviru
stečenog imuniteta. Drugim rečima, postoji bidirekciona
komunikacija medju mehanizmima urodjenog i stečenog
imuniteta.
Osnovne komponente urodjenog imunog odgovora kod
kičmenjaka su: (1) mehaničke tj. fizičke ili anatomske
barijere koje onemogućavaju prodor mikroorganizama
ili ih uklanjaju sa površine tela; (2) hemijski medijatori
(sekretorne molekule) koje deluju direktno protiv štetnih
agenasa i/ili aktiviraju druge mehanizme; (3) ćelije u
cirkulaciji i u tkivima koje imaju sposobnost fagocitoze ili
učestvuju u fagocitozi i/ili produkciji hemijskih medijatora
koji participiraju u imunom odgovoru; (4) inflamatorni
odgovor (inflamacija) koji mobiliše imuni sistem i na neki
način «izoluje» mikroorganizme do momenta dok ne budu
uništeni mehanizmima adaptivnog imunog odgovora.
2.2.1. MEHANIČKE – FIZIČKE
– ANATOMSKE BARIJERE
Uobičajena mesta na kojima mikroorganizmi ulaze u
organizam životinja jesu koža, gastrointestinalni trakt i pluća,
kroz koje mogu da udju putem fizičkog kontakta, ingestije
i udisanja. Ove dodirne površine su zaštićeni epitelom koji
pruža fizičku i hemijsku barijeru protiv infekcije. Koža i
mukozne membrane uklanjaju mirkroorganizme i druge
agense sa površine tela na nekoliko načina: ispiranjem očiju
suznom tečnošću, usne duplje pljuvačkom, urinarnog trakta
urinom. Pored toga, ćelije mukozne membrane početnih
delova respiratornog trakta su bogate cilijama koje svojim
pokretima guraju strane agense u mukus i usmeravaju ga
ka ždrelu, odakle će biti progutan. Kašljanje i kijanje takodje
uklanja mirkoorganizme i druge agense iz respiratornog
sistema. Pored toga, epitelijalne ćelije luče aktivne peptide
koji ubijaju mikroorganizme, a telesne šupljine sadrže
tečnost (suzna tečnost, HCl, vaginalni sekret i sl.) koja u
svom sastavu ima različite bakteriostatičke i baktericidne
materije.
Slika 2.9. Funkcija epitela u urodjenom imunitetu
Koža je po površini najveći organ u telu i značajna fizička
barijera za prodor stranih agenasa. Ima sposobnost da
generiše i podrži lokalni odgovor i inflamatorne reakcije.
Veliki broj patogena prodire u organizam kroz kožu te je
veliki broj imunih reakcija locirano u koži. Ćelijske populacije
koje se naze u epidermisu su keratinociti, epidermalne
Langerhans-ove ćelije, kao i intraepitelijalne T ćelije.
Keratinociti produkuju nekoliko citokina, te mogu doprineti
nespecifičnim efektornim reakcijama, inflamatornom
odgovoru, ali biti i pomagački hemijski medijatori uključeni

u efektorne mehanizme adaptivnog imunog odgovora.
Epidermalne Langerhans-ove ćelije (u suprabazalnom
epidermisu) su nezrele dendritske ćelije koje formiraju mrežu
i efikasno fagocitiraju antigene koji dospevaju u organizam
preko kože. Nakon fagocitoze i stimulacije proinflamatornim
citokinima Langerhans-ove ćelije migriraju u derims, a
odatle u limfne čvorove gde imaju funkciju APC, odnosno
prezentuju antigene T i B limfocitima.
2.2.2. HEMIJSKI MEDIJATORI KOJI UČESTVUJU
U U URODJENOM (PRIRODNOM) IMUNOM
ODGOVORU ALI SU I “POMAGAČI” I U STEČENOM
(ADAPTIVNOM) IMUNOM ODGOVORU.
Hemijski medijatori su molekule koje su uključene u razvoju
imunog odgovora. Neki od njih, kao npr. lizozim, sebum i
mukus, se nalaze na površini ćelije i uništavaju štetni agens
ili onemogućavaju njegov ulazak u ćeliju.
Drugi hemijski medijatori, kao npr. histamin, prostaglandini,
leukotrijeni, heparin, pirogeni i dr., promovišu inflamaciju
preko vazodilatornog efekat, povećanja vaskularne
permeabilnosti, privlačenja leukocita, stimulacije fagocitoze
i dr.
Citokini
Citokini su familija proteina koji posreduju veliki broj
efektornih funkcija urodjenog i stečenog imunog odgovora.
Jedna vrsta ćelija može sekretovati različite citokine, ali
različite ćelije mogu sekretovati isti tip citokina, a i jedan tip
citokina može delovati na spektar različitih ćelija. Citokini se
sintetišu kao odgovor na inflamatorne ili antigene stimuluse
i obično deluju lokalno, u autokrinom i/ili parakrinom
maniru vezujući se za svoje receptore na ciljnim ćelijama.
Neki citokini mogu biti produkovani u dovoljnoj količini da
cirkulišu i ispoljavaju endokrine efekte. Na veliki broj ćelija
citokini deluju faktori rasta. Citokini svoj efekat ispoljavaju
vezujući se sa velikim afinitetom za svoje receptore koji
pripadaju odredjenim strukturnim familijama. Aktivacija
receptora stimuliše specijalizovane signalne puteve kao
što je npr. JAK/STAT signalni put (Janus tirozin kinaze
u citoplazmi koje fosforilišu STAT-engl. Signal Transducer
and Activator of Transcription, videti kasnije u poglavlju 9
u tekstu o mehanizmima delovanja hormona).
Aktivirani makrofagi produkuju citokine koji posreduju u
urodjenim mehanizmima otornosti: TNF i IL-1 (medijatori
akutne inflamatorne reakcije); hemokini (privlače leukocite
do inflamatorne zone); IL-12 stimuliše produkciju IFN-γ koji
aktivira makrofage; tip I IFN ima antiviralno dejsvo; IL-
10 inhibitor makrofaga. Ove efektorne funkcije citokina u
prirodnom imunom odgovoru ispoljavaju se prema različitim
klasama mirkroorganizam.
Citokine koji posreduju i regulišu funkcije adaptivnog
imunog odgovora produkuju uglavnom antigen-stimulisani
T limfociti: IL-2 (osnovni faktor rasta T limfocita); IL-4
(stimuliše produkciju IgE i razvoj T
H
2 ćelija pomoćnica
od naivnih T
H
ćelija pomoćnica); IL-5 aktivira eozinofile<
IFN-γ funkcioniše kao aktivator makrofaga; TGF-b inhibiše
proliferaciju T limfocita i aktivaciju leukocita.
CSF (kolonija stimulirajući faktori, videti ranije u tekstu o
hematopoezi) uključuju citokine koje produkuju stromalne
ćelije koštane srži, T limfociti i druge ćelije koje stimulišu
rast progenitornih ćelija u koštanoj srži i obezbedjuju izvor
novih inflamatornih leukocita. Kao što je ranije napomenuto,
neki od njih (SCF, GM-CSF, G-CSF, M-CSF i IL-7) učestvuju
u regulaciji leukopoeze.
Citokini obezbedjuju široki spektar raznovrsnih funkcija koji
su ključni za odbranu od patogena, i ali su i spona izmedju
mehanizama prirodne i adaptivne otpornosti. Citokini
doprinose specijalizaciji imunog odgovora aktivacijom
specifičnih tipova različitih efektornih ćelija. Pored toga,
regulišu veličinu/snagu i prirodu imunog odgovora utičući
na rast i diferencijaciju limfocita. I na kraju, citokini
obezbedjuju veoma važan amplifikacioni mehanizam
koji omogućava malom broju limfocita koji su specifični
za bilo koji pojedinačni, specifični antigen, široki spektar
efektorinih mehanizama za eliminaciju antigena.
Interleukini su hemijski medijatori sekretovani od strane
limfocita, makrofaga, ali i drugih ćelija (videti ranije u tekstu
o hematopoezi). To su signalne molekule proteinske prirode
(peptidi, polipeptidi), koje su neophodne za ostvarivanje
efektornih mehanizama imunog odgovora i u slučaju
prirodne, a takodje i slučaju stečene otpornosti. Pored ove
fukcije, imaju veliki broj drugih efekata u organizmu (videti
u okviru pojedinačnih poglavalja u skripti). Interleukini su
oni citokini čija je primarna struktura poznata. Najizraženije
funkcije interleukina u okviru imunog sistema su: aktivacija
odredjenih ćelija imunog sistema u smislu proliferacije i/ili
sekrecije sopstvenih interleukina, stimulacija diferencijacije,
sinteze antitela (B limfociti), blokada nekih funkcija ciljne
ćelije itd.

Jedinjenje Opis Jedinjenje Opis
Hemijske materije
na površini i u
telesnim šupljinama
Lizozim (u suzama, pljuvački, sekretu
nosne duplje i znoju) prouzrokuje lizu
različitih ćelija; kiseli sekreti (sebum
kožnih žlezda i hlorovodonična kiselina
želuca) ubijaju mikrookganizme
i sprečavaju njihov rast; mukus
na mukoznim membranama veže
mikroorganizme pre njihovog uništavanja
Komplement Grupa proteina plazme; povećavaju propustljivost krvnih
sudova, stimulišu oslobađanje histamina, aktiviraju kinine,
lizu ćelija, pospešuju fagocitozu, privlače neutrofilne
i eozinofilne granulocite, monocite i makrofage
Histamin Amin koga oslobađaju mastociti,
bazofilni granulociti i trombociti; izaziva
vazodilataciju, povećava propustljivost
krvnih sudova, stimuliše sekreciju
žlezda (naročito produkciju mukusa
i suza), izaziva kontrakcije glatke
muskulature bronhiola u plućima,
privlači eozinofilne granulocite
Prostaglandini
Grupa lipida (PGEs, PGFs, tromboksani i prostaciklini);
produkuju ih mastociti; izazivaju relaksaciju glatke
muskulature i vazodilataciju, povećavaju propustljivost
krvnih sudova, stimulišu receptore za bol
Kinini Polipeptidi koji nastaju od proteina
plazme; izazivaju vazodilataciju,
povećavaju propustljivost krvnih
sudova, stimulišu receptore za bol,
privlače neutrofilne granulocite
Leukotrijeni Grupa lipida, prvenstveno ih produkuju mastociti i bazofilni
granulociti; produžuju trajanje kontrakcije glatke muskulature
(naročito u bronhiolama pluća), povećavaju propustljivost
krvnih sudova, privlače neutrofilne i eozinofilne granulocite
Interferoni Proteini, produkuju ih mastocite i druge
ćelije, a učestvuje u viralnim infekcijam
Pirogeni Oslobađaju ih neutrofilni granulociti, monociti i
druge ćelije; stimulišu nastajanje groznice
Tabela 2.7. Hemijski medijatori koji učestvuju u urodjenom (a i stečnom) imunom odgovoru i njihova funkcija

CITOKIN O P I S
Interferon alfa (IFNα) Sprečava replikaciju virusa i inhibiše ćelijski rast; sekretuju ga ćelije inficirane virusima
Interferon beta (IFNβ) Sprečava replikaciju virusa, inhibiše ćelijski rast, smanjuje ekspresiju MHC I i MHC II; sekretuju ga fibroblasti inficirani virusima
Interferon gama (IFNγ) Obuhvata oko 20 različitih proteina koji aktiviraju makrofage i prirodne ćelije ubice, stimulišu stečeni imunitet povećavajući
ekspresiju MHC I i MHC II i sprečavajući replikaciju virusa; sekretuju ih T ćelije pomoćnice, citotoksične T ćelije i ćelije ubice.
Interleukin–1 (IL-1) Kostimulacija B i T ćelija, pospešuje produkciju prostaglandina i razvijanje inflamatorne procese, delujući na
hipotalamus dovodi do nastanka groznice (pirogeno dejstvo); sekretuju ga makrofagi, B ćelije i fibroblasti
Interleukin-2 (IL-2) Kostimulacija B i T ćelija, aktivacija makrofaga i ćelija ubica; sekretuju ga T ćelije pomoćnice
Interleukin-4 (IL-4) Aktivira B ćelije i učestvuje u alergijskim reakcijama, što rezultuje produkcijom imunoglobulina E (IgE); sekretuju ga T ćelije pomoćnice
Interleukin-5 (IL-5) Stimuliše eozinofilne granulocite i tako učestvuje u odgovoru na prisustvo parazita; sekretuju ga T ćelije pomoćnice
Interleukin-8 (IL-8) Kao hemotaksični faktor privlači neutrofilne i bazofilne granulocite i pospešuje inflamatorne procese; sekretuju ga makrofagi
Interleukin-10 (IL-10) Inhibiše sekreciju interferona gama i interleukina; sekretuju ga supresorske T ćelije
Limfotoksin Ubija ciljne ćelije; sekretuju ga citotoksične T ćelije
Perforin Dovodi do formiranja pukotine u membrani ciljne čelije, što rezultira liziranjem ćelije; sekretuju ga citotoksične T ćelije
Faktor nekroze tumora
(Tumor necrosis
factor -TNF)
Aktivira makrofage i pospešuje razvijanje groznice (pirogeno dejstvo); sekretuju ga makrofagi
Interferoni, proteini koje produkuje većina ćelija,
predstavljaju zaštitu od virusnih infekcija a verovatno
i nekih formi tumora. Poznato je da u slučaju virusne
infekcije, viralne nukleinske kiseline preuzimaju kontrolu
nad aktivnostima ćelije domaćina. Na sreću, virusi, a i
neki drugi agensi, stimulišu inficiranu ćeliju da produkuje
interferone. Ove molekule ne štite ćeliju koja ih produkuje,
niti uništavaju virus, nego se vezuju za susedne ne-
napadnute ćelije i stimulišu sintezu antivirusnog proteina
koji blokira umnožavanje virusnog genomskog materijala u
tim ćelijama. Interferonska viralna rezistencija je urodjeni
mehanizam otpornosti jer isti tip interferonske molekule
deluje protiv različitih tipova virusa, pa čak infekcija jednim
tipov virusa može proudkovati zaštitu od infekcije drugim
tipom virusa.
Komplement
Sistem komplementa čini grupa od oko 25 cirkulišućih
proteina (čine 10% globulinske komponenete seruma)
označenih od C1 do C9 (sa podgrupama obeleženim malim
slovima abecede) i faktorima B, D i P (properdin). Ovi proteini
mogu biti produkovani u različitim tkivima/ćelijama,
uključujući hepatocute, makrofage i epitelijalne ćelije GIST-
a. Svi se nalaze u serumu u neaktivnoj formi, odnosno, u
odsustvu infekcije cirkulišu u krvi u inaktivnom stanju.. Oni
postaju aktivni u reakciji kaskade komplementa. u kojoj
aktivirana komponenta u seriji aktivira narednu u nizu.
Aktivacija izaziva kaskadnu reakciju koja vodi ka aktivaciji
C5 konvertaze (C5b koja je esencijalna za lizu membrane 
liza patogena). Nedostatak jedne komponente u kaskadnoj
reakciji vodi ka terminaciji reakcije.

Aktivacija sistema komplementa se ostvaruje preko dva
puta:
1) alternativni tj. tzv. “properdinski” put se injicira preko
faktora b, D, P i dr, koji prouzrokuju “spontanu” aktivaciju
C3 proteina u sistemu komplementa, odnosno aktivaciju
C3 bez uticaja predhodno aktiviranih elemenata sistema
komplementa (C1 i C2). Ova reakcija aktivacije kaskade
komplementa preko C3 predstavlja komponenetu reakcija
efektornih mehanizama prirodnog imunog odgovora.
Uobičajeno je da se spontano aktivirani C3 brzo inaktiviše
proteinima na površini tela ćelije. Medjutim, ponekada se
aktivirani C3 kombinuje sa stranim supstancama, kao
što su delovi bakterijske ćelije ili virusa, pa može postati
stabilan i prouzrokovati aktivaciju kaskade komplementa.
2) klasičan put se injicira kompleksom antigen-
antitelo, odnosno vezivanjem dela molekule antitela koji
se naziva Fc frgment za C1 protein sitema komplementa.
Ova reakcija aktivacije kaskade komplementa preko C1
proteina predstavlja komponenetu reakcija efektornih
mehanizama adaptivnog imunog odgovora i biće ponovo
diskutovana u tekstu o adaptivnom imunom odgovoru
Aktivirani proteini sistema komplementa obezbedjuju
zaštitu na nekoliko načina: neki elementi sistema se mogu
vezati za membranu bakterijske ćelije izazivajući lizu ćelije;
neki se vezujuza površinu bakterijske ćelije i omogućavaju
i olakšavaju fagocitozu, a uz to i stimulišu makrofage da
Slika 2.10 . Aktivacija kaskadne reakcije sistema komplementa
Inaktivni proteini komplementa (prikazani kao zasenčena polja) prelaze u aktivne
proteine (prikazani kao bela polja) u sistemu kaskadnih reakcija: svaki aktivirani
komplement aktivira naredni u nizu komplemenata.
Slika 2.12. Putevi aktivacije sistema komplementa

fagocitiraju bakterijsku ćeliju (videti u tekstu o funkciji
neutrofila); učestvuju u hemotaksiji ćelija imunog sistema
do mesta infekcije; podstiču inflamatorne reakcije i sl. Važno
je još jednom naglasiti da se kaskadna reakcija sistema
komplementa može aktivirati i kao efektorni mehanizam
prirodnog, kao i u efektorni mehanizam stečenog imunog
odgovora.
2.2.3. ĆELIJE KOJE UČESTVUJU U URODJENOM
(PRIRODNOM) IMUNOM ODGOVORU
Ćelije koje elementi prirodne otpornosti imaju sposobnost
fagocitoze ili učestvuju u fagocitozi i/ili produkciji hemijskih
medijatora koji participiraju u imunom odgovoru, te se stoga
razlikuju fagocitne (neutrofili, mononuklearni leukociti-
monociti i makrofagi) i pomagačke (NK ćelije, K ćelije, LAK
ćelije, eozinofili, bazofili i mastociti) ćelije. Veoma važna
osobina koju poseduju sve ćelije koje učestvuju u urodjenom
imunom odgovoru je sposobnost amboidnog kretanja koja im
omogućuje da procesom dijapedeze (videti ranije u tekstu o
leukocitima, a i kasnije u tekstu o neutrofilima) dospevaju
do mesta infekcije. Pored toga, ispoljavaju sposobnost
hemotaksije, odnosno detektuju male razlike u koncentraciji
hemotaksičnih faktora. Hemotaksični faktori su sekretorni
produkti mikroba koji samostalno ili u interakciji sa
hemijskim materijama produkovanim od strane okolnih
ćelija menjaju koncentracijsku homeostazu inficiranog tkiva
i privlače leukocite koji ameboidnim kretanjem dospevaju do
mesta inframacije. Hemotaksični faktori, pored navedenih,
mogu biti i proteini sistema komplementa, leukotrijeni,
kinini, histamin i dr.
Fagocitne ćelije
Sve fagocitne ćelije na svojoj membrani imaju receptore
karakteristične za ćelije koje učestvuju urodjenim-
nespecifični mehanizmima imunog odgovora. Najčešći su
receptori za sekvencu ugljenih-hidrata koja je prisutna
u zidu bakterijskih ćelija (manozni receptor; receptor za
lipopolisaharide-LPS; N-formil-metionil receptor; tzv.
»scavenger« receptor i dr.); receptori za Fc fragment; IgG
komplement (C3b, C5a); interferon; TNF i odredjene
bakterijske komponenete. Ovi receptori omogućavaju
interakciju fagocita sa nekim humoralnim faktorima kao
što su TNF, neki proteini komplementa (C3b, C5a), IL-2 i dr.,
čime se povećava fagocitna sposobnost i funkcija. U fagocitne
ćelije se ubrajaju ćelije koje imaju izraženu moćnu fagocitnu
sposobnost, a to su polimorfonuklearni leukociti - neutrofili
i mononuklearni leukociti – monociti i makrofagi.
Neutrofilni polimorfonuklearni leukociti – Neutrofili.
Neutrofili čine oko 90% granulocita u perifernoj cirkulaciji
čoveka. Njihov dijametar je od 12µm-15µm (u cirkulaciji).
Obeležava ih prisutnost višerežnjevitog jedra (4-6 segmenata)
čiji su lobulusi spojeni hromatinom, kao i dve vrste neutrofilnih
granula: primarne ili azurofilne granule (lizozomi veličine
0.5 µm) i sekundarne ili specifične granule. Neutrofili sardrže
u svojoj citoplazmi i glikogen koji se razgradjuje glikolizom
i heksoza-monofofatnim putem oksidacije glukoze da bi se
dobila energija. S obzirom na mali broj mitohondrija u ovim
ćelijama, ciklus limunske kiseline je manje važan i slabije
zastupljen. Sposobnost neutrofila da prežive u anaerobnoj
sredine je velika adaptivna prednost jer im omogućava
da unište bakterije i pomognu pri uklanjanju ostataka
raspadnutih ćelija u slabije oksigenisanim područjim, kao
Slika 2.12. Receptori na fagocitnim ćelijama i odgovor fagocita
Slika 2.13. Sled dogadjaja prilikom migracije leukocita iz cirkulacije na
mesto infekcije

što je inflamatorno ili nekrotično tkivo. Prosečni životni
vek neutrofila u cirkulaciji je 6 sati, a u vezivnom tkivu 1-4
dana gde potom odumiru procesom apoptoze (programirane
ćelijske smrti) Da bi se održao normalan nivo neutrofila u
krvi neophodno je da se produkuje 100 biliona neutrofila
na dan. Osnovna funkcija neutrofila je odbrambena. Ona
se ostvaruje fagocitozom i sekrecijom specifičnih biološki
aktivnih materija, pa se uz monocite i makrofage, nazivaju
i tzv. »profesionalnim fagocitima«. Cirkulišući neutrofili su
inaktivni i loptastog oblika, ali nakon što se pričvrste za
čvrst supstrat, kao što je kolagen ekstracelularnog matriksa,
ispoljavaju sposobnost ameboidnog kretanja. Mnogi od njih
napuštaju cirkulaciju procesom dijapedeze i ulaze u tkiva, a
odatle se preko gatrointestinalnog trakta (GIST) ekskretuju
iz organizma. Migracija neutrofila na mesto infekcije, kao
i pokretanje ćelija u fagocitozi, uključuju mikrotubule
i mikrofilamente i interakciju aktina sa miozinom–I na
unutrašnjoj strani ćelijske membrane.
Proces dijapedeze se ostvaruje tako što se neutrofili
privučeni selektinima sa površine endotelijalnih ćelija
čvrsto vezuju za neutrofil-adhezioni molekul (pripada
familiji integrinskih receptora) i provlače se kroz zid kapilara
između endotelnih ćelija. Ova sposobnost im omogučćava
da brže stigunu do mesta gde se, kao rezultat invazije
bakterija, razvija inflamatorna reakcija. Put neutrofila
od izlaska iz cirkulacije do inficiranog mesta obezbedjuje
hemotaksija, odnosno prisusto bakterijskih produkata na
inficiranom mestu. I ne samo to, nego postoji interakcija
izmedju bakterijskih produkata, faktora iz plazme, kao i
onih sekretovanih iz okolnih ćelija. Ti hemotaksični agensi
su brojni i uključuju hemokine, neke komponente sistema
komplementa (C5), leukotrijene, polipeptide poreklom iz
limoficta, mastocita, bazofila, ali i mnoge druge. Sve te
molekule u različitim kombinacijama omogućuju uslove
za privlačenje leukocita, ali i što efikasniju fagocitozu
bakterije. Jedan od načina je opsonizacija (okruživanje,
pojačano vezivanje) imunoglobulinima (Ig), a naročito IgG,
kao i proteinima sistema komplementa (C3b). IgG se kao
opsonin vezuje za bakterijsku ćeliju svojim Fab regionom
(engl. antigen binding fragment – Fab), dok je Fc fragment
slobodan i “primamljiv” za fagocite koji će se preko svog
receptora za Fc (gore pomenuti Fcg) vezati za tako okruženu
bakterijsku ćeliju i fagocitirati je. Dobar opsonin je i C3b
protein sistema komplementa koji se nespecifično vezuje
za strane organizme, a koga takodje “prepoznaju” fagocite
preko svog receptora. Na taj način, antitela (IgG) i C3b
“markiraju” mikroorganizam za fagocitozu i destrukciju.
Aktivacija receptora na ćelijskoj membrani neutrofila, preko
G-proteinom posredovanog odgovora, injicira povećanje
motorne ativnosti ćelije, egzocitozu aktivnih materija
i naglo povećanje preuzimanja kiseonika i produkcije
reaktivnih kiseoničnih radikala tzv. “respiratornu
eksploziju” (engl. respiratory burst). Povećanje motorne
aktivnosti će dovesti do brze ingestiji bakterija endocitozom,
odnosno fagocitozom. Detaljan opis procesa agocitoze, kao
i mehanizama kojim neutrofili uništavaju štetne agense
data su u tekstu o funkciji neutrofila (videti ranije, poglavlje
1). Zbog širokog spektra aktivnih materija koje produkuju
neutrofili ispoljavaju efektorne funkcije i u prirodnom, ali
i u adaptivnom imunom odgovoru. Kao što je napomenuto,
u urodjenim odbrambenim mehanizmima učestvuju kao
moćni fagociti, ali i kao izvor brojnih aktivnih materija koje
ili aktiviraju druge ćelije imunog sistema, ili imaju funkcije
u dijapedezi, hemotaksiji ili nekim drugim mehanizmima
kojim se olakšava eliminacija štetnog agensa. Pored toga,
sekrecija biološki aktivnih materija i njihove funkcije imaju
značaja u efektornim reakcijama adaptivnih odbrambenih
mehanizama.
Mononuklearni leukociti – Monociti - makrofagi
Monociti su vode poreklo, kao i sve ostale ćelije bele krvne
loze, od pluripotentne neopredeljene matične ćelije koštane
srži (detaljnije videti ranije u tekstu o hematopoezi u
poglavlju 1). To su mononuklearne ćelije koje cirkulišu u
formi monocita, u koži su dendritske ćelije, u tkivima su
histiociti, u mozgu su mikroglijalne ćelije, u jeteri Kupfer-ove
ćelije, u plućima alveolarni makrofagi, a u limfnim organima
makrofagi i antigen prezentujuće ćelije. Citoplazma monocita
je bazofilna i sadrži sitne azurofilne granule (lizozome) od
kojih su neke jedva vidljive svetlosnim mikroskopom. Te
granule su rasporedjene po čitavoj citpolazmi i daju joj na
objenim razmazima plavičasto-sivu boju. Pod elektronskim
mikroskopom se uočava da jedro ima jedno ili dva jedarceta, a u
citoplazmi se vidi dobro razvijen granulirani endoplazmatski
Slika 2.14. Faze u maturaciji mononuklearnog fagocita
0
retikulum, poliribozomi i mnogo malih mitohodrija. Pored
toga, uočava se i dobro razvijen Goldži-jev kompleks u
kome se kondenzuje sadržaj citoplazmatskih granula. Te
granule su primarni lizozomi koji se u monocitima opisuju
kao sitne azurofilne granule. Sve nabrojane morfološke
karakteristike ukazuju na veliku sekretornu potenciju ovih
ćelija. Od svih uobličenih elemenata krvi, monociti prvi ulaze
u cirkulaciju i tu se zadržavaju oko 72 sata. Nakon toga oni
odlaze u tkiva, uvećavaju se oko pet puta, i povećavaju broj
lizozoma i mitohondrija (što im omogućava da fagocitiraju
veće partikule i u većoj količini nego neutrofili) i postaju
makrofagi. Makrofagi naseljavaju specifična tkiva u kojima
postaju specifični tkivni makrofagi i čine moćni fagocitni
sistem tkivnih makrofaga (mononuklearnih fagocitni
sitem – sistem mononuklearnih fagocita). Specifični
tkivni makrofagi su Langerhans-ove dendritske ćelije
kože (dermisa i hipodermisa), Kupferove ćelije jetre,
plućne alveolarne makrofage, ćelije mikroglije u mozgu,
M ćelije u submukozi GIST-a, ali se nalaze i oko krvnih
i limfnih sudova i sl. Ukoliko mikroorganizmi dospeju u
limfni sistem biće fagocitirani makrofagima koji se nalaze u
sinusima. Krvni sudovi, kao i limfni sudovi, u koštanoj srži,
slezini, limfnim čvorovima i jetri formiraju sinuse. U okviru
sinusa retikulumski fibrili koje produkuju retikulumske
ćelije formiraju finu i tananu mrežu koja usporava protok
krvi ili limfe i koja je veliki prostor za »kačenje« makrofaga.
Pored toga, makrofagi se nalaze na površini endotela koji
oblažu sinuse. U prošlosti se ovaj sistem označavao kao
retikuloendotelni sistem, dok se danas naziva sistem tkivnih
makrofaga. Njihov životni vek u tkivima je nepoznat, ali
transplantacija koštane srži ukazuje da mogu živeti oko
3 meseca. Dosadašnja saznanja ukazuju na to da se ne
vraćaju u cirkulaciju.
Makrofage aktiviraju limfokini oslobođeni od strane T
limfocita. Aktivirani makrofagi migriraju, kao odgovor na
hemotaksne stimuluse, fagocitiraju i uništavaju bakterije
u principu sličnim procesima i mehanizmima kojim to čine
neutrofili, ali sa mnogo većim kapacitetom i efikasnije. Oni
dospevaju u inficirani deo tkiva nakon neutrofila i odgovorni
su u najvećoj meri za fagocitnu aktivnost koja se ispoljava u
kasnoj fazi infekcije, kao i za uklanjanje mrtvih neutrofila
i ćelijskog debrisa. Pored moćne fagocitne sposobnosti,
makrofagi sekretuju preko 100 različitih biološki aktivnih
molekula, uključujući faktore koji utiču na limfocite i
druge ćelije, prostaglandine E serije, faktore koji podstiču
koagulaciju, komplement, prostaglandine, i dr., te na taj
način dodatno pojačavaju mehanizme imunog odgovora,
kako prirodnog, tako i adaptivnog.
Zahvaljujući svojim specifičnoj funkcionalnoj organizaciji i
širokoj paleti aktivnih materija koje sekretuju, makrofagi su
moćni fagocti. Pored toga, imaju sposobnost da štetne agense
koji su “nepoznati” i ne prepoznaju se od strane komponenti
specifičnog imunog sistema, obrade (procesuju) i iskažu
(prezentuju) na svojoj površini u formi prepoznatljivoj za
druge ćelije imunog sistema, te se zbog toga nazivaju antigen
prezentujuće ćelije (APC). Dakle, makrofagi imaju ključnu
ulogu u imunom odgovoru organizma i predstavljaju sponu
izmedju ne specifičnog (prirodnog, urodjenog) i specifičnog
(adaptivnog, stečenog) imuniteta. Efektorne funkcije makrofaga
u prirodnom imunom odgovoru su faogicitoza, kao i produkcija
hemijskih medijatore koji aktiviraju druge ćelije imunog
sistema ili na neki drugi način učestvuju u eliminaciji štetnog
agensa. Efektorne funkcije u adaptivnom imunom odgovoru
su fagocitoza mikroba i prezentacija mikrobnih antigena
limfocitima koji se nikada pre nisu sreli sa tim antigenom.
Slika 2.15. Funkcije aktiviranih makrofaga
Sve fagocitne ćelije funkcionišu na sličan način i koriste,
u kombinacijama, tri modela intracelularnog uništavanja
patogena (dopuniti iz ranijeg u tekstu o funkciji neutrofila
u poglavlju 1):
1) Lizozomalne antibakterijske supstance ulkljućuju
veliki broj hemijskih medijatora sa širokim spektrom
funkcija (lizozim-razlaže mukopeptide u zidu bakterijske
ćelije; proteolitički i hidrolitički enzimi-digeriraju mikrobe;
laktoferin-odzima gvoždje; katepsin-imaju ga samo
makrofage-oštećuje ćelijsku membranu i učestvuje u
prezentaciji antigena; i dr.) koje omogućavaju efikasno
uništavanje patogena (Tabela 2.7.; 2.8.; 2.9. i 2.10.
1
Tabela 2.9. Neki hemijski medijatori koje sekretuju aktivirani makrofagi
Hemijski medijator Funkcija
Interleukin-1 (IL-1) Stimuliše inflamatorni odgovor i groznicu
Interleukin-6 (IL-6)
TNFα
Stimulišu adaptivni imuni odgovor
i eliminaciju patogena
Proteinisistema
komplementa
Stimulišu inflamatorni odgovor
i eliminaciju patogena
Hidrolitički enzimi Stimulišu infalmatorni odgovor
Interferon-α (IFN-α) Stimulišu sintezu antiviralnih proteina u ćelijama
TNFα Uništavaju tumorske ćelije
GM-CSF; G-CSF; M-CSF Stimulišu indukovanu hematopoezu
2) O
2
-zavisni/mijeloperoksidaza-zavisni mehanizmi
uključuju procese halogenacije bakterijskih proteina koji
su katalisani mijeloperoksidazom, ali i učešće H
2
O
2
i drugih
reaktivnih kiseoničnih radikala (Tabela 2.10; a dopuniti iz
ranijeg teksta o funkciji neutrofila u poglavlju 1).
3) O
2
-zavisni/mijeloperoksidaza-nezavisni mehanizmi
uključuju reaktivne kiseonične radikale (O2-, OH-, H
2
O
2
i
dr.), ali bez učešća mijeloperoksidaze. Antioksidativni enzimi
fagocita (katalaza i glutation-S-transferaza) uklanjaju
rektivne kiseoične radikale kako ne bi oštetili njihovu
ćelijsku membranu (Tabela 2.10; a dopuniti iz ranijeg teksta
o funkciji neutrofila u poglavlju 1).
Tabela 2.10. Medijatori antimikrobijalne i citotoksične aktivnosti neutrofila
i makrofaga
O
2
– ZAVISNO uništavanje O
2
– NE ZAVISNO uništavanje
Reaktivni kiseonični radikali (posrednici)
O
2
-
(superoksidni anjon)
OH
-
(hidroksil radikal)
H
2
O
2
(vodonik peroksid)
ClO
-
(hipohloritni anjoni)
Defenzini
TNFα (samo u makrofagama)
Reaktivni azotni radikali (posrednici)
NO (azot oksid)
NO
2
(azot dioksid)
HNO
3
(azotna kiselina)
Lizozim
Ostali
NH
4
Cl (monohloramin)
Hidrolitički enzimi
Ostale ćelije uključene u urodjeni imuni odgovor (ali
potpomažu i stečeni imuni odgovor) su NK ćelije, K ćelije,
LAK ćelije, eozinofili, bazofili i mastociti.
Slika 2.16. Fagocitoza i intraćelijsko uništavanje mikroba
Slika 2.17. Funkcije NK ćelija
2
Ćelije prirodne ubice - NK ćelije
U perifernoj cirkulaciji čoveka čine oko 15% od ukupnog
broja limfocita a od T i B ćelija se razlikuju, izmedju ostalog,
i po tome što ne poseduju iste receptore za antigene tj. TCR
i BCR. Od površinskih markera obeležava ih prvenstveno
prisustvo CD16 markera (receptor za Fc fragment IgM –
FcgRIII) i CD56 markera (adhezijski molekul). Veći broj NK
ćelija se i morfološki razlikuje od T i B limfocita po sledećim
osobinama: veći su; imaju srazmerno više citoplazme;
jedro nije okruglo nego je na jednom delu spljošteno; u
citoplazmi postoje azurofilne granule (stoga se ove ćelije još
nazivaju i Velikim Granuliranim Limfocitima – VGL). Neki
autori smatraju da oni i nisu pravi limfociti, nego posebna
populacija ćelija koja se s obzirom na svoj razvoj nalazi
izmedju limfocita i monocita. Osnovna fiziološka funkcija
NK ćelija je delovanje protiv virusom zaraženih ili maligno-
transformisanih ćelija.
K (engl. »killer«) ćelije
Ova populacija ćelija nije potpuno morfološki opisana.
Pokazano je da se K ćelije zakače za ciljnu ćeliju koja je
okružena IgG antitelima preko receptora za Fc fragment
IgG i mogu da liziraju opsonizovanu ćeliju. S obzirom da
imaju receptore za Fc makrofage mogu da funkcionišu kao
K ćelije i tako aktivirane mogu da ubiju malignu ćeliju bez
uključivanja u antitela taj proces.
LAK ćelije (limfokinima aktivirane ćelije ubice)
Ove ćelije su po osobinama slične NK ćelija i na sličan način
i funkcionišu. Pokazano je da su LAK ćelije efikasnije od NK
ćelija te da mogu da unište i maligno trnasformisane, ali i
transformisane ne maligne ćelije.
Eozinofilini granulociti – Eozinofili
Eozinofili beležava ih prisustvo jedra podeljenog u dva
režnja, kao i prisustvo specifičnih brojnih, velikih,
izduženih i sjajnih granula koje se boje ezinom, a imaju
posebnu ulogu u imunom odgovoru usmerenom protiv
parazitskih infekcija. Specifične granule eozinofila u svom
središtu imaju kristalno jezgro koje se naziva inertum i
postavljeno je parlelno sa dužom osovinom granula. Inertum
sadrži protein sa velikim brojem argininskih ostataka koji
se zove glavni bazni protein. Ovaj protein čini 50% ukupne
količine proteina granula i smatra se da je odgovoran za
uništavanje parazitskih helminata (npr. Shistosoma). Manje
gusta materija gradi zonu koja okružuje internum i naziva se
externum ili matrix. Na membrani eozinofila se ekspresuje
receptor za Fc-IgE što im omogućava da ispoljavju citotoksični
efekat usmeren prema velikim parazitima okruženim
IgE. Eozinofili, kao i neutrofili imaju kratak životni vek u
cirkulaciji. Slično neutrofilima, priljubljeni su uz površinu
endotelijalnih ćelija preko selektina, vezuju integrine i imaju
sposobnos i imaju sposobnost dijapadeze. Kao i neutrofili,
eozinofili oslobađaju proteine, citokine i hemokine koji
učestvuju u inflamaciji i ubijanju invazivnih organizama.
Pored toga, stvraju biološki aktivne molekule koji utiču
na inflamaciju preko inaktivacije leukotrijena i histamina
nastalih u drugim ćelijama. U tkivima se eozinofili nalaze u
vezivnom tkivu ispod epitela kože, bronha, GIST-a, uterusa,
vagine, kao i oko parazitskih glista, gde obezbeđuju moćnu
odbranu od parazita. Povećanje apsolutnog nivoa cirkulišućih
eozinofila (eozinofilija) povezano je sa alergijskim reakcijama
i helmintacijom (infekcijom helmintima). Kortikosteroidi
(hormoni kore nadbubrežne žlezde) uzrokuju brzi pad broja
eozinofila u krvi jer ometaju oslobadjanje nezrelih granulocita
iz koštane srži u cirkulaciju.
Bazofilni granulociti – Bazofili
U perifernoj cirkulaciji čoveka ih ima manje od 0.2% bazofila,
te ih je zbog toga relativno teško pronaći na krvnom razmazu.
Dijametar im je, kao i neutrofilima i eozinofilima, oko 12 µm-
15 µm. Jedro bazofila je bubrežastog oblika i podeljeno na
nepravilne segmente, ali se ta segmentiranost obično slabije vidi
na prepartu, jer je prikrivena prisustvom specifičnih granula
u citoplazmi. Specifične granule se oboje metahromatskim
baznim bojama iz mešavine boja za krvne razmaze (Giemsa
reagens) tamnoljubičasto zbog toga što sadrže heparin.
Specifične granule u bazofilima su malobrojne, nejednake
veličine i oblika u donsu na granule neutrofila i eozinofila.
Pored heparina, bazofilne specifične granule sadrže i histamin.
Pod specifičnim okolnostima (prisutnost hemokinina)
bazofili prelaze u vezivno tkivo i sekrecijom specifičnih
citokina potpomažu delovanje mastocita u brzoj reakciji
preosetljivosti (hipersenzitivnosti). Histamin-oslobađajući
faktor, sekretovan od strane T limfociti, aktivira bazofile i oni
oslobađaju histamin i druge inflamatorne medijatore, koji su
esencijalni za brzu reakciju preosetljivosti (npr. od umerene
urtikarije preko rinitisa do anafilaktičkog šoka). Postoji
odredjeni stepen sličnosti izmedju granula bazofila i granula
mastocita. I jedne i druge su metahromatske i sadrže heparin
i histamin. Metahromazija je svojstvo odredjenih supstanci da
menjaju boju nekih baznih boja (npr. toluidin-plavog) i da se
tako oboje tom promenjenom bojom (u slučaju toluidin-plavog,
ljubičasto umesto plavo). Pored svojstva metahromazije, poput
mastocita, i bazofili imaju sposobnost degranulacije (egzocitoze
specifičnih granula) a kao odgovor na neke antigene. Uprkos
navedenim sličnostima, mastociti i bazofili nisu iste ćelije jer
i kod biološki iste vrste imaju različita strukturna svojstva,
a pored toga, potiču od različitih opredeljenih matičnih ćelija
koštane srži.

Mastociti
Mastociti su granulisane ćelije pronađene u delovima bogatim
vezivnim tkivom, a naročito su brojni u subepitelijalnom
prostoru. Na membrani imaju receptore za IgE i C5a i
C3a proteine sistema komplementa. Receptori za IgE na
ćelijskoj membrani omogućavaju, i kao kod bazofila, proces
degranulacije, kada se kompleks antigen-IgE kompleks
veže za njihovu površinu. U citoplazmi sadrže granule koje
su bogate velikim brojem biološki aktivnih materija koje
omogućavaju mastocitima široki spektar efektornih funkcija
ne samo u mehanizmima imunog odgovora nego i brojnim
drugim procesima.Granule sadže citokine, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL-13, IL-16, leukotriene, prostaglandine i dr., što
omogućava aktivaciju ćelija koje učestvuju u stečenom
imunom odgovoru. Istovremeno, uključeni su u inflamatorni
odgovor koji je iniciran od strane imunoglobulina IgE i IgG,
kao i hemokina, histamina i dr. Osim efektornih funkcija
u stečenom imunitetu, mastociti oslobađaju TNF-α kao
odgovor na bakterijske produkte (mehanizam nezavistan od
antitela) i stoga učestvuju u prirodnom imunom odgovoru.
Njihove granule sadrže heparin i predpostavlja se da heparin
ima ulogu u obrazovanju granula. Pored toga, granule sadrže
brojne proteaze, himoze i triptaze, enzime koji su uključeni
u proliferaciju i remodeliranje vezivnog tkiva, kao i dopamin
i serotonin. ve napred navedeno omogućava mastocitima da
funkcionišu kao integratori urodjenog i stečenog imunog
odgovora, a i kao amplifikatori imunosti.
Slika 2.18. Mastocit kao integrator urodjenog i stečenog imunog odgovora,
a i kao amplifikatori imunosti.
2.2.4. INFLAMATORNI ODGOVOR
Inflamatorni odgovor predstavlja kompleksnu sekvencu
dogadjaja koja uključuje sihronizomavo, multidirekciono
delovanje navedenih ćelija imunog sistema i njihovih
produkata. Bakterije, ili oštećeno tkivo izazivaju oslobadjanje
ili aktivaciju hemijskih medijatora (histamin, prostaglandini,
leukotrieni, sistem komplemenata, kinini itd.), što
prouzrokuje seriju paralelnih efekata: 1) vazodilataciju koja
povećava protok krvi i doprinosi kretanju fagocita i drugih
leukocita do inficiranog regiona; 2) hemotaksično privlačenje
fagoctia koji napuštaju krv i ulaze u tkiva; 3) povećanje
vaskularne propustljivosti koja dopušta da fibrinogen i
komplement iz krvi izlaze u tkivo. Fibrinogen se konvertuje u
fibrin, što sprečava širenje infekcije formiranjem izolacionog
zida oko inficiranog mesta. Proteini sistema komplementa
dodatno pojačavaju inflamatorni odgovor i privlače novu
količinu fagocita. Proces oslobadjanja hemijskih medijatora
Slika 2. 19 . Inflamatorni odgovor

i privlačenja fagocita traje dok se ne unište bakterije.
Fagociti (uglavnom makrofagi) uklanjaju mikroorganizme
i mrtvo tkivo, a oštećeno tkivo se obnavlja proliferacijom i
remodelovanjem pod uticajem brojnih himoza i triptaza.
Inflamacija može da bude lokalna ili sistemska. Simptomi
lokalne inflamacije su ograničeni na specifičan prostor
u organizmu i uključuju crvenilo, oticanje, toplota, bol,
gubitak funkcije tkiva u kome se inflamacija dogadja.
Crvenilo, topolota, oticanje nastaju kao rezultat povećanog
protoka krvi i povećanja vaskularne permeabilnosti. Bol
je posledica otoka i delovanja hemijskih medijatora na
senzorne receptore ili receptore za bol. Gubitak funkcije
tkiva se javlja kao posledica tkivne destrukcije, otoka i bola.
Sistemska inflamacija je inflamatorni odgovor koji zahteva
veći broj područja u organizmu. U sistemskoj inflamaciji,
pored lokalnih simptoma na mestima inflamacije postoje
i tri dodatne pojave. Prvo, crvena koštana srž produkuje i
oslobadja velike količine neutrofila koji stimulišu i pojačavaju
fagocitozni odgovor. Drugo pirogeni (hemijske materije
sekretovane od strane mikroba, makrofaga, neutrofila i
dr. ) stimulišu produkciju toplote utičući na mehanizme
za regulaciju temperature u hipotalamusu tako da se
konyerviše toplota i povećava temperatura tela. Povećana
temperatura i groznica promovišu aktivnost imunog sistema
preko stimulacije fagocitozu, a inhibicije rasta nekih
mikroorganizama. Treće, u nekim slučajevima sistemske
inflamacije vaskularna popustljivost je toliko raširena da
se velike količine tečnosti gube iz cirkulacije u tkiva, čime
se smanjuje volumen krvi, što može prouzrokovati šok, a
nekada i smrt.
Osnovni pojmovi vezani za stečeni – adaptivni
imunitet
Imunogen - molekula koja izaziva specifican imuni
odgovor
Antigen (Ag) - molekula koja reaguje sa produktima
specificnog imunog odgovora.
Hapten - mali molekuli koji sami ne mogu da izazovu imuni
odgovor. Medjutim kada su vezani za neki nosac (protein)
Slika 2.20 . Zajednički i sinergistički odgovor komponeneti urodjenog
imunog odgovora protiv invazivne mreže patogena
Slika 2.21 . Najznačajnije interakcije i odgovori na antigen u prirodnom i
stečenom imunitetu

dobijaju osobinu imunogenosti. Slobodni hapteni reaguju
sa produktima imunog odgovora. Hapteni imaju osobinu
antigeničnosti ali ne i imunogeničnosti.
Epitop/antigene determinante - deo Ag koji se kombinuje sa
produktima specificnog imunog odgovora.
Antitelo (Ab) - specifican protein koji je nastao kao odgovor
na imunogen i koji reaguje sa Ag.
Aktivni imunitet - forma imuniteta koja je indukovana kada
je individua izlozena stranom Ag
Pasivni imunitet - transfer seruma ili limfocita imunizovane
individue, osobama koje nisu bile u kontaktu sa Ag.
Tipovi stečenog-adaptivnog imuniteta
Postoji četiri osnovna načina formiranja stečenog ili
adaptivnog imuniteta, a u zavisnosti od načina kontakta sa
stranim agensom, i u odnosu na to da li organizam aktivno
učestvuje u formiranju antitela. (1) Aktivan prirodni
imunitet - slučajan kontakt sa antigenom izaziva primarni
odgovor. Pri prvom kontaktu mogu da se razviju simptomi
bolesti, ali ne moraju, a razvija se otpornost na dati antigen;
(b) Aktivan veštački imunitet - vakcinacija - vakcina
sadrži na neki način promenjen antigen (nema sposobnost
virulentnosti nego samo imunogenosti) tako da ne izaziva
simptome bolesti. Prva injekcija izaziva primarni odgovor,
a sledeća odgovor memorijskih ćelija, visok titar antitela
i dugotrajnu protekciju; (c) Pasivan prirodni imunitet -
majka – fetus, majčino mleko – odojče; (d) Pasivan veštački
imunitet - davanje antitela, što prouzrokuje momentalna
zaštita, ali kratkotrajna.
U daljem tekstu će detaljnije biti opisan aktivan prirodni
stečeni imunitet, odnostno biće detaljnije prikazani
adaptivni ili stečeni mehanizmi imunog odgovora.
Slika 2.22 . Načini sticanja imuniteta

2.3. STEČENI (ADAPTIVNI) IMUNI ODGOVOR
2.3.1.TIPOVI ADAPTIVNOG
(SPECIFIČNOG) IMUNITETA
U cilju eliminacije stetnih agenasa razvila su se dva
tipa adaptivnog imunog odgovora, humoralni i ćelijski
imunitet. Humoralni imunitet svoje efekte ostvaruje
preko antitela, spečificnih proteina koje B limfociti (B
ćelije) sekretuju u krv ili se nalaze u mukoznim sekretima.
Antitela prepoznaju štetne antigene, neutrališu infektivnost
mikroba, i »obeležavaju« štetne agense za njihovu eliminaciju
delovanjem različitih efektornih mehanizama koje aktiviraju.
Humoralni imunitet je osnovni odbrambeni mehanizam u
odbrani protiv ekstracelularnih mikroba i njihovih toksina.
Antitela su specijalizovani proteini, u smislu da su specifični
za odredjene antigene i da različiti tipovi antitela mogu da
aktiviraju različite efektorne mehanizme za eliminaciju
antigena. Na primer, neki tipovi antitela stimulišu fagocitozu,
dok drugi stimulišu oslobadjanje inflamatornih supstanci
iz leukocita. Ćelijski imunitet je posredovan T limfocitima
(T ćelijama). Intracelularni antigeni, kao sto su virusi, i
intracelularne bakterije, proliferišu u fagocitima i drugim
ćelijama domaćina i zbog toga su nedostupni cirkulirajućim
antitelima. Funkcija ćelijskog imuniteta je odbrana protiv
ovakvih infekcija, kao i protiv ćelija domaćina koje su iz
nekih razloga izmenjene i transformisane.
Slika 2.23. Tipovi imunog odgovora
Osnovne karakteristike adaptivnog imunog odgovora
U tabeli 2.11. su prikazane osnovne karakteristike
adaptivnog imunog odgovora koje su ključne za funkciju
imunog sistema.
Tabela 2.11. Osnovne osobine adaptivnog imunog odgovora
Osobina Funkcionalni znacaj
Specifičnost Različiti Ag izazivaju specifične odgovore. Osnova za specifične
odgovore leži u tome što limfociti ekspresuju membranske
receptore koji razlikuju fine razlike u strukturi koje postoje izmedju
različitih antigena.
Diverzitet Imuni sistem specifično odgovara na širok spektar različitih Ag
(repertoar limfocita - izuzetno veliki; izračunato je da imuni sistem
može da razlikuje, i odgovori specifično, na 10
7
-10
9
različitih imunih
determinanti). Drugim rečima, postoje mnogi, različiti klonovi
limfocita koji se razlikuju u strukturi svojih receptora za antigene i
u specifičnosti za antigene
Memorija Ponovljeno izlaganje istom Ag izaziva veći i brzi imuni odgovor.
Stimulacija naivnih limfocita sa Ag stimuliše ekspanziju klonova
I njihovu diferencijaciju na efektorne i dugo živeće memorijske
ćelije. Memorijski limfociti imaju specijalne karakteristike koje ih
čine efikasnijim od naivnih limfocita (koji nisu bili u kontaktu sa
Ag) u eliminaciji Ag.
Specijalizacija Odgovori su specifični i optimalni za različite tipove Ag
Limitacija Imuni odgovor je vremenski ograničen - imuni sistem se vraća na
nivo bazalne aktivnosti kada se eliminiše Ag
Tolerancija za
sopstveno tkivo
Mehanizmi odbrane na strani patogen ne oštecuju sopstvene
ćelije
2.3.2. ĆELIJE KOJE SU NOSIOCI
ADAPTIVNOG IMUNOG ODGOVORA.
Limfociti su jedine ćelije sposobne da specifično prepoznaju
antigen. Oni su odgovorni za dve osnovne karakteristike
adaptivnog imuniteta: specifičnost i postojanje imunološke
memorije. Po svojoj funkciji i po proteinskim produktima
mogu se podeliti u dve populacije: B i T limfociti. B ćelije
su sposobne da produkuju antitela. One prepoznaju
ekstracelularne antigene, diferenciraju se u plazma
ćelije i produkuju antitela koja su medijatori humoralnog
imuniteta. T limfociti su nosioci ćelijskog imuniteta,
prepoznaju intracelularne antigene (intracelularne mikrobe
ili transformisane ćelije) i funkcionišu u smislu uništavanja
intracelularnog antigena. Ovi antigeni se u ćelijama
degradiraju i antigenični peptidi tj. produkti tog razlaganja
se iskazuju na membrani ćelija u kompleksu sa poreinima
domaćina. Dakle, T limfociti prepoznaju i odgovaraju samo
na one proteinske antigene koji su iskazani na ćelijskoj
membrani. Populaciju T limfocita čine subpopulacje, od
kojih su najbolje proučene subpopulacije citotoksičnih

(citolitičnih) T limfocita, i ćelija pomoćnica. Kao markeri
za fenotipsko razlikovanje subpopulacija limfocita mogu se
koristiti membranski proteini. Na primer, ćelije pomoćnice
ekspresuju membranski protein CD4, dok citotoksični T
limfociti ekspesuju CD8 protein. T i B limfociti imaju
klonalno distribuirane receptore za antigen tj. postoji veliki
broj klonova za različite antigene, a pripadnici istog klona
imaju iste receptore za antigene na svojim membranama.
Geni koji kodiraju receptore za antigene, se formiraju
rekombinacijom DNA segmenata, tokom razvoja ovih ćelija.
Somatske rekombinacije generišu milione različitih gena
za receptore, formirajuci vrlo širok repertoar različitih
limfocita. Regulatorni T limfociti uglavnom imaju ulogu
u zaustavljanju imunog odgovra. Priroda i fiziološka uloga
ovih ćelija nije potpuno razjašnjena. Ćelije prirodne ubice
(eng. natural killer) su treća populacija limfocita. Receptori
ovih ćelija se razlikuju od receptora B i T limfocita, nisu
specifični za antigene, a funkcija ćelija prirodnih ubica
pripada mehanizmima nespecifične (urodjene) imunosti.
Slika 2.24.Klase limfocita
Specijalizovane antigen-prezentujuće ćelije, hvataju
antigene degradiraju ih, i na membrani iskazuju limfocitima.
Dendritske ćelije su forma antigen-prezentujućih ćelija,
koje fagocitiraju štetne antigene, putem limfe dospevaju
do perifernih limfatičnih tkiva, iskazuju ih (prezentuju)
naivnim T limfocitima i iniciraju adaptivni imuni odgovor.
Aktivacija limfocita vodi ka aktiviranju brojnih mehanizama
koji funkcionišu u eliminaciji antigena. Eliminacija
antigena često zahteva učešće ćelija tzv. efektornih ćelija.
Mononuklearni fagociti, kao i drugi leukociti, mastociti i
druge ćelije funkcionišu kao efektorne ćelije u različitim
imunim odgovorima.
Razvoj limfocita. Svi limfociti potiču od stem ćelija kosne
srži. Prekursori limfocita prolaze kroz kompleksan proces
maturacije tokom kojeg ekspresuju specifične receptore za
antigen i dobijaju fenotipske karakteristike »zrelih« limfocita.
B limfociti, kod ptica maturiraju u bursi Fabrici (otuda i
naziv B limfociti), a kod sisara se proces matiracije dešava u
kosnoj srži. T limfociti, nose naziv zato što njihovi prekursori
migriraju iz kosne srži u timus, gde maturiraju. Nakon
završene maturacije, zreli limfociti napuštaju kosnu srž
ili timus, ulaze u cirkulaciju i nastanjuju se u različitim
zonama perifernih limfnih čvorova. Limfociti koji još nisu bili
u kontaktu sa antigenom nazivaju se naivni T ili B limfociti
a njihova funkcija je da prepoznaju antigen i da iniciraju
adaptivni imuni odgovor.
Slika 2.25. Maturacija limfocita
2.3.3. FAZE ADAPTIVNOG IMUNOG ODGOVORA
Adaptivni imuni odgovor može biti podeljen u nekoliko
faza: faza prepoznavanja Ag, aktivacija limfocita, efektorna
faza eliminacije Ag, koja je praćena povratkom na bazalnu
homeostazu i održavanje memorije. Imuni odgovor započinje
specifičnim prepoznavanjem Ag. Prepoznavanje vodi ka
aktivaciji limfocita koji prepoznaju Ag, i kulminira razvojem
efektornih mehanizama koji posreduju u eliminaciji Ag.
Kada je Ag eliminisan, imuni odgovor opada do bazalnih
vrednosti tj. obnavlja se homeostaza.
Prepoznavanje Ag. Svaka individua poseduje veliki broj
klonova limfocita, od kojih svaki klon potiče od jednog
prekursora, i sposoban je da prepozna, i odgovori na
specifične Ag-determinante. Prodor Ag u organizam biva
prepoznat od strane specifičnog klona limfocita, koji se zatim
aktivira i proliferiše. Ovaj fundamentalni koncept predstavlja
hipotezu selekcije klonova. Prema ovoj hipotezi, antigen-

specifični klonovi limfocita se razvijaju pre i nezavisno
od susreta sa antigenom. Ćelije koje čine isti klon sadrže
identične receptore za Ag, a koji se razlikuju od receptora
drugog klona. Iako je teško pretpostaviti broj antigenih
determinanti koje mogu biti prepoznate od imunog sistema
sisara, izračunato je da verovatno postoji 10
7
– 10
9
raličitih
klonova sa specifičnim receptorima za antigene.
Aktivacija limfocita. Da bi se limfocit aktivirao potrebno
je da prepozna dva različita signala. Prvi signal potiče od
samog antigena, a drugi je ili neki produkt mikroba ili
komponenta nespecifičnog odgovora organizma (hipoteza
dva signala. Antigen tj. prvi signal, obezbedjuje specifičnost
imunog odgovora (registrovaće ga samo klon koji ima specifični
receptor za taj antigen). Drugi signal, koji potiče ili od
produkata mikroba, ili od produkata nespecifične reakcije
osigurava da se imuni odgovor pokreće samo onda kada je
potreban. Drugim rečima da se aktivira u slučaju prodora
mikroba ili štetnih supstanci, a ne protiv npr. sopstvenih
antigena (proteina). Odgovor limfocita na antigen podrazumeva
aktivaciju transkripcije gena koji ranije nisu bili aktivni tj.
sintezu novih proteina, i proliferaciju ćelija odredjenog klona.
U slučaju nekih akutnih virusnih infekcija, veličina klona
aktivranog antigenom može biti 50 000 puta veća od bazalne.
Antigenom-aktivirani limfociti se diferenciraju u efektorne
ćelije, (citotoksični T limfociti, ćelije pomoćnice i plazma ćelije),
čija je funkcija da eliminišu antigene, i memorijske ćelije, koje
su dugoživeće i pokazuju uvećan odgovor prilikom ponovnog
susreta sa istim antigenom. Periferni limfatični čvorovi
su mesto gde B i T limfociti odgovaraju na antigene (koji
pristižu iz perifernog tkiva putem limfe). U slezini limfociti
odgovaraju na antigene poreklom iz krvi.
Slika 2.26. Faze adaptivnog imunog odgovora
Slika 2.27. Hipoteza selekcije klonova
Slika 2.28. Hipoteza dva signala potrebna
za aktivaciju naivnih limfocita

Efektorna faza imunog odgovora: eliminacija antigena.
Tokom ove faze imunog odgovora limfociti ispoljavaju
efektorne reakcije koje vode ka eliminaciji antigena.
Efektorne i neke memorijske ćelije, napuštaju limfne čvorove,
odlaze u periferno tkivo na mesto infekcije gde su neophodne
za eliminaciju mikroba. Antitela i T limfociti eliminišu
ekstracelularne i intracelularne antigene. Efektorna funkcija
antitela i T limfocita, često zahteva angažovanje drugih ne-
limfoidnih efektornih ćelija kao i angažovanje mehanizama
nespecifičnog imuniteta (npr. sistem komplementa i
fagocitozu). Kao što je već spomenuto, mehanizmi eliminacije
antigena nespecifičnog imuniteta koji se odvijaju u prvoj fazi
odbrane od štetnog agensa koriste se i kasnije, kao efektorni
mehanizmi adaptivnog imunog odgovora.
Homeostaza i održavanje imunološke memorije. Kada se
eliminišu štetni antigeni, imuni odgovor opada ka bazalnim
vrednostima. Ovo se dešava zbog toga što većina antigen-
stimulisanih limfocita umire apoptozom. Apoptoza je oblik
regulisane smrti ćelije u toku koje je se dešava kondenzacija i
fragmentacija nukleusa, ćelijsku membranu zahvata proces
vezikulacije, a mrtve ćelije bivaju fagocitirane bez izlivanja
njihovog sadržaja. Apoptoza je proces suprotan nekrozi,
obliku ćelijske smrti, u toku koga nuklearana i ćelijska
membrana pucaju i sadržaj se izliva što aktivira mehanizme
lokalne inflamatorne reakcije. Preživljavanje antigen-
stimulisanih limfocita zavisi od stimulacije sa antigenima
i antigenom-indukovanim faktorima rasta. S obzirom da
je imuni odgovor eliminisao antigene, limfociti su ostali
bez stimulatorne komponente za preživljavanje i umiru. Za
preživljavanje memorizujućih ćelija nije potrebna stimulacija
sa antigenom. Izvestan broj memorizujućih ćelija migriraja
u limfne noduse (gde obezbedjuje pul antigen specifičnih
limfocita koji mogu biti brzo aktivirani i diferencirani u
efektorne ćelije, prilikom ponovnog izlaganja istom antigenu),
dok druge ostaju u mukoznom tkivu ili cirkulišu u krvi
(odakle mogu biti regrutovane za brzi odgovor u bilo kom
delu tela).
2.3.4. PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR.
Primarni imuni odgovor se aktivira nakon prvog prodora
antigena u organizam tj kada predhodno ne stimulisani
«naivni» limfociti prepoznaju antigen. Svaki naredni
kontakt sa istim antigenom, uglavnom, dovodi do razvijanja
sekundarnog imunog odgovora. Sekundarni imuni odgovor
započinje kada memorizujuće ćelije (odredjenog primarnim
kontaktom aktiviranog i proliferisanog klona) prepoznaju
iste antigene. Nakon prepoznavanja, one proliferišu i
diferenciraju se u efektorne ćelije koje neutrališu antigen
. Dakle, sekundarni imuni odgovor se razvija brže od
primarnog i ima veću amplitudu odgovora (npr. veći
je titar antitela u serumu). Smatra se da se zajedno sa
sekundarnim, ponovo razvija i primarni imuni ogovor, koji
će nakon proliferacije i diferencijacije limfocita, ostaviti
odredjeni broj memorizujućih ćelija u limfatičnom tkivu,
cirkulaciji ili kosnoj srži.
Slika 2.29. Primarni i sekundarni imuni odgovor.
2.3.5. RECIRKULACIJA LIMFOCITA
Stalno kretanje limfocita kroz krv i limfni sistem, od jednog
perifernog limfatičnog tkiva do drugog, kao i kretanje ka
mestima inflamacije naziva se recirkulacija limfocita.
Antigen-prezentujuće ćelije na periferiji fagocitiraju antigene
i limfotokom stižu do perifernog limfatičnog čvora. T ćelije,
putem krvi, ulaze u limfni čvor “skeniraju” dendritske ćelije
na prisustvo antigena i ako prepoznaju antigen, one se
aktiviraju, umnožavaju (klonalna ekspanzija), i diferenciraju
na efektorne i memorijske T ćelije. Efektorne i memorijske
ćelije napuštaju limfni cvor i dospevaju do mesta infekcije.
T ćelije koje se ne susretnu sa antigenom izlaze iz limfnog
čvora kroz eferentne limfatične sudove i preko ductus-a
thoracicus-a vraćaju u venski sistem tj. u cirkulaciju, a
potom nastanjuju drugi limfni čvor . Recirkulacija limfocita i
njihova migracija u odredjeno tkivo je omogućena adhezionim
molekulima na limfocitima, endotelijalnim ćelijama i u
ekstracelularnom matriksu, i hemokinima produkovanim u
endotelu i u drugim tkivima. Adhezija limfocita za endotelne
ćelije postkapilarnih venula – determiniše koja tkiva će biti
nastanjena limfocitima. Adhezija i odvajanje od komponenata
ekstracelularnog matriksa u tkivu – determiniše koliko dugo
će limfociti biti zadržani u tom odredjenom tkivu, pre nego
0
što limfotokom budu ponovo vraćeni u krvotok.
Slika 2.30. Migracija naivnih i efektornih T limfocita.
2.3.6. ĆELIJSKI IMUNI ODGOVOR
Osnovne funkcije T limfocita su odbrana protiv
intracelularnih mikroba i aktivacija drugih ćelija kao što
su makrofage i B limfociti. Receptori za antigene na T
limfocitima (TCR, engl. T cell receptor), mogu da prepoznaju
samo proteinske antigene koji su iskazani na površini
drugih ćelija, tako da je za ispoljavanje njihove funkcije
nužno da reaguju sa drugim ćelijama npr. sa inficiranim
ćelijama domaćina, antigen-prezentujućim ćelijama,
makrofagama i B limfocitima. Specijalizovani proteini,
koji imaju ulogu u iskazivanju antigena T limfocitima, su
produkti gena glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC,
engl. major histocompatibility complex). TCR prepoznaje
strukturu antigeničnog peptida kao i odredjene ostatke MHC
molekula, na površini antigen-prezentujucih ili drugih ćelija
domaćina.
Slika 2.31. Prepoznavanje peptid-MHC kompleksa od strane TCR-a.
TCR prepoznaje dve sekvence polimorfnih rezidua MHC molekula
i jednu peptidnu.
Tabela 2.11. Karakteristike antigena koje prepoznaju T limfociti
Karakteristike antigena koje
prepoznaju T limfociti
objašnjenje
T ćelije prepoznaju samo peptide MHC moze da veže samo peptide
T ćelije prepoznaju linearnu a
ne konformacionu determinantu
peptidnih antigena
Peptidi se vezuju u pukotinu
MHC molekula u linearnoj
konformaciji i ne mogu da formiraju
konformacionu determinantu
T ćelije prepoznaju samo
antigene vezane za
ćelijsku membranu
MHC molekule su membranski
proteini koji iskazuju stabilno vezan
peptid na ćelijskoj membrani
CD4
+
iCD8
+
T ćelije prepoznaju
antigene iz ekstracelularnog
ili citoslonog pula
CD4
+
ćelije pomoćnice
prepoznaju peptide vezane za
klasuIIMHCmolekula,
DokCD8
+
citotoksični T limfociti
prepoznaju peptide vezane
zaklasuIMHCmolekula.
Karakteristike MHC molekula. MHC molekule, su integralni
membranski proteini, koji imaju ulogu u iskazivanju
stranog antigena kao i u njihovom prepoznavanju. Dva
tipa polimorfnih MHC gena, kodiraju dve grupe strukturno
različitih ali homologih proteina: to su MHC geni klase I i
II. Obe klase MHC molekula su heterodimeri koji sadrže
ekstracelularni region (sadrže pukotinu u koju se semešta
peptid, i Ig-sličan domen za koji se vezuju CD4 i CD8
molekule T limfocita), transmembranski (kojim je kompleks
vezan za ćelijsku membranu) i kratak citoplazmatični region.
MHC molekule klase I iskazuju peptide na membranama
gotovo svih ćelija koje imaju nukleus. Antigenični peptid,
koji se na membrani iskazuje u kompleksu sa molekulama
MHC klase I su citosolni proteini, uglavnom sintetisani
u ćeliji. Na primer, sve ćelije mogu da budu inficirane
virusom ili transformisane iz nekog razloga. Antigenični
protein se u ćeliji proteolitički degradira i peptid iskazuje
na membrani uz pomoc MHC molekula klase I. Kompleks
peptid + MHC molekule klase I, prepoznaju CD8
+
citotoksicni
T limfociti. Klasa I MHC molekula se sastoji od α (teškog)
lanca, koji je nekovalentno vezan za polipeptidni lanac tzv.
β
2
-mikroglobulin.
MHC molekule klase II se ekspresuju na membrani tzv.
«profesionalnih» antigen-prezentujućih ćelija. Ove ćelije
fagocitiraju strane agense, razlažu ih u svojim endozomalnim
1
vakuolama i produkte razlaganja tj. peptide iskazuju na
membrani kao kompleks peptid + MHC molekule klase II.
MHC molekule klase II su izgradjene od α i β lanca, koji su
nekovalentno povezani, a za potpuno formirani kompleks
potrebno je da se na membrani iskažu sva tri dela tj. peptid
+ α i β lanci MHC molekula (slika…). Formirane komplekse
prepoznaju CD4
+
ćelije pomoćnice.
2.3.6.1. Iskazivanje proteinskih
antigena CD4
+
T limfocitima
CD4
+
ćelije pomoćnice kontrolišu imune odgovore na
proteinske antigene. One su efektorne ćelije u ćelijskom
imunitetu i obezbedjuju stimuluse koji su značajni za
proliferaciju B limfocita i citotoksičnih T limfocita. Kao
što je već rečeno, CD4
+
limfociti prepoznaju antigene na
membrani antigen-prezentujućih ćelija (dendritske ćelije,
makrofage, B limfociti). Antigen-prezentujuće ćelije «hvataju»
ekstracelularne proteinske antigene, transportuju ih,
koncentrišu u limfnom čvoru, i iskazuju u formi koja može
biti prepoznata od antigen-specifičnih CD4
+
T limfocita.
Slika 2.33. «Hvatanje» i pezentacija ekstracelularnih antigena
Populacije antigen-prezentujućih ćelija su rasporedjene na
glavnim mestima prodora antigena u organizam, u epitelu
kože, gastrointestinalnog i respiratornog trakta, i u mnogim
parenhimalnim organima, gde vrše funkciju endocitoze.
Usled delovanja mikroba, i hemijskih medijatora koji se
oslobadjaju aktivacijom mehanizama nespečificne imunosti
(inflamatorni citokini), one gube receptore koji su odgovorni
za njihovu adheziju i zadržavanje u epitelu, i migriraju ka
limfnim čvorovima. Tokom migracije, maturiraju i postaju
sposobne da efikasno iskažu antigene na svojoj membrani.
Slika 2.32MHC molekule klase I i II.
2
Ukratko, ekstracelularni proteini se internalizuju u
endozome, gde se proteoliticki razlažu enzimima. Endozomi
su vezikule koje sadrže proteolitičke enzime, imaju kiselu
pH, i komuniciraju sa lizozomima. Biosinteza MHC molekula
klase II se odigrava u endoplazmatskom retikulumu, a
novosintetisani MHC molekuli povezani sa invarijantnim
lancem (I
i
, okupira pukotinu u koju će se vezati antigenični
peptid) se transportuju do endozoma. Lanac koji okupira
mesto vezivanja peptida se proteolitički cepa, i odvaja od
molekula MHC, a na oslobodjeno mesto se vezuje peptid
poreklom od ekstracelularnog proteina. Nastali trimerni
kompleksi (α i β lanac MHC klase II + antigenični peptid)
se iskazuju na membrani antigen-prezentujućih ćelija .
Naivni CD4
+
T limfociti prepoznaju antigene i započinju
imuni odgovor. Takodje, predhodno aktivirane efektorne i
memorijske ćelije (u efektornoj fazi imunog odgovora) mogu
prepoznati i odgovoriti na iskazane antigene i u nelimfoidnom
tkivu, odnosno u perifernom tkivu, na mestu inflamacije
ili infekcije.
Slika 2.34. procesovanje i iskazivanje ekstracelularnih proteinskih antigena
ukompleksusaMHCIImolekulama.
2.3.6.2. Iskazivanje proteinskih
antigena CD8
+
T limfocitima.
Sve ćelije koje imaju nukleus mogu da iskazuju antigenične
peptide vezane za MHC molekule klase I. Antigeni koji se
iskazuju uz pomoć molekula MHC I su endogeni tj. citosolni
antigeni. Na primer, to su viralni proteini u slučaju virusnih
infekcija ili mutirani proteini kod tumorskih ćelija. Efektorni
CD8
+
limfociti (citotoksični) prepoznaju ovakve antigene, i
uništavaju ćelije koje ih iskazuju. Osataje pitanje kako te
ćelije dospeju do limfatičnog tkiva gde mogu biti prepoznate
od strane naivnih CD8
+
T limfocita i kao se aktiviraju
naivni CD8
+
limfociti? Objašnjenje aktivacije naivnih CD8
+

T limfocita možda predstavlja problem, zbog toga što antigen
može biti produkovan u bilo kojoj ćeliji koja nije profesionalna
antigen-prezentujuća ćelija. Da bi se aktivirali i da bi
proliferisali naivni CD8
+
T limfociti treba da prepoznaju
kompleks peptid-MHC klase I, i da budu kostimulisani
od antigen-prezentujućih ćelija ili da prime signal od T
ćelija pomoćnica. Verovatno je da antigen-prezentujuće
ćelije (dendritske ćelije) fagocitiraju virusom inficirane ili
tumorske ćelije i da ekspresuju viralne ili tumorske antigene
na svojoj površini. Njih prepoznaju naivni CD8
+
T limfociti
koji započinju primarni imuni odgovor. Ovaj proces se
naziva «unakrsna-prezentacija» (engl. cross-presentation)
i označava da antigen-prezentujuće ćelije mogu da iskazu
antigene drugih ćelija (inficiranih virusom ili tumorskih) i na
taj način aktiviraju T limfocite specifične za taj antigen.
Slika 2.35 Unakrsna prezentacija. Antigen prezentujuće ćelija
fagocitira inficiranu ćeliju i iskazuje antigen-MHC I na svojoj
membrani.Antigen-MHC I preoznaju naivni CD8
+
T limfociti koji se
aktiviraju i iniciraju primarni imuni odgovor.
Degradacija i iskazivanje antigena u slučaju citosolnih
proteina se razlikuje od degradacije i prezentacije
ekstracelularnih proteina. Ukratko, citosolni proteini se
proteolitički degraduju u proteozomima. Proteozomi su veliki
multiproteinski enzimski kompleksi, nadjeni u citoplazmi
gotovo svake celije. Proteozomi su odgovorni za degradaciju
različitih citoplazmatičnih proteina i time uključeni u
održavanje osnovnih funkcija svake ćelije. Proteini koji
su obeleženi sa nekoliko kopija malog polipeptida, zvanog
«ubikvitin» (engl. ubiquitin), ćeliji nisu potrebni i izloženi
su proteolitičkom delovanju proteozoma. Nastali peptidi se
iz citosola translociraju u endoplazmatski retikulum, gde
novosintetisani MHC molekuli klase I, mogu da reaguju sa
njima. Antigenični peptidi se iz citosola u endoplazmatski
retikulum transportuju ATP-zavisnim transporterom,

tzv. transporterom povezanim sa procesovanjem
antigena (TAP; engl. transporter associated with antigen
processing). Novosintetisani α i β
2
-mikroglobulin dimeri u
endoplazmatskom retikulumu, se vežu za TAP kompleks,
i primaju transportovani antigeničan peptid. Stabilni
kompleks peptid- MHC klase I, izlazi iz endoplazmatskog
retikuluma i preko Goldzi zone tj. Goldzi vezikula, putuje
do ćelijske membrane.
Slika 2.36.procesovanje i iskazivanje citosolnih proteinskih antigena
u kompleksu sa MHC I molekulama
Tabela 2.12. Karakteristike procesovanja i prezentovanja antigena i MHC
molekulaklaseIiII
Osobina Put iskazivanja antigeničnog
peptida+ MHC klase II
Put iskazivanja
antigeničnog peptida+
MHC klase I
Sastav
kompleksa
peptid+MHC
Polimorfni α i β lanci + peptid Polimorfni α lanac i β2-
mikroglobulin + peptid
Tipovi antigen-
presentujućih
ćelija
Dendritske ćelije,
mononuklearni fagociti,
B limfociti, endotelne
ćelije, epitel timusa
Sve ćelije koje
imaju nukleus
T ćelije koje
prepoznaju
CD4
+
ćelije CD8
+
ćelije
Izvor proteinskog
antigena
Endosomalni/lizozomalni
proteini (uglavnom
internalizovani iz
ekstracelularnog okruženja)
Citosolniproteini
(uglavnom sintetisani u
ćeliji; mogu da dospeju
u citosol iz fagosoma)
Enzimi odgovorni
za formiranje
peptida
Endosomalnei
lizozomalneprotease
Citosolniproteozom
Mesto formiranja
kompleksa
MHC+peptid
Specijalizovani vezikularni
konpartman
Endoplazmatskiretikulum
Molekuli uključeni
utransporti
vezivanje za
MHCmolekule
Kalneksinuendoplazmatskom
retikulumu, invarijantni lanac u
endoplazmatskomretikulumu
Kalneksin,kalretikulin,
TAPuendoplazmatskom
retikulumu
2.3.6.3. Receptor za antigen na T
limfocitima (TCR) i pomoćne molekule.
T limfociti reaguju na peptidne fragmente proteinskih
antigena koji su iskazani na površini antigen-prezentujućih
i drugih ćelija. Receptor koji specifično prepoznaje peptid-
MHC kompleks je receptor za antigen na T limfocitima (TCR).
Ovaj receptor je klonalno distribuiran, tj. klonovi T ćelija
sa različitim specifičnostima ekspresuju različite TCR.
Biohemijski signal koji se ostvaruje nakon prepoznavanja
antigena (vezivanja TCR za peptid-MHC) se ne prenosi samim
TCR nego su u taj proces uključeni proteini nekovalentno
vezani za antigeni receptor tzv. TCR kompleks (CD3 i ζ

lanci). Drugim rečima za prepoznavanje antigena i signaling,
odgovorne su dve grupe molekula: visoko varijabilni receptor
za antigen (TCR) i proteini koji učestvuju u prenosu
informacija (CD3 i ζ lanci). T ćelije takodje ekspresuju i
druge membranske receptore koji ne prepoznaju antigen, ali
doprinose u odgovoru na antigen. To su pomoćne (akcesorne)
molekule koje funkcionišu kao adhezione molekule u
stabilizaciji vezivanja T ćelija za antigen-prezentujuće ćelije.
Adhezione molekule, takodje, regulišu migraciju T limfocita
do mesta gde odgovaraju na antigene. Aktivirani T limfociti
ekspresuju neke membranske, i molekule koje sekretuju, a
koje su uključene u efektorne funkcije limfocita.
Slika 2.37. TCR i pomoćne molekule
2.3.6.4. Efektorni mehanizmi
ćelijskog imunog odgovora
U zavisnosti od tipa intracelularnog antigena razvile su se
dve grupe imunoloških reakcija zavisnih od T limfocita. CD4
+

T ćelije aktiviraju fagocite da unište mikrobe koji se nalaze
u vezikulama fagocita, i CD8
+
T limfociti ubijaju ćelije koje
sadrže citoplazmatične mikrobe i tako eliminišu rezervoar
infekcije.
Efektorne CD4
+
ćelije pomoćnice (T
H
1) ekspresuju CD40
ligand i sekretuju interferon-γ, koji funkcionišu kooperativno
u aktivaciji makrofaga. Aktivirani makrofag produkuje
substance, uključujuci kiseonične radikale, azot oksid
i lizozomalne enzime, koje uništavaju internalizovane
antigene. Makrofage, takodje, produkuju inflamatorne
citokine i druge citokine odgovorne za fibrozu i obnovu tkiva.
Efektorne CD4
+
ćelije pomoćnice (T
H
2) stimulišu eozinofilnu
inflamaciju i inhibišu aktivaciju makrofaga. Eozinofilni
granulociti su značajni u odbrani domaćina protiv parazita.
S`obzirom da T
H
1 promovišu, a T
H
2 ćelije imaju supresivan
efekat na odbranu protiv mikroba, odnos izmedju aktivacije
T
H
1 i T
H
2 ćelija determiniše ishod mnogih infekcija.
CD8
+
T limfociti se diferenciraju u citotoksične limfocite
koji ubijaju inficirane ćelije uglavnom indukcijom DNA
fragmetacije i apoptoze. CD8
+
i CD4
+
T limfociti često
funkcionišu kooperativno u eliminaciji intracelularne
infekcije. Mnogi patogeni mikrobi su razvili mehanizme
koji su otporni na ćelijski imuni odgovor. Ovi mehanizmi
uključuju inhibiciju fuzije endozoma i lizozoma, «bezanje»
iz vezikula fagocita, inhibicija formiranja kompleksa peptid-
MHC molekule klase I, i produkovanje inhibitornih citokina
ili blokiranje citokinskih receptora.
Slika 2.38. Efektorni mehanizmi CD8 T limfocita
2.3.7. HUMORALNI IMUNI ODGOVOR
Osnovna funkcija B limfocita je prepoznavanje
ekstracelularnog antigena i produkcije specifičnih antitela
koja će preko aktivacije odredjenih efektornih mehanizama
eliminisati antigene iz organizma.
2.3.7.1. Receptori za antigene na B limfocitma
BCR (engl. B cell receptor) prepoznaju oblik ili konformaciju
nativnih makromolekula, uključujući proteine, lipide,
karbohidrate, kao i male hemijske grupe i delove
makromolekula. Ovi antigeni mogu biti solubilni ili
ekspresovani na površini mikroorganizama. Aktivacija
specifičnog klona B ćelija se dešava u slezini ili u perifernim
limfnim čvorovima. Medjutim, malo se zna o tome kako
antigeni stižu u limfni čvor do specifičnih B limfocita. U

limfoidnim folikulima slezine i perifernih limfnih čvorova
se nalazi populacija folikularnih dendritskih ćelija, čija
je funkcija da pokažu antigene aktiviranim B limfocitima.
Ove ćelije svojim Fc receptorima vežu antigene koji su
okruženi antitelima, i svojim receptorima za C3d protein
komplementa vežu antigene za koje je zakačen komplement.
Ovakve antigene prepoznaju specifični B limfociti tokom
humoralnog imunog odgovora i uglavnom funkcionišu u
selekciji B ćelija visokog afiniteta..
2.3.7.2. Aktivacija B limfocita
Naivni B limfociti se aktiviraju vezivanjem antigena za Ig na
ćelijskoj membrani i aktiviranjem kompleksa za proteina koji
učestvuju u signalnoj transdukciji i grade BCR kompleks.
Drugi signal neophodan za aktivaciju B ćelija je obezbedjen
vezivanjem proteina komplementa (C3d) koji je sa jedne strane
vezan za antigen a sa druge strane se vezuje i za receprtor
na B limfocitima (slika). Ovi signali obezbedjuju ekspanziju
specifičnog klona B limfocita i sekreciju malih količina
IgM. Za proliferaciju visokog nivoa i diferencijaciju B ćelija
Slika 2.39. Efektorne funkcije CD4 T limfocita
potrebno je da B limfociti budu stimulisani i interakcijom
sa T ćelijama pomoćnicama. Citokini koji se produkuju u
ćelijama pomoćnicama indukuju promenu u sintezi teškog
lanca Ig tako da B limfociti počinju da produkuju različite
klase antitela (vidi kasnije).
2.3.7.3. Antitela
Razlikuju se dve forme antitela: to su antigeni receptori
vezani za membranu B ćelija tzv. BCR i sekretovana antitela.
Sekretovana antitela su prisutna u krvi, mukoznim
sekretima i u intersticijalnom fluidu gde neutrališu i
eliminišu mikrobe i toksine tj. funkcionišu kao efektorne
molekule humoralnog imuniteta. Sekretovana antitela i BCR
prepoznaju antigene svojim varijabilnim domenima, dok
konstantni regioni sekretovanih antitela imaju sposobnost
da vežu druge molekule (npr. receptore na fagocitima,
mastocitima, ćelijama prirodnim ubicama ili proteine
komplementa) u smislu eliminacije štetnog antigena. Može se
reći da antitela imaju dve funkcije u humoralnom imunitetu:
BCR prepoznaje antigene i inicira humoralni imuni odgovor,
dok sekretovana antitela eliminišu antigene u efektornoj
fazi imunog odgovora.
Molekularna struktura antitela. Molekul antitela je
izgradjen od dva identična teška lanca (H) i dva identična
laka lanca (L) koja grade varjabilni region i jedan ili više
konstantnih regiona. Četiri lanca su povezana tako da
formiraju molekul koji ima oblik Y. Disulfidnim vezama su
medjusobno povezana dva teška lanca, kao i laki lanci za
teške lance. Teški i laki lanci su izgradjeni iz serije ponavljanih
homologih jedinica koji imaju globularnu konformaciju – Ig
domen. Teški i laki lanci su izgradjeni od amino-terminalnog
varijabilnog regiona (V) koji je odgovoran za prepoznavanje
antigena i karboksi-terminalnog konstantnog kraja (C). U
teškom lancu V region je izgradjen od jednog Ig-domena, a
C region se sastoji od 3-4 Ig-domena. Svaki laki lanac se
sastoji od jednog V i jednog C regiona. Varijabilni regioni
sadrže različite sekvence amino kiselinskih ostataka, koje
su specifične za antitela produkovana u B limfocitima
odredjenog klona i razlikuju se od antitela drugih klonova
B limfocita. Deo antitela koji sadrži ceo laki lanac (V
L
i C
L
)
povezan sa V
H
i prvim C
H
regionom teskog lanca je deo
antitela zadužen za prepoznavanje antigena tzv. Fab (engl.
fragment antigen binding). V region teškog lanca (V
H
) i V
region lakog lanca (V
L
) formiraju antigen vezujuće mesto.
Zbog toga sto svaki molekul antitela izgradjen iz dva teška
i dva laka lanca, svako antitelo sadrži dva mesta za koja
se vezuje antigen tj. dvovalentno je. C regioni ne doprinose
prepoznavanju antigena. C regioni teških lanaca formiraju
tzv Fc region (engl. fragment crystalline) koji interaguju sa

efektornim molekulama i ćelijama imunog sistema, tako su
odgovorni za većinu bioloških funkcija antitela. Karboksi-
terminalni kraj teškog lanca je povezan sa membranom B
limfocita, tako da formira antitela vezana za membranu tj.
BCR.
Postoji 5 tipova teških lanaca koji se razlikuju u C regionu
(µ, δ, γ, ε, α). U zavisnosti od teškog lanca koji sadrže, antitela
se mogu klasifikovati u 5 klasa (izotipova): IgM, IgD, IgG,
IgE, i IgA. Fizičke i biološke karakteristike ovih klasa kao i
njihove efektorne funkcije sumirane su u tabeli 2.13.
B limfociti, pripadnici istog klona mogu da se razlikuju
po tome što u toku imunog odgovora mogu da produkuju
antitela različite strukture. B ćelije inicijalno produkuju
samo Ig koji su povezani sa ćelijskom membranom tj. BCR.
Ovi receptori na naivnim B limfocitima, su u stvari molekuli
IgM i IgD vezani za membranu ćelija. Nakon stimulacije
naivnih B limfocita sa antigenima i T ćelijama pomoćnicama,
antigen-specifični klon proliferiše i diferencira se u plazma
ćelije koje sekretuju antitela. Drugim rečima, promene na
karboksi-terminalnom kraju antitela vodi ka produkciji
antitela koja se sekretuju ali imaju istu specifičnost za
odredjeni antigen. Neke plazma ćelije poreklom od iste
naivne B ćelije sekretuju IgM a druge IgD antitela. Ova
mogućnost sinteze antitela razlicite klase tj različitog izotipa
teškog lanca Ig nosi naziv «haevy chain class (isotype)
switching». Iako tokom humoralnog imunog odgovora, može
doći do zamene C regiona teškog lanca antitela, svaki klon B
limfocita zadržava svoju specificnost, zato što se V region ne
menja. Drugim rečima različiti izotipovi antitela su nosioci
različitih efektornih funkcija pri tom svi izotipovi imaju istu
Klasa
antitela
Izoforme H lanac Koncentracija u
serumu (mg/mL)
Poluživot u
serumu (dani)
Forma u kojoj se sekretuje Funkcija
IgA
IgA1, 2 α (1 ili 2) 3.5 6 Monomer,dimer,trimer Mukozni imunitet, neonatalni pasivni imunitet
IgD
- δ u tragu 3 - Receptor za antigene na naivnim B limfocitima
IgE - ε 0.05 2 monomer Aktivacija mastocita
IgG IgG1-4 γ (1.2.3,4) 13.5 23 monomer Opsonizacija, aktivacija komplementa,
citotoksičnost zavisna od antitela, neonatalna
imunost, inhibicijaB limfocita povratnom spregom
IgM - µ 1.5 5 pentamer Receptor za antigene na B ćelijama,
aktivacija komplementa
Tabela 2.13. Osnovne karakteristike pojedinih klasa antitela
Slika 2.40. Molekularna
strukturaantitela.

antigensku specifičnost. Zašto je to potrebno? Sinteza Ig
različitih klasa omogućava humoralnom imunom odgovoru
da se adaptira na karakteristike konkretnog antigena tj
pronalaženja optimalnog načina za eliminaciju antigena.
2.3.7.4. Antigen-antitelo interakcija
Antitelo može da prepozna i da se veže za makromolekule
kao i za male molekule, pa čak i hemijske grupe odredjenih
molekula. Ovo je moguće zato što se antitelo vezuje za
odredjen mali deo molekule antigena koji se zove antigena
determinanta ili epitop. Antigene determinante mogu biti
formirane kovalentnom strukturom ili kao u slučaju proteina
i nukleinskih kiselina, nekovalentnim organizovanjem
molekule u prostoru. Ukoliko epitope formira nekoliko
susednih ostataka aminokiselina tj. determinisane su
linearnom sekvencom zovu se linearne determinante. Ako
ih čine ostaci aminokiselina koji nisu u linearnoj sekvenci
nego predstavljaju ostatke aminokiselina u 3D prostoru
onda su to konformacione determinante. Antitela koja
prepoznaju konformacione determinante obično prepoznaju
nativne proteine dok antitela koja prepoznaju linearne
determinante obično prepoznaju denaturisane proteine.
Reakcija izmedju antigena i antitela je reverzibilna reakcija,
koja se ostvaruje nekovalentnim vezama npr. vodonikovim
vezama, elektrostatičkim vezama, Van der Waals-ovim
silama i hidrofobnim vezama.
Ag + At ⇔ AgAt
Afinitet je suma privlačnih i odbojnih sila izmedju jedne
antigene determinante i jednog veznog mesta na antitelu.
Aviditet je mera celokupnog vezivanja antitela za antigen.
Npr. u slučaju IgM koje je pentamerne strukture (10-0
valentno antitelo) aviditet je mnogo veći nego u slučaju
vezivanja istog antigena za dvovalentno antitelo.
2.3.7.5. Efektorni mehanizmi
humoralnog imunog odgovora
Iako se antitela se produkuju u limfnim čvorovima, ona
se sekretuju i putem krvi dospevaju do mesta infekcije gde
ispoljavaju različite efektorne funkcije. Efektorne reakcije
humoralnog imunog odgovora prikazane su u tabeli …
Funkcija antitela Objasnjenje
Neutralizacija Neutrališu infektivnost mikroba ili patogenost toksina vezujući se za njih, i tako smanjuju sposobnost mikroba da se vežu za ćeliju domaćina
Opsonizacija Opsonini stimulišu fagocitozu tako što se Fc regioni antitela vezuju za Fc receptore na fagocitima. Vezivanje Fc regiona za Fc receptor stimuliše
baktericidnu funkciju fagocita
Aktivacija komplementa Aktivacija komplementa je objašnjena ranije. Aktivacija komplementa vodi ka formiranju citolitičkog kompleksa membrane. Različiti produkti
aktivacije komplementa promovišu fagocitozu, izazivaju lizu ćelija i stimulišu inflamaciju.
Mukozni imunitet IgA se produkuje u lamini proprii mukoznih organa i aktivno transportuje kroz epitel (vezivanjem za Fc receptor) u lumen, gde blokira sposobnost
mikroba da prodru u epitel
Neonatalni imunitet Novorodjenče je zaštićeno IgG majke koja prolaze kroz placentu (fetus) ili je zaštićeno antitelima iz majčinog mleka, tako što se IgG transportuje
kroz epitel creva (neonatalni Fc receptor).
Tabela 2.14. Efektorne reakcije humoralnog imunog odgovora

Uporedni Pregled Funkcija
Cirkulatornog Sistema
03
3.1. OPšTI PRINCIPI FUKCIONISANJA
CIRKULATORNOG SISTEMA
Sistem sudova kroz koje protiče telesna tečnost se naziva
sistem za cirkulaciju. Ovim sistemom sudova se po telu
transportuje telesna tecnost i u njoj gasovi, hranljive materije,
produkti metabolizma, hormoni, i druge biološki aktivne
materije. Cirkulacijom se prenosi toplota kroz organizam a
često je izvor i hidrauličkog pritiska potrebnog za funkciju
pojedinih organa. Razvojem sistema za cirkulaciju je
dramatično povećana brzina transporta materija. Naime,
transport biološki značajnih materija prostom difuzijom
kroz vodeni rastvor je efikasan na razdaljini od svega
nekoliko milimetara. Sitne životinje mogu da koriste ovaj
način transporta, dok veće životinje zahtevaju postojanje
cirkulatornog sistema za transport materija adekvatnom
brzinom s jednog na drugi kraj organizma. Sve metazoe
imaju neku formu sistema za cirkulaciju koji distribuira
telesnu tečnost po telu, i na taj naćin smanjuje tzv. difuzionu
berijeru tj. razdaljinu koju molekuli, difuzijom, treba da
prodju kako bi se odvijala efikasna razmena materija.
Kod ljudi i većine životinja transport kiseonika se obavlja
isključivo putem cirkulatornog sistema. Od svih materija
koje su neophodne za funkcionisanje ćelija i tkiva, kiseonik
je taj koji mora da se transportuje najvećom brzinom. Potrebe
tkiva za kiseonikom najčešće uslovljavaju brzinu cirkulacije
krvi u organizmu. Otuda su, evolutivno posmatrano,
intenzitet metabolizma, razvoj sitema za usvajanje kiseonika
i kapacitet cirkulatornog sistema za transport kiseonika
tesno povezani procesi. Sistem za cirkulaciju je pretrpeo
progresivne promene počevši od kretanja tečnosti spoljašnje
sredine kroz telo životinje (u kojoj životinja živi), do efikasnog
kretanja telesne tečnosti strogo kontrolisanog sastava kroz
organizovan zatvoren sistem za cirkulaciju.
3.2. KANALNI SISTEM ZA CIRKULACIJU
Kanalni sistem predstavlja sistem dovodnih i odvodnih
kanala razvijenih u telu životinje, kroz koji se kreće voda
spoljašnje stedine (hidrolimfa). Kanalni sistem je razvijen
kod Spongia, Celenterata i Turbellaria, i u zavisnosti od
organizacije tela životinje može biti više ili manje složene
gradje. Uglavnom je zastupljen kod kod malih životinja
mada se nalazi i kod većih adinamičnih oblika, koji vode
sesilni način života (sundjeri). Kod meduza, ovaj sistem je
izgradjen od centralno postavljene komore – gastera, od
koje polaze radijalno rasporedjeni kanali, koji su povezani
sa kružnim kanalom. Ovako organizovan sistem kanala
naziva se gastro-vaskularni sistem za cirkulaciju. Vrlo često
je razviće kanalnog sistema za cirkulaciju povezano sa
životom u morima, gde morska voda obezbedjuje osmotski
izbalansiranu sredinu kao i medijum snabdeven kiseonikom
i hranljivim materijama koji obliva tkiva životinje.
3.3. OTVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU
Sistem u kome je cirkulacija unutrašnje tečnosti ostvarena
kretanjem ekstracelularnog fluida kao integralnog dela
ukupne cirkulirajuće tečnosti naziva se otvoreni sistem za
cirkulaciju. Naime, kod otvorenog sistema za cirkulaciju
telesna tečnost se kreće kroz sistem izdiferenciranih sudova

koji gube kontinuitet i tečnost se izliva u sistem lakuna i
sinusa tj. direktno obliva ćelije (ekstracelularna tečnost).
Lakune su mali prostori izmedju ćelija u okviru tkiva, koji
često grade mrežu lakunarnih «kanala», nepravilnog oblika
kojima se tečnost dovodi do gotovo svake ćelije u organizmu,
dok su sinusi veći prostori izmedju tkiva. Telesnu tečnost
kroz sudove pokreće kinetička energija koju generiše
srce ili se kretanje tečnosti održava aktivnošću somatske
muskulature. Životinje acelomatne ili pseudocelomatne
organizacije, kao što su pljosnati crvi i nematode, (kod kojih
tečnost blastocela direktno obliva ćelije) nemaju specifično
izdiferenciranu pumpu koja pokreće tečnost, nego su
pokreti tela dovoljni da obezbede cirkulaciju. Životinje u koje
spadaju zglavkari i većina mekušaca, imaju izdiferenciran
pulsatorni organ (srce), razvijen sistem arterijskih sudova
koji odvode hemolimfu iz srca, distribuiraju je po telu i
dobro razvijenu telesnu duplju tzv. hemocel u koji se izliva
hemolimfa. Ponekad se u odredjenim organima, arterije
nastavljaju u kapilare, male krvne sudove sastavljene od
jednog sloja endotelijalnih ćelija.
Otvoreni sistem za cirkulaciju predstavlja tipičan sistem
u kome se telesna tečnost kreće u uslovima niskog i
promenljivog pritiska, koji zavisi od aktivnosti životinje tj.
u velikoj meri zavisi od telesnih pokreta. Ovi pokreti dovode
do stvaranja razlike u pritiscima između dva kraja tela,
što omogućava kretanje telesne tečnosti. Tako, na primer,
kod američkog jastoga brza savijanja abdomena dovode
do porasta pritiska u ovom delu tela, koji postaje veći od
pritiska u grudnom regionu, a što ima za posledicu porast
brzine protoka telesne tečnosti od abdomena ka grudima za
deset puta. Kod školjki i nepulmonatnih puževa pritisak u
arterijskim sudovima je za svega 0.1 – 0.5 kPa veći od pritiska
u venskim sudovima. Međutim, postojanje ovako niskog
pritiska ne znači i da se telesna tečnost kreće sporo kroz
cirkulatorne sudove. Na primer, rakovi imaju tri puta veću
brzinu kretanja telesne tečnosti u odnosu na ribe. Premda
je pritisak telesne tečnosti kod rakova manji u odnosu
na ribe, otpor kretanju telesne tečnosti kroz cirkulatorne
sudove je mnogo manji, što za posledicu ima veću brzinu
kretanja telesne tečnosti. Ipak, generalno govoreći, otvoren
sistem za cirkulaciju, ipak imaju slabo pokretljive životinje,
manje mase. Naravno, izuzetak su insekti, koji su aktivne
životinje, visokog kapaciteta za aerobni metabolizam a koje
imaju otvoren sistem za cirkulaciju. Ove životinje potrebe za
kiseonikom zadovoljavaju zahvaljujući postojanju efikasnog
sistema za transport kiseonika tj. trahealnog sistema.
3.3.1. SISTEM ZA CIRKULACIJU KOD MEKUšACA
(MOLLUSCA).
Sa izuzetkom Cephalopoda, mekušci imaju otvoren sistem za
cirkulaciju. Generalno, predstavnici ove grupe imaju dobro
razvijeno srce, izgradjeno od jedne ili više pretkomora i jedne
komore. U srce se ulivaju vene koje donose oksigenisanu
hemolimfu, koja se kontrakcijom istiskuje u aortu i preko
arterijskog sistema dospeva do lakuna, gde se obavlja
razmena materija. Deoksigenisana hemolimfa se venskim
sistemom transportuje do organa za disanje i ekskretornih
organa, i ponovo vraća u srce.
Ritam rada srca ovih životinja je uskladjen sa fiziološkim
potrebama životinje, u prvom redu potrebama za kiseonikom.
Srce mekušaca se automatski kontrahuje tj. poseduje tzv
predvodničke ćelije koje imaju sposobnost spontane geneze
Slika 3.1. Kanalnisistem
0
akcionog potencijala koji zatim diktiraju ritam kontrakcija.
Neurotransmiteri i neurosekreti su glavni modulatori
srčane aktivnosti kod mekušaca. Acetilholin usporava
srčani rad dok serotonin ima stimulatoran efekat na ritam
kontrakcija.
Kod nekih mekušaca, pogotovo kod vrsta koje se ukopavaju
u podlogu i koriste stopalo za kretanje po dnu, aktivno
kretanje stopala je povezano sa ulogom hemolimfe kao
hidrauličnog fluida. U stopalu se nalaze veliki sinusi
snabdeveni zaliscima koji kontrolišu punjenje sinusa a time
i pokretljivost i turgor tj. veličinu stopala.
3.3.2. SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD RAKOVA (CRUSTACEA).
Neki juvenilni i sedentarni oblici rakova nemaju srce
i cirkulatorne sudove. Kretanje telesne tečnosti kod
ovih organizama se isključivo vrši kroz lakune i sinuse
zahvaljujući pokretima tela. Kod nekih drugih oblika rakova
srce je prisutno, ali pumpa telesnu tečnost u lakunarne
i sinusoidne prostore, a ne u cirkulatorne sudove. Kod
većine dekapodnih rakova (krabe, škampi, jastozi i srodne
vrste) srce je vrećastog oblika, sastavljeno od jedne komore,
smešteno na dorzalnoj strani torkasa u perikardijalnom
sinusu za koje je vezano mišićnim i elastičnim vlaknima.
Svi krvni sudovi povezani sa srcem su arterije. Srce se puni
hemolimfom tako što hemolimfa iz perikardijalnog sinusa
ulazi u srce kroz proreze nazvane ostia. Perikardijalni
sinus se snabdeva hemolimfom preko vene branchialis koja
donosi oksigenisanu hemolimfu iz škrga i respiratornih
površina.
Kada se srce kontrahuje (sistola), ostije su zatvorene
i onemogućavaju hemolimfi da se vrati u perikardijalni
sinus. Kretanje hemolimfe je usmereno ka arterijama.
Za vreme dijastole kontraktilni elementi struktura koje
vezuju srce za zid perikardijalnog sinusa se skraćuju,
tako da dodatno povećavaju zapreminu srca i generišu
tzv. negativni pritisak (pritisak u komori postaje niži od
pritiska u perikardijalnom sinusu), koji stimuliše punjenje
srca sa oksigenisanom hemolimfom. Iz srca hemolimfa se
arterijama raznosi po telu, napušta sudove i mrežom lakuna
drenira do sistema ventralnog sinusa. Aferentnim sudovima
deoksigenisana hemolimfa dospeva do škržnih lakuna
gde se vrši oksigenacija respiratornog pigmenta a potom
eferentnim branhijalnim sudom nazad do perikardijalnog
sinusa i srca.
Slika 3.2 Sistem za cirkulaciju kod puža.
Slika 3.3. Srce rakova.
1
Zid arterija kod rakova ne poseduje mišićni sloj, otuda
arteriije nemaju sposobnost pulsiranja ili vazomotorne
kontrole. Do pre dvadesetak godina se smatralo da kod
rakova nisu razvijeni kontrolni mehanizmi regionalne
distribucije telesne tečnosti. Međutim, danas se zna da se
regionalna distribucija telesne tečnosti kod ovih životinja
ostvaruje preko nervne kontrole arterijskih mišićnih
zalistaka. Ekscitatorni neurotransmiteri dovode do
kontrakcije zalistaka i smanjenja protoka hemolimfe kroz
arterijski sud. S druge strane, inhibitorni stimulusi dovode
do relaksacije zalistaka i povećanja protoka telesne tečnosti
u datoj arteriji.
3.3.3. SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD INSEKATA (INSECTA)
Kao i svi zglavkari, insekti imaju otvoren sistem za
cirkulaciju. Dorzalni sud koji se prostire celom dužinom
tela je podeljen na posteriorni region, odnosno srce (obično
je smešteno u abdomenu) i anteriorni region (aorta), koji
se nalazi u toraksu i glavenom regionu. Srce ima ostije i
puni se na sličan način kao i kod rakova. Insekti imaju tzv.
peristaltičko srce, koje peristaltičkim talasima potiskuje
hemolimfu u aortu. Kod mnogih vrsta insekata, aorta je
jedini sud za cirkulaciju, dok se kod nekih grana na lateralne
arterije. Bez obzira da li postoji samo aorta ili više lateralnih
arterija hemolimfa veoma brzo dospeva do sistema lakuna
i sinusa. Sistem sudova kod insekata je slabije razvijen u
odnosu na dekapodne rakove i ne postoji dobro razvijena
kapilarna mreža. Ovako slabo razvijen cirkulatorni sistem
kod insekata predstavlja svojevrsni paradoks, obzirom na
činjenicu da su insekti veoma aktivne životinje, sa relativno
visokim potrebama za kiseonikom. Odgovor na ovaj paradoks
leži u dobro razvijenom trahealnom sistemu za disanje.
Ovim sistemom, koji je nezavisan od cirkulatornog, kiseonik
se transportuje do svake pojedinačne ćelije u organizmu.
Uloga cirkulatornog sistema kod insekata je prvenstveno u
transportu hranljivih materija i hormona, a ne u transportu
gasova. Zbog toga je sistem za cirkulaciju kod insekata
slabije razvijen.
3.3.4. SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD PLAšTAšA (TUNICATA)
Plaštaši imaju sistem za cirkulaciju izgradjen od dva suda
sa dobro diferenciranim zidovima koji idu ka prednjoj strani
tela pa se povijaju. Prednji sud daje ogranke za glaveni
region. Oba suda se granaju u brojne longitudinalne
(uzdužne) sudove koji su medjusobno povezani poprečnim
sudovima. Tek na krajevima longitudinalni sudovi daju
ogranke koji se otvaraju u uske medjućelijske prostore tj.
mrežu lakuna. Kroz ovaj sistem sudova hemolimfa se kreće
u oba pravca tj. sudovi funkcionišu i kao arterije i kao
vene. Hemolimfa se kroz sudove potiskuje kontrakcijama
cevastog srca koje leži u perikardu i sagradjeno je od tankog
sloja mišića. Srce Tunicata pumpa hemolimfu u oba smera,
ka prednjem delu tela a nakon toga ka zadnjem delu tela.
Ovakva aktivnost srčanog mišića je omogućena postojanjem
dve grupe predvodničkih ćelija koje se nalaze na suprotnim
krajevima srca. U predvodničkim ćelijama se generiše
akcioni potencijal čiji ritam diktira ritam kontrakcija srca
tj. ritam potiskivanja hemolimfe u odredjenom pravcu. Kada
periferni pritisak hemolimfe poraste, funkciju predvodnika
preuzima grupa ćelija koja se nalazi na suprotnoj strani
srčane cevi i srce se kontrahuje tako da pumpa hemolimfu
u suprotnom smeru. Hemolimfa se kreće u oba smera i u
izolovanom srcu kada nema promene pritiska u njemu.
Ukoliko u sredini srca postavimo ligaturu, oba kraja srca
će se kontrahovati nezavisno jedan od drugog. To znači
da je kretanje hemolimfe u oba pravca posledica spontane
aktivnosti predvodnickih ćelija na oba kraja srca a ne zbog
promene u perifernom pritisku.
3.4. ZATVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU
Efikasniji sistem za cirkulaciju telesnih tečnosti u okviru
koga se telesna tečnost kreće u tzv. kontinualnom sistemu
sudova je zatvoren cirkulatorni sistem. Drugim rečima,
Slika 3.4.circulacija kod rakova
2
telesna tečnost se u zatvorenom sistemu za cirkulaciju kreće
kroz sistem dobro diferenciranih arterijskih i venskih sudova
koji su medjusobno povezani mrežom kapilara. Razmena
materija se odvija na nivou kapilara. Tečna komponenta krvi
se na nivou kapilara filtrira u intersticijalni prostor, gradeći
intersticijalnu tečnost tj. limfu. To je tečnost, iz koje one usvajaju
hranljive materije i kiseonik, i u koju odaju produkte svoje
aktivnosti. Izdvajanje tečnosti, koja predstavlja neposrednu
sredinu u kojoj žive ćelije, dovelo je do znatne redukcije količine
fluida koji cirkuliše u sistemu. Tako na primer, količina tečnosti
koja cirkuliše u otvorenom sitemu iznosi 30% od telesne mase,
dok u zatvorenom sistemu sisara cirkuliše tečnost koja čini
8% od telesne mase.
Tok krvi u ovom sistemu je omogućen kinetičkom energijom
koju generišu kontrakcije srca. Zatvaranje sistema tj. razvoj
areteriola i mreže kapilara, vrlo malog dijametra, je znatno
povećao periferni otpor kretanju krvi, što je nužno dovelo
do progresivnog razvoja pulsatornog organa koji svojim
kontrakcijama potiskuje krv.
Tokom filogeneze, razvoj zatvorenog cirkulatornog sistema je
postepeno doveo do razvoja sudova za transport oksigenisane
i dezoksigenisane krvi tj. do odvajanja sistemske od plućne
cirkulacije.
U zatvorenom sistemu za cirkulaciju arterijski krvni pritisak
je stabilan, i znatno viši od venskog, i veća je brzina protoka
krvi. Razvijeni su regulatorni mehanizmi koji omogućuju
preraspodelu krvi u telu, usmeravajući je ka aktivnim
organima tj. u pravcu onog organa sa najvećim potrebama
za kiseonikom.
U zatvorenom sistemu za cirkulaciju došlo je do razvoja
portnog sistema u odredjenim organima (npr. u bubrezima i
jetri). Za portni sistem odredjenog organa je karakteristično
da se snabdeva venskim krvotokom iz drugog organa (stepen
zasićenosti sa kiseonikom je obično 75%). Portni sistem,
omogućava lokalizaciju odredjenih metabolita u cirkulaciji,
tako da oni ne ulaze u opštu cirkulaciju tj. ne prolaze kroz srce.
Na primer, jetra prima vensku krv koja je bogata produktima
digestije iz regiona creva, što omogućava metabolizam
potencijalno toksičnih substanci i njihovo uklanjanje iz opšte
cirkulacije; u mozgu, vena koja nosi krv iz hipotalamusa gradi
portni sistem u adenohipofizi i na taj način omogućava efikasno
dostavljanje hipotalamičnih hormona do ćelija adenohipofize,
zaobilazeći opštu cirkulaciju.
Zatvoren sistem za cirkulaciju imaju Cephalopoda, Annelidae,
i Vertebrata.
3.4.1. ZATVORENI SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD BESKIČMENJAKA.
Zatvoreni sistem za cirkulaciju kod beskičmenjaka se javlja
kod cefalopodnih mekušaca (sipe, hobotnice i njihovi srodnici)
i nekih člankovitih glista (Annelidae). Specifičnost njihovog
cirkulatornog sistema je odraz izuzetne aktivnosti ovih
životinja, u poređenju sa ostalim predstavnicima njihovog
filuma (školjke i puževi). Pored toga, sipe i hobotnice se odlikuju
i velikom brzinom kretanja, koja je u rangu brzine kretanja
mnogih riba, tako da se mogu svrstati u najaktivnije akvatične
životinje.
Cirkulatorni sistem sipa i hobotnica se sastoji od dobro
razvijene mreže elastičnih arterija i vena, međusobno spojenih
kapilarima. Sipe i hobotnice imaju osnovno srce koje se još
naziva i sistemsko, kao i dva sporedna pomoćna srca, koja
se nazivaju branhijalna srca (škržna srca). Sistemsko srce je
miogeno, sastoji se od moćne muskulozne komore sa zaliscima
koji regulišu ulazak i izlazak telesne tečnosti iz srca. Telesna
tečnost ulazi u sistemsko srce iz škrga, a iz srca se izbacuje u
dve veće arterije (aorte), koje je zatim transportuju do različitih
tkiva. Prilikom vraćanja krvi/hemolimfe putem velikih vena,
a pre ulaska u srce, krv/hemolimfa se usmerava u škrge. U
blizini škrga se nalaze branhijalna srca koja pumpaju telesnu
tečnost u aferentni branhijalni sud. Iz aferentnih branhijalnih
sudova krv/hemolimfa prelazi u kapilare škrga, gde se vrši
oksigenacija, a zatim se eferentnim branhijalnim sudom vraća
u sistemsko srce. Ovakav sistem za cirkulaciju u velikoj
meri podseća na sistem kod većine riba, ptica i sisara.
Slika 3.5. Sistem za cirkulaciju kod Cephalopoda.

Cirkulatorni sistem sipa i hobotnica fiziološki mnogo više
podseća na sistem kod kičmenjaka nego na sistem kakav se
sreće kod srodnih grupa mekušaca (sa otvorenim sistemom
za cirkulaciju). Kod hobotnice Enteorctopus dofleini i
visokoaktivne sipe Loligo pealli krvni pritisak koji stvara
sistemsko srce iznosi 4-5 kPa, a u trenutku kada krv prođe
sistemska tkiva i dospe do vena pritisak opada do 1 kPa.
Ovakav gradijent pritiska koji se javlja kod glavonožaca u
velikoj meri podseća na isti kod riba. Otpor koji stvaraju
krvni sudovi prilikom kretanja krvi je relativno visok, sličan
onom koji se sreće u zatvorenom sistemu za cirkulaciju. Za
ove životinje je karakterističan brz protok krvi/hemolimfe
kroz sudove, postojanje visokog otpora kretanju krvi/
hemolimfe, kao i održavanje relativno visokog pritiska u
sistemskim arterijama. Zbog svega navedenog sistem za
cirkulaciiju kod glavonožaca u velikoj meri podseća na isti
kod kičmenjaka.
Cirkulatorni sistem kod Annelida je relativno jednostavne
gradje. Sastoji se iz dva longitudinalna suda, dorzalnog i
ventralnog, koja su medjusobno povezana anastomozama.
Dorzalni sud ima funkciju propulzivnog organa, on
peristaltičkim pokretima pumpa krv/hemolimfu ka
prednjem kraju tela. Ventralni sud nosi telesnu tečnost u
suprotnom pravcu. Sudovi koji povezuju dorzalni i ventralni
sud, takodje, imaju sposobnost kontrakcije, i funkcionišu
kao akcesorna srca.
Slika 3.6. Cirkulacija kod Annelida
Dorzalni sud gigantskog zemljanog crva (Glossoscolex
giganteus) se kontrahuje 6-8 puta u minuti i generiše sistolni
pritisak oko 20 mm Hg (2.7 kPa). Ovim kontrakcijama se
krv/hemolimfa ubacuje u 5 pari segmentalnih lateralnih
srca u prednjem delu tela životinje. Zahvaljujući kontrakciji
ovih lateralnih srca, pritisak u ventralnom sudu raste i
iznosi 75 mm Hg (10 kPa). Annelide uglavnom dišu preko
integumenta, koji je snabdeven mrežom kapilara u kojima
se vrši oksigenacija/oksidacija respiratornog pigmenta.
3.4.2. ZATVOREN SISTEM ZA
CIRKULACIJU KOD KIČMENJAKA.
3.4.2.1. Sistem za cirkulaciju kod riba (Pisces)
Sistem za cirkulaciju kod većine riba je prikazan na slici
(3.7.).
Slika 3.7. Sistem za cirkulaciju i gradja srca kod Teleostea.
Iz srca se krv pumpa prema prednjem delu tela u ventralnu aortu koja dovodi krv
do aferentnih škržnih sudova. Krv zatim prolazi kroz škrzne kapilare, a potom se
eferentnim škržnim sudovima odvodi do dorzalne aorte. Dorzalna aorta dalje odvodi
krv do svih tkiva. Nakon što se izvrši razmena gasova u tkivima, krv se vraća u srce
putem vena. Dakle, kod riba koje dišu preko škrga, kroz srce protiče deoksigenisana
krv. Za cirkulatorni sistem riba je karakteristično postojanje hepatičnog i bubrežnog
portnog sistema.
Srce riba je dobro razvijeno i sastoji se iz četiri odeljka:
venozni sinus (sinus venosus) u koji se prazne velike vene,
pretkomora (atrium), komora (ventriculum) i bulbus, iz koga
polazi ventralna aorta. Kod riba sa hrskavičavim skeletom
(Elasmobranchiata - ajkule, raže) i plućašica (Dipnoa)
bulbus se naziva conus arteriosus, snažan mišićni organ
koji se kontrahuje zajedno sa komorom, i pomaže pumpanje
krvi. Kod riba sa koštanim skeletom (Teleostee) bulbus se
naziva bulbus arteriosus, sastoji se od glatke muskulature
i ne kontrahuje se sa ostalim delovima srca. Verovatno
funkcioniše kao elastična komora čija je primarna funkcija
ublažavanje oscilacija u pritisku. Srce riba je automatski

organ. Predvodničke ćelije, najveće frekvence geneze
akcionih potencijala, se nalaze u venoznom sinusu. Nodalno
tkivo, sporijeg ritma geneze akcionog potencijala se nalazi
u atrioventrikularnom regionu i bulbusu. Srce riba je
inervisano samo parasimpatičkim nervnim vlaknima, čija
stimulacija ima kardioinhibitoran efekat.
Među ribama postoji velika raznovrsnost u veličini i
osobinama srca, koje su u korelaciji sa fizičkom aktivnošću
životinje. Vrste koje su neaktivne i trome imaju relativno
malo srce i nizak nivo srčanog rada, dok aktivne vrste imaju
veliko srce i visok srčani rad. Interesantno je da neke vrste
tuna i tokom odmora imaju visok nivo srčanog rada, koji
je dvostruko veći nego kod drugih riba. Među ribama tune
imaju i najveću količinu hemoglobina po jedinici zapremine
krvi.
Nekoliko stotina vrsta riba, su se adaptirale na usvajanje
kiseonika iz vazduha. U većini slučajeva organi za disanje,
preko kojih se usvajaja kiseonik iz vazduha su nastali, od
struktura poput creva, ribljeg mehura, usnih membrana, i
sistema kapilara koji su prvobitno bili uključeni u sistemsku
cirkulaciju.
Slika 3.7. Različite organizacije sistema za cirkulaciju u zavisnosti od
respiratorne površine preko koje se usvaja O
2
.
Kao primer može da posluži električna jegulja Electrophorus
electricus, koja isključivo koristi kiseonik iz vazduha. Njene
škrge su toliko redukovane da više nemaju ulogu u usvajanju
kiseonika, te se kiseonik najvećim delom usvaja u usnoj
šupljini i grkljanu. Unutrašnjost usne duplje je obložena
izuzetno dobro vaskularizovanim tkivom koje formira
udubljenja i brazde, tako da čitava unutrašnjost podseća
na crveni karfiol. Samim tim, i sistem za cirkulaciju kod
električne jegulje je doživeo određene promene. Aferentni
krvni sud koji dovodi krv u usnu duplju je nastao od krvnog
suda koji je dovodio krv u škrge. Eferentni krvni sud koji
nosi oksigenisanu krv iz usne duplje se prazni u vene.
To znači da se u venama i srcu oksigenisana krv iz usne
duplje, kao organa za disanje, meša sa deoksigenisanom
krvlju koja dolazi iz tkiva. Dakle, srce električne jegulje,
pumpa mešavinu oksigenisane i deokisgenisane krvi kako
u sistemske arterije, tako i u respiratorni organ. Stepen
zasićenosti hemoglobina kiseonikom u takvoj krvi nikad ne
prelazi 60-65%, iako je krv koja napušta usnu duplju kod
električne jegulje 90% zasićena kiseonikom.
Ribe plućašice
Ribe plućašice imaju sistem za cirkulaciju različit od riba
koje usvajaju kiseonik iz vazduha na neki od navedenih
načina. Karakterističan primer je afrička plućašica iz roda
Protopterus. Kod ove ribe se razvio sistem za cirkulaciju
koji omogućava značajno razdvajanje oksigenisane od
deoksigenisane krvi. Pluća Protopterusa imaju vensku
mrežu krvnih sudova koja se drastično razlikuje od ostalih
vrsta riba koje usvajaju kiseonik iz vazduha (ne preko
pluća). Vene od pluća vode direktno u levi deo pretkomore
srca, pri čemu izbegavaju spajanje sa venama sistemske
cirkulacije. To znači da je krv iz pluća anatomski razdvojena
od krvi u sistemskim venama sve do trenutka dok ne
dospe u pretkomoru. Stoga venozni sinus isključivo prima
deoksigenisanu krv iz sistemskih vena i usmerava je u desni
deo pretkomore. Srce Protopterusa i ostalih plućašica je
takođe drugačije nego kod ostalih riba. Pretkomora i komora
su delimično, ali ne i kompletno podeljene septom na levi i
desni deo. Conus arteriosus, koji je u obliku uvrnute cevi,
poseduje greben koji delimično deli lumen conusa na dva
posebna kanala. Ventralna aorta je potpuno odsutna kod
riba plućašica, a četiri para aferentnih branhijalnih arterija
polaze neposredno iz prednjeg dela conus arteriosusa,
slično homolognim sudovima kod vodozemaca. Dva od
četiri para aferentnih branhijalnih arterija koje polaze
iz ventralnog dela conus arteriosusa formiraju direktnu
vezu sa dorzalnom aortom. Druga dva para arterija koji
polaze iz dorzalnog dela conus arteriosusa donose krv u
rudimentarne škržne lamele i formiraju arterijske krvne
sudove koji nose krv u pluća.

Slika 3.7. Krvni sudovi koji dovode krv u respiratorne organe kod
Dipnoa.

3.4.2.2. Sistem za cirkulaciju kod
vodozemaca (Amphibia)
Vodozemci koji dišu preko pluća imaju dve potpuno odvojene
pretkomore i jednu komoru. Oksigenisana krv iz pluća ulazi
u levu pretkomoru, dok pretežno deoksigenisana venska
krv ulazi u desnu pretkomoru preko venoznog sinusa.
Na taj način je obezbeđeno odvajanje oksigenisane od
deoksigenisane krvi, sve do ulaska krvi u komoru. Komora
vodozemaca nije prosta šupljina, već poseduje veliki broj
krista i zatoka (uvrata) koje donekle sprečavaju mešanje
krvi u srcu. Krv se iz komore prazni u kontraktilni conus
arteriosus, a zatim u parne karotidne sistemske i plućne
arterije. Kod većine vodozemaca se u unutrašnjosti konusa
nalazi uvrnuti greben od endotelijalnog tkiva, koji nepotpuno
deli conus arteriosus.
Slika 3.8. Srce žabe.
Premda postoji velika raznovrsnost među vodozemcima,
jasno je da su mnogi od njih, uključujući žabe i daždevnjake,
sposobni da selektivno distribuiraju krv kroz nepotpuno
podeljen sistem za cirkulaciju. Žaba Rana catesbeiana
je klasičan primer napred navedenog. Kada krv kod ove
žabe ulazi u desnu pretkomoru zapreminska koncentracija
kiseonika u krvi je 4.2%, a kada dolazi u levu prekomoru iz
pluća koncentracija iznosi 8.6%. Krv koja odlazi u plućne
arterije sadrži 4.4 zapreminska procenta kiseonika, dok krv
u sistemskim arterijama ima 8.0% kiseonika. Ovi podaci
govore da 91% krvi iz plućnih vena preko srca odlazi u
sistemske arterije, dok 84% sistemske venske krvi dospeva
u plućne arterije. Iz ovog primera vidimo da kod vodozemaca
postoji visok stepen selektivne distribucije oksigenisane
i deoksigenisane krvi, što omogućava efikasni transport
kiseonika kod ovih organizama. Drugim rečima, kod žaba
funkcioniše dvostruka cirkulacija.
Slika 3.9. Organizacija sistema za cirkulaciju kod žabe.
Koža vodozemaca je veoma značajan respiratorni organ,
pa cirkulacija u koži zaslužuje posebnu pažnju. Plućne
arterije (arterije pulmocutaneus) pored toga što vode krv
do pluća, istovremenu daju ogranke za kožu . To znači da
se deoksigenisana krv pumpa ne samo u pluća nego i u
kožu. Vene koje polaze iz kože se spajaju sa sistemskim
venama, i ulivaju u sinus venosus. Sinus venosus i desna
pretkomora primaju mešovitu tj. pretežno deoksigenisanu
krv. Kada žaba roni, nema razmene gasova preko pluća, koža
preuzima ulogu jedinog respiratornog organa i sistemska
cirkulacija prema koži je povećana. Kao rezultat ovakvog
preusmeravanja, mešovita venska krv koja se vraća u srce
nosi više kiseonika.
Srce žabe poseduje sistem za automatsku genezu i provodjenje
akcionog potencijala sa predvodničkim tkivom najvećeg ritma
smeštenim u venoznom sinusu. Takodje, rad srca može biti
modulisan parasimpatičkim (inhibitorna) i simpatičkim
(stimulatorna) vlaknima vegetativnog nervnog sistema.

3.4.2.3. Sistem za cirkulaciju
kod gmizavaca (Reptilia)
Kod gmizavaca se gubi conus arteriosus i arterije polaze
direktno iz komore. Kod kornjača, zmija i guštera komora je
obično nepotpuno podeljena mišićnim grebenima i septama
u tri manje komore. Obzirom da je srce jednokomorno,
za očekivati je da dolazi do mešanja deoksigenisane i
oksigenisane krvi. Međutim, brojne studije su pokazale
da ovi organizmi ispoljavaju visok stepen selektivne
distribucije krvi (na primer, plućne arterije primaju
isključivo deoksigenisanu krv). Tačan mehanizam ovakve
distribucije nije u potpunosti obajašnjen i čini se da varira
od grupe do grupe.
Kornjače, zmije, gušteri i vodozemci spadaju u grupu
organizama koji mogu da prekidaju disanje za odredjeno
vreme. Tokom ovog perioda nepotpuno pregrađeno srce
im omogućava usmeravanje krvi na takav način da se
cirkulacija sinhronizuje sa ciklusima disanja. U suštini,
ovi organizmi redistribuiraju tok krvi koja prolazi kroz
centralnu cirkulaciju tako da povećavaju ili smanjuju priliv
krvi u pluća. Obično ovi organizmi povećavaju tok krvi u
pluća za vreme perioda kada koriste atmosferski kiseonik,
a smanjuju za vreme perioda ronjenja.
Među gmizavcima iz grupe Crocodylia komora je kompletno
podeljena septumom na dva dela (komore). Međutim, to ne
znači da je njihovo srce slično srcu ptica i sisara. Naprotiv,
postoje velike razlike. Ovi gmizavci imaju dve sistemske
aorte: levi aortin luk potice iz desne komore i prima
deoksigenisanu krv, a desni aortin luk potiče iz leve komore.
Dve aorte su neposredno u osnovi povezane otvorom koji
se naziva foramen Panizza (Paničeov otvor). Plućne aterije
polaze iz desne kmore. Funkcionalne studije su pokazale da
srce krokodila i srodnih vrsta praktično ispoljava savršenu
selektivnu distribuciju oksigenisane i deoksigenisane krvi.
Deoksigenisana krv iz sistemskih vena dolazi u desnu
pretkomoru, iz nje u desnu komoru, a zatim se dominantno
pumpa u plućne arterije. Ovakvu selektivnost omogućuje
i prisustvo zalistaka, kao i odnos pritisaka i otpora toku
krvi u srcu (plućne arterije su većeg lumena, dakle pružaju
manji otpor kretanju krvi), koji zajedno onemogućuju
ulazak deoksigenisane krvi iz desne komore u sistemske
aorte. Kada životinja roni, cirkulacija se menja: priliv krvi
u pluća se smanjuje i preusmerava u levi aortin luk. Ovo
preusmeravanje omogućava da cirkulacija potpuno zaobidje
pluća u periodu kada je životinja pod vodom.
3.4.2.4. Sistem za cirkulaciju kod ptica (Aves) i sisara
(Mammalia)
Odvajanje puteva oksigenisane i deoksigenisane krvi tj.
odvajanje sistemskog od plućnog krvotoka je potpuno kod
ptica i sisara. Funkcionalna posledica potpunog odvajanja
dva krvotoka je mogućnost postojanja različitih pritisaka u
sistemskoj i plućnoj cirkulaciji. Otpor koji arteriole i kapilari
pružaju kretanju krvi kroz plućnu cirkulaciju je znatno
manji od otpora u sitemskoj cirkulaciji, tako da je pritisak
krvi u plućnoj cirkulaciji samo mali deo pritiska koji se
generiše u sistemskoj cirkulaciji. Cirkulatorni sistem ptica i
sisara je u osnovi vrlo sličan, iako postoje izvesne anatomske
razlike. Na primer, sisari su zadržali levi aortin luk, dok
ptice imaju desni aortin luk. Fiziološki značajna razlika se
odnosi na renalni potralni krvotok koji su zadržale ptice,
a nema ga kod sisara. Naime, bubrezi svih kičmenjaka
sa izuzetkom sisara, primaju vensku krv iz zadnjeg dela
tela tj. imaju razvijen bubrežni portni sistem. Ova razlika
je značajna za razumevanje funkcije bubrega koja će biti
objašnjena kasnije.
Slika 3.10. Tok krvi kroz srce krokodila.
Kada životinja udiše atmosferski vazduh, krv iz desne komore teče u plućnu
arteriju. Pritisak koji se generiše u desnoj komori tokom sistole nije naročito
visok tj. niži od pritiska u levom aortinom luku, tako da je zalistak izmedju
desne komore i leve aorte zatvoren. Krv se iz leve komore uglavnom pumpa
u desni aortin luk; nešto krvi može da dospe u levu aortu preko foramena
Paniče. Kada životinja roni, promene u pritisku tokom sistole desne komore
dovode do otvaranja zaliska izmedju desne komore i levog aortinog luka,
tako da se deo krvi kontrakcijom desne komore, pumpa u levu aortu i time
zaobilaze pluća. Na ovaj način, nekompletno podeljena cirkulacija kroz srce,
omogućava smanjen priliv krvi u pluća dok životinja roni.

Slika 3.11. Organizacija sistema za cirkulaciju kod sisara i ptica.
Srce ptica i sisara se sastoji od pretkomore koja je podeljena
na levu i desnu, i snažne mišićne komore, koja je takođe
podeljena na levu i desnu polovinu. Krv iz pluća preko
plućnih vena ulazi u levu pretkomoru, a zatim u levu
komoru, iz koje se izbacuje u aortu, koja daje ogranke
za glavu, ruke, abdomen i ostale regione tela, kao i za
sam miokardijum (koronarna cirkulacija). Između leve
pretkomore i komore srca se nalaze zalisci (bikuspidalni
zalistak ili mitralni) koji se sastoje od vezivnog tkiva
prekrivenog endotelijalnim tkivom, a slične strukture se
javljaju i između leve komore i aorte. Ovi zalisci usmeravaju
krv u jednom smeru, sprečavajući vraćanje krvi prilikom
kontrakcije komore. Nakon što krv uđe u aortu raspoređuje
se po sistemskim tkivima, da bi se vratila u srce preko
venskog sistema (velikih šupljih vena). Iz šupljih vena krv
prvo ulazi u desnu pretkomoru, a zatim i u desnu komoru.
Funkcija “desnog” srca je pumpanje krvi kroz plućnu
cirkulaciju, odnosno usmeravanje krvi u plućne arterije
koje nose deoksigenisanu krv u pluća. I u ovom procesu
učestvuju zalisci, postavljeni između desne pretkomore i
komore (trikuspidalnih zalisaci), kao i između komore i
pulmonarnog stabla (pulmonarni ili semilunarni zalistak),
koji sprečavaju vraćanje krvi u suprotnom smeru.
3.4.2.4.1. Srčani ciklus
Razdoblje od završetka jedne kontrakcije srca do završetka
druge kontrakcije naziva se srčani ciklus. Srčani ciklus
započinje kada se u sinoatrijalnom (SA) čvoru generiše
akcioni potencijal. Zbog karakteristika provodnog sistema
koji vodi impuls iz pretkomora u komore, impuls prolazi kroz
komore za 1/10 sekunde kasnije nego kroz pretkomore.
Slika 3.13. Sistem za genezu, provodjenje impulsa i širenje depolarizacije
krozsrcesisara.
To omogućava da se pretkomore kontrahuju pre komora
i ubace krv u komore pre nego što se komore počnu
kontrahovati. Prema tome, pretkomore pumpaju krv u
komore, a komore zatim svojom kontrakcijom generišu
glavninu sile koja pokreće krv kroz sistem krvnih sudova.
Srčani ciklus obuhvata dve faze: relaksacije (dijastole) i
kontrakcije (sistole). Za vreme dijastole srčane šupljine se
pune krvlju, a u sistoli srce izbacuje krv dalje u arterije.
Analizom pritisaka i kretanja krvi tokom ova dva perioda
može se razumeti rad srca kao pumpe. Kao primer može
da nam posluži “levo” srce kod čoveka (leva pretkomora i
komora). Slika 3.12. Srcesisara.

Slika 3.14. Srčani ciklus
Odnos EKG zapisa i srčanog ciklusa. Na slici su prikazana
dešavanja u toku srčanog ciklusa: gornja kriva pokazuje
EKG; sledeće tri promene pritiska u aorti, levoj pretkomori i
levoj komori; treći dijagram pokazuje promene u volumenu
komore; i četvrti protok krvi kroz ventrikul. Uporedimo
li EKG zapis sa krivom koja prikazuje promene pritiska
u pretkomori videćemo da P talas, koji je odraz širenja
depolarizacije po miokardu pretkomore, predhodi sistoli
pretkomore. Ova depolarizacija traje 0.15 sekundi, a u
0.16 sekundi depolariše se komora tj. pojavljuje se QRS
kompleks (komorni kompleks) i započinje sistola komore.
Ovo zakašnjenje omogućava pretkomori da ubaci krv u
komoru pre nego što one započnu kontrakciju. T talas
pokazuje repolarizaciju komore i nastaje nešto pre nego što
se završi sistola komore. PQ interval u EKG zapisu (vreme
od početka P talasa do početka Q talasa) približno odgovara
vremenskom razdoblju izmedju sistole atrijuma i početka
sistole komore. QT interval (vremensko razdoblje od Q talasa
do kraja T talasa) je obično nešto kraći od ukupnog trajanja
sistole.
Pretkomora kao pumpa. Krv iz velikih vena neprekidno
teče u pretkomoru, prolazi kroz predkomoru, tako da oko
70% krvi stigne u komoru pre nego što se pretkomora
kontrahuje. Kontrakcijom pretkomore, u komoru, se ubacuje
preostalih 30% krvi. Analizom zapisa promene pritisaka
u pretkomori mogu se videti 3 karakteristična talasa:
talas “a” nastaje usled kontrakcije pretkomore i pokazuje
promenu pritiska od 7-8 mmHg (u desnom 4-6 mmHg);
talas “c” nastaje jednim delom zbog toga što se nešto krvi
za vreme kontrakcije komore vraća nazad u pretkomore
(regurgitacija), a delom što se AV zalisci, koji su se zatvorili,
izbočuju u pretkomore usled porasta pritiska u komori;
talas “v” nastaje zbog nakupljanja krvi u pretkomori, koja
pristiže iz velikih telesnih vena tokom sistole komore (AV
zalisci su zatvoreni). Kada se završi kontrakcija komore
AV zalisci se otvaraju i krv ističe u komore, pa i v talas
nestaje.
Komora kao pumpa. Nakon završetka sistole komore
u pretkomori se nakupila velika količina krvi, koja kad
pritisak u komori padne i otvore se AV zalisci, utiče u
komoru. To je razdoblje brzog punjenja i odgovara prvoj
trećini dijastole. Za vreme druge trećine dijastole u komoru
utiče mala količina krvi tj. krv koja i dalje pristiže iz vena,
protiče kroz pretkomoru i dospeva u komoru. Ova faza se
naziva dijastaza. U toku zadnje trećine dijastole, sistolom
pretkomore u komoru se ubacuje preostalih 30% krvi.
Kada komora počne da se kontrahuje, pritisak unutar
komore vrlo brzo prevazilazi onaj u pretkomori što dovodi
do zatvaranja AV zalistka. Potrebno je da prodje 0.02-0.03
sekunde da pritisak u komori poraste iznad pritiska u aorti
(ili areteriji pulmonalis) iI da dodje do otvaranja semilunarnog
zalistka i izbacivanja krvi u aortu. Ovaj interval kada su
oba zalistka zatvorena a komora se kontrahuje ali još uvek
nema izbacivanja krvi se naziva razdoblje izometrijske
kontrakcije. Kada se pritisak na ušću aorte poveća iznad
80 mmHg (na ušću plućne areterije iznad 8 mmHg) otvoriće
se semilunarni zalistak i započeće izbacivanje krvi u aortu.
Komora se napola isprazni za vreme 1/4 sistole komore, a
preostala krv se isprazni u naredne 3/4 sistole. U toku zadnje
četvrtine (ili zadnje petine) sistole komore, krv gotovo uopšte
ne teče u aortu, iako i dalje traje kontrakcija komore. Ovaj
period se naziva protodijastola. Usled relaksacije miokarda

pritisak u komori pada ispod onog u aorti, što dovodi do
zatvaranja semilunarnog zalistka. U toku sledećih 0.03-
0.06 sekundi relaksacija miokarda komore se nastavlja,
pritisak i dalje opada, a kada padne na vrednost ispod
pritiska pretkomore AV zalistak se otvara i započinje novi
ciklus punjenja komore.
Zapremina krvi koja se izbaci iz srca u arterije po jedinici
vremena se naziva minutni volumen srca. Minutni volumen
srca je rezultat brzine rada srca i zapremine krvi koja se
ispumpa po srčanom ciklusu i naziva se udarni volumen.

..2..2. Vaskularni sistem kod ptica i sisara.
Kao što je već spomenuto, krvotok ptica i sisara se može
podeliti na dva odvojena dela. Deoksigenisana krv ulazi
u desnu polovinu srca preko velikih šupljih vena, a zatim
se iz desne komore pumpa u pluća, gde se obavlja proces
razmene gasova. Oksigenisana krv iz pluća preko plućnih
vena ulazi u levu polovinu srca. Ovakav tok krvi se naziva
mali ili plućni krvotok. Iz leve komore srca krv se putem
aorte raspoređuje po svim tkivima organizma. Iz tkiva se
krv skuplja u velike vene i odnosi u desnu polovinu srca.
Ovakav tok krvi se naziva veliki ili sistemski krvotok.
Struktura krvnih sudova. Za sve kičmenjake zajedničko je
da su svi tipovi krvnih sudova sa unutrašnje strane obloženi
jednim slojem epitelijalnih ćelija koji se naziva vaskularni
endotel. Ćelije endotela ostvaruju direktan kontakt sa krvlju
i stoga poseduju mnoge funkcije. Neke od njih sekretuju
razne materije, poput prostaglandina, prostaciklina ili
azot oksida, koje učestvuju u važnim procesima, kao što
je kontrakcija i relaksacija muskulature krvnih sudova.
Neke od njih, s druge strane, mogu da sintetišu hormone
od njihovih prekursora. Mnogi endokrinolozi veruju da
vaskularni endotel predstavlja jednu od najvećih endokrinih
struktura u organizmu kičmenjaka.
ARTERIJE Sve velike arterije imaju debeo zid izgrađen
od glatke muskulature sa mnogo elastičnih i kolagenih
vezivnih vlakana. Ovakva histološka građa arterija
omogućava transport krvi od srca do perifernih tkiva
pod velikim pritiskom. Elastičnost obezbeđuje dve važne
hidrodinamične funkcije: 1) otklanjanje oscilacija u pritisku
i 2) održavanje rezervoara pritiska između sistola. Ukoliko
bi srce izbacivalo krv u rigidne i neelastične sudove krvni
pritisak u arterijama bi oscilirao gore-dole sa svakom
kontrakcijom i relaksacijom srca. Srećom, arterije su
elastične i šire se kada primaju krv od srca. Na račun
širenja u zidu arterija se stvara potencijalna energija koja
se oslobađa za vreme dijastole. Na taj način se između dve
kontrakcije odžava pritisak u velikim arterijama i smanjuju
varijacije u arterijskom pritisku.
Arterije postaju manje a njihovi zidovi tanji kako se granaju
ka periferiji organizma. Na kraju arterije predaju mreži
mikroskopski sitnih krvnih sudova koja se nalazi u svim
organima i tkivima a naziva se mikrocirkulatorna mreža.
Ova mreža se sastoji od tri tipa krvnih sudova: arteriola,
kapilara i venula.
ARTERIOLE Iako sitne, imaju istu strukturu kao i
arterije. Zid arteriola se sastoji od glatkog mišićnog tkiva i
vezivnog tkiva. Može se reći da je zid arteriola veoma bogat
ovim tipovima tkiva, tako da je u poređenju sa njihovim
dimenzijama čak relativno debeo. Na primer, prečnik
lumena arteriola je oko 30 µm, dok je debljina zida oko 20
µm. Glatka muskulatura u zidu arteriola igra značajnu
ulogu u vazomotornoj kontroli. Pri kontrakciji i relaksaciji
glatke muskulature menja se prečnik krvnog suda i time
se menja brzina protoka krvi kroz kapilarnu mrežu. Od
arteriola krv odlazi u kapilare. Na mestu odvajanja kapilara
nalazi se prekapilarni sfinkter, izgradjen od kružnih glatkih
mišića, koji mogu da kontrolišu kretanje kroz kapilarnu
mrežu. Mreža kapilara spaja arteriole i venule, medjutim
prelazak krvi iz arteriole u venulu može biti i direktan,
preko arterio-venskih anastomoza. Zid kapilara se sastoji
samo od vaskularnog endotela – jednog sloja pločastih
ćelija koje naležu na spoljašnju bazalnu membranu. Zid
kapilara je veoma tanak i porozan u izvesnoj meri, te su
kapilari mesta razmene gasova i drugih materija između
krvi i tkiva.
Slika 3.15. Mreža kapilara.
KAPILARNA MREŽA Sastoji se od velikog broja kapilara
koji se granaju između ćelija i tkiva. Lumen kapilara je često
takvih dimenzija da jedva omogućava prolazak eritrocita
0
u nizu jedan za drugim. Gustina kapilarne mreže varira
među tkivima. Najgušća je u skeletnoj muskulaturi,
miokardu i mozgu. U ovim tkivima površina za razmenu
gasova i drugih materija koju obezbeđuje kapilarna mreža
je zapanjujuća. Kubni centimetar skeletne muskulature
ili srčanog mišića može da sadrži 10-20 metara kapilara.
Takođe, moguće je formiranje novih kapilara, ali i nestanak
starih za vreme aklimatizacije, starenja ili bolesti. Kapilarna
mreža odvodi krv u venule, male krvne sudove sa tankim
zidom koji sadrži vezivno i mišićno tkivo. Mreža kapilara
nema iste ultrastrukturne karakteristike u svim organima.
U zavisnosti od kontinuiteta endotelnih ćelija i bazalne
membrane, razlikuju se tri tipa kapilara: kontinualni,
fenestrirani i sinusoidni kapilari.
Kontinualni kapilari, imaju u zidu bazalnu membranu
i kontinualan niz endotelnih ćelija. Izmedju susednih
endotelnih ćelija nalaze se prostori siroki oko 10 nm
ispunjeni tzv. medjucelijskim cementom. Kapilari ovog
tipa se nalaze u mišićima, koži, nervnom sistemu,
plućima, vezivnom i masnom tkivu. Fenestrirani kapilari
su izgradjeni od endotelnih ćelija izmedju kojih se nalaze
fenestre tj. prostori dijametra 50-60 nm. Postojanje
fenestri omogućava brzu razmenu materija. Fenestrirani
kapilari se nalaze u egzokrinim i endokrinim žlezdama,
tkivima koja vrse apsorpciju i bubrežnim glomerulima.
Karakteristika sinusoidnih kapilara je da imaju velike
intracelularne prostore izmedju endotelnih ćelija (preko 100
nm) i diskontinualnu bazalnu membranu. Intracelularne
pukotine omogućavaju razmenu velikih proteinskih
molekula i ćelijskih elemenata kao što su eritrociti. Nalaze
se u kosnoj srži, slezini i jetri. Dakle, tip kapilara koji je
zastupljen u pojedinim organima je povezan sa specifičnom
funkcijom organa. Kapilari su odgovorni i za postojanje
tzv. krvno-tkivnih barijera. Tako na primer, zahvaljujući
odredjenoj strukturi kapilara u CNS, postoji krvno-moždana
barijera koja je od suštinskog značaja za funkciju CNS, tako
što ga štiti od perifernih uticaja. Takodje, postojanje krvno-
testikularne barijere, obezbedjuje mikrosredinu neophodnu
za odvijanje spermatogeneze a istovremeno sprečava prodor
produkata ćelijske deobe u opštu cirkulaciju.
VENE Krv se iz venula do srca odvodi sistemom venskih
sudova. Obzirom da krvni pritisak opada kako krv napušta
mikrocirkulatornu mrežu, zid vena ne mora da se opire
visokom pritisku, i otuda je tanak u poređenju sa onim
kod arterija. Vene poseduju pasivne jednosmerne zaliske.
Ovi zalisci su listaste tvorevine tkiva oblikovane tako da
omogućuju neprekidan tok krvi ka srcu, a sprečavaju
obrnut tok. Pritisak krvi koji generiše srce se u izvesnoj
meri zadržava u venama, što takođe pomaže kretanju krvi
ka srcu. Još jedna sila koja u značajnoj meri potpomaže
tok krvi u venama je sila koja nastaje kontrakcijama
skeletne muskulature. Prilikom kontrakcije mišića dolazi
do kompresije zida vena i zadržavanja krvi u okolnim
venama. S`obzirom da venski zalisci sprečavaju vraćanje
krvi tj. favorizuju kretanje krvi kroz vene samo u jednom
smeru, rezultat rada skeletne muskulature je kretanje krvi
ka srcu.
Funkcija krvnih sudova. U pogledu funkcije krvni sudovi
se mogu podeliti u nekoliko kategorija.
Krvni sudovi visokog pritiska – održavaju visok pritisak i
na taj način definišu visinu pritiska u arterijskom sistemu.
To su aorta i arterije većeg dijametra.
Krvni sudovi stabilizatori pritiska – pružaju otpor kretanju
krvi i na taj način održavaju nivo arterijskog krvnog pritiska.
To su arterije manjeg dijametra i arteriole.
Krvni sudovi usmerivači kapilarnog krvotoka – su arteriole,
metaarteriole i prekapilarni sfinkteri (koji broj funkcionalnih
kapilara).
Krvni sudovi za razmenu materija – su kapilari.
Krvni sudovi za akumulaciju – su vene manjeg dijametra
i venule koje imaju sposobnost da promenom dijametra
nakupljaju krv.
Krvni sudovi za vraćanje krvi u srce – vene većeg dijametra
i velike telesne vene (šuplje vene) kojima se krv vraća u
desnu pretkomoru.
Krvni sudovi za povezivanje («šantovanje») – povezuju
arteriole i venule ili arterije i vene, tako što se zaobilazi
mreža kapilara.
Resorptivni sudovi – su limfni sudovi (limfni kapilari i limfni
sudovi) u koje se reapsorbuju proteini i višak intersticijalne
tečnosti i tako transportuju nazad u krv.
..2... Pritisak, otpor i tok krvi
u sistemu za cirkulaciju
Krvni pritisak nastaje radom srca ili aktivnošću nekog
mišićnog organa koji dovodi do kretanja krvi kroz sistem
krvnih sudova. Krvni pritisak predstavlja veličinu
koja opisuje za koliko je pritisak krvi veći od pritiska u
spoljašnjoj sredini. Izražava se u u kilopaskalima (kPa) ili
u milimetrima živinog stuba (mmHg), što je uobičajeno u
medicini. Kada kažemo da je krvni pritisak 10 kPa ili 75
mmHg to znači da je krvni pritisak veći za 10 kPa ili 75
mmHg od pritiska spoljašnje sredine koji okružuje životinju.
U arterijama krvni pritisak pada i raste za vreme srčanog
ciklusa. Najveći pritisak se javlja za vreme sistole srca i
naziva se sistolni pritisak, dok se najniži javlja za vreme
relaksacije srca i naziva se dijastolni pritisak.
Pored pritiska koji se javlja kao posledica srčanog rada,
opštem pritisku u krvnim sudovima doprinosi i hidrostatički
1
pritisak. Zbir dva napred navedena pritiska predstavlja
totalni pritisak u krvnim sudovima. Zbog postojanja
hidrostatičkog pritiska krvni pritisak raste u krvnim
sudovima koji se nalaze dalje ispod srca. Tako, na primer,
kod osobe koja stoji krvni pritisak je mnogo veći u nogama
nego u aorti. S druge strane, u krvnim sudovima koji se
nalaze iznad srca krvni pritisak je mnogo manji i smanjuje
se za 10 mmHg na svakih 13 cm iznad srca u krvnim
sudovima vrata i glave.
Kretanje krvi kroz krvne sudove se obavlja pre zahvaljujući
ukupnoj energiji fluida nego zbog razlike pritisaka. Ova
ukupna energija se sastoji iz tri različite forme energije:
1) energija koja nastaje kao posledica srčanog rada, pri
čemu dolazi do formiranja potencijalne energije krvi; 2)
kinetička energija same krvi; 3) potencijalna energija koja
nastaje usled položaja tela u Zemljinom gravitacionom polju.
Karakterisitčan primer uticaja ukupne energije fluida na
kretanje krvi je kretanje krvi od aorte u arterije nogu. Samo
na osnovu razlike u pritiscima za očekivati je da krv teče iz
nogu u aortu, zbog postojanja hidrostatičkog pritiska koji je
u arterijama nogu veći za 10 kPa. Međutim, to se ne dešava,
jer pored potencijalne energije koju stvara samo srce, a
koja je veća u aorti nego u arterijama nogu, od presudnog
značaja je i potencijalna energija koju stvara položaj tela
u odnosu na Zemljino gravitaciono polje. Krv u aorti ima
mnogo veću potencijalnu energiju položaja nego arterije
nogu. Uzimajući sve ovo u obzir, ukupna energija fluida u
aorti je veća nego u nogama što dovodi do kretanja krvi u
pravcu aorta-arterije nogu.
Brzina kretanja krvi kroz krvne sudove predstavlja onu
zapreminu krvi koja proteče u određenom vremenskom
periodu kroz određenu površinu i izražava se u ml/min.
Ona zavisi od razlike u pritiscima koji vladaju na krajevima
kvnog suda, lumena i dužine krvog suda, kao i od viskoznih
osobina krvi ili telesne tečnosti. Ovaj zakon se naziva
Poiseuille-ov zakon ili Hagen-Poiseuille-ov zakon, po Jean
Poiseuille-u (1797-1869) i Gotthilf Hagen-u (1797-1884).
Q=∆P/R ; Q – tok krvi kroz krvni sud, ∆ P
– gradijent pritiska u krvnom sudu, R- otpor
Prema ovom zakonu, ako se poveća razlika u pritiscima na
krajevima krvog suda doći će i do povećanja brzine kretanja
krvi. Takođe, povećanjem viskoznosti krvi smanjuje se brzina
protoka iste. Poiseuille-ov zakon je primenjiv na jednostavne
fluide, kao što je proticanje vode kroz tvrde cevi koje se
ne granaju. Međutim, krv nije jednostavni fluid jer sadrži
suspendovane ćelijske elemente i protiče kroz krvne sudove
koji ne predstavljaju rigidne, već elastične tvorevine. Bez
obzira na ovo, pokazano je da se Poiseuille-ov zakon može
primenti na kretanje krvi kroz krvne sudove, jer prilikom
mišićne kontrakcije dolazi do promene radijusa krvnog suda
usled pritiska što uslovljava i promenu u brzini kretanja
krvi. Još jedan činilac se mora uzeti u obzir kada se govori
o kretanju krvi kroz krvne sudove, a to je otpor kretanju
krvi. Ukoliko se otpor kretanju krvi kroz krvne sudove
poveća paralelno dolazi do smanjenja brzine proticanja krvi
kroz te krvne sudove. Koristeći Poiseuille-ov zakon možemo
zaključiti da je otpor obrnuto proporcionalan četvrtom
stepenu radijusa krvnog suda. To znači da sa smanjenjem
radijusa krvnog suda za pola dolazi do povećanja otpora
kretanju krvi za faktor 16.
Ako se tečnost kreće ravnomerno i bez turbulencija kroz
krvni sud, ona se kreće u slojevima (laminama) koji se
razlikuju prema brzini kretanja krvi. Ovakav tip kretanja
se naziva laminarno kretanje. Sloj krvi koji se nalazi u
kontaktu sa krvnim sudom se uopšte ne kreće ili se kreće
jako sporo, dok se krv u slojevima koji idu ka centru krvnog
suda sve brže i brže kreće kako je sloj bliži centru. Pošto se
slojevi kreću različitom brzinom između dva sloja u kontaktu
javlja se određeno trenje. Stepen trenja zavisi delimično od
dimenzija krvnog suda, ali i od osobina tečnosti, pre svega
viskoznosti.
Slika 3.16. Laminarno kretanje krvi kroz krvni sud
Viskoznost predstavlja odsustvo ili prisustvo trenja izmedju
dva sloja u kontaktu koji se kreću različitim brzinama.
Tečnosti koje se odlikuju velikim trenjem su vrlo viskozne
i ispoljavaju tzv. sirup viskoznost. Usled međusobnog trenja
slojeva krvi dolazi do gubitka kinetičke energije tokom
kretanja krvi kroz krvni sud, što dovodi i do pada pritiska
2
na kraju tog suda. Pritisak na početku krvnog suda koji
se formira radom srca predstavlja potencijalnu energiju
kretanja krvi. Jedan deo te energije se konvertuje u kinetičku
energiju - energiju koja omogućava sam proces kretanja
krvi. Tokom kretanja krvi, usled trenja koje se javlja kao
posledica laminarnog toka krvi, jedan deo kinetičke energije
se gubi kao toplota kako bi se prevazišlo trenje. Deo pritiska
se konvertuje u toplotu i stoga krv koja izlazi iz krvnog
suda ima manji pritisak nego ona na ulasku u isti. Gubitak
pritiska je različit za različite krvne sudove. Kod nekih je
veoma mali (radijalna arterija u zglobu ima za samo 0.5 kPa
niži pritisak od aorte), dok je kod nekih krvnih sudova pad
pritiska mnogo veći, što ukazuje na velike troškove kretanja
krvi kroz takve sudove.
Krvni pritisak koji se održava u sistemskoj cirkulaciji kod
ptica i sisara je najveći u životinjskom carstvu. Potreba za
visokim pritiskom kod ovih životinja je nastala kao odgovor na
povecan otpor u krvnim sudovima. Otpor kretanju krvi kroz
sistemsku cirkulaciju je velik. Da bi održali visoku brzinu
kretanja krvi uprkos velikom otporu, ptice i sisari moraju
da stvore visok krvni pritisak u sistemskim arterijama.
Prema Poiseuille-ovoj jednačini, krvni sudovi malog radijusa
prave najveći otpor kretanju krvi. Kod zatvorenog sistema
za cirkulaciju svako tkivo je gusto protkano mikroskopski
sitnim krvnim sudovima kroz koje krv mora da prođe. Ovi
sitni krvni sudovi stvaraju veliki otpor.
Krv iz srca preko aorte dospeva do svih većih arterija sa vrlo
malo gubitaka u pritisku. Prilikom kretanja kroz arteriole
i kapilare dolazi do značajnijeg gubitka pritiska, jer ovi
krvni sudovi imaju male radijuse. Na kraju, prilikom ulaska
krvi u mikrocirkulaciju tkiva, srednja brzina kretanja krvi
drastično opada. Iako svaki pojedinačni kapilar ima veoma
mali poprečni presek, njihov zbirni poprečni presek je veoma
velik, obzirom na brojnost kapilara, i daleko prevazilazi
poprečni presek aorte. Kapilari su veoma kratki, manje od 1
mm u dužinu, tako da krv kroz njih mora da prolazi veoma
sporo, kako bi stigla da se izvrši razmena materija na nivou
kapilara. U venskom delu sistemski pritisak je mali, kao i
otpor krvnih sudova. Pritisak koji je stvorila leva komora
srca se najvećim delom izgubio u vidu toplote do trenutka
kada krv iz šupljih vena pređe u desnu pretkomoru.
Za razliku od sistemske, plućna cirkulacija je mnogo kraća
i ne poseduje arteriole. Iz tog razloga je otpor u plućnoj
cirkulaciji mnogo manji nego u sistemskoj, a samim tim
je i arterijski pritisak mnogo manji. Na primer, pritisak u
plućnim arterijama, koji nastaje radom desne komore, je
oko 1.9 kPa, nasuprot 12.7 kPa u aorti. Takođe, razmena
gasova u plućima zahteva da plućni kapilari budu u tesnom
kontaktu sa prostorom ispunjenim vazduhom. Ukoliko bi u
plućnoj cirkulaciji postojao sistem visokog pritiska i visokog
otpora krvnih sudova, došlo bi do izlaska tečnosti iz kapilara,
koja bi napunila plućne alveole i sprečavala razmenu gasova.
Do ovoga ne dolazi, zato što je plućna cirkulacija sistem
niskog pritiska. Samo u određenim patološkim stanjima
može doći do povećanja pritiska i izlaska tečnosti u plućne
alveole, što se naziva plućni edem.
..2... Regulacija toka krvi
Kod kičmenjaka je došlo do razvoja višestrukih regulatornih
mehanizama kardiovaskularnog sistema. Ovi mehanizmi
omogućuju redistribuciju krvi u organizmu, u zavisnosti od
potreba, a time i povećan ili smanjen gubitak toplote.
Regulacija protoka je omogućena promenom srčane
aktivnosti, promenom dijametra krvnih sudova (uglavnom
arteriola) tj. otpora koji oni pružaju protoku krvi, i promenom
kapaciteta venskih sudova tj. količine krvi u venama.
Tabela 3.1. Faktori koji utiču na regulaciju toka krvi
Vazokonstrikcija Vazodilatacija
Lokalni faktori
⇓lokalnetemperature ⇑CO
2
i⇓O
2
⇑K
+
,adenozina,laktata
⇓lokalnepH
⇑lokalnetemperature
Produkti endotela
Endotelin-1 NO
Serotonin, lokalno produkovan iz
trombocita
Kinini
Tromboksan A
2
Prostaciklini
Hormoni
Adrenalin (sa izuzetkom skeletne
muskulature i jetre)
Adrenalin u skeletnoj muskulaturi i jetri
Noradrenalin CGRPα
AVP SupstancaP
Angiotenzin II Histamin
Inhibitor Na
+
-K
+
ATP-aze u cirkulaciji ANP
NeuropeptidY VIP
Neuralni faktori
⇑ odašiljanje iz noradrenergičnih
vazomotornih nerava
⇓ odašiljanje iz noradrenergičnih
vazomotornih nerava
Aktivacija holinergičnih vlakana u
skeletnoj muskulaturi

Slika 3.17. Vazodilatacija posredovana NO poreklom iz endotelnih celija
.
Promena otpora kretanju krvi se ostvaruje kontrakcijom
ili relaksacijom krvnih sudova tj. vazokonstrikcijom i
vazorelaksacijom. Dijametar arteriola se delimično reguliše
mehanizmima autoregulacije tj. sposobnosću odredjenog
tkiva da reguliše sopstveni protok krvi. U aktivnim tkivima
tok krvi je ubrzan, zahvaljujući lokalno produkovanim
metabolitima koji imaju vazodilatatorni efekat, signalnim
molekulama poreklom iz endotela, vazoaktivnim
substancama iz opšte cirkulacije, kao modulacijom
aktivnosti nervnih vlakana koja inervišu arteriole. Tabela
3.1. sadrži sumaran prikaz faktora koji regulišu protok
krvi kroz odredjeno tkivo.
3.4.2.4.5. Razmena tečnosti na nivou kapilara
U kapilarima, kao i u intersticijalnom prostoru se nalazi
tečnost: krvna plazma unutra i ekstracelularna tečnost sa
spoljašnje strane krvnog suda (intersticijalna tečnost). Srednji
krvni pritisak u kapilarima je obično veći od hridrostatičkog
pritiska ekstracelularne tečnosti oko kapilara. Ova razlika
u pritiscima omogućava da tečnost iz krvne plazme prelazi
kroz kapilarni zid u intresticijalni prostor. Ovaj proces se
naziva ultrafiltracija. S druge strane, krvna plazma ima
veći osmotski pritisak od ekstracelularne tečnosti, koji
omogućava kretanje vode u krvnu plazmu kroz kapilarni
zid. Odnos hidrostatičkog i osmotskog pritiska će odrediti
kretanje tečnosti u ili iz kapilara.
Na osnovu rezultata Starlinga i Landisa sa kraja XIX i
početka XX veka ustanovljen je model razmene tečnosti
kroz kapilarni zid za koji se veruje da je osnov razmene u
mnogim tkivima. Osmotski pritisak krvne plazme je kod
većine sisara veći od osmotskog pritiska tkivnog fluida za
oko 25 mmHg (3.3 kPa) tokom cele dužine kapilara. Ova
razlika zvana koloidno-osmotski pritisak krvne plazme se
javlja zato što je plazma bogatija proteinima (albumini) od
tkivne tečnosti. Ovi proteini veoma teško mogu da prođu
kroz kapilarni zid. Na arterijskom delu kapilara hidrostatički
pritisak krvne plazme je veći od pritiska tkivne tečnosti za
više od 40 mmHg. Zbog toga što je hidrostatički pritisak
koji je odgovoran za izlazak tečnosti iz kapilara veći od
koloidno-osmotskog pritiska koji favorizuje ulazak tečnosti
u kapilar, na arterijskom delu kapilara dolazi do filtracije
tečnosti tj. do neto kretanja tečnosti u intersticijalni prostor
(efektivan filtracijski pritisak od ≈ 13 mmHg). Kako krv
prolazi kroz kapilar, tako hidrostatički pritisak krvi opada i
postaje manji od koloidno-osmotskog te dolazi do refiltracije
tj. kretanja tečnosti iz intersticijalnog prostora u kapilar.
Naime, na venskom kraju kapilara hidrostatički pritisak
iznosi ≈ 18 mmHg, pritisak prethodno profiltrovane tečnosti ≈
2 mmHg, a koloidno-osmotski pritisak 25 mmHg, što dovodi
do formiranja neto refiltracijskog pritiska od –9 mmHg.
Na osnovu hipoteze Starlinga i Landisa može se zaključiti
da krvna plazma gubi na zapremini na arterijskom
delu kapilara, dok nadoknađuje zapreminu na venskom
delu kapilara. Međutim, ipak se više tečnosti izgubi na
arterijskom, nego što se nadoknadi na venskom delu
kapilara. Višak tečnosti u intersticijalnom prostoru prelazi
u limfni sistem koji na kraju tu tečnost vraća u krv.
Tabela 3.2. Pritisci koji obezbedjuju filtraciju/refiltraciju na nivou kapilara
u skeletnom misiću.
Arterijski deo
kapilara
Venski deo kapilara
Hidrostatički pritisak u
kapilaru
40 mmHg 18 mmHg
Hidrostatički pritisak u
intersticijumu
2 mmHg 2 mmHg
Onkotski pritisak u
kapilaru
25 mmHg 25 mmHg
Neto 13 mmHg -9 mmHg
Limfotok.
Tečnost koja se filtrira u intersticijalni prostor je limfa.
Obično se, na venskom kraju kapilara, u krv ne vrati
celokupna profiltrirana limfa, nego se preostali deo, polako
drenira u limfne kapilare. Limfni kapilari se sakupljaju u
veće limfne sudove, a ovi u još veće i na kraju limfa se drenira

u velike limfne sudove (kod sisara su to ductus thoracicus i
ductus limphaticus dexter) koji se ulivaju u venski sistem.
Smatra se da mali limfni sudovi imaju sposobnost slabe
ritmične kontrakcije koja je odgovorna za nastajanje malog
negativnog pritisaka koji favorizuje kretanje limfe u limfne
kapilare. Može se reći, da je limfni sistem deo vaskularnog
sistema, kojim se tečnost «izgubljena» na nivou kapilara,
drenira nazad u cirkulaciju.
Limfa se po svom sastavu razlikuje od krvne plazme,
najviše po tome što sadrži manju količinu proteina. U stvari,
količina proteina u limfi zavisi od organa tj. mesta njenog
formiranja.
Tabela 3.3. Količina proteina u humanoj limfi u pojedinim organima.
Mesto formiranja limfe Količina proteina (g%)
Horoidnipleksus 0
Cilijarno telo 0
Skeletnamuskulatura 2
Koža 2
Pluća 4
Gastrointestinalnitrakt 4.1
Srce 4.4
Jetra 6.2
Limfa ima sposobnost da u in vitro uslovima koaguliše, tj.
sadrži faktore koagulacije. Takodje, limfom se transportuju
masti absorbovane iz digestivnog trakta kao i limfociti koji
recirkulišu u organizmu. Isto tako, antigen prezentujuće
ćelije, putem limfe dospevaju do perifernog limfatičnog
tkiva.

UPOREDNI PREGLED
Funkcija Respiratornog
Sistema 04
Smatra se da je život nastao u sredini bez kiseonika (anoksičnoj
sredini) koju su predstavljali anaerobni heterotrofi prisutni u
okeanu skoro jedan bilion godina nakon formiranja Zemlje.
Prema tome, anaerobni život postoji bar 3 500 miliona godina
i koristi se mehanizmima anaerobne razgradnje hranljivih
materija, a u cilju sinteze energije u formi molekula ATP. U
anaerobnom okruženju prisutnost i veoma male količine O
2

prouzrokovale bi probleme zbog produkcije veoma reaktivnih
redukcionih sredstava, odnosno reaktivnih kiseoničnih
čestica tzv. slobodnih radikala, uključujući super-
oksidni anjon (O
2
-
); vodonik-peroksid (H
2
O
2
); hidroksilni
radikal (OH
-
) i dr. Ove čestice su mnogo reaktivnije nego
“normalni molekularni” O
2
jer imaju nespareni elektron u
zadnjoj elektronskoj orbitali, što ih čini veoma reaktivnim
nukleofilnim radikalima, sposobnim da oštećuju molekule
u funkcionalnoj organizaciji ćelije. Izgleda da su prvobitni
mikroorganizmi morali razviti efikasne detoksifikacione
mehanizme koji bi sprečili stvaranje ovih reaktivnih
čestica i/ili njihovo efikasno i blagovremeno uklanjanje.
Tokom evolucije, u ranom Prekambironu, razvio se sistem
antioksidativne zaštite predstavljen sistemom enzima
(super-oksid dismutaza; katalaza; glutation-peroksidaza;
glutation-S-transferaza i dr.) i drugih molekula (vitamini C
i E, β-karoten i dr.) koji efikasno uklanjaju reaktivne čestice
kiseonika. Smatra se da kompleksni mehanizam citohromima
posredovanih reakcija u mitohondrijama vodi poreklo od
predačkih prokariotskih detoksifikacionih mehanizama koji
su bili usmereni na anaerobne fermentativne procese, a
potom su razvili mehanizme aerobne respiracije (oksidativne
forforilacije) kojima se produkuje više energije (38 molekula
ATP) po jedinici ugljeničnog supstrata nego u reakcijama
anaerobne razgradnje (2 molekula ATP).
Osnovne karaketeristike gasova u gasovitim i tečnim
fluidima
Ukupni pritisak mešavine gasova je suma parcijalnih
pritisaka koju gasovi iskazuju individualno (Dalton-ov
zakon). Parcijalni pritisak svakog gasa je nezavisan od
prisutnosti drugih gasova. Koncentracija i parcijalni pritisak
pojedinog gasa u smeši gasova su jednostavno-proporcionalne
veličine, odnosno, što je koncentracija gasa u smeši gasova
veća i njegov parcijalni pritisak je veći i obrnuto. Koeficijent
proporcionalnosti svih gasova na datoj temperaturi je isti,
jer se pokorava i korelira sa univerzalnim gasnim zakonima
(podsetiti se iz fizike Bojl-Mariot-ovog, Gej-Lisak-ovog i dr.
zakona relevantnih za fiziku fluida). Gasovi su rastvorljivi
u tečnostima i grade tzv. prave rastvore, odnosno ne postoje
mehurići gasova u tečnosti. U stanju dinamičke ravnoteže,
parcijalni pritisak gasa u tečnoj fazi je jednak parcijalnom
pritisku istog fasa u gasovitoj fazi sa kojom je tečna faza u
kontaktu. I u tečnoj fazi je koncentracija odredjenog gasa u
proporcionalnoj korelaciji sa parcijalnim pritiskom tog gasa
u okolnom vazduhu. Koeficijent proporcionalnosti ove dve
veličine se naziva apsorpcioni koeficijent i značajno varira
u zavisnosti od vrste gasa, a veoma zavisi od temperature i
saliniteta. Rastvorljivost gasova se smanjuje s povećanjem
temperature, što se vidi ukoliko se posuda sa tečnosti
prenese iz hladnog u topli prostor, posle odredjenog vremena
će se u tečnosti formirati mehurići jer povećanje temperature
smanjuje rastvorljivost i “gura” molekule gasa iz tečnosti.

Pored toga, rastvorljivost opada i sa povećanjem saliniteta,
što je evidentno ukoliko se u gazirano piće doda šećer
primetiće se “burno i zvučno” formiranje mehurića jer
povećana koncentracija mineralnih materija “gura” molekule
CO
2
iz tečnosti. Generalno, imajući u vidu tri osnovna
atmosferska gasa, O
2
i N
2
imaju prilično slabu rastvorljivost,
dok je CO
2
dobro rastvorljiv, te su stoga O
2
i N
2
prisutni u
vodi u mnogo nižoj molarnoj koncentraciji nego u vazduhu,
dok je koncentracija CO
2
približno ista u oba medijuma.
Difuzija gasova
Gasovi uvek difunduju iz regiona gde im je veći parcijalni
pritisak (koncentracija) u regione gde je njihov parcijalni
pritisak manji brzinom koja je proporcionalna razlici
parcijalnih pritisaka izmedju dva regiona. Gas u sistemu je
u stanju dinamičke ravnoteže ili ekvilibrijuma kada je njegov
parcijalni pritisak isti u svim delovima sistema. Gasovi brže
difunduju u vazduhu nego u vodi, što ilustruju Krogh-ovi
difuzioni koeficijenti: 200 000 puta veći za O
2
i 9 000 puta
veći za CO
2
u vazduhu nego u vodi pri temperaturi od 20
o
C. Ukoliko se molekule gasa hemijski tansformišu i/ili
kombinuju prestaju da imaju udela u parcijalnom pritisku
gasa, a samom tim nemaju efekta ni uticaja na stepen
difuzije gasa.
4.1. OSNOVNI PRINCIPI RESPIRACIJE
I RAZMENE GASOVA
Količina dostupnog O
2
u životnom okruženju tzv. “modernog”
živog sveta varira prostorno i vremenski. Nekada su ta
variranja velika u okviru istog staništa, te se životinje mogu
naći u uslovima trenutne ili stalne hipoksije (smanjena
koncentracija dostupnog O
2
) ili anoksije (popuno odsustvo
dostupnog O
2
). Nekada ovu uslovi mogu biti praćeni
povećanom koncentracijom CO
2
(hiperkapnija). U pogledu
osetljivosti na variranje koncentracije O
2
životinje mogu
ispoljavati dve vrste reakcija, te se svrstavaju u kiseonik-
konformere i kiseonik-regulatore. Kiseonik-konformeri
(nekoliko protozoa, većina knidarija, većina morskih crva,
većina parazitskih crva, mali broj mekušaca i rakova, većina
bodljokožaca i mali broj akvatičnih insekata) smanjuju
potrošnju O
2
sa smanjenjem koncentracije dostupnog O
2
iz spoljašnje sredine. Generalno, konformnost prema
kiseoniku je uobičajena kod morskih beskičmenjaka,
posebno kod velikih sedentarnih formi ili manjih, ali i
slabo aktivnih formi, kod kojih nisu razvijeni respiratorni
organi niti cirkulatorni sistem. Nasuprot ovome, kiseonik-
regulatori (većina protozoa, slatkovodnih i terestrialnih
anelida, većina mekušaca i rakova, manji broj akvatičnih
i verovatno svi terestrični insekti i skoro svi kičmenjaci)
održavaju svoju potrošnju O
2
u nekim granicama promene
O
2
koji je dostupan iz spoljašnje sredine. Ove životinje
regulišu i održavaju svoj metabolizam na normalnom niou
do vrednosti tzv. kritičnog parcijalnog pritiska O
2
(Pc) koji
je specifičan za svaku vrstu. Da bi se održala homeostaza,
potrebni su specifično dizajnirani mehanizmi kojima se
obezbedjuje efikasna razmena gasova. Razmena (usvajanje
i odavanje) gasova izmedju organizma i sredine u kojoj on
živi uključuje tzv. mesto za razmenu koje je u kontaktu
sa spoljašnjom sredinom preko veoma tankog epitelijalnog
sloja i velike je površine. Pored toga neophodan je i bliski
kontakt epitela sa cirkulišućim fluidima, kao i prisustvo
transportnog sistema (respiratorni pigmenti i dr.) s obzirom
na malu difuzionu sposobnost gasova. Kod većih žiotinja
neophodna je i ventilacija ovih površina da bi dovoljna
količina spoljašnjeg medijuma prošla korz mesto za razmenu.
Prisustvo adekvatne ventilacije i/ili transportnog sistema
je najvažnija determinanta za odredjivanje konformera ili
regulatora, s obzirom da izgleda da su konformeri limitirani
nesposobnošći da efikasno i dovoljno brzo transportuju O
2

do metabolišućih tkiva. Distanca izmedju konformera i
regulatora nije tako jasna i oštra, posebno kod regulatora
sa visokim Pc. Pored toga, i beskičmenjaci i ektotermni
kičmenjaci mogu da budu kiseonik-regulatori pri niskim
temperaturama kada je potrošnja O
2
prilično niska, a
kiseonik-konformeri pri visokim temperaturama kada im
je brzina metabolizma, pa samim tim i potrošnja O
2
mnogo
veća. Vrednost Pc može da se menja tokom aklimacije tj.
smanjuje se nakon hipoksije, oslikavajući aklimaciju u
jednoj ili više kompnenti (respiratorni sistem, cirkulacija,
kardiovaskularna funkcija) koje obezbedjuju O
2
. Stoga,
metabolički odgovor organizma na dostupnost O
2
nije fiksan,
nego se može kretati od konformiteta ka regulaciji, zavisno
od uslova u spoljašnjoj sredini i individualnog “iskustva”
organizma.
Respiracija ili disanje je skup kompleksnih medjusobno
povezanih procesa kojima se organizmu omogućuje, da
preko snabdevanja kiseonikom i uklanjanja metaboličkih
gaova, a uz adekvatnu ishranu i digestiju, obezbedi dovoljnu
količinu energije koja je potrebna za održavanje homeostaze.
Respiracija se odvija u dve osnovne faze. Prva podrazumeva
razmenu gasova izmedju ćelija i sredine u kojoj organizam
živi, a druga predstavlja ćelijsko disanje (unutrašnje disanje)
odnosno korišćenje kiseonika za stvaranje energije preko
procesa oksidativne fosforilacije. Na nivou mitohondrija
August Krogh (1874-1949) je jedno od najvećih, najuspešnijih i najpoznatijih imena u respiratornoj fziologiji. Krog je prvi kvantifkovao kolika je distanca koju mogu molekule O
2
da predju prostom
difuzijom kako bi bile zadovoljene potrebe ćelije za O
2
, a u cilju održavanje i očuvanje energetske homeostaze. On je pokazao da O
2
difunduje manjom brzinom kroz životinjsko tkivo nego kroz vodu,
i na osnovu činjenica dostupnih u to vreme, zaključio je da je brzina difuzije O
2
u životinjskim tkivima svega 1/3 u odnosu na brzinu difuzije O
2
u vodi. Krogove teorije vezane za dinamiku kretanja i
razmene gasova nisu osporene do danas. Jedna od njih, vezana za difuzionu distancu glasi: Difuzija od izvora velikog parcijalnog pritiska koz jednak medijum tkiva može se očekivati da će obezbediti
uobičajene zahteve za O
2
u stanju aerobnog metabolizma jedino na kratkom rastojanju (oko 1 mm ili manje). Difuzioni transport duž veoma malih distanci, kakva je ćelijska membrana, je veoma brz,
ali dramatično opada sa povećanjem distance, te je potreban konektivni transport,odnosno transport strujanjem, koji vrše cirkulišuće telesne tečnosti.

je broj molekula O
2
koji životinja ekstrahuje iz spoljašnje
sredine i koristi, približno jednak broju molekula CO
2
koji
se produkuje u metabolizmu i koje životinja izbacuje u
spoljašnju sredinu. Kod veoma malih životinja gasovi se
samo procesom difuzije razmenju izmedju mitohondrija i
spoljašnje sredine. Kod većih životinja je razmena gasova
mnogo kompleksniji proces i uključuje i podrazumeva:
1) spoljašnju razmenu gasova koja predstavlja razmenu
gasova (O
2
i CO
2
) izmedju spoljašnje sredine i organizma,
odnosno, njegove telesne tečnosti (hidrolimfe, hemolimfe,
krvi). Ostvaruje se preko respiratornih površina koje
omogućavaju prelazak molekula gasova (O
2
i CO
2
) iz
spoljašnje sredine u telesnu tečnost i obrnuto, odnosno
obezbedjuju difuziju O
2
iz spoljašnje sredine u organizam i
difuziju CO
2
iz organizma u spoljašnju sredinu.
2) transport gasova od respiratorne površine do ćelija tkiva
koji se ostvaruje strujanjem cirkulišuće telesne tečnosti,
ali uz učešće specifičnih respiratornih pigmenata koji se
nalaze u telesnim tečnostima i tkivima, kao i hemijskih
jedinjenja (bikarbonati u slučaju CO
2
; videti ranije, tekst
o respiratornim pigmentima). Pored toga, kod nekih vrsta
se transport ostvaruje kretanjem gasova kroz specifične
respiratorne organe (npr. traheje).
3) unutrašnju razmenu gasova koja se ostvaruje na niovu
ćelija i predstavlja prelazak molekula gasova (O
2
i CO
2
) iz
telesne tečnosti u ćelije i u suprotnom smeru.
S obzirom da su razmena gasova izmedju telesnih tečnosti i
respiratornih površina, kao i transport gasova respiratornim
pigmentima, a potom razmena na nivou telesnih tečnosti i
ćelija tkiva, opisana u tekstu o respiratornim pigmentima
(Poglavlje 1.4), ovo poglavlje se odnosi samo na spoljašnju
razmenu gasova i pokušaće da opiše evolutivno značajne
mehanizme adaptacije koje su životinje razvile kako bi
obezbedile svojim ćelijama dovoljnu količinu O
2
za potrebe
sinteze energije, a u cilju očuvanja homeostaze celokupnog
organizma i opstanka.
Fundamentalni koncept spoljašnje respiracije – U osnovi
i pojednostavljeno, usvajanje i gubitak gasova životinje
ostvaruju procesom jednostavne difuzije. Kiseonik uvek
prolazi ćelijsku membranu procesom difuzije. To znači da
će O
2
ući u organizam samo ukoliko je njegov parcijalni
pritisak sa spoljašnje strane veći od parcijalnog pritiska sa
unutrašnje strane površine kroz koju se vrši razmena.
4.1.1. OSNOVNE KARAKTERISTIKE RESPIRATORNIH
ORGANA I RESPIRATORNIH POVRšINA
Svi respiratorni organi su po poreklu derivati kože, tj.
ektodermanog porekla ili derivati prednjeg creva, tj.
endodermalnog porekla. Da bi mogli da obavljaju funkciju
razmene gasova većina respiratornih organa i površina
poseduju osnovnu respiratornu jedinicu koja je gradjena od
finog, niskocilindričnog, pločastog, jednoslojnog epitela tankih
membrana (respiratorni epitel) koji je u bliskom kontaktu sa
vaskularnim sistemom (lakunom kod otvorenog cirkulatornog
sistema, ili kapilarom kod zatvorenog cirkulatornog sistema)
i koji mora da bude vlažan kako se ne bi došlo do oštećenja
i rupture osetljivih, finih membrana epitela. Iako vlažni sloj
smanjuje difuziju gasova, veoma je važno njegovo prisustvo,
posebno kod suvozemnih životinja. Vlažnost epitela kopnenih
životinja obezbedjuju mukozne žlezde koje su smeštene ispod
epitela. Pored toga, vlažnost obezbedjuje i kondenzovana
vodena para poreklom od metaboličke H
2
O koja nastaje u
suvišku u reakciji razgradnje H
2
CO
3
na CO
2
i H
2
O i difunduje
u respiratorne organe. Respiratorni organi se prema funkciji
u razmeni gasova mogu podeliti na:
1) osnovne respiratorne organe: integument, škrge, traheje
i pluća
2) pomoćne respiratorne organe: izmenjena crevna
mukoza, riblji mehur i gasna žlezda, kao i vazdušne kese
kod ptica
Da bi razmena gasova bila efikasna, neophodno je stalno
obnavljanje spoljašnjeg medijuma koji je u kontaktu sa
respiratornom površinom, odnosno ventilacija.
Integument
Integument je embrionalna tvorevina ektodermalnog porekla.
Disanje preko integumenta predstavlja najrasprostranjeniji
oblik disanja u živom svetu. Ne postoji ni jedna životinja
kod koje bar u nekom minimalnom procentu nije zastupljen
ovaj oblik disanja. Korišćenje integumenta kao respiratorne
površine može biti: 1) osnovni i jedini tip disanja; 2) osnovni
tip uz dodatak pomoćnih respiratornih organa; 3) pomoćna
respiratorna površina koja se javlja uz neki osnovni tip.
Škrge
Škrge predstavljaju evaginaciju ili invaginciju ektodermalnog
(škrge beskičmenjaka) ili endodermalnog (škrge hordata)
porekla. Široki spektar različito funkcionalno organizovanih
škrga su delom prema poreklu, a delom prema nekoj
funkcionalnoj osobenosti, podeljene u četiri osnovna podtipa:
1) kožne škrge; 2) trahealne škrge; 3) fizičke škrge; 4) škrge
hordata. Prva tri tipa su zastupljena kod beskičmenjaka, a
poslednji kod životinja koje imaju hordu. Škrge mogu biti:
1) osnovni tip uz dodatak pomoćnih respiratornih organa;
2) pomoćna respiratorna površina koja se javlja uz neki
osnovni tip.

Traheje
Traheje prestavljaju duboke evaginacije kože te su
ektodermalnog porekla. One su osnovni respiratorni organi
većine životinja iz grupe Tracheata (Insecta, Miriapoda i neke
Arachnoidea), a uz njih se integument koristi kao pomoćni
respiratorni organ, ali u mnogo manjoj meri.
Pluća
Pluća predstavljaju endodermalne kesaste invaginacijeu
faringsa koje sa spoljašnjom sredinom komuniciraju preko
različito razvijenih disajnih puteva. Ukoliko su dobro
razvijena, pluća predstavljaju u najvećem broju slučajeva
osnovni respiratorni organ, ali mogu biti i pomoćni.
4.2. RAZMENA GASOVA KOD BESKIČMENJAKA
Zbog širokog spektra prilagodjenosti na različite uslove
životne sredine, kod beskičmaenjaka su zastupljeni
raznoliki oblici respiratornih organa i različite kombinacije
razmene gasova: integument, kožne škrge, trahealne škrge,
fizičke škrge, a kod nekih i primitivni oblici pluća (puževi
plućaši).
4.2.1. RAZMENA GASOVA PREKO INTEGUMENTA
Integument je najzastupljeniji oblik respiratorne površine
i, kao što je ranije pomenuto, odlikuje ga tanki, pločasti,
niskocilindrični epitel koji je u bliskom kontaktu sa bogato
vaskularizovanim subepitelijalnim tkivom. Pored toga,
integument se odlikuje velikom vlažnošću kako bi se sprečilo
oštećenje finog epitela. Razmena gasova preko integumenta
je zastupljena u velikoj meri kod Annellida (Oligohaeta,
Hirudinea) i kod njih je to osnovni tip respiratornog organa.
Kod nekih organizama se javljaju i kožne škrge, ali samo
kao pomoćni respiratorni organi sa minimalnim udelom
u razmeni gasova. Integument se javlja kao osnovni tip
respiratorne površine kod malog broja Polichaetae, a uz
učešće kožnih škrga kao pomoćnog respiratornog organa,
dok je kod većeg broja prestavnika ove grupe obrnuto:
kožne škrge su osnovni respiratorni organ, a integument je
pomoćni. Integument kao respiratorni organ je u velikoj meri
zastupljen i kod grupa Trematodes i Nemertina, a delimično
i u grupi Mollusca, kao i kod Ostracoda i Copepoda na
mestima gde je kutikula istanjena. Kod grupe Insecta,
integument ima značajnu (95%-97%) ulogu isključivo u
eliminaciji CO
2
. Kod svih beskičmenjaka integument ima
funkciju u eliminaciji bar 3% CO
2
.
4.2.2. RAZMENA GASOVA PREKO šKRGA BESKIČMENJAKA
Škrge većine akvatičnih bekičmenjaka su evoluirale
nezavisno i prestavljaju široki spektar morfoloških adaptacija
koje prema tome uslovljavaju i različite i brojne načine
ventilacije škrga. Interesantno je da veoma jednostavan tip
respiratorne površine može procesom diverzifikacije dati
veliki broj različitih načina razmene gasova u okviru jedne
filetičke grupe.
Slika 4.1. Različiti tipovi škrga kod akvatičnih vertebrata
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Ovaj osnovni princip je veoma lepo ilustrovan u grupi
mekušaca (Mollusca) kod kojih je funkcija većine respiratornih
organa vezana za plaštanu duplju i/ili su locirani u plaštanoj
duplji. Iako i akvatični puževi i lamelibranhijate primenjuju
ventilaciju škrga uz pomoć cilija, kod puževa su škrge
umerene veličine i poredjane su kao listovi letaka, dok su
kod lamelibranhijata one veoma velike površine (kao tabaci
“plakata” u odnosu na letke). Kod nekih cefalopoda (oktopusa)
se ventilacija škrga postiže aktivnim učešćem mišića. Za
razliku od akvatičnih organizama, većna kopnenih puževa je
prelaskom na kopneni način života izgubila škrge i razmenu
gasova vrši preko primitivno razvijenih pluća (difuziona
pluća) koje vode poreklo od plašta a ventiliraju se difuzijom
gasova.

Slika 4.2. Različiti tipovi respiratornih površina kod mekušaca (Mollusca)
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
4.2.2.1. Razmena gasova preko kožnih škrga
Kožne škrge nastaju evaginacijom ektoderma i najprostije
su gradjene kod bodljokožaca. Zid tih evaginacija čini fini,
respiratorni epitel, a O
2
koji je rastvoren u vodi difunduje
kroz respiratorni epitel u celomsku tečnost. Nešto složenije
gradje su kožne škrge lamelibranhijata koje predstavljaju
listolike nabore u vidu lamela koje su organizovane u pravilne
redove. Još složeniju gradju imaju škrge filibranhijata jer
su listići-lamele još tanje i zbijenije, ali veće površine, a
postoje i poprečne veze izmedju lamela, što škrgama daje
izgled rešetkastih ploča. Škržne lamele su pokrivene finim,
tankim, pločastim, trepljastim epitelom koji je u bliskom
kontaktu sa lakunama vaskularnog sitema. Ovi respiratorni
organi u najvećoj meri služe za ekstrakciju O
2
, a znatno
manje za eliminaciju CO
2
. Kao što je ranije napomenuto, kod
Annelida je osnovna respiratorna površina integument, a
kožne škrge se javljaju kao pomoćni respiratorni organi i to
u formi kožnih evaginacija na parapodijama, bočnoj strani
tela, u analnom otvoru i sl. Većina Polichaeta kao osnovni
respiratorni organ koristi kožne šrge, uz integumenta
kao pomoćnu respiratornu površinu (u najvećoj meri za
izbacivanje CO
2
). Kod ove grupe životinja postoji velika
raznolikost u morfološkim, pa samim tim i funkcionalnim
osobenostima i načinu ventilacije škga. One mogu biti u formi
listolikih žbunova, bogato perasto-razgranatih lamela velike
površine i sl. Pokrivene su tankim, finim trepljastim epitelom
a, locirane su u najvećem broju slučajeva na parapodijama.
Kod većine rakova kožne škrge su smeštene na parapodijama
i u formi su bogato razgranatih perastih evaginacija. Kožne
škrge rečnog raka su listaste i nalaze se na bočnim naborima
grudnog koša, i gradjene su od tankoslojnog epitela koji je,
kao i kod svih drugih respiratornih površina, u bliskom
kontaktu sa lakunama cirkulatornog sistema.
Kod kopnenih rakova su kožne škrge modifikovane u
cilju korišćenja atmosferskog O
2
. Kopnena kraba (Birgus
Latro) koja živi na ostrvima Tihog okeana ima posebno
izdiferencirane kožne škrge u vidu speciičnih evaginacija
koje podsećaju na plućne kese. Ove kesaste evaginacije
su locirane ispod prednjih, torakalnih, ekstremiteta a sa
spoljašnjom sredinom “komuniciraju” preko otvora koji se
nalazi na ventralnoj strani. Kesaste tvorevine su prekrivene
finim, tankoslojnim, trepljastim epitelom koji je u bliskom
kontaktu sa lakunama cirkulatornog sistema. Atmosferski
vazduh ulazi u unutrašnjost kesastih škrga kroz otvor na
ventralnoj strani, a O
2
difunduje iz unutrašnjosti kesaste
evaginacije, kroz respiratorni epitel u lakune vaskularnog
sistema. Vazduh osiromašen kiseonikom, a obogaćen ugljen-
dioksidom se zamenjuje procesom ventilacije koji se ostvaruje
pokretima torakalnih ekstremiteta, pri čemu se vrši pritsak
na kesaste evaginacije tankih zidova. Kod mokrica (Isopoda)
100
su kožne škrge takodje prilagodjene u smislu usvajanja
O
2
iz atmosferskog vazduha. Na njihovim pločastim
ekstremitetima su se formirali tankozidni ektodermalne
invaginacije prekrivene finim, niskocilindričnim, bogato
vaskuolarizovanim respiratornim epitelom. Vazduh ulazi u
uvrate, a O
2
difunduje u vaskularni sistem. Sam mehanizam
ventilacije uvrata tj. obnavljanje vazduha u invaginacijama
nije precizno definisan. Eliminacija CO
2
se ostvaruje preko
integumenta (skoro 100%).
4.2.2.2. Razmena gasova preko fizičkih škrga – disanje
preko vazduškog mehura
Fizičke škrge su pomoćne respiratorne tvorevine za trahealni
sistem kao osnovni tip respiratornog sistema insekata
koji neki deo svoga života provode u vodi. To su zapravo
vazdušni mehurovi koje insekt sa površine vode “unese”
u vodu (ponese deo atmosfere) i predstavljaju “rezervoar”
iz koga će organizam ekstrahovati/nadomešćivati O
2
(kao
ronioc iz svoje boce). Formiranje fizičkih škrga je omogućeno
postojanjem izuzetno velikog površinskog napona koji
se javlja na mestima gde se na hitinskoj kutikuli nalaze
veoma gusti, četkasti izraštaji. Ove dlakave strukture
su obložene voštanim materijalom što dodatno povećava
površinski napon i onemogućava prodor vode izmedju dlaka
četkastog pokrova, odnosno, onemogućava kvašenje tog dela
integumenta, te se na taj način “čuva” deo atmosferskog
vazduha u prostoru izmedju dlaka. Za insekta koji se nalazi
u vodi biće aktivne i korisne jedino one fizičke škrge koje se
formiraju u neposrednoj blizini ili na samoj stigmi (otvori
trahealog sistema). Pad parcijalnog pritiska O
2
na krajevima
trahealnog sistema, usloviće difuziju O
2
iz fizičke škrge kroz
stigmu u trahealni sistem.
Slika 4.4. Fizičke škrge – disanje preko vazdušnog mehura
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert Animal Physiology
– mechanisms and adaptations (1997)
U cevčicama trahealnog sistema (traheama) koje su ispunjene
vazduhom O
2
će se kretati sa mesta većeg parcijalnog
pritiska (vazdušni mehur-fizička škrga) ka mestima gde je
parcijalni pritisak O
2
manji (krajevi trahejnog sistema koji
su u kontaktu sa ćelijama tkiva). S obzirom na površinu/
zapreminu fizičke škrge i metaboličku aktivnost insekata,
tj. potrošnju O
2
, za očekivati je da se brzo potroše “rezerve”
O
2
u fizičkoj škrgi. Medjutim, Krogh je pokazao da se za
4-5 minuta koncentracija O
2
smanji tek za 1% u odnosu
na atmosfersku koja je prisutna u fizičkoj škrgi jer se O
2

nadomešćuje difuzijom O
2
iz okolne vode u fizičku škrgu, te
životinja ne mora često da izlazi na površinu vode i “menja”
fizičku škrgu. Ipak, nakon izvesnog vremena životinje moraju
da “zamene” postojeće fizičke škrge novim rezervoarima
vazduha. Smatra se da je povećanje koncentracije/parcijalnog
pritiska azota u fizičkoj škrgi (za više od 5% u odnosu na
prvobitnu) “stimulus” koji “natera životinju da izadje na
površinu vode, odbaci staru fizičku škrgu i formira novu.
Slika 4.3. Kožne škrge i njihova ventilacija kod raka
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
101
4.2.2.3. Razmena gasova preko trahealnih škrga
Trahealne škrge su, kao i fizičke, pomoćni respiratorni
organi, uz trahealni sistem, kod insekatskih larvi koje žive
u vodi (adultni oblici ne moraju da žive u vodi). S obzirom da
žive u vodenoj sredini, ove larve moraju imati poklopčiće
na stigmama, tj. zatvorene stigme, kako bi se onemogućio
prodor okolne vode u trahealni sistem. Kako je onda
omogućeno korišćavanje O
2
okolnog vodenog okruženja u
trahealni sistem? Obnavljanje O
2
u trahealnom sistemu
se vrši ekstrakcijom uz pomoć trahealnih škrga koje su
smeštene u neposrednoj blizini stigme i u kontaktu su sa
otvorom stigme.
Trahealne škrge su bogato razgranate, žbunaste
evaginacije ektodermalnog porekla. Veoma su nežne i
tanane konstitucije, te ih strujanje vode stalno pomera,
te one kontinuirano trepere svojim listolikim lamelama i
na taj način omogućavaju “provetravanje” i obnavljanje
vode koja je u neposrednom kontaktu sa epitelom koji
gradi zid lamelarnih izraštaje. Važno je napomenuti da zid
trahealnih škrga čini jedan, jedini sloj niskocilindričnog,
pločastog, finog epitela, a u subepitelijalnom prostoru
nema vaskularnih sudova, nego je ovaj prostor ispunjen
smešom atmosferskih gasova. Dakle, ovaj respiratorni
epitel nije u kontaktu sa lakunama cirkularnog sistema,
nego sa prostorom ispunjenim atmosferskim vazduhom koji
je u kontaktu sa otvorom stigme. Smanjenje parcijalnog
pritiska O
2
u trahealnom sistemu prouzrokovaće difuziju
O
2
iz subepitelijalnog prostora trahealne škrge, a O
2
će se
u ovom prostoru “nadoknadjivati” difuzijom O
2
iz okolnog
vodenog okruženja kroz tanak zid respiratornog epitela
trahealne škrge. Kod larvi vodenog cveta su trahealne
škrge locirane u zidu debelog creva. Ekstrakcija O
2
se
vrši iz okolne vode koja kroz analni otvor dospeva do
trahealnih škrga.
4.2.3. RAZMENA GASOVA KOD INSEKATA I DRUGIH
“TRAHEATNIH” ARTROPODA – TRAHEALNO DISANJE
Insekti su tokom evolucije razvili karakterističan način
razmene gasova, različit od svih drugih metabolički
aktivnih životinja, predstavljen sistemom cevčica
(trahealni sistem) različite dužine i dijametra kroz koje se
kreću gasovi, i to u mnogo značajnijom meri O
2
, dok se za
eliminaciju CO
2
koriste drugačiji mehanizmi. Trahealni
sitem je osnovni sistem za respiraciju kod insekata, nekih
“traheatnih” artropoda (stonoga i nekih paukova) i malog
broja rakova kod kojih se javlja u nekom primitivnom
obliku. Uz trahealni sistem, kao pomoćni respiratorni
organi su uključene fizičke i trahealne škrge, integument,
kao i tzv. knjiška pluća (engl. book lungs).
Trahejni sistem “započinje” otvorom prema spoljašnjoj
sredini koji se nalazi na integumentu i naziva se stigma.
Svaka stigma je sa spoljašnje strane (te koja je okrenuta
prema spoljašnjoj sredini) snabdevena poklopčićem koji
omogućava trahealnom sistemu zaštitu od vode ili nekih
nečistoća iz životnog okruženja. U zavisnosti od stepena
evolutivne složenosti, uslova u kojima žive, kao i metaboličke
aktivnosti organizma, trahealni sistem može biti različito
razvijen. Kod insekata sa složenom gradjom trahealnog
sistema i velikom metaboličkom aktivnosti poklopčići stigme
imaju ulogu u ventilaciji
Slika 4.5. Svi insekti koriste trahealni sistem za razmenu gasova
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Ceo trahealni sistem cevčica je ispunjen smešom atmosferskih
gasova. Izuzetno, kod nekih organizama, krajevi traheola
mogu biti ispunjeni telesnom tečnošću (hemolimfom).
Važno je naglasiti da nigde u trahealnom sistemu nema
respiratornog epitela niti trehejni sistem poseduje “klasičnu”
respiratornu jedinicu koja je dobro vaskularizovana. Kako se
onada vrši ekstrakcija dovoljne količine O
2
koja je neophodna
za stvaranje energije potrebne za nesmetano funkcionisanje
organizma i održavanje? Mehanizme koji se koriste za
usvajanje O
2
preko trahealnog sistema donekle je definisao
Krogh (1920.godine) i formulisao ih u svojoj difuzionoj
teoriji koja je i danas prihvaćena i delimično objašnjava
102
fiziologiju respiracije preko trahealnog sistema. Krogh je
pokazao da je parcijalni pritisak O
2
u trahealnom sistemu
jednak parcijalnom pritisku O
2
u atmosferskom vazduhu.
Ćelije koriste O
2
koji difunduje iz krajeva traheola jer mu
je tu koncentracija veća nego u ćeliji. To uzrokuje da se u
traheolama smanji koncentracija O
2
pa iz trahejnog sistema
O
2
difunduje zbog razlike u parcijalnim pritiscima. Smanjenje
parcijalnog pritiska O
2
u trahejnom sistemu uslovljava
difuziju O
2
iz spoljašnjeg okruženja u trahejni sistem. Dakle,
O
2
utrošen za aktivnosti i održanje homeostaze ćelija biće
nadoknadjen difuzijom O
2
iz spoljašnjeg životnog okruženja
organizma. Brzina difuzije O
2
kroz trahealni sistem je upravo
proporcionalna dijametru traheja, a obrnuto proporcionalna
njihovoj dužini (Krogh-ova difuziona teorija). Na osnovu ovih
postavki Krogh je mogao da izračuna potrošnju O
2
i jedinici
vremena i da odredi veličinu bazalnog metabolizma insekta.
Pokazao je da insekti sa širim i kraćim trahejama imaju
veći bazalni metabolizam, nego insekti sa dužim i užim
trahejama. Krog je ove postavke formulisao u tzv. Krogh-ovoj
formuli intenziteta metabolizma insekata
S = ---------------------- x K
S - potrošnja O
2
u jedinici vremena
Pa – parcijalni pritisak O
2
u atmoferskom vazduhu;
Pt - parcijalni pritisak O
2
na krajevima traheole
a – dijametar traheja; l – dužina traheja;
K – difuziona konstanta za O
2
na temperaturi od 25
o
C
iz koje je evidentno da je potrošnja O
2
u jedninici vremena
upravo porporcionalna razlici izmedju parcijalnih pritisaka
O
2
u atmosferskom vazduhu i na krajevima traheole i
dijametru traheja, a obrnuto srazmerna dužini treheja.
Pored teorija o difuziji O
2
u trahealnom sistemu, Krogh je
utvrdio i da se pri normalnoj aktivnosti praktično celikupna
količina O
2
eliminiše preko integumenta, odnosno, da je
trahealni sitem osnovni respiratorni organ za usvajanje O
2
,
dok se za eliminaciju CO
2
u najvećem broju slučajeva u
najvećoj meri koristi integument. Zanemarljivo mala količina
O
2
se usvaja integumentom, a zanemarljivo mala količina
CO
2
se eliminiše trahealnim sistemom u uslovima normalne/
bazalne tj. uobičajene metaboličke aktivnosti životinje.
Osnovne postavke Krogh-ove difuzione teorije važe i danas
i koriste se u modernoj fiziologiji respiracije, ali je shvatanje
načina kretanja gasova u trahealnom sistemu “prošireno”
nekim procesima/mehanizmima koji su definisani
modernijim tehnikama. Pored difuzije, načini kretanja
gasova u trahejnom sistemu su: makroskopska ventilacija
(pumpanje uz učešće abdominalnih mišića); autoventilacija
(ventilacija uz učešće mišića koji se koriste pri letenju);
kao i nekoliko formi tzv. mikroskopske ventilacije. Iako
su navedeni procesi definisani upotrebom modernijih
eksperimentalnih pristupa, tehnika i opreme, i to tek nakon
vremena u kome je živeo i radio Krogh, oni se negde u osnovi
slažu sa Krogh-ovim prikazom ventilacije trahealnog
sistema, tj. modelom usvajanja O
2
i eliminacije CO
2
kod
veoma aktivnih insekata-brzih letača koji imaju veoma
intenzivan metabolizam, tj. visoku vrednost potrošnje
O
2
u jedinici vremena. Kod ovako aktivnih insekata je
potrebna veća količina O
2
, a to se postiže postojanjem
evolutivnih funkcionalnih adaptacija u formi kesastih,
loptastih, spiralnih tvorevina, tzv. pomoćnih mehurova
na trahejama. Ove tvorevine imaju funkciju “rezervoara”
O
2
i obezbedjuju difuziju O
2
u trahealni sistem, te služe
kao “fiziološki dodatak” trahealnom sistemu u uslovima
visoke metaboličke aktivnosti i povećanih potreba za O
2
.
Krogh je konstatovao da razmena gasova procesom proste
difuzije zadovoljava potrebe životinja male telesne mase, kao
i krupnijih koje su slabije aktivne. Za one životinje koje su
aktivnije, te im je i metabolizam tj. potrošnja O
2
i stvaranje
CO
2
povećano, difuzioni procesi nisu dovoljni da obezbede
neophodnu količinu O
2
koja će zadovoljiti energetske potrebe
aktivne životinje. Kod aktivnih životinja se respiracija
ubrzava aktivnim učešćem muskulature abdomena i
toraksa, čime se menja zapremina/pritisak gasova samo u
uzdužnim-longitudinalnim kanalima trahealnog sistema,
ali obezbedjuje ventilaciju celokupnog sistema traheja. Lep
primer je ventilacija trahealnog sistema bubašvabe. Poznato
je da ova životinja ima veoma visok metabolizam, te stoga
mora efikasno usvajati O
2
i eliminisati CO
2
. Funkcionalna
prilagodjenost trahealnog sistema bubašvabe su kratke
traheje, velikog dijametra, što omogućava veliku brzinu
difuzije gasova kroz trahejni sistem. Usled intenzivnih
metaboličkih procesa u centralnim-longitudinalnim
trahejama ove životinje će se nakupljati metabolički
gasovi (CO
2
i N
2
), a povećanje parcijalnog pritiska ovih
metaboličkih gasova ometaće efikasnu difuziju O
2
. Da bi
se ovo izbeglo neophodno je «provetriti» centralne kanale
trahealnog sistema. Ventilacija se omogućava aktivnim
učešćem muskulature abdomena i toraksa, pri čemu
su abdominalni i torakalni mišići recipročno inervisani
(u toku kontrakcije mišića abdomena, mišići toraksa su
relaksirani i obrnuto). Pored toga, recipročno je regulisano
i podizanje/spuštanje poklopčića stigmi u ovim regionima.
Kontrakcijom abdominalnih mišića vrši se presija na zidove
centralnog kanala trahealnog sistema u abdomenu, pri
čemu su poklopčići stigmi spušteni u abodominalnom
delu tela. Ovo prouzrokuje smanjenje zapremine, a porast
pritiska gasova u abdominalnoj regiji. Istovremeno,
relaksacija muskulature toraksa i podignuti poklopčići
(Pa – Pt) x a
l
10
stigmi u ovom regionu tela omogućavaju veći prostor
gasovima, te je pritisak manji. Razlika u pritiscima gasova
izmedju abdominalnog i torakalnog dela centralne traheje
prouzrokovaće kretanje gasova od abdominalnog dela tela
prema torakalnom i njihovu eliminaciju kroz otvorene stigme
na toraksu. Relaksacijom abodominalne muskulature
i otvaranjem poklopčića stigmi na ovom regionu tela
ulazi nova količina vazduha, a potom se opet ponavljaju
aktivnosti kojima se potiskuju gasovi prema torakalnom
delu i izbacuju u spoljašnju sredinu. Krogh je pokazao da
jedna ventilacija (jedan ciklus kontrakcije abdominalnih i
relaksacije torakalnih mišića) nije dovoljan da izmeni sav
vazduh u trahealnom sistemu, nego je potrebno 5-17 ciklusa
ventilacije.
Dakle, insekti i veliki broj arahnida usvajaju O
2
koristeći
trahealni sistem koji povezuje atmosferski vazduh preko
otvora-stigmi na površini tela sa sistemom traheja, cevčica
ispunjenih vazduhom-gasom, koje “dopremaju” O
2
do
svih ćelija tkiva. Tipovi kretanja gasova kroz trahealni
sistem uključuju 1) difuziju; 2) makroskopsku ventilaciju
- pumpanje uz učešće abdominalnih mišića i autoventilacija
uz učešće mišića koji se koriste pri letenju; kao i 3) nekoliko
formi mikroskopske ventilacije (npr. diskontinualna razmena
gasova gde se ravnomerno i stalno obnavlja O
2
, a CO
2
se
izbacuje u tzv. “dramatičnim naletima ili ekspolozijama”
(engl. dramatic intermittent bursts); zatim “minijaturni
ventilacioni pulsevi” kod skakavca; “pragovni ciklusi”
oslobadjanja CO
2
kod buba i dr). Navedene činjenice ruše
staru dogmu o tome da insekti koji ne koriste makroskopsku
ventilaciju uz pomoć abdominalnih i/ili torakalnih mišića,
ventiliraju procesom difuzije.
Neki predstavnici iz grupe arahnida, pored trahealnog
sistema, poseduju i veoma neuobičajen i interesantan tip
respiratornog organa koji se naziva “knjiška pluća” ili pluća
kao knjiga (engl. book lungs). Interesantno je napomenuti da
škorpioni imaju ovakav tip “pluća” kao jedini respiratorni
organ, a integument koriste u veoma maloj meri za eliminaciju
CO
2
, dok neki pauci pored ovih pluća imaju i traheje kao
pomoćne respiratorne organe. Broj “knjiških pluća” varira
i može biti jedan par, kao kod nekih pauka, pa do četiri
para, kao kod škorpiona. Ovaj tip respiratornog organa je
predstavljen sistemom listolikih/lamelarnih invaginacija
ventralnog abdomena. Tanane listolike lamele su “zaštićene”
u komori koja se naziva atrialna šupljina, a koja komunicira
sa spoljašnjom sredinom preko ventralne pore koja može da
se zatvara i naziva se spirakulum. Ventilacija vazduha u
antralnoj šupljini se ostvaruje difuzijom vazduha kroz otvor
atriuma-spirakulum.
Slika 4.6. Knjiška pluća (engl. book lungs) nekih arahnida
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Dorzalna ili anteriorna površina antruma je izdeljena na
veliki broj već pomenutih listolikih lamelarnih pregrada koje
liče na stranice knjige, te tako zajedno (na stotine lamela) čine
tvorevinu koja veoma liči na knjigu. Telesna tečnost struju
kroz otvoreni cirkulatorni sistem čije su lakune u veoma
bliskom kontaktu sa zidom lamela. Zid lamela, odnosno,
distanca izmedju telesne tečnosti i vazduha je manja od
1 µm. Površina izmedju lamela je ispunjena vazduhom-
gasom. Kod nekih organizama “knjiška pluća” predstavljaju
difuzioni tip pluća, dok se kod drugh ventilacija postiže
aktivnim pokretima pumpanja.
4.3. RAZMENA GASOVA KOD KIČMENJAKA
Razmena gasova kod kičmenjaka se ostvaruje preko škrga
i pluća, kao osnovnih respiratornih organa, a kao pomoćni
respiratorni organi se javljaju integument, riblji mehur i
gasna žlezda, kao modifikovana crevna mukoza kod riba,
i vazdušne kese kod ptica.
Uloga integumenta, odnosno kože, kao respiratorne površine
različita je kod različitih kičmenjačkih grupa. Kod nekih
riba i gmizavaca, integument skoro da ni nema značaja u
respiraciji, dok se kod nekih drugih vrsta riba i gmizavaca,
a posebno vodozemaca 70% respiracije ostvaruje preko kože.
Kod nekih salamandera koji imaju rudimentirana pluća, ali
neuobičajeno i ekstremno visoko razvijenu kapilarnu mrežu
u epidermisu, integument predstavlja osnovnu respiratornu
površinu. Slično je i kod žaba. I kod salamandera i kod žaba
integument je tako gradjen da se kroz njega gubi velika
10
količina vode, ali se zato usvaja velika količina O
2
. Suprotno
je kod ptica i sisara. U odnosu na to, kod grupa koje koriste
integument, razvio se veoma bogato razvijeni potkožni
kapilarni splet koji je u bliskom kontaktu sa spoljašnjom
sredinom. Generalno, integument ima udela oko 20% u
razmedni gasoma kod nekih riba i gmizavaca, a kod nekih
vodozemaca, posebno larvenih oblika, čak i do 100%. Na
suprot tome, integument ima veoma malog udela u razmeni
gasova kod ptica i sisara i to isključivo u smislu izbacivanja
CO
2
iz organizma. Ova smanjena uloga integumenta u
respiraciji je i posledica razvoja različitih rožnih tvorevina
kao što su perje, dlake i sl. Značajnost integumenta u
razmeni gasova kod kičemenjaka pokazao je veliki fiziolog
Krogh u eksperimentima sa ribom čikovom (Misgurnus
fossilis L; tzv. pra-riba koja se smatra živim fosilom) i žabom.
Krog je podvezao usni otvor čikovu i sprečio ga da guta
atmosferski vazduh, a potom mu je podvezao i vaskularne
sudove u škrgama, te je na taj način sprečio i ekstrakciju O
2

preko škrga. Uočio da je riba povećala respiratornu aktivnost
integumenta za više od 80% (tzv. rektivacija integumenta) i na
taj način obezbedila potrebnu količinu O
2
. Krogh je u svojim
eksperimentima pokazao veoma veliki značaj integumenta
u izbacivanju CO
2
kod riba. Kod Amfiba integument ima
značajnu ulogu u razmeni gasova i učestvuje čak sa 60%-
70%. Kod ove grupe životinja pluća su veoma slabo razvijena
te ne mogu zadovoljniti potrebe organizma za O
2
. Veliki udeo
integumenta u usvajanju O
2
i izbacivanju CO
2
kod žabe
pokazao je Krogh u eksperimentima kojima je podvezivao
traheju i pokazao da je žaba nesmetano funkcionisala i da
su preko “reaktivacije” integumenta potpuno zadovoljene
potrebe organizma za O
2
, kao i adekvatna eliminacija
CO
2
. Na suprot tome, ukoliko je onemogućio korišćenje
integumenta kao respiratorne površine (stavljanjem žabe
u parafin) žaba je uginula posle tri do pet nedelja. Pored
dobrih karakteristika integumenta u smislu posedovanja
žlezda koje obezbedjuju stalnu vlažnost, efikasnu respiraciju
omogućava i veoma dobro razvijena kapilarna mreža koja je
u bliskom kontaktu sa epitelom. Zbog toga, kožna vena u
koju se uliva krv iz venskih kapilara kože, nosi oksigenisanu
krv koja se preko Kivijer-ovih kanala, pa sinusa venosusa
ubacuje u desnu pretkomoru srca žabe te uslovljava mešanje
oksigenisane i deoksigenisane krvi (videti ranije u poglavlju
Cirkulacija).
Veličine respiratornih površina variraju kod različitih
organizama. Površina škrga kod većine riba odredjene
veličine je jednaka površini pluća vodozemaca i gmizavaca
iste veličine. Ptice i sisari imaju mnogo veću površinu
pluća nego vodozemci i gmizavci. Objašnjenje za tako
veliku respiratornu površinu je gradja njihovih pluća koja
u osnovi imaju veoma veliki broj grana i ogranaka, kao i
alveola, što čini veliku dodirnu površinu izmedju vazduha
koji ulazi u pluća i respiratorne membrane. Pored toga,
postoji razlika u veličini distance, odnosno debljini barijere,
izmedju spoljašnje sredine iz koje se usvaja O
2
i krvi. Kod
gmizavaca postoji mnogo manja/tanja barijera izmedju krvi
i vazduha u njihovim plućima, nego što ribe imaju izmedju
krvi i vode u škrgama. Kod riba, tanja barijera izmedju krvi
i sredine sa kojom se vrši razmena gasova je kod onih koji
su aktivniji plivači i slična je kao kod sisara (npr. kod tune
je 0.6 µm u poredjenju sa deset puta većom-6 µm koliko
je kod pastrmke). Barijera izmedju spoljašnje sredine sa
kojom se vrši razmena gasova i krvi je još tanja kod sisara,
a najmanja je kod ptica, što ukazuje da je razmena gasova
kod ovih organizama najbrža, što je veoma važno zbog velike
potrebe za kiseonikom/energijom, a u cilju omogućavanja
pokreta letenja.
Ritam i kontrolu aktivne ventilacije škrga i pluća kičmenjaka
omogućava aktivno učešće skeletnih mišića. Ovi mišići
se, kao i svi ostali skeletni mišići, aktiviraju nervnim
impulsima, odnosno akcionim potencijalima, koji dolaze
motornim neuronima. Ritam disanja je diktiran obrascem
Slika 4.7. Procentualni udeo integumenta u razmeni gasova kod različitih
grupa kičmenjaka
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
električne aktivnosti centralnog generatora ritma (nalazi se
u produženoj moždini), a ostvaruje se tj prenosi električnom
aktivnošću motornih neurona. Centralni generator ritma
disanja kod kičmenjaka nije izolovan sistem, nego može biti
modulisan i usmeren senzornim neuralnim imputima.
4.3.1. RAZMENA GASOVA KOD RIBA (PiscEs)
Veliki broj riba na početku svoga života, odnosno u larvenom
stadijumu, koristi celu površinu tela (integument) za disanje,
te se razmena gasova ostvaruje prostom difuzijom. U ovom
stadijumu razvoja riba nije razvijen niti cirkulatorni, a ni
respiratorni sistem, te se zbog toga površina celog tela koristi
za razmenu gasova. Kod mladih larvi površina tela ima obim
oko 0.6 mm i to je dovoljno kratka distanca za efikasnu
difuziju molekula O
2
, te se u potpunosti i adekvatno zadovolje
potrebe za O
2
svih ćelija. Sa rastom larve i povećanjem
mase njenog tkiva, povećava se i njena debljina tj. obim, te
difuzioni procesi postaju sve manje i manje efikasni u smislu
obezbedjenja potrebne količine O
2
, a istovremeno su škrge
još uvek nedovoljno razvijene, a i cirkulatorni sistem nije
kompletan. U fazi kada se obim i debljine tela približavaju
graničnoj vrednosti pri kojoj je difuziona sposobnost O
2

na granici da zadovolji potrebe organizma larve za O
2
, a
provodni tj. cirkulatorni sistem nije funkcionalan, veliki broj
larvi umire ukoliko se nadje u uslovima gde je smanjena
količina O
2
u vodi. Zbog toga, ova difuziona razmena gasova
u ranom larvenom stadijumu može biti od velikog ekološkog
i evolutivnog značaja za datu vrstu.
Škrge riba, odnosno škrge hordata se u “žargonu” nazivaju
prave škrge i osnovni su respiratorni organi adultnih
riba, ali se javljaju u embrionalnom razvoju i/ili tokom
metamorfoze drugih kičmenjaka (nekih vodozemaca i
gmizavaca). Škrge hordata su evolutivno novije tvorevine u
odnosu na škrge beskičmenjaka i endodermalnog su porekla
(parne evaginacije ždrela). U toku embrionalnog razvoja
se u neposrednoj blizini škržnih kesa formiraju uvrati
ektodermalnog porekla, a kasnije, tokom embrionalnog
razvoja i diferencijacije, gubi se tkivna masa izmedju
primordijalnih škrga i uvrata, te ostaje prazan prostor koji
predstavlja otvor kroz koji škrge komuniciraju sa spoljašnjom
sredinom, a koji se naziva škržni prorez. Škržne kese su
sa unutrašnje strane obložene mnogobrojnim listolikim
naborima slukože koji se zovu škržni listići ili primarne
škržne lamele. Na ovim strukturama se nalaze poprečno
postavljeni veoma brojni listoliki, lamelarni, nabori koji
predstavljaju poprečne škržne listiće ili sekundarne škržne
lamele. I jedan i drugi tip lamela je obložen finim, tankim,
niskocilindričnim, trepljastim, respiratornim epitelom.
Respiratorni epitel je u bliskom kontaktu sa kapilarnom
mrežom koja je veoma bogato razgranata. Takav način
funkcionalne organizacije škrga obezbedjuje veoma veliku
dodirnu površinu izmedju respiratornog epitela i vodene
sredine, odnosno veliki prostor za ekstrakciju O
2
i efikasno
usvajanje O
2
iz vodenog okruženja. Sekundarne lamele su
osnovna mesta razmene gasove u škrgama riba. Posebno
i esencijalno je važan princip tzv. obrnutog protoka koji
podrazumeva da voda koja obliva sekundarne lamele i krv
koja protiče kroz kapilarnu mrežu lamela imaju isti pravac
a suprotan smer. Na taj nači se veoma efikasno ekstrahuje
O
2
iz vode. Pokazano je da se na taj način ekstrahuje 80%
O
2
iz vode, a ukoliko bi protok vode i krvi bili istog smera,
ekstrakcija bi iznosila samo 30% od moguće.
Protok vode kroz škrge riba se ostvaruje unidirekciono
i usmeren je ili radom bukalno-operkularne pumpe, ili
ram ventilacijom ili njihovom kombinacijom. Bukalna
pumpa pritiska i usisna operkularna pumpa funkcionišu
u integrisanom i sinhronizovanom ritmu koji uključuje i
podrazumeva porast pritiska u jednoj i smanjenje pritiska u
drugoj duplji i obrnuto. Zbog pritiska koji vlada u bukalnoj
duplji/pumpi ona je odgovorna za usmeravanje vode kroz
škrge, pri čemu se istovremeno operkularna duplja prazni.
Slika 4.8. Funkcionalna organizacija i ventilacija škrga riba
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
U toku punjenja bukalne duplje/pumpe vodom, operkularna
duplja/pumpa usisava vodu kroz škrge. Dakle, operkularna
duplja/pumpa usisava vodu dok se bukalna duplja/pumpa
puni, i obrnuto, bukalna pumpa razvija pozitivni pritisak
tokom pražnjenja operkularne pumpe.
Neke ribe koriste buko-operkularne procese za ventilaciju škrga
u toku perioda kada im je aktivnost smanjena, a u periodu
povećane aktivnosti tj. intenzivnijeg plivanja primenjuju tzv.
ram ventilaciju. Ovaj tip ventilacije je metabolički “jeftiniji”,
a podrazumeva stalni protok vode kroz otvorena usta u
bukalnu i operkularnu duplju i kontinuirano oblivanje škrga.
Na taj način se formira pritisak u bukalnoj duplji koji je
dovoljan da obezbedi ventilaciju škrga brzinom adekvatnom
za zadovoljenje potreba za O
2
. Mnoge ribe koje brzo plivaju
(predstavnice teleosta) prestaju da koriste bukalno-
operkularnu pumpu i primenjuju ram ventilaciju kad
dostignu odredjenu brzinu. Postoje i ribe koje stalno plivaju
(tune i neki predstavnici ajkula) i kod kojih je ram ventilacija
obligatorna, jer buko-operkularni mehanizmi ne obezbedjuju
dovoljno efikasnu ventilaciju, a time ni potrebene količine O
2
.
Smanjeni parcijalni pritisak O
2
je jači stimulus za ubrzanje
ventilacije, nego povećanje parcijalnog pritiska CO
2
.
Pored škrga, više od 400 vrsta riba koristi za disanje atmosferski
vazduh (ribe plućašice) te ima posebno izdiferencirane organe
za usvajanje atmosferskog vazduha tj. pluća. Ona nastaju kao
derivati bukalne ili operkularne duplje, ili želudca ili creva.
Većina riba plućašica koristi i škrge i pluća za usvajanje O
2
,
odnosno može da koristi i O
2
iz amosfere i O
2
iz vode.
Pored toga, neke koriste O
2
koji se akumulira u
specijalizovanom organu, ribljem mehuru ili se ekstahuju
iz vazduha, ili vode uz pomoć modifikovane crevne mukoze.
Ova dva respiratorna organa su pomoćni respiratorni organi
uz škrge kao glavni i integument i primitivna pluća kao
dodatne pomoćne respiratorne organe. Dakle, pored škrga
i pluća kao osnovnih respiratornih organa, ribe mogu da
koriste čak tri pomoćna respiratorna organa (su integument,
modifikovana crevna mukoza i riblji mehur sa gasnom
žlezdom) Interesantno je napomenuti da čikov (Misgurnus
fossilis L) u zavisnosti od koncentracije/parcijalnog pritiska
O
2
u svome okruženju (vodi ili atmosferskom vazduhu) i
zahteva sopstvenog organizma za energijom/kiseonikom,
može da koristi različite respiratorne organe (škrge,
modifikovanu crevnu mukozu, integument) samostalno
i/ili kombinaciji kako bi zadovoljio potrebe za O
2
.
4.3.1.2. Respiratorna funkcija modifikovane crevne
mukoze
Respiratorna adaptacija modifikovane crevne mukoze je
veoma značajna evolutivna tvorevina za organizme koji mogu
da se nadju u uslovima hipoksije ili čak anoksije iz bilo
kog razloga (ribe tropskih mora u kojima je zbog povećane
temperature vode smanjena količina rastvorenog O
2
; ribe
muljeviti voda u kojima je povećana organska produkcija;
ribe koje žive u vodama koje presušuju i sl.). Veliki broj riba
koristi modifikovanu crevnu mukozu za ekstrakciju O
2
.
Izuzetak su možda jedino ribe vrlo hladnih voda u kojima
ima dovoljno rastvorenog O
2
.
Slika 4.9. Ventilacija škrga riba ostvarena integrisanom i sinhronizovanom
aktivnošću bukalno-operkularne pumpe
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
Modifikovana crevna mukoza koja ima respiratornu funkciju
karakteriše se: izčezavanjem crevnih resica i crevnih žlezda;
gubitkom osnovnih funkcija digestivnog trakta (digestija i
apsorpcija digeriranih materija); kao i formiranjem bogato
razgranate i razvijene kapilarne mreže koja je u veoma
bliskom kontaktu sa finim, tankoslojnim respiratornim
epitelom. Ovakva funkcionalna organizacija ove respiratorne
površine omogućuje ekstrakciju O
2
iz vazduha koji životinja
proguta. I opet je, ko drugi nego Krogh radio eksperimente
sa čikovom i pokazao veliki značaj modifikovane cerevne
mukoze za preživljavanje ove ribe u uslovima kada je
koncentracija O
2
u vodi ne dovoljna da bi se preko škrga ili
integumenta ekstrahovao O
2
u količini koja je neophodna
za preživljavanje. Krogh je stavio čikova u tri akvarijuma
sa vodom različiitog sadržaja O
2
. Jedan akvarijum je
sadržavo vodu temperature 5
o
C (najviše rastvorenog O
2
),
drugi vodu temperature 25
o
C (manje rastvorenog O
2
u
odnosu na prvi akvarijum), a treći prokuvanu vodu koja
je ohladjena na 5
o
C (kuvanjem je izbačen sav O
2
te je i
najmanja količina rastvorenog O
2
). Krogh je uočio da čikov
iz prvog akvarijuma ni jednom nije izašao na površinu vode
da guta vazduh jer je količina O
2
bila dovoljna da se preko
škrga i integumenta obezbede neophodne količine O
2
za
funkcionisanje organizma. Čikov u drugom akvarijumu je
izašao 19 puta za 1 sat, a u trećem čak 67 puta za jedan
sat. Očigledno je da su čikovi u ova dva akvarijuma imali
nedovoljno dostupnog O
2
, te su morali da gutaju atmosferski
vazduh i da preko modifikovane crevne mukoze zadovolje
potrebe za O
2
. Korišćenje modifikovane crevne mukoze je
veoma važna evolutivna prilagodjenost čikova jer on iako ima
neparni riblji mehur, ne može da ga koristi jer je okoštao,
pa samim tim i nije funkcionalan u respiraciji. Skoro sve
ribe bar u nekom procentu koriste izmenjenu mukozu kao
respiratornu površinu, a udeo ovakvog načina respiracije u
ukupnoj razmeni gasova zavisi od količine O
2
dostupnog u
spoljašnjoj sredini životinja, ali i potreba organizma za O
2
.
Korišćenje crevne mukoze u razmeni gasova posebno dolazi
do izražaja kod riba sa tzv. otvorenim ribljim mehurom, jer
iz mehura kroz pneumatični kanal (ductus pneumaticus)
O
2
dolazi do crevne mukoze. Ovo je lep primer fiziološke
korelacije dva organa funkcionalno različitih sistema.
4.3.1.2. Riblji mehur – akumulacija kiseonika nasuprot
velikom koncentacijskom gradijentu
Treći pomoćni način snabdevanja kiseonikom kod riba
je riblji mehur. Ovaj respiratorni organ je endodermalnog
porekla i predstavlja evaginaciju prednjeg creva. Do sada
su definisane dve funkcije ribljeg mehura. Jedna uloga
je tzv. hidrostotstatička, koja podrazumeva učešće ovog
organa u održavanju specifične mase životinje u vodi na
odredjenoj dubini, a druga je funkcija dopunskog organa u
disanju. Kod nekih riba ovaj mehur komunicira preko jednog
kanala sa ždrelom, dok kod nekih drugih riba ovaj kanal
nedostaje kod adultnih organizama. Zid ribljeg mehura je
čvrst i nepropustljiv za gasove, ili vrlo malo propustljiv pri
visokim pritiscima, ali se istovremeno zid mehura lako širi
ako pritisak unutar mehura prevazilazi pritisak u okolini
ribe.
Riblji mehur postoji u formi neparnog i parnog organa. Ove
dva tipa ribljeg mehura nisu homologe tvorevine, a činjenice
koje govore u prilog su embrionalno poreklo i vaskularizacija
ova dva organa. Neparni riblji mehur nastaje evaginacijom
dorzalnog zida jednjaka (kod nekih čak i želudca) a krvlju
se snabdeva preko ogranaka celijačne arterije (a. coeliaca).
Parni riblji mehur nastaje evaginacijom ventralnog zida
jednjaka, a krvlju se snabdeva preko dva para evolutivno
“novih” krvnih sudova, a to su parne plućne arterije koje se
odvajaju od VI para škržnih lukova. Neparni riblji mehur je
filogenetski stariji i može biti otvorenog ili zatvorenog tipa.
Otvoreni neparni riblji mehur je filogenetski najstariji. Kao
što je pomenuto ranije, on komunicira sa jednjakom ili
želucom preko pneumatičnog kanala (ductus pneumaticus)
koji ima sfinkter uz jednjak ili želudac. Punjenje otvorenog
neparnog ribljeg mehura se ostvaruje jednostavnim
gutanjem atmosferskog vazduha koji potom prolazi kroz
jednjak ili želudac i kroz ductus pneumaticus dospeva do
ribljeg mehura. Ovaj tip mehura imaju pastrmke. Iako one
žive u vodama koje su bogate kiseonikom i korišćenje škrga
kao respiratornih organa im u tim uslovima obezbedjuje
dovolju količinu O
2
, punjenje ribljeg mehura im je tzv. zlatna
rezerva za uslove kada je smanjena količina dostupnog O
2
.
Naime, ove ribe imaju veoma velike zahteve za O
2
, jer im je
metabolička aktivnost veoma velika i može da se meri sa
metaboličkom aktivnošću homoterama. Stoga su pastrmke
veome osetljive na mala smanjenja parcijalnog pritiska O
2
u
okruženju, te 7 do 15 puta (u proseku) u 24 časa izadju na
površinu vode i gutaju vazduh (a posebno noću). Čim im se
malo poveća metabolička aktivnost i smanji koncentracija O
2

koja je dostupna ćelijama, počinju da koriste O
2
iz mehura
i češće izlaze na površinu vode.
Ribe iz grupe šarana i štuka imaju nekakvu prelaznu
funkcionalnu organizaciju ribljeg mehura. Kod šaranoidnih
riba neparni mehur je pregradom podeljen na dva medjusobno
povezana dela, manji-prednji i veći-zadnji deo. Ove ribe mogu
duže da ostanu pod vodom i redje izlaze jer imaju specifičnu
tvorevinu koja ima sposobnost “produkcije i sekrecije” O
2
i
naziva se gasna žlezda (jer se u njoj “produkuje i sekretuje”
O
2
) ili čudesna mreža (jer je zapravo gradjena od veoma
gusto isprepletanih kapilara koji čine gustu i bogato zbijenu
10
mrežu) ili crveno telo (zbog veoma dobre vaskularizacije
je crvene boje). Gasna žlezda je prvobitno otkrivena kao
karakteristika riba koje imaju parni, zatvoreni, riblji mehur
i kod kojih ne postoji ductus pneumaticus.
Parni riblji mehur nastaje evaginacijom ventralnog zida
jednjaka, a javlja se kod Dipnoa i Polyptera. Respiratorna
funkcija ovog organa dolazi do izražaja kada se ribe
nadju u uslovima smanjene količine dostupnog O
2
. I ribe
koje poseduju riblji mehur kao parni organ poseduju rete
mirabile.
Slika 4.10. Dva osnovna tipa ribljeg mehura kod riba
A) Otvoreni riblji mehur koji komunicira sa spoljašnjom sredinom preko kanala i
jednjaka (kod Physostoma)
B) Zatvoreni riblji mehur nema kanal, a gasovi ulaze (sekrecijom iz gasne žlezde) i
izlaze (apsorpcijom preko kapilara ovala) iz mehura preko krvi (kod Physoclista)
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert Animal Physiology – mechanisms and
adaptations (1997)
Korišćenje O
2
iz otvorenog neparnog ribljeg mehura se
ostvaruje potiskivanjem gasova kroz ductus pneumaticus
u jednjak ili želudac, preko kojih dospevaju do izmenjene
crevne mukoze koja funkcioniše kao respiratorna površina i
ekstrahuje O
2
iz smeše gasova. Ekstrakcija O
2
iz zatvorenog
ribljeg mehura ostvaruje se preko tvorevine koja se naziva oval.
Ovu strukturu čini splet veoma gusto umreženih kapilara
koji se nalaze neposrednom kontaktu sa respiratornim
epitelom zida ribljeg mehura i u nekoj literaturi je imenovano
kao drugo crveno telo jer kod nekih riba ima čak intenzivniju
boju nego rete mirabile. Dakle, kod riba koje imaju zatvoren
riblji mehur vaskularne strukture omogućavaju i produkciju
i sekreciju O
2
u riblji mehur (rete mirabile-gasna žlezda),
ali i apsorpciju O
2
nazad u cirkulaciju (kapilarna mreža
ovala).
Zbog posedovanja gasne žlezde tj. čudesne mreže, ribe
predstavljaju unikatne organizme po sposobnosti sekretuju
O
2
i da pune mehur kiseonikom nasuprot gradijentu
pritiska.
Gasna žlezda – divotna ili čudesna mreža (engl. the rete
mirabile)
Gasna žlezda se sastoji se od veoma guste mreže isprepletanih
krvnih kapilara (i arterijskih i venskih). Proračunato je da kod
jegulje ima 88 000 venoznih i 116 000 arterijskih kapilara koji
svi zajedno sadrže oko 0.4 ml krvi, dok je površina preko koje
se ostvaruje kontakt izmedju venoznih i arterijskih kapilara
oko 100 cm
2
. Krv “ulazi” u rete mirabile prolaskom kroz
arterijske kapilare, potom kroz sekretorni epitel (gasna žlezda)
u zidu mehura, da bi se na kraju vratila kroz venozne kapilare.
Arterijska i venska krv u ovoj mreži nalaze se na distanci od oko
1.5 µm. Interesantno je napomenuti da pored gasne žlezde koja
sekretuje O
2
u mehur, ribe poseduju veoma sličan mehanizam
sekrecije O
2
i u očima i čak je pokazano da mehanizam sekrecije
O
2
u očima riba evoluirao 100 miliona godina pre sličnog
mehanizma u gasnoj žlezdi ribljeg mehura.
Struktura ove mreže omogućava krvi da dotiče u zid mehura
bez većih gubitaka gasa, te krv napušta sekretorni epitel i pri
visokom parcijalnom pritisku O
2
odlazi u venske kapilare.
Parcijalni pritisak O
2
opada i u arterijskim i u venskim
kapilarima kako se udaljava od sekretornog epitela. Razlika
parcijalnih pritisaka O
2
izmedju arterijske i venske krvi na
kraju mreže i mehura, manja je u poredjenju sa razlikom
u parcijalnim pritiscima O
2
izmedju spoljašnje sredine i
mehura, što redukuje gubitak O
2
iz mehura. Ranije se mislilo
da je razlog opadanja nivoa kiseonika u kapilarima čudesne
mreže difuzija O
2
od venoznih ka arterijiskim kapilarima, ali
je kasnije pokazano da je nemoguće detektovati značajan
transfer O
2
kroz kapilre ove mreže i da parcijalni pritisak
O
2
u krvi koja protiče kroz gasnu žlezdu opada zato što se
O
2
vezuje za hemoglobin, a ne zato što se gubi iz arterijske
krvi koja ulazi u rete mirabile.
Sekrecija kiseonika
Kao što je pomenuto, funkcionalna organizacija čudesne
mreže je takva da redukuje gubitak gasa iz mehura, ali je
produkcija i sekrecija O
2
nije objašnjena na taj način, te ostaje
otvoreno pitanje kako se sekretuje O
2
u riblji mehur? Veoma je
važno imati u vidu, ranije napomenuto, da su koncentracija
i parcijalni pritisak gasa linearno zavisne veličine, odnosno,
sa povećanjem koncentracije rastvorenog O
2
raste i njegov
parcijalni pritisak, i obrnuto. Cirkulacijom se O
2
transportuje
vezan za hemoglobin ili rastvoren u krvi. Što je više molekula
O
2
vezano za hemoglobin, manje će O
2
biti rastvoreno, te
će biti i manji parcijalni pritisak O
2
. Ako se O
2
otpušta od
hemoglobina, njegov parcijalni pritisak raste. Kao što je ranije
napomenuto (videti tekst o hemoglobinu u poglavlju 1.4.)
otpuštanje O
2
od hemoglobina može biti izazvano redukcijom
pH vrednosti preko Root-off efekta (dramatičan oblik Borovog
efekta, odnosno drastično smanjenje pH koje se javlja kod
pojkiloterama; videti tekst o hemoglobinu u poglavlju 1.4.) ili
povećanjem koncentracije jona u krvi, te se ovim mehanizmima
povećava parcijalni pritisak O
2
.
10
Drastično smanjenje pH vrednosti i značajno povećanje
koncentracije H
+
jona nastaju zbog specifičnih metaboličkih
karakteristika ćelija gasne žlezde. Ove ćelije su deo tzv.
sekretornog epitela rete mirabile, a nalaze se na mestu gde
kapilari prolaze kroz zid ribljeg mehura. Ćelije gasne žlezde
imaju samo nekoliko mitohondrija što otežava mogućnost
odvijanja Krebsovog ciklusa. Zbog toga, u gasnoj žlezdi, u
procesu glikolize, po jednom molekulu glukoze nastaju dva
molekula laktata i dva protona, čak i u atmosferi bogatoj
kiseonikom. Istovremeno, pentozofosfatni ciklus je aktivan,
te dekarboksilacijom glukoze, bez potrošnje O
2
, nastaje CO
2
.
Produkcija CO
2
, laktata i protona (H
+
jona) u gasnoj žlezdi
prouzrokuje: (1) značajno smanjenje pH čime se smanjuje
afinitet hemoglobina (“izbombardovan” je H
+
jonima) za O
2

i dolazi do otpuštanja O
2
(Root-off shift) i (2) povećanje
koncentracije jona i redukciju solubilnosti O
2
(engl. tzv.
salting-out effect ). Oba procesa prouzrokuju povećanje
parcijalnog pritiska u sekretornom epitelu gasne žlezde u
poredjenju sa parcijalnim pritiskom O
2
u ribljem mehuru,
te stoga O
2
difunduje iz krvi u gasni prostor ribljeg mehura.
Povećana koncentracija jona smanjuje rastvorljivost i drugih
gasova, kao što su N
2
i CO
2
, te se može objasniti zbog čega
se nekad dobijaju visoke vrednosti ovih gasova u ribljem
mehuru.
Slika 4.11. Sekrecija kiseonika je rezultat anaerobnog metabolizma glukoze
u ćelijama gasne žlezde locirane u zidu ribljeg mehura
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert Animal Physiology
– mechanisms and adaptations (1997)
Razmena CO
2
na nivou kapilara rete mirabile
Procesi koji se odvijaju u ćelijama gasne žlezde se istovremeno
projektuju na celokupnu rete mirabile. S obzirom da su
eritrociti jako slabo propustljivi za H+ jone, pad pH u ćelijama
gasne žlezde se projektuje na eritrocite preko CO
2
, koji sa
lakoćom prolazi kroz ćelijsku membranu eritrocita. Erirociti
su veoma bogati enzimom karbon-anhidrazom (videti tekst
o transportu CO
2
u u poglavlju 1.4.), pa vodonikovi joni
produkovani u gasnoj žlezdi reaguju sa HCO
3
- preuzetim iz
plazme i nastaje CO
2
. Stoga krv koja napušta gasnu žlezdu
i ulazi u venozne kapilare na nivou rete mirabile ima visok
sadržaj CO
2
,

te CO
2
difunduje iz venskog u arterijski deo
kapilara rete mirabile. Povećanje pH venozne krvi, povećava
vezivanje O
2
za hemoglobin (Root-on shift), pa kako je
sve više vezanog O
2
, parcijalni pritisak O
2
u venoznoj krvi
opada kako se krv udaljava od gasne žlezde. Suprotno, u
arterijskom delu rete mirabile, ulazak CO
2
snižava pH krvi
pa se smanjuje afinitet hemoglobina za O
2
, te hemoblobin
otpušta O
2
(Root-off shift), što povećava parcijalni pritisak O
2
.
Dakle, promene parcijalnog pritiska O
2
na nivou rete mirabile
su rezultat vezivanja ili otpuštanja O
2
od hemoglobina (pod
uticajem promene pH tj. koncentracije CO
2
), pri čemu rete
mirabile služi kao izmenjivač CO
2,
a ne O
2
.
Slika 4.12.Rete mirabile povezana sa gasnom žlezdom
predstavlja tzv. izmenjivač “suprotnih struja” za ugljen-dioksid
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert
Animal Physiology – mechanisms and adaptations (1997)
U suštini, permeabilnost kapilara rete mirabile za O
2
je
veoma mala, što je od suštinske važnosti, jer se ne “gubi”
O
2
iz ribljeg mehura i omogućava se sekrecija O
2
u mehur i
punjenje ribljeg mehura nasuprot gradijentu pritiska. Gasna
žlezda i rete mirabile omogućavaju ribama transfer O
2
u
riblji mehur. Zid ribljeg mehura neznatno je propustljiv
110
za gasove tako da postoji kontinualan gubitak gasova sa
povećanjem dubine (povećava se pritisak u mehuru). Iz ovog
razloga mora da postoji kontinualna sekrecija gasova kako
bi se održao volumen nasuprot gubitku. Unutrašnjost ribljeg
mehura je obložena finim respiratornim epitelom.
4.3.2. RAZMENA GASOVA KOD VODOZEMACA (APhiBiA)
U poredjenju sa ostalim kičmenjacima, vodozemci ispoljavaju
najširi dijapazon prilagodjenosti u pogledu razmene gasova
i u vodenoj i kopnenoj sredini, odnosno imaju specifično
prilagodjene respiratorne organe i površine te mogu da
usvajaju i O
2
iz vode, a i iz vazduha, a takodje i da izbacuju
CO
2
u oba medijuma. Neki od njih tokoim individualnog
razvoja jedan period žive u vodenom ekosistemu, a neki
period na kopnu, pa vrlo često i u adultnom stadijumu
zadržavju dualni način razmene gasova.
Škrge, pluća i integument se koriste u različitim
kombinacijama da bi se ostvarila efikasna razmena
gasova. Kod žaba je integument je tako gradjen da se kroz
njega gubi velika količina vode, ali se zato usvaja velika
količina O
2
. Značaj integumenta kao respiratorne površine
vodozemaca puno je ispitivao i opisao Krogh (videti tekst na
početku poglavlja 4.3.). Procentualni udeo škrga u respiraciji
vodzemaca se rezlikuje u zavisnosti od uslova okruženja
u kojima životinje žive kao i evolutivne prilagodjenosti
grupe.
Slika 4.13. Funkcionalna organizacija pluća kod vodozemaca
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Prelaskom kićmenjaka na kopneni način života razvila su
se pluća. To su parne kesaste endodremalne tvorevine koje
nastaju invaginacijom faringsa. Smeštena su u grudnom
košu a preko disajnih puteva komuniciraju sa spoljašnjom
sredinom. Kod nižih kičmenjaka (riba, vodzemaca i gmizavaca)
plućni parenhim sadrži i elastična i glatko-mišićna vlakna,
dok kod viših kičmenjaka (ptice i sisari) pluća nemaju mišićnu
komponenetu. Kod vodozemaca disajne puteve čine larings i
primitivno razvijene bronhije. Alveolarna organizacija pluća nije
toliko izražena, ali je unutrašnji zid pluća izdeljen poprečnim
pregradama na veliki broj odeljaka, te se time povećava
dodirna površina izmedju udahnutog vazduha i respiratorne
jedinice. Kao i kod škrga, i kod pluća je neophodno obnavljanje
spoljašnjeg medijuma, tj. vazduha, odnosno ventilacija, koja se
ostvaruje radom tzv. respiratorne pumpe, odnosno procesima
inspirijuma (udisaja-udaha) i eksprijimuma (izdisaja-izdaha).
U životinjskm svetu postoje dva mehanizma funkcionisanja
respiratorne pumpe: 1) potisna bukalna pumpa pozitivnog
pritiska (kod vodozemaca) i 2) usisna pumpa negativnog
pritiska (kod gmizavaca, ptica i sisara).
Ventilacija pluća kod vodozemaca se ostvaruje buko-
faringealnom pumpom pozitivnog pritiska uz aktivno učešće
buko-faringealnih mišića, telesnihišića i glotisa. Respiratorni
ciklus čine tri faze: udisaj (inspirijum); pauza (apnea) i izdisaj
(ekspirijum). Zbog specifičnog mehanizma ventilacije i velike
elastičnosti plućnog parenhima, žabe mogu da progutaju
nekoliko volumena vazduha, bez prethodnog izbacivanja
vazduha koji već postoji u plućima. Naravno, u zavisno od
stepena evolutivne prilagodjenosti i uslova u kojima žive,
različite grupe vodozemaca imaju specifične prilagodjenosti.
Slika 4.14. Funkcionalni razvoj eksternalne respiracije kod žabe bukačice
(Rana catesbeina)
111
4.3.3. RAZMENA GASOVA KOD GMIZAVACA (Reptilia)
Kod većine reptila pluća su odgovorna za usvajanje skoro
celokupne količine O
2
i eliminaciju skoro celokupne količine
CO
2
. Pluća gmizavaca su nejednako vaskularizovana, tako
da je prednji deo bogato prokrvljen i prestavlja respiratornu
površinu, dok je zadnji deo manje vaskularizovan i
funkcioniše kao rezervoar vazduha. Gmizavci imaju
mnogo veću površinu pluća od vodozemaca, ali je njihov
integument, odnosno koža mnogo manje permeabilna nego
koža vodozemaca, što znači da im omogućuje bolju protekciju
od evaporativne dehidratacije, ali istovremeno ne dozvoljava
respiratornim gasovima da prolaze. Kod nekih salamandera
koji imaju rudimentirana pluća, ali neuobičajeno i ekstremno
visoko razvijenu kapilarnu mrežu u epidermisu, integument
predstavlja osnovnu respiratornu površinu, ali se zato i
evaporacijom gubi velika količina vode.
Slika 4.15. Funkcionalna organizacija pluća kod guštera:
A) Jednodoma pluća zelenog guštera (Lacerta viridis); B) Skening-elektronski
mikrograf zida pluća tegu-guštera (Tupinambis nigropunctatus)
pokazuje funkcionalnu organizovanost dobro vaskularizovanih pluća u formi saća;
C) Višedoma pluća varana (Varanus exanthematicus)
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Ventilacija pluća kod većine gmizavaca (sem kornjača) se
ostvaruje radom torakalne pumpe negativnog pritiska (slično
kao kod sisar), a respiratorni ciklus čine tri faze: inspirijum,
apnea i ekspirijum. Kod kornjače se ventilacija pluća
ostvaruje promenom zapremine torakalno-abdominalne
duplje aktivnim učešćem odnosno pokretanjem (uvlačenjem/
izvlačenjem) ekstremiteta i formiranjem tzv. fiziološke
dijafragme. Ova modifikacija nastaje zbog toga što su rebra
fuzionisana sa krutim oklopom, što sprečava kontrakciju/
relaksacju mišića telesnog zida. Uvlačenjem ekstremiteta
povlače se rameni i karlični pojas ka oklopu, komprimujući
unutrašnje viscelarne organe, te se povećava pritisak u
peritonealnoj duplji koji utiče na pluća (fiziološka dijafragma)
te se izbacuje vazduh.
4.3.4. RAZMENA GASOVA KOD PTICA (Aves)
Pluća ptica i sisara su najrazvijenija po strukturi i
funkcionalnoj organizaciji u kičmenjačkoj grupi, ali je
respiratorni sistem ptica mnogo efikasniji. On se sastoji od
pluća koja predstavljaju respiratornu površinu i veoma dobro
razvijenog sistema vazdušnih kesa kao ventilacionih sistema
i rezervoara O
2
. Pluća i vazdušne kese komuniciraju preko
veoma kompleksnog sistema puteva koji uključuje vazdušne
kese koje su medjusobno povezane različitim tipovima
bronhija (ventrobronhije, parabrnohije, dorsobronhije).
Veoma efikasnu razmenu gasova kod ptica omogućava
veliki broj gusto rasporedjenih tzv. vazdušnih kapilara,
Slika 4.16. Funkcionalna organizacija respiratornog sistema ptica
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
112
odnosno, cilindričnih alveola i veoma dobro razvijena
kapilarna mreža koja se proširuje radijalno od lumena svake
parabronhije. Pored toga, efikasnoj ekstrakciji O
2
doprinosi
to što vazduh struju kroz pluća i parabronhije u suprotnom
smeru u odnosu na strujanje krvi u kaplarima, mada to
zbog anatomskih osobenosti nije idealan sistem suprotnog
smera već tzv. poprečni protok krvi i vazduha. Pluća ptica
su relativno mala, neelastična i srasla dorzalno sa rebrinma
i dijafragmom koja je postavljena horizontalno. Zbog toga
se ventilacija se ostvaruje pasivno, zahvaljujući ekstenziji
i kompresiji vazdušnih kesa koje funkcionišu kao mehovi
(usisavaju ili istiskuju vazduh iz pluća).
4.3.5. RAZMENA GASOVA KOD SISARA (Mammalia)
Pluća sisara su gradjena od granatih vazdušnih puteva koji
po razgranatoj organizaciji podsećaju na dendritske nastavke
ćelije, a završavaju se slepo formirajući alveole - male, vrećaste
spoljašnje džepiće, veoma tankih i finih zidova i ekstremno
dobro vaskuolarizovane. Kod adultnog čoveka, vazdušni
putevi formiraju 23 nivoa grananja, otvarajući mogućnost
za formiranje 300 do 400 miliona alveola, dijametra 0.2-0.3
mm, a sve zajedno čini respiratornu površinu od 100 mm
2
.
Respiratorna jedinica je predstavljena respiratornim epitelom
koji oblaže alveole i alveolarne duktuse, a u nekoj meri i deo
bronhiola, ali je vaskularizacija najbolja i najizraženija na
nivou alveola, te alveolarni duktusi i bronchiole predstavljaju
samo pomoćne respiratorne površine u slučaju oštećenja
alveola. Izmedju ćelija koje oblažu alveole (pneumocite I i
pneumocite II reda ) umetnuti su alveolarni makrofagi koji
predstavljaju važnu odbranu od štetnih genasa koji dospevaju
preko respiratornih puteva. Iako se kod nižih kičmenjaka u
zidu pluća osim plućnih alveola nalaze i glaki mišići čijom
aktivnošću se ostvaruje ventilacija, kod viših kičmenjaka
ih nema, te promenu zapremine pluća, izmedju ostalog,
omogućavaju elastični elementi. Ovi elemnte funkcionišu
po principu opruge: širenje grudnog koša i istezanje pluća
za vreme inspiracije (udisaja) isteže elastične elemente i
na taj način se deponuje potencijalna energija. Suprotno,
skupljanje grudnog koša i ekspiracija (izdisaj) i smanjivanje
zapremine pluća, prouzokuje i “vraćanje rastegnute opruge”
te se potencijalna energija pretvara u kinetičku koja je
zapravo glavna pokretačka sila koja istiskuje vazduh iz pluća.
Važno je napomenuti da elastičnost pluća povećava i plućni
surfaktant, kompleksna mešavina površinski aktivnih lipida
i poroteina koja oblaže alveole, smanjuje površinski napon i
onemogućava kolabiranje alveola (izduvavnje, splašnjavanje,
fenomen da manje alveole budu “usisane” od stane većih)
tokom ekspiracije. Plućni surfaktant sinetišu i egzocitozom
luče pneumocite tipa II.
Slika 4.17. Funkcionalna organizacija respiratorne površine alveola sisara
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach
(2004)
Sloj surfaktanta ispoljava neverovatnu deterdžentsku
sposobnost, pa se sa smanjenjem zapremine alveola,
sile površinskog napona značajno smanjuju, čime se
onemogućava kolaps alveola, ali i usisavanje tečnosti iz
kapilara, te se time održava suvoća pluća. Mehanizam komim
molekule plućnog surfaktanta vrše svoju funkciju ostvaruje
se specifičnom organizacijom molekula surfaktanta.
Naime, ove molekule su polarizovane slično fosfolipidima
plazmaleme i sastoje se iz hidrofilne glave i hidrofobnog
repa. Ove strukture su na granici vazduh-tečnost, na
površini alveola. organizovane tako da im je hidrofobni
deo orjentisan prema lumenu alveole (u gasovitoj/vazdušnoj
fazi), a hidrofilini deo je okrenut ka kapilarima tj. vezivaće
tečnost i sprečiti njen ulazak u lumen alveole. S obzirom
da se kod sisara plućni surfaktant stvara relativno kasno
tj. neposredno pred rodjenje, kod prevremeno rodjenih beba
se javlja tzv. sindrom respiratornog distresa (kruta pluća
u kojima su brojne alveole kolabirale i/ili su ispunjene
tečnošću).
11
Slika 4.18. Uloga surfaktanta u održavanju alveola u funkcionalnom
stanju
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach
(2004)
Pored navednih funkcija surfaktanta, on učestvuje i u
odstranjivanju stranih agenasa iz vazdušnih puteva i
stimuliše i pomaže eliminaciju bakterija. Pokazano je da
postoje sekvence gena za surfaktant koje su konzervisane
tokom evolucije kod cele grupre terstirčnih kičmenjka, riba-
plućašica i nekih drugih organizama koje koriste atmosferski
vazduh, te se smatra da razvoj plućnog surfaktanta ima
dugačku evolutivnu istoriju i datira od početaka prelaska
na kopneni način života.
Plućni parenhim sisara, ne sadrži mišićna vlakna, ali sadrži
dosta elastičnih vezivnih vlakana, te se ventilacija plućnih
alveola ostvaruje širenjem i sakupljanjem grudnog koša,
uz aktivno učešće medjurebarnih mišića i dijafragme što
uslovljava pasivno kretanje plućnih ovojnica. Razlikuju se
dve plućne ovojnice ili pleuralna lista. Jedan je vicelarni
list pleure (poplućnica) koji naleže na samo plućno tkivo
i sa njim čini funkcionalno jedinstvenu celinu. Druga
ovojnica je parijetalni list pleure (porebrica) koji oblaže
unutrašnjost grudnog koša sa unutrašnje strane i prelazi na
dijafragmu. Oba pleuralna omotača su natopljena gustom,
lepljivom, seroznom tečnošću, a izmedju ovojnica se nalazi
intrapleuralni prostor-intratorakalni prostor ispunjen
smešom metaboličkih gasova (parcijalni pritisak ovih gasova
je za 2-3 mmHg niži od atmosferskog). Ove komponente su
veoma važne u ventilaciji pluća.
Ventilacija pluća porazumeva inspiraciju (udisanje ili
ubacivanje vazduha u pluća tj. plućne alveole) i ekspiraciju
(izdisanje ili izbacivanje vazduha iz pluća tj. plućnih
alveola). Inspiracija je posledica širenja grudnog koša, što
se ostvaruje kontrakcijom spoljašnjih medjurebarnih mišića
i dijafragme (povlači se na dole), a relaksacijom unutrašnjih
Slika 4.19. Funkcionalna organizacija komponenti koje učestvuju u ventilaciji pluća sisara
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach (2004)
11
medjurebarnih mišića, što povlači rebra lateralno, udaljava
grudnu kost od kičmenog stuba i prouzrokuje širenje
torakalne duplje u ventro-lateralnom. Širenje grudnog
koša povlači za sobom parijetalni list pleure, te se povećava
zapremina intratorakalnog prostora, a smanjuje pritisak u
njemu, a niti serozne tečnosti povlače i viscelarni list pleure,
pa i sama pluća prema parijetalnom listu. Širenjem pluća,
povećava se njihova zapremina, smanjuje pritisak gasova
u njima i omogućava se usvajanje nove količine vazduha,
bogatijeg kiseonikom. Ekspiracija predstavlja obrnuti
process, odnosno posledica je skupljanja grudnog koša, što
se ostvaruje relaksacijom spoljašnjih medjurebarnih mišića
i dijafragme, a kontrakcijom unutrašnjih medjurebarnih
mišićam te se rebra vraćaju prema sternumu, a sternum
približava prema ločmenom stubu. Sve to prouzrokuje
smanjenje zapremine intratorakalnog prostora, a povećanje
intratorakalnog prostora što omogućava izbacivanje vazduha
osiromašenog kiseonikom iz pluća.
Ritam disanja kod sisara je diktiran od strane centralnog
generatora ritma u pre-Botzinger-vom kompleksu. Povećane
parcijalnog pritiska CO
2
i/ili koncentracije H
+
jona u krvi je
najpotentniji stimulusi hemosenzora u kičmenoj moždini čija
aktivacija povećava brzinu ventilacije kod sisara. Parcijalni
pritisak O
2
je obično manje potentan faktor u kontroli
ventilacije. Receptori za osetljivi na promenu parcijalnog
pritiska su karotidna i aortina telašca.
Zapremina spoljašnjeg medijuma (vode ili vazduha) koja
prolazi kroz respiratornu površinu u jedinici vremena naziva
se ventilacioni ili minutni volimen disanja (proizvod frekvence
disanja i respiratornog volumena). Repiratorni volumen je
zapremina medijuma (vode ili vazduha) koji prolazi/dodiruje
respiratorne površine u toku svakog mirnog respiratornog
ciklusa. Kod zdravog odraslog muškarca je 0.5 l pri normalnoj
frekvenci disanja od od 12/min, te minutni volumen disanja
kod čoveka iznosi oko 6 l (0.5x12). Najveći volumen vazduha
posle maksimalnog udisaja je totalni volumen. Njega čine:
respiratorni (tidalni) volumen (već pomenut), ispiracijski i
ekspiracijski rezervni volumeni, kao i rezidualni volumen.
Slika 4.20. Ventilacija pluća sisara uključuje dva faze: inspirijum i ekspirijum
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach (2004)
11
Inspiracijski i ekspiracijski rezervni volumeni predstavljaju
maksimalnu zapreminu vazduha koja se može udahnuti/
izdahnuti dodatno, posle normalne inspiracije/ekspiracije.
Rezidualni volumen je volumen vazduha koji zaostaje u
plućima i posle najsnažnije moguće eskpiracije. Suma
respiratornog, inspiracijskog i ekspiracijskog rezervnog
volumena predstavlja vitalni kapacitet pluća, a meri se
volumenom vazduha koji se maksimalno izdahne iz pluća
nakon maksimalnog udisaja (kod zdrave odrasle žene je 3.2
l, a kod muškarca 4.7). Vitalni kapacitet pluća predstavlja
indeks funkcionalnosti pluća, varira u u zavisnosti od brojnih
faktora (pola, starosti, istrenirantosti, položaja tela i dr), a
može da se odredjuje specifičnim aparatom spirometrom.
Slika 4.21. Dinamički plućni volumeni kod zdravog odraskog muškarca
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach
(2004)
11
Uporedni Pregled Funkcija
Gastrointestinalnog Trakta
05
5.1. ISHRANA
Životinjama je hrana potrebna da bi obezbedile gradivni
materijal neophodan za rast i održavanje ćelijske i metaboličke
mašinerije, i kao izvor energije za sve životne procese.
Generalno posmatrano, životinje gradivne materije
obezbedjuju hidrolitičkim razlaganjem makromolekula
kao što su proteini, karbohidrati, lipidi, a zatim se dobijeni
produkti metabolišu da bi se obezbedila energija neophodna
za sintezu sopstvenih materija. Medjutim, životinje nisu
biohemijski sposobne da sintetišu sve organske materije koje
su im potrebne. Da bi se održale u životu, one moraju hranom
(dakle od drugih organizama) da unesu tzv. esencijalne
organske materije:
1. esencijalne aminokiseline neophodne za sintezu
proteina (date u tabeli),
2. esencijalne masne kiseline (omega-3 i omega-6 masne
kiseline su esencijalne za mnoge životinje) i
3. odredjene vitamine (vidi tabelu 5.1.).
4. odredjeni minerali (40% proteina sadrži atome metala;
preko 20 hemijskih elementa je neophodno da bi se
konstituisalo telo životinje) .
Proteini često predstavljaju poseban problem u ishrani,
zato što je količina azota (odgovarajuće forme) u ekosistemu
ograničena, a esencijalne aminokiseline su obično
nedostupne u potrebnim količinama. Životinje nemaju
sposobnost skladištenja aminokiselina potrebnih za sintezu
proteina, nego ih unose sa hranom kada su im potrebne i u
količini koja im je potrebna. Drugim rečima, nedostatak bilo
koje esencijalne aminokiseline u odredjenom vremenu, može
dovesti do poremećaja u sintezi proteina a time i ugroziti
život jedinke.
Tabela 5.1. Esencijalne aminokiseline mladog pacova i ljudi
ESENCIJALNE AMINOKISELINE
KOD MLADOG PACOVA
SLIČNOSTI/RAZLIKE
KOD LJUDI
Arginin Nije esencijalan kod ljudi
Histidin Esencijalan za decu a
ne za zdrave adulte
Izoleucin Esencijalan za decu i adulte
Leucin Esencijalan za decu i adulte
Lizin Esencijalan za decu i adulte
Metionin Esencijalan za decu i adulte
Fenilalanin Esencijalan za decu i adulte
Treonin Esencijalan za decu i adulte
Triptofan Esencijalan za decu i adulte
Valin Esencijalan za decu i adulte
Ove aminokiseline koje su esencijalne za pacova su takodje
esencijalne za insekte, ribe, ptice, iako su za život nekih ptica
i insekata potrebne još neke aminokiseline.
Pronalaženje hrane koja sadrži odredjenu količinu lipida je
daleko manji problem, za životinje, u odnosu na proteine.
Životnjske ćelije poseduju biohemijsku felksibilnost u
pogledu sinteze lipida. Uglenik neophodan za sintezu lipida
može biti poreklom od karbohidrata, proteina ili je unet
u organizam hranom u sastavu lipida. Takodje, životinje
11
imaju sposobnost deponovanja lipida, u telu, za buduće
potrebe. Ipak, neke životinje, uključujući sisare, ne poseduju
enzime neophodne za produkciju dvostruke veze na omega-3
i omega-6 poziciji. Zbog toga, su omega-3 i omega-6 masne
kiseline esencijalne i moraju biti unete hranom, bar u
kritičnim periodima života.
Strukturni karbohidrati, kao što su hitin, celuloza i
hemiceluloza su najzastupljenije organske materije na
Zemlji, ali mnoge životinje ne sintetišu enzime za njihovu
digestiju, tako da je ovaj bogati izvor energije, većini životinja
nedostupan.
Vitamini su komponente veoma različite po hemijskoj
strukturi. Ono što im je zajedničko je to da su životinjama
potrebni vitamini u malim količinama. Hidro-solubilni
vitamini, naročito B vitamini, su esencijalni za gotovo sve
životinje. Lipo-solubilni vitamini, kao što su vitamini A i K su
specijalizovani u svojim funkcijama, tako da nisu potrebni
svim životinjama.
Tabela 5.2 Hidro-solubilni vitamini i njihova fiziološka uloga
VITAMIN FIZIOLOŠKA ULOGA
Tiamin (B1) Koenzim za reakcije oksidativne dekarboksilacije
Riboflavin (B2) Koenzim za oksido-reduktivne reakcije
(potreban za sintezu FAD)
Niacin Koenzim za oksido-reduktivne reakcije
(potreban za sintezu NAD)
Piridoksin (B6) Koenzim za reakcije metabolizama aminokiselina
Pantotenat Koenzim za reakcije transfera acetilne
grupe (potrebne za sintezu koenzima A)
Folat Koenzim za reakcije transfera ugljenika
(u sintezi nukleinskih kiselina)
Kobalamin (B12) Koenzim za reakcije transfera ugljenika
(u sintezi nukleinskih kiselina)
Biotin Koenzim za reakcije karboksilacije
Askorbinska kiselina (C) Antioksidant. Ima i druge uloge u
reakcijama koje uključuju kiseonik.
Tabela 5.3. Lipo-solubilni vitamini i njihova fiziološka uloga
Vitamin Fiziološka uloga
VitaminA Komponenta vidnog pigmenta. Neophodan za normalan rast kostiju,
reproduktivnu funkciju, integritet ćelijske membrane. Ukoliko majka tokom
trudnoće unosi veliku količinu vitamina A, može doći do poremećaja u
razvoju fetusa, zato što vitamin A utiče na transkripciju nekih gena
VitaminD Aktivator metaboličkih puteva kalcijuma i fosfora; može da se veže za
odredjene hormonske receptore
VitaminE Antioksidant; čuva integritet membranskih fosfolipida
VitaminK Koenzim za produkciju faktora koagulacije krvi
5.1.2. IZVORI ENERGIJE
Prema izvoru koju koriste organizmi se mogu podeliti u tri
kategorije.
Biljke koriste energiju sunčeve svetlosti i CO
2
iz atmosfere za
sintezu šećera i indirektno svih drugih organskih materija
potrebnih biljkama za život i rast (fototrofni organizmi).
Životinje koriste organske materije kao izvor energije i gradivnog
materijala (heterotrofni organizmi). Drugim rečima, energiju
dobijaju oksidacijom organskih molekula, koji potiču iz biljaka
i drugih životinja tj. indirektno zavise od sunčeve energije. One
se prema prirodi hrane koju koriste mogu podeliti na: herbivore
(biljojede), karnivore (mesojede) i omnivore (svaštojede).
Postoje izuzetci od ove univerzalne zavisnosti od sunčeve
energije. Duboko u okeanu, na nekoliko lokacija, gde ne
prodire ni malo sunčeve svetlosti, žive životinjske zajednice
koje koriste odredjene hemijske karakteristike geotermalno
zagrejanih voda.
Ukoliko organizmi dobijaju energiju iz neorganskih materija
to su hemotrofni organizmi.
5.1.3. TIPOVI ISHRANE
Ishrana je moguća zahvaljujući razvoju različitih načina tj.
metoda za uzimanje hrane koji su determinisani prirodom
i tipom hrane koju životinje koriste. Najčešći modeli za
uzimanje hrane su prikazani u tabeli 5.4.
Tabela 5.4. Metode uzimanja hrane koje su razvile različite životinje u
zavisnosti od tipa hrane
Tip hrane Tip (metod) hranjenja Životinje koje ga koriste
Male
partikule
Formiranje digestivnih vakuola;
Upotreba cilija
Formiranje mukusnih zamki
Upotreba tentakula
Filtriranje
Amebe, radiolarie
Ciliate, sundjeri, školjke
Gastropode,tunikate
Morski krastavci,
Račići (npr. Daphnia), kitovi, flamingosi
Velike
partikule
Unošenje inaktivih masa
Grebanje, čeprkanje,
Žvakanje, bušenje
Hvatanje i gutanje plena
Životinje koje se hrane
detriusom, kišna glista
Morski jež, puževi, insekti, kičmenjaci
Dupljari, ribe, zmije, ptice, slepi miševi
Fluidili
meka tkiva
Sisanje biljnog soka, nektara
Unošenje krvi
Sisanje mleka i mlečnih sekreta
Spoljašnje varenje
Usvajanje hrane preko površine tela
Aphidae, pčele, ptice
Pijavice, krpelji, insekti,
Vampiri (slepi miševi)
Mladisisari,mladeptice
Pauci
Paraziti, pantljičara
Rastvorene
organske
materije
Usvajanje iz razblaženih rastvora Vodeni beskičmenjaci
Simbioza Delovanje intracelularnih
simbiotskih algi
Paramecijum, sundjeri, korali,
hidre, pljosnati crvi
11
Jedan od modela ishrane je kada životinje usvajaju komade
hrane. Predatori su razvili mehanizme za hvatanje žrtve.
Organi za hvatanje i kidanje žrtve su čeljusti i radule
različitog tipa. Pauci i larve muva, hvataju plen tako
što izbacuju kiselinu i enzime u spoljašnju sredinu, a
zatim se plen natopljen digestivnim sokom usisava u
gastrointestinalni trakt. Kod ovih životinja je hvatanje plena
praćeno spoljašnjim varenjem. Takodje, neke životinje su
razvile specifične mehanizme za hvatanje žrtve, kao što je
sinteza različitih toksičnih komponenti tj. otrova koji im
služe kao oružje u odbrani i hvatanju plena.
Ishrana suspenzijom je široko rasprostranjena u životinjskom
svetu. Hranu u obliku čestica čine živi fitoplanktoni, detritus
(izumrli fitoplanktoni i dr.), protozoe, bakterije, absorbovane
organske materije na inertnim česticama. Životinje koje
se hrane suspenzijom, se hrane niže u lancu ishrane,
što im omogućava pristup hrani velike produkcije (npr.
fitoplankton). Naime, da bi obezbedile dovoljnu količinu
hrane životinje moraju da profiltriraju ogromne količine
vode kroz aparate za filtriranje. Npr. gigantska ajkula za 1
sat profiltrira fitoplankton iz 2 000 t vode. Mnoge od najvećih
životinja na Zemlji, koriste ovaj tip ishrane (kit).
Slika 5.1. Kratak lanac ishrane oslobadja manje energije nego dugačak
5.1.4. ISHRANA POMOĆU SIMBIONATA
Životinje održavaju simbiozu sa heterotrofnim i autotrofnim
mikroorganizama. Heterotrofni mikrobi, kao izvor
energije, koriste organske materije iz spoljašnje sredine.
Autotrofni mikrobi su sposobni da sintetišu organske
molekule iz neorganskih (npr. CO
2
i NO
3
-
), koristeći
energiju sunčeve svetlosti, ili energiju koja se oslobadja u
hemijskim reakcijama neorganskih komponenti. Dakle,
životinje mogu da održavaju simbiozu sa fotosintetskim
autotrofima (fotoautotrofima), hemosintetskim autotrofima
(hemoautotrofima) i heterotrofnim mikroorganizmima.
Simbioza sa fotoautotrofima
Nekoliko vrsta vodenih životinja dobija organske materije
od populacija algi koje žive u njima sa kojima održavaju
simbiozu. Najpoznatiji primer ovakve simbioze su korali koji
energiju hrane dobijaju od algi, tzv. Dinoflagellata (ili kako se
još zovu Zooxanthella). Sem toga što predstavljaju izvor hrane
za korale, alge, metabolički stimulišu formiranje koralnog
skeleta. Stabilnost simbiontske zajednice je od naročitog
značaja za opstanak korala. Ukoliko, neki faktor, npr. stres
destabiliše asocijaciju, tako da alge napuste koralne polipe,
korali će izumreti što će dovesti do dezintegracije koralnog
grebena. Preko 500 vrsta korala na koralnim grebenima
održava simbiozu sa dinoflagelatama.
Slika 5.2.Koralnipolip
Takodje, džinovske školjke koje žive u ekosistemu koralnog
grebena, kao i morski sundjeri, anemone, i meduze, imaju
dinoflagelate kao simbionte. Slatkovodni sundjeri, hidre i
pljosnati crvi, održavaju simbiotsku zajednicu sa algama
koje pripadaju drugoj taksonomskoj kategoriji.
Simbioza sa hemoautotrofima
Do pre 30 godina, simbioza sa hemoautotrofima se nije
smatrala naročito značajnom za opstanak životinja. Medjutim,
otkriće hidrotermalnih zajednica koje egzistiraju na velikim
dubinama u okeanu, na mestima gde topla voda izvire iz
pukotina Zemljine kore, je skrenulo pažnju istrazivača na
11
ovakav tip simbioze. Ključ za život životinja u uslovima bez
svetlosti su hemoautotrofne bakterije koje mogu da oksidišu
sumpor. Ove bakterije mogu da oksidacijom neorganskih
sulfida (S
2-
) obezbede energiju potrebnu za sintezu organskih
molekula. Izvor S
2-
, u hidrotermalnim zajednicama, je
lokalna redukcija sulfata (SO
4
2-
) pod uticajem toplotne
energije Zemlje. Na mestima gde su tektonska pomeranja
Zemljine kore dovela do formiranja pukotina i kontakta
morske vode sa ugrejanom lavom, dešavaju se hemijske
reakcije u kojima se redukuje sav sumpor iz ugrejane morske
vode (SO
4
2-
do S
2-
). Morska voda, zagrejana u podvodnim
pukotinama Zemljine kore (350
o
C), se meša sa oklnom vodom
okeana, noseći sa sobom S
2-
u formi H
2
S. Hemoautotrofne
bakterije hidrotermalnih zajednica koriste H
2
S, oksidišu S
2-

do hemijskih formi kao što je SO
4
2-
, a oslobodjenu energiju
koriste za sintezu organskih molekula.
Slika 5.3. Riftia pachyptila, koja živi u simbiozi sa hemoautotrofnim
bakterijama u hidrotermalnim zajednicama
Mnoge životinje u ovim hidrotermalnim zajednicama dobijaju
organske hranljive materije održavanjem simbioze sa
hemoautorofnim bakterijama koje oksidišu sumpor. Primer
za ovo je pogonofora Riftia pachyptila, koja može biti 1.5 m
dugačka, i živi u blizini podvodnih pukotina Zemljine kore.
Riftia nema usta, ni gastrointestinalni trakt i ne može da
uzima hranu iz spoljašnje sredine. Oko petine njegovog tela
sadrži tkivo tzv. trofozome, koje je nastanjeno populacijama
sumpornih bakterija. Hemolimfa kod ovih životinja, cirkuliše
kroz škrge, preuzima O
2
i H
2
S iz morske vode, i transportuje
ih do simbionata. H
2
S se kao i O
2
transportuje vezan za
hemoglobin, medjutim vezno mesto H
2
S se razlikuje od
veznog mesta za O
2
. Simbionti oksiduju S
2-
, a energiju
dobijenu oksidacijom koriste za sitezu organskih materija,
koje zatim usvaja i Riftia. Takodje, školjke i puževi, članovi
ekosistema hidrotermalnih pukotina Zemljine kore, imaju
simbionte nastanjene u škrgama, iako mogu da koriste
»spoljašnju« hranu tj. imaju digestivni sitem.
Simbioza sa heterotrofnim mikrobima
Heterotrofni mikroorganizmi, kao i životinje, potrebnu
energiju dobijaju oksidacijom organskih molekula iz spoljašnje
sredine. Iako, simbioza sa ovakvim mikroorganizmima,
životinjama ne obezbedjuje izvor hranljivih materija,
ona može biti izvor odredjenih biološki aktivnih materija
(odredjenih enzima, vitamina i dr.), odnosno, obezbedjuje
im metaboličke kapacitete kakve same nemaju. Simbiotski
heterotrofni mikrobi, se često nazivaju fermentirajući
mikrobi zbog činjenice da nastanjuju lumen creva i u
njemu vrše anaerobnu razgradnju organskih materija tj.
vrše fermentaciju. Životinje koje održavaju specijalizovane
simbiotske asocijacije sa mikrobima koji vrše fermentaciju
su fermentatori.
Iako je crevni trakt svih kičmenjaka nastanjen populacijama
fermentirajućih mikroba, mogu se razlikovati odredjeni tipovi
kičmenjaka koji su razvili morfološke prilagodjenosti crevnog
trakta, u smislu obezbedjenja pogodnih uslova za život
zajednice mikroorganizama. To su obično specijalizovane
komore, nastale u regionu crevnog trakta kroz koji se
sporije kreće hrana i koje obezbedjuju stabilnu, skoro
neutralnu sredinu, pogodnu za život mikroba. Najčešće
su ove komore deo prednjeg creva (ezofagusa ili želuca) i
nastanjene su zajednicama bakterija, protozoa, kvasaca
ili gljiva. Digestivni trakt preživara predstavlja primer
prilagodjenosti na simbiontsko varenje hrane, najvećim delom
za razgradnju velike mase biljnog materijala. Pravi preživari
(ovca, antilopa, krava, koza, kamila, los, jelen, i bufalo)
imaju želudac izgradjen iz 4 komore (rumen, retikulum,
omazus i abomazus). Prva i najveća komora, u koju se uliva
ezofagus, je rumen. Ona je nastanjena mikroorganizmima
koji fermentiraju biljni materijal koji životinja proguta.
Komora koja sadrži gastrične žlezde tj. ćelije koje sekretuju
kiselinu i enzime je obično poslednja u nizu komora, i u njoj
se vrši »klasična« digestija hrane. Druga grupa životinja koje,
takodje, pripadaju grupi fermentatora prednjeg creva (npr.
kengur i hipopotamus) nemaju rumen.
Funkcionalni efekti održavanja zajednice mikroorganizama
prednjeg creva, se mogu podeliti u tri kategorije.
Prva se odnosi na sintezu odredjenih materija kao što su
npr. B vitamini. Simbionti ovce i krave npr. sintetišu dovoljne
količine B vitamina, tako da životinje nemaju potrebu da
120
ih dodatno unose hranom. Mikroorganizmi koji nastanjuju
rumen, takodje, sintetišu esencijalne aminokiseline.
Mikroorganizmi, od azotnih i bezazotnih sastojaka životinjske
hrane, sintetišu proteine koji su im potrebni za sopstveni
rast i razvoj. Neke od aminokiselina koje produkuju ovi
mikroorganizmi su esencijalne aminokiseline za životinje.
Druga kategorija se odnosi na fermentno razlaganje materija
koje životinje ne mogu da digeriraju sopstvenim enzimima.
Ovo se najvećim delom odnosi na celulozu i druge karbohidrate
koji grade zid biljne ćelije, kao što je hemiceluloza. Celuloza
je jedna od najzastupljenijih organskih materija u biosferi
i na taj način potencijalno veliki izvor energije. Kičmenjaci
nisu sposobni da digeriraju celulozu, nego je nesvarenu
izbacuju u spoljašnju sredinu. Neki od mikroba koji žive
u zajdnici sa ostalim mikroorganizmima prednjeg creva,
sintetišu kompleks enzima tzv. celulaze, koji razlažu celulozu
do komponenti koje njihov domaćin (životinja) može da
absorbuje i da metaboliše. Produkti anaerobnog razlaganja
biljnih karbohidrata su masne kiseline koje imaju lanac
izgradjen od nekoliko C atoma (SCFA, engl. short-chain fatty
acids). To su sirćetna, propionska i buterna kiselina, koje
mikroorganizmi koriste kao izvor energije, a takodje mogu
da se absorbuju i metabolišu u gastrointestinalnom traktu
domaćina. Produkti fermentacije strukturnih karbohidrata
biljaka su i CO
2
i metan (CH
4
), gasovi koji se retrogradno
izbacuju preko ezofagusa u spoljašnju sredinu.
Treća funkcija zajednice mikroorganizama u prednjem
crevu kičmenjaka je povezana sa prvom. Mikroorganizmi
mogu da koriste produkte katabolizma proteina za resintezu
aminokiselina. Sisari, kao produkat katabolizma proteina,
sintetišu ureu, koja se zatim ekskretuje iz organizma. Kod
preživara na primer, urea iz krvi može da difunduje u region
creva koji je nastanjen sa simbiontima. Mikroorganizmi
rumena je koriste za produkciju NH
3
, a nastali NH
3
koriste
drugi mikrobi, kao izvor azota za sintezu proteina. Kada
životinja, kasnije, digerira proteine mikroorganizama,
nastale aminokiseline se koristite za sintezu proteina
domaćina.
Neki biljojedi kičmenjaci održavaju zajednice mikroba,
izgradjenih od većeg broja vrsta, koji vrše fermentaciju
u zadnjem crevu. Mnoge vrste sisara, kao što su zec,
konj, zebra, nosorog, slon i neki glodari, pripadaju ovoj
grupi životinja. Ove vrste imaju znatno uvećan cekum i
kolon, nastanjene mikroorganizmima. Grupi životinja
koje u zadnjem crevu sadrže simbiotske mikroorganizme,
pripadaju i neke biljojede ptice, kao i biljojede kornjače i
gušteri. Nekoliko vrsta biljojedih riba ima u srednjem crevu
nastanjene mikroorganizme koji vrše fermentaciju biljnih
karbohidrata. Slika 5.4. Digestivni sistem kod preživara (životinja koje imaju rumen).
121
Razne vrste beskičmenjaka, takodje, održavaju simbiozu sa
fermentirajućim mikrobima. Najpopularniji primer, ovakve
simbioze su termiti koji se hrane drvetom, i zajednice
obligatno anaerobnih flagelata i bakterija, koje žive u
zadnjem crevu ovih insekata.Protozoe fermentiraju celulozu
i produkuju sirćetnu kiselinu koju usvajaju i koriste termiti.
S’ obzirom da se termiti hrane drvetom, i da je ova hrana
siromašna azotom, smatra se da intestinalni mikrobi vrše
funkciju fiksacije azota i na taj način potpomažu sintezu
proteina.
Mikroorganizmi koji žive u simbiozi sa beskičmenjacima,
slično onim kod kičmenjaka, obezbedjuju domaćinu B
vitamine, esencijalne aminokiseline i mogu da koriste
produkte katabolizma proteina za njihovu ponovnu sintezu.
Neke funkcije simbionata gastrointestinalnog trakta
beskičmenjaka su drugačije od onih kod kičmenjaka. Na
primer, sinteza sterola kod zglavkara je takav primer. Naime,
zglavkari za razliku od većine životinja nemaju sposobnost da
sintetišu prekursore sterola. Steroli ili prekursori sterola su
esencijalne hranljive materije za zglavkare, koje oni dobijaju
od mikrbijalnih simbionata gastrointestinalnog trakta.
5.2. VARENJE HRANE
Hrana životinja je organskog porekla, uglavnom sastavljena od
materija koje pripadaju proteinima, mastima i karbohidratima.
Ove tri grupe organskih molekula, (koje dominiraju gradjom
svih biljaka i životinja) su obično velike molekule (najmanji
Slika 5.5. Digestivni sistem zeca i ponija (u zadnjem crevu žive simbiontski mikroorganizmi koji vrše fermentaciju)
Funkcije fermentirajućih mikroba srednjeg i zadnjeg creva se donekle razlikuju od onih koje nastanjuju prednje crevo. Ipak, prisutna je funkcija razlaganja
celuloze i drugih strukturnih karbohidrata biljaka, i produkcija SCFA, koje životinja koristi za svoj metabolizam.
šećeri imaju MW od nekoliko stotina, masti imaju veću MW;
a MW mnogih proteina je od 100 000 do nekoliko miliona).
Bez obzira da li se hrana koristi kao izvor energije ili kao
izvor gradivnih komponenti, velike molekule hrane moraju
prvo biti razgradjene u jednostavnije jedinice (uglavnom
monomere), a zatim absorbovane i inkorporirane u telo životinje
ili metabolisane da bi obezbedile energiju. Proces kojim se
velike i kompleksne molekule hrane razlažu na komponente
koje će moći da budu absorbovane, i tako stavljene organizmu
na raspolaganje, nosi naziv digestija ili varenje. Razlaganje
hrane se obavlja delovanjem hidrolaza, tj. enzima koji vrše
hidrolizu makromolekula uz učešće molekula vode (proteinaze,
karbohidraze, lipaze, nukleaze). Enzimi koji digeriraju
hranu mogu biti lokalizovani: intracelularno tj. u ćelijama;
ekstracelularno (intraluminalno) tj. u lumenu specijalizovanog
digestivnog trakta; ili su digestivni enzimi integralni
membranski proteini tako da se varenje obavlja na površini
enterocita tzv. membransko varenje. Intraluminalni enzimi,
i enzimi koji su vezani za ćelijsku membranu, su povezani
sa ekstracelularnim varenjem, dok su intracelularni enzimi
odgovorni za intracelularno varenje. Životinje obično imaju sve
tri forme digestivnih enzima, iako postoje značajna variranja u
pogledu zastupljenosti odredjenog tipa varenja. Tako na primer,
kod nekih školjki varenje katališu uglavnom intracelularni
enzimi. Kičmenjaci, nasuprot, imaju najvećim delom
ekstracelularno varenje, katalisano enzimima lumena trakta
kao i membranskim enzimima, a samo mali deo finalnih
reakcija digestije proteina se dešava intracelularno.
122
Tabela 5.5.Digestivni enzimi kod sisara
ENZIM SUBSTRAT AKTIVATOR IZVOR FUNKCIJA
Pepsin (pepsinogen) Proteinilipolipeptid HCl Fundusne žlezde želuca Hidrolizu peptidne veze izmedju AK i aromatične AK
Tripsin (tripsinogen) Proteinilipolipeptid enterokinaza Egzokrini pankreas Hidrolizu peptidne veze na C-kraju baznih AK (arginin ili lizin)
Himotripsin (himo-
tripsinogen)
Proteinilipolipeptid tripsin Egzokrini pankreas Hidrolizu peptidne veze na C-kraju aromaticnih AK
Elastaza (proelastaza) Elastin ili drugi
proteini
tripsin Egzokrini pankreas Hidrolizu peptidne veze na C-kraju alifaticnih AK
Karboksipeptidaza A
(prokarboksipeptidaza A)
Proteinilipolipeptid tripsin Egzokrini pankreas Cepa terminalnu AK na C-kraju koja ima
aromatični ili alifaticni bočni lanac
Karboksipeptidaza B
(prokarboksipeptidaza B)
Proteinilipolipeptid tripsin Egzokrini pankreas Cepa terminalnu AK na C-kraju koja ima bazni bočni lanac
Enteropeptidaza (ili
enterokinaza)
Tripsinogen ……… Crevna mukoza tripsinogen ⇒tripsin
Aminopeptidaze polipeptidi ……… Crevna mukoza Cepaju amino-terminalnu AK
Karboksipeptidaze polipeptidi ……… Crevna mukoza Cepaju karboksi-terminalnu AK
Endopeptidaze polipeptidi ……… Crevna mukoza Hidroliza peptidne veze u sredini peptida
Dipeptidaze dipeptidi ……… Crevna mukoza Produkti = dve AK
Peptidaze Di-,tri-,tetrapeptidi ……… Citoplazma mukoznih ćelija Produkti = AK
Pljuvačna α-amilaza skrob Cl
-
Pljuvačne žlezde Hidroliza1:4α glikozidne veze, produkti = α-
granični dekstrini, maltotrioza i maltoza
Pankreasnaα-amilaza skrob Cl
-
Egzokrini pankreas Ista kao i pljuvačne amilaze
Maltaza Maltoza,maltotrioza,
α-dekstrini
……… Crevna mukoza Produkt = glukoza
Laktaza Laktoza ……… Crevna mukoza Produkti = galaktoza i glukoza
Saharaza Saharoza, kao i
maltoza,maltotrioza
……… Crevna mukoza Produkti = fruktoza i glukoza
α-Dekstrinaza α-dekstrini,kaoI
maltoza,maltotrioza
……… Crevna mukoza Razlaganje 1:6α glukozidne veze
Produkt = glukoza
Trehalaza Trehaloza ……… Crevna mukoza Razlaganje 1:1α glukozidne veze
Produkt = dve glukoze
Lingvalna lipaza Trigliceridi ……… Lingvalna žlezda Produkti = masne kiseline + 1,2-diacilgliceroli
Želudačna lipaza Trigliceridi ……… Želudac Produkti = masne kiseline + glicerol
Kolipaza (prokolipaza) Masnekapi Tripsin Egzokrini pankreas Stimuliše aktivnost pankreasne lipaze
Pankreasnalipaza Trigliceridi ……… Egzokrini pankreas Produkti = masne kiseline + monogliceridi
Hidrolaze holesteril estra holesteril estar ……… Egzokrini pankreas Produkt = holesterol
Fosfolipaza A2
(profosfolipaza A2)
Fosfolipidi Tripsin Egzokrini pankreas Produkti = masne kiseline, lizofosfolipidi
Ribonukleaze RNA ……… Egzokrini pankreas Produkti = nukleotidi
Dezoksiribonukleaze DNA ……… Egzokrini pankreas Produkti = nukleotidi
Nukleotidaze nukleotidi ……… Crevna mukoza Produkti = nukleozidi + ostatak fosforne kis
Nukleozidaze nukleozidi ……… Crevna mukoza Produkti = pentoza + purinska ili pirimidinska baza
5.2.1. INTRACELULARNO VARENJE
Protozoe kao i neke metazoe, usvajaju hranu endocitozom,
a varenje hranljivih materija, se odigrava u digestivnim
vakuolama u koje se sekretuju digestivni enzimi. Slična
intercelularna digestija hrane se dešava kod sundjera,
dupljara, ktenofora i turbelarija. Takodje, mnoge životinje
AK-aminokiseline
12
složenije gradje imaju u značajnoj meri zastupljeno
intracelularno varenje kao dodatak ekstracelularnom
varenju. Na primer, ćelije digestivnih žlezda nekih školjki
imaju sposobnost fagocitoze sitnih partikula hrane, koje
potom razlažu u digestivnim vakuolama. Neke životinje,
kao što su dupljari imaju zastupljeno ekstracelularno
i intracelularno varenje. Svi dupljari su karnivori koji
hvataju žrtvu i uvlače je u digestivnu duplju (celenteron)
gde se započinje njeno razlaganje. Delimično razloženu
hranu fagocitraju ćelije koje oblažu duplju i dalja digestija
se odvija po intracelularnom tipu. Isto tako, kod planarija
razlaganje hrane započinje ekstracelularnim varenjem u
gastrovaskularnoj šupljini, a nastavlja se u ćelijama koje
oblažu tu duplju.
5.2.2. EKSTRACELULARNO VARENJE
Uopšteno posmatrano, u životinjskoj seriji se mogu
razlikovati tri glavna modela digestivnog sistema. To su
modeli zastupljeni kod mekušaca, zglavkara i kičmenjaka.
5.2.2.1 Sistem za varenje kod kičmenjaka.
U novije vreme morfolozi kod kičmenjaka prepoznaju četiri
segmenta tubularnog digestivnog sistema: glaveni deo creva,
prednje, srednje i zadnje crevo. Glaveni deo creva, kako samo
ime kaže, predstavlja crevo koje se nalazi u glavi i vratu, i
sastoji se od delova kao što su usne, obrazne duplje, jezik i
ždrelo. Funkcija ovog dela creva je hvatanje i gutanje hrane
kao i priprema hrane za varenje. Kod nekih kičmenjaka
priprema hrane je minimalna, kao npr. kod mnogih
predatorskih riba koje brzo progutaju celu žrtvu. Kod drugih
priprema je duga i obuhvata žvakanje ili mlevenje hrane,
razmekšavanje i otapanje, kao i delovanje nekih digestivnih
enzima.
Prednji deo creva kičmenjaka se sastoji od jednjaka i želuca,
ponekad i voljke (komore za skladištenje) ili komore za
mlevenje. Funkcija jednjaka (ezofagusa) je da transportuje
hranu iz glavenog regiona u želudac. U želudac kičmenjaka,
bez nekoliko izuzetaka, se sekretuju HCl i pepsini (set
enzima koji digeriraju proteine). Želudac kičmenjaka
prima hranu, u njemu započinje digestija proteina i hrane
generalno, kombinovanjem mehaničkih efekata, HCl i efekata
digestivnih enzima. Želudac kod vrsta koje ga poseduju može
biti jednokomorni ili više komorni. Muskulozan želudac
je karakterističan za karnivorne i omnivorne kičmenjake.
Kod višekomornog želuca, kao npr. kod hrčka (Cricetus
Cricetus) jedna komora funkcioniše kao skladište i mesto
mehaničke obrade hrane, dok se u drugoj komori sintetišu
enzimi i luči HCl. Takodje, ptice koje se hrane zrnevljem
imaju diferenciran želudac na žlezdanu i mišićnu komoru,
za razliku od ptica grabljivica koje imaju jednokomorni
želudac.
Slika 5.7. Gastrične žlezde.
Karakteristike želuca preživara su opisane ranije.
Jednokomorni želudac sisara je podeljen na kardijalni region
(u koji se uliva jednjak), fundusni i pilorični region (od koga
počinje duodenum). Zid želuca (tunica mucosa) je bogat
želudačnim žlezdama. U regionu kardije i pilorusa, žlezde
sekretuju mukus, dok u regionu fundusa sadrže ćelije koje
Slika 5.6. Digestivni sistem kod ljudi
12
sekretuju HCl tzv. parijetalne ćelije i ćelije koje sekretuju
pepsinogen tzv. glavne (peptidergične) ćelije. Aktivnost
parijetalnih ćelija je odgovorna za nisku pH vrednost u
želucu (oko 1-2).
Kako ove ćelije funkcionišu tj. sekretuju H
+
a pri tome
održavaju neutralnu pH vrednost citoplazme? Apikalna
membrana ovih ćelija je bogata H
+
-K
+
ATP-azom koja
pumpa H
+
iz ćelija, suprotno koncentracijskom gradijentu.
Parijetalne ćelije su bogate tubovezikularnim strukturama
koje u membrani sadrže H
+
-K
+
ATP-aznu pumpu. Kada
je ćelija stimulisana (gastrin, acetil-holin, histamin)
tubovezikularne strukture se pomeraju i fuzionišu sa
apikalnom membranom i na taj način se molekuli pumpe
ugradjuju u ćelijsku membranu. H
+
koji se pumpa iz ćelija je
poreklom iz H
2
CO
3
koja nastaje hidratacijom CO
2
. Parijetalne
ćelije su bogate karboanhidrazom koja favorizuje nastanak
H
2
CO
3
tj. H
+
i HCO
3
-
. HCO
3
-
se antiportom, na bazolateralnoj
membrani, izbacuje iz ćelije tj. razmenjuje za drugi anjon
najćešće Cl
-
.
Želudačna služokoža je zaštićena od agresivnog dejstva
HCl postojanjem mukozne barijere. Površinske mukozne
ćelije i ćelije vrata gastričnih žlezda produkuju mukus
(glikoproteini) i sekretuju HCO
3
-
. Bikarbonatni anjoni su
najvećim delom vezani za mukozni gel, tako da je na površini
mukoznih ćelija pH izmedju 6 i 7, iako je u lumenu 1-2.
Srednje i zadnje crevo su prvi i drugi segment »creva u
užem smislu« tj. intestinuma. Kod ljudi se razlikuju tako
što je srednje crevo manjeg dijametra i naziva se tanko
crevo, a zadnje crevo je većeg dijametra i zove se debelo
crevo. Kod većine kičmenjaka ova dva segmenta su sličnog
dijametra, tako da ne može da se koristi terminologija
tankog i debelog creva. Kod amfiba, reptila, ptica i sisara
tanko crevo je podeljeno na duodenum i tanko crevo u užem
smislu, koje je kod nekih kičmenjaka podeljeno na jejunum
i ileum. U svakom slučaju, srednje crevo kičmenjaka
je mesto digestije proteina, karbohidrata i lipida. Crevni
sok sekretuju Brunerove žlezde koje luče alkalnu sluz i
Liberkinove kripte koje sekretuju izotoničnu tečnost. Crevni
sok nekih kičmenjaka sadrži crevnu amilazu, i lipazu, a na
četkastom pokrovu enterocita se nalaze maltaza, saharaza,
laktaza, amino i karboksipeptidaze, kao i di i tripeptidaze,
nukleaze. To je, takodje, i mesto absorbcije produkata
digestije ove tri kategorije makromolekula, kao i minerala,
vitamina i vode. Glavna funkcija zadnjeg creva je završavanje
absorpcije potrebne vode i minerala iz crevnog sadržaja
pre eliminacije u spoljašnju sredinu, kao i skladištenje
nepotrebnih produkata digestije izmedju defekacija. Možda
je absorbcija vode i minerala u debelom crevu skromna ali je
životno važna. Kod ljudi, na primer, se u toku dana iz krvi u
crevo sekretuje oko 7L vode i minerala potrebnih za varenje
hrane, koja se reabsorpcijom vraća u krvotok. Ukoliko se
na neki način spreči reapsorpcija vode i elektrolita, usled
nekih obolenja to može imati letalne posledice po organizam
(npr. kolera). Zadnje crevo nekih kičmenjaka je mesto sinteze
vitamina K, B
6
, B
12
, folne kiseline, inozitola, koje sintetišu
simbiontski mikroorganizmi koji tu žive.
Digestivni sistem kičmenjaka poseduje još dve žlezde
koje sekretuju produkte u srednje crevo tj. u duodenum
predstavnika koji ga imaju. To su egzokrini pankreas i jetra.
Pankreas sekretuje enzime koji digeriraju hranu u srednjem
crevu, kao i bikarbonate koji obezbedjuju odgovarajuću
pH u crevu. Enzimi pankreasnog soka koji dospevaju u
duodenum su: amilaza, lipaza, kolipaza, ribonukleaze i
dezoksiribonukleaze, i neaktivne forme proteolitičkih enzima
koji će se aktivirati u duodenumu (tripsin, himotripsin,
elastaza, karboksipeptidaze). Jetra ekskretuje žuč u čiji
sastav ulaze i žučne kiseline (holna, dezoksiholna, litoholna)
koje emulguju masti, a time aktiviraju lipazu koja će ih
razgraditi. Takodje, utiču i na crevnu motoriku i pravilan
sastav mikroflore.
Hrana se kroz tubularni sistem za varenje kreće kontrakcijom
glatke muskulature zida creva. Glatki mišići su u zidu creva,
organizovani u dva sloja: spoljašnji ili longitudinalni sloj, koji
svojom kontrakcijom obezbedjuje skraćenje creva, i unutrašnji
ili cirkularni koji kontrakcijom smanjuje lumen creva tj.
obezbedjuje konstrikciju creva. Osnovni model aktivnosti
glatke muskulature creva su peristaltički pokreti. To je
visko koordinisani model kontrakcije, u kome kontrakcija
(konstrikcija) jednog dela creva inicira konstrikciju susednog
i na taj način se formira tzv. peristaltički talas kojim se
hrana potiskuje duž creva. Segmentacija je, takodje,
značajan model aktivnosti glatke muskulature, u kome
naizmenična kontrakcija i relaksacija cirkularnih mišića
jednog segmenta creva, guraju hranu napred i nazad.
Aktivnost glatke muskulature creva je spontana, medjutim,
ova spontana aktivnost se nalazi pod stalnim modulatornim
uticajem neurona enteričnog sistema (neuroni koji se nalaze
Slika 5.8. mehanizam sekrecije H
+
u lumen želuca
12
u zidu creva a pripadaju vegetativnom nervnom sistemu,
vidi skriptu iz Opšte fiziologije). Motilitet creva, je opšti
termin, koji se koristi za opisivanje crevne mišićne aktivnosti
(peristaltike, segmentacije ili druge oblike mišićne aktivnosti
creva) kičmenjaka i beskičmenjaka.
5.2.2.2 Sistem za varenje kod zglavkara.
Sistem za varenje kod zglavkara, donekle liči na kičmenjački:
razlaganje hrane kod ovih životinja se uglavnom vrši
ekstracelularno, a hrana se kreće zahvaljujući kontrakciji
mišića u zidu creva.
Digestivni trakt zglavkara se sastoji iz prednjeg, srednjeg
i zadnjeg creva. Iako je podela digestivne cevi zglavkara
donekle slična kičmenjačkoj, ona ne označava homologiju,
kao ni funkcionalnu analogiju segmenata istog imena.
Prednje i zadnje crevo artropoda je ektodermalnog porekla,
i kao i integument, obloženo je hitinskim egzoskeletom tj.
kutikulom. Srednje crevo insekata i rakova je endodermalnog
porekla i ne poseduje kutikulu.
Slika 5.9. Digestivni sistem insekata i rakova.
Prednje crevo insekata, obično, sadrži komoru za skladištenje
hrane, kao i muskuloznu komoru tzv. proventrikulus, u kojoj
se vrši mlevenje hrane. Srednje crevo je mesto u kome se
vrši digestija i absorbcija produkata digestije. U njega se
sekretuju brojni digestivni enzimi koji operišu pri neutralnoj
pH. Takodje, srednje crevo sadrži izraštaje tzv. ceca (jednina
cecum), koji potpomažu absorpciju, a često su nastanjeni
insekatskim simbiontima. Na granici srednjeg i zadnjeg creva
izlivaju se Malpigijevi sudovi, tako da zadnje crevo insekata
ima važnu ulogu u definisanju sastava urina i predstavlja
zajednički deo ekskretornog i digestivnog trakta.
Prednje crevo rakova se sastoji od tubularnog ezofagusa,
na koji se nastavlja vrećasta struktura zvana želudac
(proventriculus) koji je obično podeljen u dve komore. Prednja
komora (»kardijačna«) ima muskulozne zidove obložene
hitinskim materijalom koji gradi aparat za mlevenje, u
kojoj se uz pomoć enzima retrogradno dospelih iz srednjeg
creva obavlja mehanička i započinje enzimatska razgradnja
hrane. Zadnja komora (»pilorična«) je manja, i obično sadrži
hitinske izraštaje koji sprečavaju da krupnije partikule
hrane napuste proventrikulus. Želudac rakova, slično
kičmenjačkom, ima kiselu pH (oko 4) vrednost. Srednje crevo
varira po složenosti: kod nekih vrsta je to jednostavna cev,
dok je kod drugih to tvorevina sa izraštajima tj. anteriornim
i posteriornim divertrikulumima (ceca). U anteriorni deo
srednjeg creva se izliva hepatopankreas, organ izuzetnog
značaja za digestiju hrane kod rakova, koji po funkciji nije
potpuno homolog organ kičmenjačkoj jetri i pankreasu.
Hepatopankreas je izgradjen od razgranatih tubula koje se
slepo završavaju a obložene su epitelom. U njemu se sintetišu
digestivni enzimi koji se sekretuju u srednje crevo, a iz koga
retrogradnim transportom dospevaju u želudac. Partikule
hrane, takodje, dospevaju u hepatopankreas, gde se vrši
njihova ekstracelularna digestija kao i absorpcija produkata
digestije. Ćelije hepatopankreasa mogu da skladište glikogen
i lipide, a takodje imaju ulogu u metabolizmu toksičnih
materija.
5.2.2.3 Sistem za varenje kod školjki (Bivalvia)
Za digestivni trakt školjki se kaže, da imaju jednjak (ezofagus),
želudac, crevo i rektum. Sistem se razlikuje od sistema za
varenje kod zglavkara i kičmenjaka, po tome što se kretanje
hrane ne vrši kontrakcijom misića zida creva, nego zavisi od
aktivnosti cilija, koje ujedno vrše i sortitanje partikula hrane
po veličini i drugim karakteristikama. Druga bitna razlika
koja karakteriše ovaj sistem kod školjki, je da se digestija
uglavnom obavlja po intracelularnom tipu.
Ključ za razumevanje digestije hrane kod školjki je
razumevanje kompleksne strukture želuca. Želudac sadrži
dugački, tanani, želatinozni, prozirni (bezbojni) stub tzv.
kristalni prutić.
Krajevi ove strukture se tokom procesovanja hrane troše tj.
dezintegrišu se tako da bivaju zamenjeni novim materijalom
koji se sintetiše u ćelijama vrećice u koju naleže prutić.
Vrećica prekriva jedan kraj kristalnog prutića, a drugi kraj
12
je prislonjen uz hitinsku tvorevinu zvanu gastrični štit. Cilije
unutar vrećice, rotiraju prutić po uzdužnoj osovini. Kristalni
prutić ima nekoliko funkcija. On pomaže uklanjanje
mukusnih niti, kojima hranljive materije dospevaju u
želudac iz usta. Ove mukusne niti se uvrću oko njega
dok se čestice hrane oslobadjaju u lumen želuca. Zatim,
proksimalni kraj koji je u kontaktu sa gastričnim štitom,
zahvaljujući stalnom rotiranju, vrši mehaničku obradu
hrane. Takodje, kristalni prutić je izgradjen od materijala
koji sadrži digestivne enzime, naročito amilazu koja se
oslobadja u lumen želuca, zahvaljujući stalnoj rotaciji i
trenju o gastrični štit. Drugim rečima, kristalni prutić rotira
i proksimalni kraj vrši trenje o gastrični štit, što dovodi do
stalne dezintegracije materijala i oslobadjanja amilaze u
lumen želuca, gde vrši ekstracelularnu digestiju skroba.
Zid želuca školjki je obložen cilijama koje sortiraju čestice
hrane i usmeravaju ih u tubularne tvorevine koje su
povezane sa želucem tzv. digestivne divertikule. Digestivne
divertikule su razgranate tubularne tvorevine koje se slepo
završavaju, a imaju značajnu funkciju u digestiji i absorpciji
hranljivih materija. Ćelije koje grade zidove ovih tubularnih
tvorevina fagocitozom i pinocitozom usvajaju čestice hrane,
i vrše intracelularnu digestiju. Smatra se da produkti
digestije izlaze iz digestivnih ćelija u hemolimfu koja obliva
digestivne divertrikule. Ćelije divertrikula, takodje, mogu
da skladište lipide.
Kod nekih vrsta školjki, crevo je takodje, uključeno u
procese digestije i absorpcije. Za digestivni sistem školjki je
karakterističan, bizaran, i slabo proučen aspekt prolaska
prednjeg creva (na svom putu do anusa) kroz komoru srca.
5.2.3 DIGESTIJA UGLJENIH HIDRATA
Disaharidi se često unose u organizam sa hranom: kolibri
se hrane nektarom bogatim saharozom, mladi sisari unose
laktozu sa mlekom majke, a odrasli ljudi jedu slatkiše bogate
saharozom. Disaharidi se, takodje, produkuju digestijom
složenijih karbohidrata. Enzimi koji hidrolizuju disaharide
do monosaharida su disaharidaze. To su saharoza (koja
cepa saharozu na fruktozu i glukozu), laktaza (hidrolizuje
laktozu do fruktoze i glukoze), trehalaza (razlaže 1:1α
glukozidnu vezu trehaloze = dve glukoze), rafinaza (rafinozu
do dva molekula galaktoze), α-dekstrinaza ili izomaltaza
(hidrolizuje 1:6α glikozidnu vezu) i drugi. Kod kičmenjaka,
disaharidaze su enzimi vezani za apikalne membrane
enterocita u srednjem crevu.
Digestija polisaharida se odvija u dve faze: prvi enzim
hidrolizuje polisaharide do disaharida ili oligosaharida,
a drugi hidrolizuje nastale produkte do monosaharida.
Treba naglasiti da enzimi koji vrše inicijalnu hidrolizu
polisaharida nisu univerzalno distribuirani u životinjskom
carstvu. Celulazu, enzim potreban za hidrolizu celuloze, ne
sintetišu kičmenjačke vrste, tako da većina kičmenjaka ne
može da koristi celulozu kao izvor hrane. Izuzetak su vrste
koje imaju simbiontske asocijacije sa mikroorganizmima
koji mogu da fermentiraju celulozu. Hitinazu, potrebnu za
razgradnju hitina, sintetišu samo neke vrste kičmenjaka
i beskičmenjaka, tako da samo odredjene vrste mogu da
koriste egzoskelet insekata i drugih artropoda kao hranu.
Iako je sposobnost životinja da digeriraju celulozu i hitin
sporadična u životinjskom svetu, većina životinja ima
sposobnost da digerira skrob i glikogen. Amilaza je enzim
nadjen kod većine životinja. Ona hidrolizuje skrob i glikogen
do disaharida maltoze i oligosaharida maltotrioze i α-
graničnih dekstrina. Amilaza je prisutna u pljuvačnom i
pankreasnom soku sisara, i kao luminalni enzim deluje u
ustima, prednjem i srednjem crevu. Maltaza i drugi enzimi
hidrolizuju produkte, nastale delovanjem amilaze, do
monosaharida glukoze.
5.2.4 DIGESTIJA PROTEINA
Digestija proteina zahteva delovanje većeg broja enzima
(obično tri ili vise). Enzimi koji katališu hidrolizu proteina su
klasifikovani kao endopeptidaze i egzopeptidaze. Endopeptidaze
hidrolizuju peptidnu vezu u lancu aminokiselina, dok
egzopeptidaze odvajaju terminalne aminokiseline.
Digestija proteina, potencijalno može da predstavlja problem,
zbog toga sto proteolitički enzimi mogu da digeriraju
sopstvene proteine tj. proteine životinje koja se hrani. Ovo
je donekle sprečeno time sto se proteolitički enzimi, koji
deluju intraluminalno, sintetišu u neaktivnoj formi tzv. formi
Slika 5.10. Želudac školjki.
12
proenzima ili zimogena. Proenzimi se aktiviraju tek kad stignu
na mesto, na kome ce katalisati hidrolizu hrane.
Digestija proteina kod kičmenjaka, obično počinje u želucu,
delovanjem intraluminalnih endopeptidaza tzv. pepsina. Pepsini
katališu hidrolizu veze izmedju aromatične aminokiseline (kao
sto su fenilalanin ili tirozin) i druge aminokiseline. Pepsini se
sekretuju iz peptidergičnih ćelija gastričnih žlezda, i kod nekih
kičmenjaka iz ćelija ezofagusa, u formi proenzima, pepsinogena.
Humana želudacna mukoza sadrzi nekoliko formi pepsinogena
koji svi mogu biti klasifikovani u dve grupe: pepsinogen
I i pepsinogen II. Pepsinogen I je nadjen u regionu visoke
sekrecije HCl, dok je pepsinogen II nadjen i u pilorusu. Kisela
pH u zelucu, aktivira pepsinogene u aktivnu forme, pepsine.
Kada proteini ili produkti digestije proteina stignu u srednje
crevo kičmenjaka, oni dalje bivaju izloženi intraluminalnom
delovanju pankreasnih enzima. Naime, ovi enzimi dospevaju
u srednje crevo sa pankreasnim sokom u neaktivnoj formi,
gde se aktiviraju uz pomoć enzima. Pankreasne endopeptidaze
koje katalitičko delovanje ispoljavaju u srednjem crevu su
tripsin, himotripsin, elastaza i kolagenaza (nije nadjena kod
svih kičmenjackih vrsta). Pankreasni sok, takodje, sadrži i
egzopeptidaze tzv. karboksipeptidaze A i B.
Nakon digestije enzimima želuca i pankreasa, produkti digestije
proteina se sastoje od mešavine aminokiselina i oligopeptida.
Sledeća etapa njihovog razlaganja se odvija delovanjem širokog
spektra različitih endo- i egzopeptidaza koje su locirane na
apikalnim membranama enterocita srednjeg creva. Kod
ljudi postoji vise od 20 vrsta ovih enzima. Membranske
peptidaze vrše digestiju do aminokiselina i di- i tripeptida,
koji se transportuju u ćelije epitela creva gde se završava
hidroliza proteina, delovanjem intracelularnih peptidaza.
Drugim rečima, digestija proteina do aminokiselina koje se
transportuju u krv, se dešava na tri lokacije: u intestinalnom
lumenu, na membranama enterocita tj. četkastog pokrova
enterocita i u citoplazmi enterocita.
5.2.5 DIGESTIJA LIPIDA
Razlaganje lipida je donekle kompleksinije, od razlaganja
ostalih makromolekula hrane, i zavisi ne samo od delovanja
enzima nego i od neenzimskog procesa emulgovanja masti
tj. njihovog razbijanja u sitne kapljice. Naime, lipidi su
nerastvorni u vodi, a enzimi koji katališu hidrolizu lipida tzv.
lipaze, deluju u vodenoj fazi, odnosno na dodirnoj površini
lipidi-voda. Da bi proces bio efikasniji potrebno je povećati
površinu lipidnih kapi u odnosu na njihov sadržaj, što se
postiže emulgovanjem masti.
Lipidi se kod kičmenjaka digeriraju u srednjem crevu,
delovanjem pankreasne lipaze. Kolipaza je protein koji se
sekretuje u pankreasni sok i u inaktivnoj formi dospeva u
srednje crevo, gde je aktivira tripsin. Ovaj protein se vezuje za
COOH-terminalni domen pankreasne lipaze i stimuliše njenu
aktivnost. U srednje srevo kičmenjaka, se takodje, izliva i zuč
koja sadrži žučne soli odgovorne za emulgovanje masti. Žučne
soli su amfipatične molekule koje deluju kao deterdžent,
razbijaju masti na sitne kapljice formiranjem micela i na
taj način stvaraju veću površinu na koju deluje lipaza.
Interesantno je da se žučne soli ne razlažu u digestivnom
traktu, nego bivaju reapsorbovane aktivnim transportom
u terminalnim delovima srednjeg creva, i vraćene nazad u
žučni sistem jetre, odakle se ponovo sekretuju u crevo.
Produkti nastali delovanjem lipaza su slobodne masne
kiseline, 2-monoacilgliceroli i glicerol. Lipidi kao sto su
fosfolipidi i holesterol-estri (sadrže prstenaste strukture)
zahtevaju prisustvo još dve kategorije enzima. To su
pankreasne fosfolipaze i esteraze.
5.3 ABSORPCIJA HRANLJIVIH MATERIJA
Pod pojmom absorpcije se mogu podrazumevati različiti
procesi u zavisnosti od tipa životinja koje se analiziraju.
U tekstu koji sledi biće opisani procesi absorpcije koji se
dešavaju kod kičmenjaka, zglavkara i drugih životinja
kod kojih je ekstracelularno varenje osnovni tip digestije
hrane. Absorpcija se kod ovih životinja, sastoji uglavnom
od transporta relativno prostih komponenata, kao što su
monosaharidi, aminokiseline, slobodne masne kiseline, kroz
epitelijalne ćelije koje oblažu digestivni trakt, u krv limfu
ili hemolimfu.
Slika 5.11. Emulgovanje i absorpcija masti
12
Slika 5.12. Mikrovili na enterocitima u tankom crevu povećavaju absorpcionu
površinu
Tri mehanizma su uključena u absorpciju hranljivih materija:
prosta difuzija, facilitirana difuzija i aktivni transport.
Monosaharidi, aminokiseline i hidrosolubilni vitamini su
hidrofilne molekule i ne mogu slobodno da difunduju kroz
ćelijske membrane. Absorpcija ovih molekula se ostvaruje
samo u odredjenim regionima creva, onim koji poseduju/
sintetišu specifične transportere odgovorne za transport
ovih hranljivih materija.
Absorpcija glukoze u srednjem crevu kičmenjaka je
najbolje izučena i lepo ilustruje absorpciju preko nosača.
Da bi glukoza bila absorbovana ona mora da difunduje iz
lumena creva, kroz apikalnu membranu četkastog pokrova
enterocita, a zatim treba da izadje iz ćelija kroz bazolateralnu
ćelijsku membvranu i dospe u krv. Transport glukoze
kroz obe ćelijske membrane se odvija preko transportera.
Najpoznatiji transporter za glukozu koji se nalazi u apikalnoj
membrani enterocita je natrijum-glukoza transporter 1 (engl.
sodium-glucose transporter 1; SGLT1) koji transportuje
glukozu u simportu sa Na
+
. Glukoza i Na
+
se transportuju
istim kotransporterom, tako da transport glukoze zavisi od
koncentracije Na
+
u lumenu creva (visoka koncentracija Na
+

facilitira transport glukoze dok ga niska inhibiše). Na
+
kreće
u ćeliju u pravcu koncentracijskog gradijenta a zajedno sa
njim u ćeliju ulazi i glukoza. Na
+
se zatim pumpa iz ćelije, a
glukoza se transportuje GLUT2 transporterom u intersticijum
i u kapilare. Drugim rečima, transport glukoze je primer
sekundarnog aktivnog transporta, a energija za transport
glukoze se obezbedjuje indirektno preko održavanja gradijenta
za Na
+
, tj. aktivnim transportom Na
+
iz ćelije. Moderna
molekularna istraživanja su pokazala da je SGLT1 protein
vrlo sličan i homolog kod svih kičmenjačkih vrsta.
Slika 5.13. Absorpcija monosaharida u srednjem crevu kičmenjaka
Absorpcija drugih monosaharaida je slična glukozi: galaktoza
se transportuje u enterocite kičmenjaka SGLT1 proteinom;
absorpcija fruktoze nije zavisna od Na
+
i fruktoza se u enterocite
transportuje GLUT5 proteinom. GLUT2 transportuje galaktozu
i fruktozu, kao i glukozu, iz enterocita u intersicijalni prostor.
Pentoze se absorbuju prostom difuzijom.
Absorpcija aminokiselina se odvija preko najmanje 7
različitih transportnih sistema koji se nalaze u četkastom
pokrovu enterocita srednjeg creva. Svaki transporter je
specijalizovan za transport odredjenog seta aminokiselina.
Mnogi od njih funkcionišu po tipu sekundarnog aktivnog
transporta, koristeći održavanje koncentracijskog gradijena
za Na
+
kao izvor energije, slično SGLT1. Drugi transporteri
zavise od energije održavanja elektrohemijskih gradijenata
za druge jone. Transport dipeptida kroz apikalnu membranu
enterocita se obavlja, takodje, preko nosača, kao i transport
aminokiselina kroz bazolateralnu membranu enterocita u
intersticijalni prostor.
U apikalnoj membrani enterocita su takodje prisutni i
transporteri za hidrosolubilne vitamine. Apsorpcija B
vitamina (sa izuzetkom folne kiseline i B
12
vitamina), kao i
vitamin C kod primata, i nekih drugih kičmenjaka, se odvija
u simportu sa Na
+
.
12
Absorpcija produkata digestije lipida je potpuno drugačija
od absorpcije hidrofilnih molekula. Masne kiseline i
monoacilglicerolii, zbog svoje hidrofobne prirode, mogu da
difunduju kroz ćelijsku membranu, dakle bez posredovanja
transportera iako su poznati i neki transportni sistemi za
ove komponente.
Da bi potpuno razumeli absorpciju masnih kiselina i
monoglicerida treba imati u vidu da su slabo rastvorljivi
u vodenim rastvorima, dakle u ekstra- i intracelularnoj
sredini. U srednjem crevu kičmenjaka, masne kiseline i
momoacilgliceroli su kombinovani sa žučnim solima i
formiraju sferične ili cilindrične molekularne tvorevine,
dijametra oko 10 nm, tzv. micele. U sastavu micela se mogu
naći i liposolubilni vitamini. Absorpcija produkata digestije
lipida, je značajno pomognuta formiranjem micela. U blizini
apikalne membrane enterocita, masne kiseline i drugi
molekuli se disociraju iz micele i difunduju kroz ćelijsku
membranu, prostom difuzijom. Dalja njihova sudbina u
enterocitima zavisi od njihove veličine. Masne kiseline koje
imaju manje od 10-12 ugljenikovih atoma se transportuju
u portalni krvotok jetre kao slobodne (neesterifikovane)
masne kiseline. Masne kiseline koje sadrže više od 10-
12 ugljenikovih atoma se u enterocitima reesterifikuju
u triacilglicerole, fosfolipide i holesterol estre. Ovi lipidi
se intracelularno kombinuju sa proteinima formirajući
lipoproteinske agregate tzv. hilomikrone. Hilomikroni
produkovani u enterocitima, se pakuju u sekretorne
vezikule u Goldži aparatu i kada se vezikule fuzionišu sa
bazolateralnom membranom, oslobadjau u limfu. Proteinski
omotač, čini hilomikrone rastvorljivim u vodenoj sredini
limfe i krvi, te se tako transportuju u organizmu.
Absorpcija masnih kiselina kratkog lanca (engl. short-chain
fatty acids; SCFAs), odstupa od opisane šeme absorpcije
produkata lipidne digestije. SCFA su produkti fermentacije
mikroorganizama u crevu i najčešće se absorbuju na mestu
na kom se produkuju. To su kratke masne kiseline koje
sadrže svega 2-5 ugljenikova atoma i mogu da se rastvaraju
i u vodi i u lipidima. Najjednostavniji model njihovog
transporta kroz ćelijsku membranu je prosta difuzija, koja
je moguća zahvaljujući njihovoj hidro- i liposolubilnosti. One
takodje, mogu da se absorbuju u zamenu za H
+
i na taj način
doprinose održavanju acido-bazne ravnoteže. Familija ovih
transportera se nalazi u membranama epitelijalnih ćelija
kolona. SCFA mogu da stimulišu absorpciju Na
+
, iako tačan
mehanizam ovog Na
+
-SCFA transporta nije razjašnjen.
5.4 REGULACIJA FUNKCIJE
GASTROINTESTINALNOG SISTEMA.
Kada životinja pojede hranu gastrointestinalni sistem
odgovara tako što pokreće niz mehanizama koji će omogućiti
da sastojci hrane budu dostupni organizmu. Aktivnost
ćelija digestivnog trakta će biti modifikovana u smislu
da se omogući procesovanje unete hrane tj. pokrenuće se
sekrecija digestivnih enzima, sekrecija kiseline i kontrakcija
muskulature gastrointestinalnog trakta. Ova aktivnost
je regulisana i koordinisana nervnom, endokrinom i
parakrinom kontrolom.
Prva faza nakon žvakanja i sekrecije pljuvačke, je transport
hrane od usne duplje do želuca (gutanje). Kod ljudi, gutanje
obuhvata voljnu fazu tj. kretanje hrane do ždrela, što inicira
refleksnu fazu tj. refleksni talas peristaltičkih kontrakcija od
ždrela do jednjaka. Aferentni impulsi putuju n. trigeminus-om,
glosopharingeus-om i vagus-om; refleks je integrisan u tractusu
solitarius-u i nucleus-u ambigusu; a eferentni impulsi putuju
n. trigeminus-om, facialis-om i hipoglosus-om do muskulature
jednjaka. Na početku i kraju jednjaka nalaze se sfinkteri koji
regulišu prolaz hrane kroz jednjak i punjenje želuca. Sfinkteri su
kružni mišići koji mogu da održavaju toničnu kontrakciju duži
vremenski period. Kada peristaltički talas, iniciran prisustvom
hrane u ždrelu, dospe do gornjih delova jednjaka, gornji sfinkter
jednjaka će se relaksirati i propustiti hranu. Hrana nošena
peristaltičkim pokretima, će se kretati duž jednjaka i dospeti
do donjeg sfinktera, koji će se relaksirati i hrana će dospeti
u želudac. Sfinkteri su tonično kontrahovani izuzev kada
propuštaju hranu u sledeći segment creva.
Kod ljudi, gornji deo želuca funkcioniše kao rezervoar hrane
tj. hrana se tu nagomilava dok ne bude procesovana. Kada
hrana dospe u ovaj region želuca, mišići zida se relaksiraju
i akomodiraju tako da prime hranu. Parasimpatikus je
odgovoran za relaksaciju muskulature gornjih delova želuca.
Prisustvo hrane u želucu mehanički i hemijski stimuliše
endokrine ćelije u mukozi želuca tzv. G ćelije, koje sintetišu
i sekretuju u krv, polipeptidni hormon gastrin. G celije
pripadaju difuznom enteroendokrinom sitemu ćelija
kao i APUD sistemu (engl. amine precursor uptake and
decarboxylase), koje produkuju amine i polipeptide. Drugi
tip ćelija koje sekretuju gastrin su tzv. TG ćelije nadjene
kako u želucu tako i u srednjem (tankom) crevu. Gastrin
je polipeptidni hormon za koji je karakteristična mikro- i
makroheterogenost. Makroheterogenost znači da se gastrin u
tkivu i telesnim tečnostima može naći kao polipeptidni lanac
različite dužine, dok mikroheterogenost podrazumeva razlike
u molekularnoj strukturi, nastale derivatizacijom jedne
rezidue aminokiseline (npr. sulfatacijom ili amidacijom).
Preprogastrin se procesuje u fargmente različite dužine,
koji uglavnom sadrže 34, 17, i 14 aminokiselina. Sve forme
imaju istu karboksi terminalnu konfiguraciju, i nazivaju
se G34, G17, G14 gastrini. Smatra se da je fiziološki značaj
ove heterogenosti u njihovom različitom delovanju vezano
za tkiva u kojima se nalaze.
10
Gastrin, stimuliše parijetalne ćelije gastričnih žlezda
da sekretuju HCl kao i peptidergične ćelije da sekretuju
pepsinogen. Gastrin, takodje, stimuliše peristaltičke pokrete
muskulature zida želuca (sa izuzetkom početnog dela želuca
u kome se skladišti hrana) čime se mehanički meša sadržaj
želuca i olakšava delovanje HCl i pepsina tj. započinje
digestija hrane. On ima i trofičku ulogu, zato što stimuliše
rast želudačne mukoze kao i mukoze srednjeg creva. HCl je
glavni regulator produkcije gastrina tj. HCl preko negativne
povratne sprege inhibiše sekreciju gastrina.
Funkcija želuca je modulisana jos nekim faktorima. Na
primer, produkcija HCl je stimulisana i parasimpatikusom,
produktima digestije proteina (naročito su efikasne
aminokiseline – fenilalanin i triptifan), kao i histaminom
koji se veze za H
2
receptore. Takodje, prostaglandini inhibišu
sekreciju HCl (preko Gi proteina).
Pilorični sfinkter reguliše prolaz hrane izmedju želuca i
srednjeg creva (duodenuma kod onih vrsta koje ga imaju).
Srednje crevo je, kao što je već napisano, glavno mesto
digestije i absorpcije u humanom gastrointestinalnom
traktu.
U epitelu srednjeg creva nalaze se endokrine ćelije koje
se mogu svrstati u tri klase. Ove tri kalse ćelija sekretuju
tri polipeptidna hormona: sekretin, holecistokinin/
pankreozimin (CCK) i gastrični inhibitorni peptid (GIP). Kada
kiseli himus (sadržaj želuca) dospe u duodenum (srednje
crevo), stimuliše se sekrecija ova tri hormona.
Sekretin stimuliše sekreciju alkalnog pankreasnog soka,
bogatog HCO
3
-
i siromašnog enzimima. Sekretin se
produkuje, i sekretuje u krv, iz S ćelija lociranih duboko
u mukoznim žlezdama duodenuma. Stimulacija sekrecije
sekretina, kiselim himusom, je primer kontrole povratne
sprege.
HCl (pH)  sekretin (duodenum)  sekrecija (pankreas)
 pH (duodenum); pH u duodenumu ukida pokretački
stimulus za sekreciju sekretina; ( stimulatorni efekat).
Ranije se smatralo da holecistokinin stimuliše kontrakciju
žucnog mehura, dok pankreozimin stimuliše sekreciju
pankreasnog soka bogatog enzimima. Danas se zna da
je to jedan hormon sa obe aktivnosti tj. holecistokinin/
pankreozimin (CCK), koji se sintetiše u ćelijama duodenuma
i putem krvi dospeva do efektornih ćelija. Kao i za gastrin i za
ovaj hormon je karakteristična mikro i makroheterogenost.
Prepro-CCK se procesuje u fragmente različite veličine:
CCK koji sadrži 58 aminokiselina (CCK58), CCK sa 39
aminokiselina (CCK39) i sa 33 aminokiselina (CCK33), zatim
nekoliko formi koje sadrže 12 (CCK12) i 8 aminokiselina
(CCK8). Sve ove forme imaju istih 5 aminokiselina na karboksi
kraju polipeptidnog lanca. Sem efekta na kontrakciju žučnog
mehura i sekreciju soka pankreasa bogatog enzimima, ovaj
hormon uvećava delovanje sekretina u stimulaciji lučenja
alkalnog pankreasnog soka, inhibiše pražnjenje želuca,
ima trofični efekat na pankreas, povećava sekreciju crevne
enterokinaze i može da poveća motilitet tankog creva i
kolona. Sekrecija CCK se stimuliše produktima digestije
(naročito peptidima i masnim kiselinama koje sadrže više od
10 atoma ugljenika). S obzirom da se žuč i pankreasni sok
sekretuju u duodenum kao odgovor na CCK stimulaciju, i da
produkti digestije proteina i masti, dalje stimulišu sekreciju
CCK , može se reći da neka vrsta pozitivne povratne sprege
operiše u regulaciji sekrecije CCK. Pozitivna povratna
sprega se ukida kada produkti digestije stignu u niže delove
gastrointestinalnog trakta.
GIP sadrzi 43 amino kiselinska ostatka i produkuje se
u K ćelijama mukoze srednjeg creva. Sekrecija GIP-a je
stimulisana glukozom i mastima, a zbog cinjenice da velike
doze ovog hormona inhibišu sekreciju i motilitet želuca
nazvan je gastrični inhibitorni peptid.
Generalno posmatrano, sva tri hormona inhibišu sekreciju
i pražnjenje želuca, tj. promovišu zadržavanje hrane u
želucu dok je aciditet i koncentracija produkata digestije
u srednjem crevu visoka. Integrisano delovanje gastrina
CCK, sekretina i GIP-a u stimulisanju digestije i absorbcije
produkata digestije je prikazana na slici 5.14. Struktura
i fiziološki efekti ostalih gastrointestinalnih hormona je
prikazan u tabeli 5.6.
Slika 5.14. Endokrina regulacija digestivnog trakta kičmenjaka.
11
Motilitet srednjeg creva je regulisan nervnom i endokrinim
komponentama, a segmentacija je osnovni tip motiliteta
srednjeg creva. Segmentacijom se himus gura napred i nazad,
mesa sa intraluminalnim digestivnim enzimima i sa žuči.
Segmentacija takodje, osigurava kontakt materijala koji se
digerira sa membranom enterocita, za koju su vezani enzimi,
kao i sa različitim transporterima koji pomažu absorpciju
produkata digestije. Pored segmentacije, za srednje crevo
su karakteristični peristaltički pokreti koji pokreću himus
ka zadnjem crevu.
Tabela 5.6. Struktura i fizioloski efekti ostalih gastrointestinalnih
hormona.
Hormon Struktura Mesto sinteze Fiziološki efekat
VIP 28 amino kiselinskih ostataka Nervi u
gastrointestinalnom
traktu
Stimuliše sekreciju elektrolita i vode; izaziva relaksaciju
glatke muskulature creva uključujući i sfinktere;
vazodilataciju; i inhibiciju gastrične sekrecije
Peptid YY 3-26aminokiselina Tanko crevo i kolon Inhibiše acidnu sekreciju želuca i motilitet;
inhibiše uzimanje hrane.
Grelin 28 amino kiselinskih ostataka (na poziciji
3 – Ser ima vezanu oktanoilnu grupu)
Želudac Stimuliše uzimanje hrane (arkuatni nukleus);
stimuliše sekreciju hormona rasta, delujući
direktno na receptore u hipofizi
Motilin 22aminokiselinskaostatka Enterohromafilne
ćelije i Mo celije
želuca, tankog
creva i kolona.
Deluje na G-protein zavisne receptore na enteričnim
neuronima u duodenumu i kolonu, i izaziva kontrakciju
glatke muskulature želuca i creva. Glavni je regulator MMCs
(engl.migrating motorcomplex, električna aktivnost) koji
kontrolišu gastrointestinalni motilitet izmedju obroka.
Somatostatin Somatostatin14
Somatostatin28
D ćelije pankreasa
i ćelije u
gastrointestinalnoj
mukozi (slicne
D ćelijama)
Inhibiše sekreciju gastrina, VIP-a, GIP-a, sekretina i motilina.
Neurotenzin Polipeptidod13aminokiselina Neuroni i ćelije
mukozeileuma
Inhibiše motilitet creva i povećava tok krvi u ileumu.
Supstanca P 11aminokiselina Endokrinei
nervne ćelije
gastrointestinalnog
trakta
Povećava motilitet tankog creva
GRP Sadrzi 27 amino kiselinskih ostataka (10
amino kiselinskih rezidua na C-terminalu
je identično bombesinu amfiba)
Prisutanu
završecima
nervusa vagusa
koji se završavaju
na G ćelijama
Stimuliše sekreciju gastrina.
Guanilin Polipeptid od 15 aminokiselina Ćelije crevne
mukoze
Parakrino deluje vezujuci se za membransku guanilil ciklazu -
cGMP – aktivira Cl
-
kanale - sekrecija Cl
-
uintestinalnilumen.
Prikazano je kako sisari odgovaraju na stimuluse hranom.
Naravno da je i za druge životinje karakteristična odredjena
dinamika sistema za varenje hrane. Školjke, na primer,
najvećim delom razlažu hranu intracelularno u digestivnim
divertrikulama želuca. Izmedju obroka, ćelije koje oblažu
digestivne divertrikule su male. Nakon pristizanja hrane,
ove ćelije dramatično brzo rastu povećavajuci visinu, i
ubrzano sintetišu ćelijsku membranu kako bi zadovoljile
povećanim potrebama fagocitoze i pinocitoze. Za neke
ćelije, koje u periodu izmedju obroka, nemaju flagele, je
karakterističan rast flagela, i njihovo kretanje tj. mešanje
sadržaja divertrikule delovanjem flagela. Ove promene koje
zahvataju sistem za varenje školjke, nestaju kada se hrana
digerira.
12
5.5 PROMENE U DIGESTIJI I
ABSORPCIJI U ZAVISNOSTI OD
DELOVANJA RAZLIČITIH FAKTORA
5.5.1 FIZIOLOGIJA ISHRANE U ZAVISNOSTI
OD PROMENE USLOVA SREDINE
Za životinje je karakteristično da mogu da menjaju strukturu
digestivno-absorpcionog sistema, u zavisnosti od izmenjenih
uslova sredine, odnosno u zavisnosti od tipa raspoložive
hrane. Transportni proteini za šećere u epitelijalnim ćelijama
srednjeg creva, lepo ilustruju kako promena u karakteru
hrane, duži vremenski period, utiče na sastav digestivno-
absorpcionih membrana enterocita. Broj molekula SLGT1,
GLUT2 i GLUT5 po ćeliji nije statička vrednost nego varira
u zavisnosti od količine karbohidrata u hrani. Tako na
primer, ukoliko jedinka konzumira nekoliko dana hranu
koja sadrži malo karbohidrata broj transportnih proteina po
ćeliji će se smanjiti, i obrnuto ako jedinka uzima nekoliko
dana šecerom bogatu hranu, broj proteina koji tarnsportuju
šecere će se povećati. Drugim rečima, kapacitet za absorpciju
karbohidrata podleže hroničnim promenama. Takodje,
transporter za aminokiseline, kod većine kičmenjačkih vrsta,
može biti »up« ili »down« regulisan u zavisnosti od količine
proteina koji se unose hranom.
Odredjene promene u kvalitetu hrane dovode do promena u
količini produkovanih digestivnih enzima. Npr, kod većine
kičmenjaka hronično povišena količina karbohidrata u
hrani, hronično povećava sekreciju pankreasne amilaze.
Slično, povećanje količine proteina ili lipida u hrani hronično
povećava sekreciju pankreasnih peptidaza ili lipaza. Životinje
koje jedu odredjenu vrstu hrane duži vremenski period su
u mogućnosti da bolje/brže digeriraju hranu od onih koje
imaju malo iskustva sa takvom hranom.
Životinje koje su izložene hroničnim promenama sredine
u kojoj žive, mogu usled adaptacije ispoljiti i morfološke
promene u sistemu za varenje. Kada se miš ili mala ptica
gaje u uslovima niskih temperatura, duži vremenski period,
dužina njihovog creva će porasti. Da bi održale telesnu
temperaturu ove životinje, moraju da metabolišu više energije
iz hrane nego kada žive u toplijim uslovima. Stoga, porast
površine na kojoj se vrši digestija i absorpcija hrane, pomaže
u adaptaciji na hladnoću.
Jedna od najneobičnijih priča vezanih za ishranu životinja,
je ishrana pitona. Zmije se hrane tako sto čekaju da
naidje plen, što znaci da izmedju obroka može da prodje
i više nedelja. Adaptacija pitona na ovakav način života,
u kome se za duže vreme smenjuju periodi gozbe i gladi,
je sposobnost, da ukoliko se ukaže prilika, proguta veću
životinju (veličine koze ili antilope). Za razliku od drugih
životinja koje jedu svakodnevno i održavaju svoj digestivni
sitem izmedju obroka, piton »uprošćuje« svoj sistem za
varenje izmedju obroka. Tako na primer, Pyton molurus
ima potpuno uprošćen sistem za varenje, ako je duži period
lišen hrane (npr. mesec dana). Kada ulovi plen, ubrzano
rekonstruiše sistem za varenje, tako da u toku prvih 24h,
duplo povećava masu creva, i to uglavnom rastom crevnog
epitela. Dolazi do masivne sinteze transportnih proteina
u epitelu srednjeg creva (više od 20 puta se povećava broj
molekula transportera za glukozu i aminokiseline). U nekim
ekstremnim slučajevima metabolizam pitona je posle obroka
uvećan i 40 puta.
5.5.2 FIZIOLOGIJA ISHRANE JE POD
KONTROLOM BIOLOšKOG ČASOVNIKA.
Aktivnost disaharidaza u crednjem crevu laboratorijskog
pacova, koja je najveća u toku noći i opada tokom dana,
je regulisana endogenim biološkim časovnikom. Pacovi se
hrane noću, i ovakav ritam osigurava najveću aktivnost u
doba dana kada je najverovatnije da će životinja uzeti hranu.
Neki sisari koji hiberniraju, npr. veverica, češće se hrane,
povećavaju absorpciju i skladište masti u telu, u toku jeseni
svake godine, čak i ako se gaje u drugačijim uslovima npr.
u laboratoriji. Cirkanualni biološki časovnik je odgovoran
za ovakve promene ishrane.
5.5.3 FIZIOLOGIJA ISHRANE PODLEžE
PROGRAMIRANIM PROMENAMA U
TOKU RAZVOJA JEDINKE.
Od rodjenja do adultnog doba, digestivni sistem se
progresivno menja tj. zhvaćen je brojnim promenama koje
su programirane. Lep primer je promena kapaciteta za
digestiju laktoze u toku razvoja sisara. Laktoza je osnovni
disaharid mleka kod mnogih sisara, uključujući i čoveka.
Enzim koji razlaže laktozu tzv. laktaza, je integralni protein
membrane enterocita srednjeg creva. Laktaza se intenzivno
sintetiše kod mladunaca sisara koji se hrane mlekom. Adulti,
obično produkuju malo laktaze ili je uopšte ne produkuju.
Smanjenje sinteze laktaze je programirana u toku maturacije
jedinke i dešava se paralelno sa programiranim povećanjem
produkcije drugih disaharidaza creva (saharaza i maltaza).
Kada jedinka počne da se hrani čvrstom hranom, u njoj se
javljaju supstrati za ove i druge disaharidaze.
Dramatičan primer programirane promene u toku razvoja,
sreće se u fiziologiji ishrane kod žaba. Kod ovih zivotinja
punoglavci su herbivori ili omnivori, dok su adulti karnivorne
životinje. Tokom metamorfoze, crevo žaba se skraćuje i
rekonstruiše.
1
5.5.4 FIZIOLOGIJA ISHRANE PODLEžE
PROMENAMA U TOKU EVOLUCIJE
Srodne vrste se često razlikuju u fiziologiji varenja, što je
u korelaciji sa tipom hrane koju jedu i predstavlja dokaz
da je fiziologija varenja evoluirala paralelno sa ishranom.
Distribucija disaharidaza kod zivotinjskih vrsta u zavisnosti
od prisustva disaharida u hrani, je dobro dokumentovan
primer. Na primer, saharaza se produkuje u dovoljnoj količini
samo kod vrsta koje konzumiraju hranu bogatom saharozom.
Iako se saharoza široko koristi u humanoj populaciji, u
prirodi je to relativno redak disaharid, zastupljen u većoj
količini u cvetnom nektaru. Ptice, slepi miševi i insekti koji
su se specijalizovali za ishranu cvetnim nektarom sintetišu
saharazu u većoj količini, dok ptice, slepi miševi i insekti
koji se ne hrane nektarom ne sintetišu saharazu u značajnoj
količini. Distribucija trehalaze u zavisnosti od prisustva
trehaloze u hrani, je takodje lep primer. Distribucija trehaloze
u biosferi je vrlo ograničena, a jedno od retkih bioizvora
trehaloze je hemolimfa insekata. Vrste sisara koje se ne
hrane insektima ne sintetišu trehalozu, dok insektivorni
sisari imaju trehalozu visoke aktivnosti.
Takodje, zastupljenost transportera za glukozu u srednjem
crevu kičmenjaka je u korelaciji sa količinom skroba u hrani.
Herbivorni kičmenjaci imaju veći kapacitet za transport
glukoze u srednjem crevu od karnivornih vrsta. Ovakva
razlika je verovatno nastala kao rezultat aklimatizacije na
različitu ishranu i genetski je determinisana. Naime, ukoliko
se bliske vrste karnivornih i herbivornih kičmenjaka gaje
u laboratorijskim uslovima na istoj dijeti, vrste herbivornih
kičmenjaka će i dalje imati veću aktivnost transportera za
glukozu od karnivornih.
Primer evolutivne promene u okviru vrste je produkcija
laktaze kod ljudi. Zastupljenost laktaze kod ljudi, obično, prati
opšti model zastupljenosti kod sisara: visoka zastupljenost u
srednjem crevu beba, koja opada sa uzrastom, tako da deca
uzrasta od 5-10 godina, imaju samo 10% od nivoa laktaze
kod beba. Medjutim, adultni Holandjani i Danci zadržavaju
visok nivo laktaze, gotovo istovetan kao i kod novorodjenčeta.
Za razliku od njih populacije iz Afrike i Azije, imaju vrlo malo
ili nimalo laktaze u membranama epitela srednjeg creva.
Populacije ludi se značajno razlikuju u frekvenci relevantnih
gena za laktazu, a time i u procentualnoj zastupljenosti
adultnih jedinki koje sintetišu dovoljne količine lakaze
(tabela 5.7.). Razlike u frekvenci gena za sintezu laktaze u
humanim populacijama su, naravno, rezultat evolutivnog
procesa (evolucija = promena u frekvenci gena).
Tabela 5.7. Procenat u populaciji adultnih jedinki koje sintetišu laktazu u
dovoljnoj količini da mogu bez problema da je digeriraju.
Grupa Sinteza laktaze (%)
Holandjani 100
Danci 97
Amerikanci (beli) 76
Grci 47
Amerikanci (meksičkog porekla) 44
Autohtoni narod Australije 33
Italijani 29
Amerikanci (afričkog porekla) 19
Narodi Nigerije 11
Amerikanci (Oklahoma) 5
Azijski narodi u US 0
1
Osnovni Principi
Fiziologije Ekskrecije
i Osmoregulacije 06
Ekskretorni procesi igraju izuzetno značajnu ulogu u
održavanju stalnosti unutrašnje sredine organizma. U tu
svrhu se iz organizma neprestano izlučuju krajnji produkti
katabolizma organskih materija, kao i elektroliti i H
2
O, ako
se u organizmu nadju u suvišku.
6.1. PROMET VODE I ELEKTROLITA:
UVOD I MEHANIZMI

Tipovi regulacije i konformizam
Osmotska regulacija podrazumeva održavanje stalnosti
osmotskog pritiska plazme. Jonska regulacija određenog
neorganskog jona podrazumeva održavanje koncentracije tog
jona u plazmi. Regulacija volumena podrazumeva održavanje
volumena (količine) vode u celom organizmu ili u njegovim
pojedinim delovima. Regulacija ćelijskog volumena odnosi
se na regulisanje količine vode u ćeliji.
Organi koji učestvuju u održavanju osmotske ravnoteže
krvi
Uloga bubrega u održavanju sastava krvne plazme opisuje se
preko osmotskog i jonskog količnika sastava urina i sastava
krvne plazme. Osmotska regulacija, regulacija volumena i
jonska regulacija su odvojene funkcije bubrega, u smislu
da bubrezi mogu da učestvuju u regulaciji volumena, a da
u isto vreme ne doprinose osmotskoj regulaciji, ili mogu da
učestvuju u jonskoj regulaciji nezavisno od osmotske.
Metabolička voda
Metaboličku vodu produkuju sve životinje, u količinama koje
su određene hemijskom stehiometrijom oksidacije organskih
molekula. Za određivanje neto efekta katabolizma na vodni
balans, gubitak vode respiracijom, uriniranjem i fecesom
oduzima se od ukupne metaboličke produkcije vode. Uloga
metaboličke vode u ukupnoj količini vode u organizmu zavisi
od sposobnosti organizma da čuva vodu.
Promet vode i elektrolita u ćeliji
Za održavanje stalnosti volumena ćelije, neophodno
je redukovanje količine osmotski aktivnih supstanci
u intracelularnoj tečnosti kada se osmotski pritisak
ekstracelularne tečnosti smanji, odnosno povećanje količine
osmotski aktivnih supstanci u intracelularnoj tečnosti
kada se osmotski pritisak ekstracelularne tečnosti poveća.
Organski molekuli kao što su slobodne aminokiseline su
osnovne intracelularne čestice koje učestvuju u regulaciji
ćelijskog volumena pojedinačnih ćelija beskičmenjaka i
određenih tipova pojedinačnih ćelija kičmenjaka (ćelije u
mozgu i unutrašnjosti bubrega sisara). Organski molekuli
kao osnovne čestice koje učestvuju u regulaciji ćelijskog
volumena istovremeno učestvuju i u jonskoj regulaciji
intracelularne tečnosti.
6.2. PROMET VODE I ELEKTROLITA:
MEHANIZMI ADAPTACIJE žIVOTINJA
U NJIHOVOJ žIVOTNOJ SREDINI
Slatkovodne životinje
Sve slatkovodne životinje su hiperosmotične u odnosu na
1
vodenu sredinu u kojoj žive. One teže da osmozom usvajaju
vodu a difuzijom oslobađaju jone, naročito kroz propustljivu
membranu škrga. Ovo pasivno kretanje vode i jona usmereno
je ka razblaživanju telesne tečnosti životinja. Da bi se
oslobodile viška vode, slatkovodne životinje izlučuju velike
količine urina. Kod gotovo svih slatkovodnih životinja urin je
hipotoničan u odnosu na plazmu, i na taj način potpomaže
održavanje osmotskog pritiska i koncentracije jona u krvi na
nivoima većim u odnosu na nivoe u spoljašnjoj sredini. Da
bi nadoknadili gubitak jona koji su difundovali u spoljašnju
sredinu ili su ekskretovani urinom, slatkovodni organizmi
aktivnim transportom usvajaju Na
+
, Cl
-
i druge jone. Aktivan
transport se kod riba i rakova odvija kroz škržni epitel.
Gubitak jona životinje nadoknađuju i putem hrane.
Morske životinje (životinje u okeanu)
Morski beskičmenjaci uglavnom su izoosmotični sa morskom
vodom, ali se sastav njihove telesne tečnosti razlikuje od
sastava morske vode. Ovi organizmi sprovode jonsku
regulaciju, ali osmotska regulacija se sprovodi u veoma
maloj meri ili čak u potpunosti izostaje. Morske košljoribe
su hipoosmotične u odnosu na morsku vodu, verovatno
zbog toga što vode poreklo od slatkovodnih predaka i teže
da oslobađaju vodu osmozom, a usvajaju jone procesom
difuzije. Da bi nadoknadile izgubljenu vodu, životinje piju
morsku vodu. Međutim, da bi usvojile H
2
O iz morske vode,
moraju aktivno usvojiti i NaCl što povećava opterećenje
organizma solima. Bubrezi morskih košljoriba proizvode
urin koji je izoosmotičan sa krvi, ali bogat divalentnim
jonima, pa tako imaju glavnu ulogu u jonskoj regulaciji
divalentnih jona. Monovalentni joni oslobađaju se preko
škrga aktivnošću “hloridnih ćelija” koje aktivno oslobađaju
Cl
-
u okolnu vodu, a Na
+
se u ovom transportu oslobađa
sekundarno.
Morski gmizavci i ptice imaju kranijalne “slane žlezde”
preko kojih ekskretuju jone u većoj koncentraciji nego što
je moguće urinom.
Morski sisari nemaju “slane žlezde”, ali njihovi bubrezi mogu
da produkuju koncentrovaniji urin u poređenju sa urinom
gmizavaca i ptica.
Iako im je koncentracija jona u krvi daleko niža od
koncentracije u morskoj vodi, morske elasmobranhije su
hiperosmotične jer u krvi sadrže visoku koncentraciju
organskih soli, uree i trimetilaminoksida. Zbog toga, za
razliku od košljoriba, elasmobranhije nemaju potrebu da
piju morsku vodu, niti se organizam opterećuje dodatnim
količinama NaCl.
životinje koje žive u sredini sa promenljivim
salinitetom
Neke grupe morskih beskičmenjaka, kao što su mekušci,
su osmokonformisti. Eurihaline vrste ove grupe životinja
tolerišu širok raspon osmotskog pritiska krvi.
Neki morski beskičmenjaci, na primer rakovi, obuhvataju
osmokonformiste i osmoregulatorne vrste. Generalno gledano,
eurihaline vrste ove grupe životinja su osmoregulatori.
Životinje koje su hiper-izoosmotični regulatori imaju razvijene
mehanizme za hiperosmotičnu, ali ne i za hipoosmotičnu
regulaciju. Eurihaline vrste, kao što su vrste koje migriraju
između mora i slatkih voda, su izuzetni hiper-hipoosmotični
regulatori.
6.2.1. FUNDAMENTALNI FIZIOLOšKI
PRINCIPI EKSKRECIJE I OSMOREGULACIJE
KOD KOPNENIH žIVOTINJA:
Životinje koje žive u sušnim područjima poseduju integument
koji je slabo propustljiv za vodu, pa se na taj način redukuje
gubitak vode evaporacijom. Pretstavnici ove grupe životinja
nalaze se među insektima, paucima, gmizavcima, pticama
i sisarima.
Odavanje vode putem evaporacije sa respiratornih površina
zavisi od stepena usvajanja O
2
i količine H
2
O utrošene po
jedinici usvojenog O
2
. Jedan od načina da se redukuje
količina usvojenog O
2
kod sisara i ptica jeste nazalno
hlađenje izdahnutog vazduha.
Životinje sa najmanjim stepenom gubitka vode evaporacijom
su one koje, poput guštera, kombinuju malu propustljivost
integumenta za vodu, strogo kontrolisan ulazak vazduha
kroz respiratorne površine i nizak stepen metabolizma.
Gubitak vode urinom može se smanjiti produkcijom
koncentrovanog urina ili slabo rastvorljivih metabolita azota
kao što je urska kiselina. Samo insekti, ptice i sisari imaju
sposobnost formiranja hiperosmotskog urina.
Kopnene životinje-neki primeri
Većina kopnenih vodozemaca ima slab fiziološki potencijal za
ograničavanje gubitka vode, zbog toga što im je koža veoma
propustljiva za vodu i nemaju sposobnost produkcije urina
koji je hiperosmotičan u odnosu na telesnu tečnost. Stroga
kontrola vodnog balansa ostvaruje se ponašanjem, odnosno
sezonskom uspavanošću, što je od ključnog značaja za njihov
opstanak u sušnim područjima. Neke vrste vodozemaca koje
žive u sušnim područjima razvile su neobične adaptacije
kao što je nagomilavanje masti u koži čime se sprečava
brza evaporacija.
Insekti i gušteri su životinje koje su prilagođene na život u
najsušnijim područjima na zemlji. Osnovne karakteristike
koje im omogućuju život u ekstremnim uslovima su:
1
integument koji je veoma slabo propustljiv za vodu, relativno
nizak stepen metabolizma, ekskrecija slabo rastvorljivih
azotnih-metaboličkih produkata i, barem kod guštera,
tolerancija na značajne promene u sastavu telesne tečnosti.
Insekti imaju sposobnost produkcije hiperosmotskog urina,
a u nekim slučajevima usvajaju vodu putem vodene pare.
Neki sisari koji se hrane semenima mogu da žive u pustinji
bez potrebe da piju vodu. Pored toga što su evolutivno razvili
fiziološke mehanizme za čuvanje vode, održavanju vodnog
balansa doprinosi i njihova sposobnost da izaberu posebno
povoljna mikrostaništa. Pokazano je da se ove životinje u
izuzetno vrućim područjima osim semenima hrane i sočnom
hranom kao što su insekti.
Kontrola osmotske ravnoteže kod kopnenih životinja
Kontrola volumena, sastava i osmotskog pritiska telesne
tečnosti uglavnom je posredovana hormonima, čija sekrecija
je pod kontrolom sistema negativne povratne sprege. Receptori
koji reaguju na istezanje i pritisak primaju informaciju
o volumenu krvi, a osmoreceptori primaju informacije o
osmotskom pritisku krvi.
Kod kičmenjaka, antidiuretični hormon (ADH) reguliše
količinu ekskretovane vode.
Aldosteron i natriuretični hormoni kičmenjaka deluju tako
što pospešuju retenciju odnosno ekskreciju Na
+
. S obzirom
da se Na
+
u najvećoj meri nalazi u ekstracelularnoj tečnosti,
ovi hormoni učestvuju u kontroli njenog volumena.
Slika 6.1. Regulacija funkcije bubrega
antidiuretičnim hormonom (ADH)
Slika 6.1. Regulacija funkcije bubrega sistemom renin-angiotenzin-aldosteron
1
6.3. FUKCIONALNA ORGANIZACIJA
SISTEMA ZA EKSKRECIJU
I OSMOREGULACIJU
Formiranje urina kod insekata
Primarna mokraća se dovodi u Malpigijeve sudove
sekretornim procesom koji se obično zasniva na aktivnom
transportu KCl u tubularnu tečnost. Kako se primarna
mokraća transportuje duž malpigijevih tubula, može
se modifikovati reapsorpcijom ili sekrecijom, ali ostaje
izoosmotična u odnosu na telesnu tečnost.
Malpigijevi sudovi se prazne u zadnje crevo na spoju srednjeg
i zadnjeg creva.
U rektumu se modifikuje volumen, sastav i osmotski
pritisak urina. Do formiranja hipoosmotskog urina dolazi
reapsorpcijom čestica rastvorenih supstance, pri povećanoj
količini vode u urinu. S druge strane, do formiranja
hiperosmotskog urina dolazi reapsorpcijom vode pri
povećanoj koncentraciji čestica rastvorene supstance.
Insekti koji žive u slanoj vodi produkuju hiperosmotski urin
sekrecijom čestica rastvorenih supstanci u rektum.
6.4.3. FUKCIONALNA ORGANIZACIJA SISTEMA ZA
EKSKRECIJU I OSMOREGULACIJU VERTEBRATA
Osnovni mehanizmi funkcije bubrega
Primarna mokraća se formira ultrafiltracijom ili aktivnom
sekrecijom rastvorenih supstanci.
Tokom ultrafiltracije, povećan hidrostatički pritisak pretstavlja
pokretačku silu za kretanje tečnosti iz krvi u bubrežne tubule,
kroz epitel i bazalne membrane koje imaju ulogu filtera. Filtrat,
koji pretstavlja primarnu mokraću, po svom sastavu je gotovo
identičan krvnoj plazmi, izuzev što ne sadrži čestice velike
molekulske mase kao što su proteini plazme.
U slučajevima kada se primarna mokraća formira putem
aktivne sekrecije rastvorenih supstanci, proces koji pokreće
i održava formiranje primarne mokraće je aktivan transport
jedne ili više rastvorenih supstanci u bubrežne tubule. Voda
se zatim transportuje osmozom, a ostale čestice difuzijom
u pravcu elektrohemijskog gradijenta koji je uspostavljen
aktivnim transportom i osmozom.
Kretanjem primarne mokraće kroz bubrežne tubule, njen
volumen i sastav se menja kao rezultat aktivnog ili pasivnog
transporta rastvorenih supstanci i osmoze vode kroz epitel
tubula. Ovi procesi su dominantni regulatorni procesi u
bubrežnim tubulama, i određuju volumen i sastav mokraće
koja se ekskretuje iz bubrega. Urin koji proizvode bubrezi je
u nekim slučajevima (na primer kod sisara) konačan urin,
ali kod mnogih životinja njegov volumen i sastav se menja
daljim procesovanjem.
Formiranje urina kod vodozemaca
Primarna funkcija proksimalnih tubula nefrona vodozemaca
je izoosmotska redukcija volumena urina. NaCl se aktivno
reapsorbuje iz tubularne tečnosti. Epitel proksimalnih tubula
je propustljiv za vodu, pa voda osmozom “napušta” tubularnu
tečnost, što održava tubularnu tečnost izoosmotskom sa
krvnom plazmom.
Glukoza i aminokiseline se aktivno reapsorbuju iz tubularne
tečnosti u proksimalnim tubulama.
Distalne tubule kontrolišu volumen i koncentraciju
definitivnog urina koji produkuju bubrezi. Značajan
mehanizam kojim se ova kontrola ostvaruje zasniva se
na tome da epitelijalne ćelije distalnih tubula mogu biti
manje ili više propustljive za vodu, u zavisnosti od nivoa
antidiuretičnog hormona (ADH) u krvi.
Pri niskim nivoima ADH, distalne tubule su slabo propustljive
za vodu. Aktivnom reapsorpcijom NaCl tubularna tečnost
se razblažuje. Međutim, s obzirom da ne može da dođe
do osmoze vode, volumen tubularne tečnosti ostaje visok,
a osmotski pritisak i koncentracija NaCl se progresivno
smanjuju.
Pri visokim nivoima ADH, u ćelijske membrane epitela
distalnih tubula ugrađuju se akvaporini, što rezultuje
povećanjem propustljivosti epitela tubula za vodu. Sa
aktivnom reapsorpcijom NaCl, odvija se i proces osmoze
i voda “napušta” tubularnu tečnost. Volumen tubularne
tečnosti se smanjuje, a njen osmotski pritisak i koncentracija
NaCl slični su sa vrednostima plazme.
Formiranje urina kod ostalih kičmenjaka
Nefroni slatkovodnih košljoriba strukturno su slični
nefronima vodozemaca. Međutim, morske košljoribe obično
nemaju distalne tubule i imaju relativno slabo razvijen
glomerularni aparat za filtraciju, što se obično nadoknađuje
aktivnom sekrecijom rastvorenih supstanci. Neke morske
ribe su aglomerularne.
Nefroni gmizavaca i ptica strukturno su slični nefronima
vodozemaca. Pored toga, ptice imaju sisarski tip nefrona
(sa Henlejevom petljom) i sposobnost formiranja urina
hiperosmotičnog u odnosu na krvnu plazmu.
Formiranje urina kod sisara
Henlejeva petlja, sabirni kanalići i vasa recta medule bubrega
sisara pretstavljaju strukturnu osnovu za formiranje urina
koji je hiperosmotičan u odnosu na krvnu plazmu. Vrste
koje imaju dugačku Henlejevu petlju imaju sposobnost
produkcije koncentrovanijeg urina u odnosu na vrste sa
kraćom Henlejevom petljom.
U proksimalnim tubulama iz filtrata se reapsorbuje veći
deo NaCl i vode, pri čemu se ne menja osmotski pritisak
1
tubularne tečnosti. Takođe, u potpunosti se reapsorbuju
glukoza i aminokiseline.
Nakon što tubularna tečnost prođe kroz Henlejevu
petlju, manje je koncentrovana nego što je bila na ulaku
u petlju. Pored toga, procesi u Henlejevoj petlji rezultuju
formiranjem gradijenta osmotskog pritiska i koncentracije
NaCl u intersticijskoj tečnosti medule, koji je odgovoran za
konačno koncentrovanje urina. U delu petlje gde je uzlazna
grana tanka, aktivan transport NaCl rezultuje razlikom u
osmotskom pritisku i koncentraciji NaCl između susednih
delova uzlazne i silazne grane.
Tokom antidiureze, tubularna tečnost prolazi kroz medulu
u sabirne kanaliće, a kako su zidovi sabirnih kanalića
propustljivi za vodu, dozvoljavaju uspostavljanje osmotske
ravnoteže između tubularne tečnosti i intersticijske tečnosti
medule. Propustljivost sabirnih kanalića za vodu rezultat
je ugrađivanja molekula akvaporina u ćelijsku membranu,
kao odgovor na ADH (vazopresin).
Tokom diureze, zidovi sabirnih kanalića su slabo propustljivi
za vodu, pa je tubularna tečnost osmotski izolovana
od intersticijske tečnosti medule i može se razblažiti
reapsorpcijom čestica rastvorenih supstanci.
6.4. Ekskrecija azotnih materija
kao produkata razgradnje proteina
i purinskih i pirimidinskih baza
- Katabolizam proteina i purina
Krajnji produkti katabolizma ugljenih hidrata su CO
2

(izlučuju se preko bikarbonata vaskularnim sistemom do
respiratornih površina) i H
2
O (ako je u suvišku izbacuje se,
ako nije ćelije je zadržavaju). Masti se takodje degraduju do
CO
2
i H
2
O, te ni metabolički produkti lipida ne predstavljaju
problem za ekskreciju. Problemi za ćeliju su krajnji produkti
katabolizma proteina i nukleinskih kiselina, koji se
podvrgavaju procesima razgradnje, da bi se doveli do stepena
uprošćenosti, kako bi ih organizam lakše eliminisao.
Ekskrecija azota
Životinje koje sintetišu amonijak ili ureu kao primarni
produkt metabolizma azota nazivaju se amoniotelične
odnosno ureotelične. Životinje koje uglavnom sintetišu
ursku kiselinu ili urate označene su kao urikotelične.
Amoniotelizam je primitivna osobina, i uglavnom se susreće
kod akvatičnih životinja koje koriste kiseonik iz vode.
Prednost sinteze amonijaka je ta što ovaj proces ne zahteva
utrošak ATP-a. Međutim, amonijak je toksičan, pa životinje
koje ga produkuju moraju imati razvijene mehanizme
za njegovu brzu eliminaciju iz organizma kako bi nivo
amonijaka u krvi ostao nizak. Sinteza uree zahteva utrošak
ATP-a. Međutim, urea nije tako toksična kao amonijak.
Urikotelizam je energerski “najskuplji”, ali toksičnost urske
kiseline je veoma mala, može se ekskretovati i u maloj količini
vode, i može se neograničeno akumulirati u organizmu.
Većina kopnenih beskičmenjaka (insekti) i kičmenjaka (ptice
i mnogi gmizavci), su urikotelični organizmi ili produkuju
druge purine (guanin) ili derivate purina.

6.4.1. KATABOLIZAM PROTEINA
Proteini se u digestivnom traktu razlažu pod dejstvom enzima.
Proteini pod dejstvom proteinaza prelaze u polipeptide, a
polipeptidi pod dejstvom peptidaza u aminokiseline, koje se
resorbuju u crevnu mukozu i putem krvi se transportuju
do svake ćelije u organizmu. Ekskrecija aminokiselina je
beznačajna, sa izuzetkom nekih vodenih beskičmenjaka
koji izlučuju odredjene količine aminokiselina. Zbog
toga se aminokiseline podvrgavaju procesima razgradnje
dezaminacijom i dekarboksilacijom.
1) dezaminacija: a) oksidativna (nastaju NH
3
i keto kiseline;
karakteristična za homeoterme); b) hidrolitička (nastaju NH
3
i
α-oksi kiseline); c) reduktivna (nastaju NH
3
i masne kiseline)
Slika 6.3. Produkti katablizma azotnih materija
1
2) dekarboksilacija – iz aminokiselina se izdvaja CO
2
(iz
COOH)

i nastaje odgovarajući amin koji
podleže, kao i aminokiseline svim vrstama dezaminacije. te
se formira NH
3
i neka odgovarajuća kiseline.
Dezaminacija se najvećim delom odvija u jetri i bubrezima,
a manje u ostalim organima. Iako neprestano nastaje kao
produkt katabolizma proteina, koncentracija NH
3
je mala
jer je toksičan za većinu organizama. U većim količinama
NH
3
menja pH tako da prouzrokuje promene u tercijernoj
strukturi proteina, utiče na transport nekih jona itd. Različiti
organizmi su različito tolerantni prema koncentraciji NH
3
:
- sisari i ptice su najnetolerantniji 0.001-0.003mg/% -
- poikilotermi (reptili, vodozemci, ribe) oko 0.1 mg/%
- kraba (Maja squihado) oko 0.5 – 2.5 mg%
- sipa (Sepia oficinalis) oko 2.8 – 4.8 mg%
6.4.1.1. Amoniotelični organizmi
Tolerantniji su prema većim koncentracijama NH
3
(5mg/%;
kraba 0.5-2.5mg/%). Krajnji produkt katabolizma proteina je
NH
3
. To su uglavnom vodene životinje koje mogu da dozvole
znatan gubitak vode potreban za eliminaciju NH
3
. Potrebno
je oko 300-500 ml vode da se rastvori i eliminiše 1g azota
u obliku NH
3
. Amoniotelični organizmi su: skoro svi vodeni
beskičmenjaci; teleostee (morske i slatkovodne); dipnoe za
vreme kišnog perioda; punoglavci; jaja koje životinje polažu
u H
2
O – difuzijom.
Svi drugi su manje tolerantni, pa da bi eliminisali toksični
efekat NH
3
pribegavaju tzv. zaštitnoj sintezi dva manje
toksična ekskreta uree i urske kiseline.
6.4.1.2. Ureotelični organizmi
Vrše zaštitnu sintezu uree od NH
3
u Krebsovom ciklusu
(opisao Krebs) tj. Ornitinskom ciklusu.. Osnovna komponenta
u sintezi uree je ornitin. Utvrdjeno je da u sintezi uree učestvuju
2 molekula NH
3
i jedam molekul CO
2
. Ovaj proces se kod većine
sisara odigrava u jetri uz katalitičko delovanje enzima arginaze
kojom obiluju ćelije jetre. Arginaza kao katalitička komponenta
vezuje molekul H
2
O na drugu monoaminodikarboksilnu
komponentu arginin, pri čemu se ponovo resintetiše ornitin.
Urea je manje toksična od NH
3
i bolje se rastvara u vodi od
NH
3
, ali ako je prisutna u većoj koncentraciji postaje toksična
(uremija). Urea se izlučuje iz organizma preko mokraće. Ureu
kao osnovni ekskretorni produkt imaju: sve elesmobranhie;
dipnoe (za vreme sušnog perioda); adulti amfiba; vodene
kornjače; sisari. Kod ureoteličnih organizama proces sinteze
uree od NH
3
nastalog deaminacijom aminokiselina odvija se
najvećim delom u jetri, a nešto malo u bubrezima i ostalom
organima. Kod oboljenja jetre, bubrezi preuzimaju funkciju
sinteze uree od NH
3 ,
a reaktivira ih visoka koncentracija
arginaze. Visoka koncentracija uree u urinu, a mala u krvi/
serumu tj. odnos izmedju koncentracije uree u urinu i u
krvi je pokazatelj efikasnosti filtracijskog pritiska na nivou
bubrežnih tubula tj. glomerula. Odredjivanje ovoga odnosa je
uobičajni test za odredjivanje funkcionalnosti bubrega. Kako
se sinteza najvećim delom odvija u jetri ovaj odnos ukazuje i
na funkcionalnost jetrenih ćelija. Promene u volumenu krvi
izazvane gubitkom tečnosti (tj vodene komponennte krvi) ili
hemoragijom dovode do promene koncentracije uree u telesnim
tečnostima. To se dešava preko promene u krvnom pritisku
koji dovodi do smanjenja efiktivnog filtracijskog pritiska na
nivou bubrežnih glomerula što dovodi do smanjenja ekskrecije
uree urinom i do povećanja koncentracije uree u krvi.
Do smanjenja koncentracije uree u krvi može doći u trudnoći
(fiziološki). Povećanje volumena telesne tečnosti dovodi do
povećanja krvnog pritiska što sa svoje strane dovodi do
Slika 6.4. Ornitinskiciklus
10
povećanja filtracije i povećane ekskrecije uree urinom tj
smanjenja koncentracije uree u krvi. Koncentracija uree
zavisi od ishrane, metabolizma, fiziološkog stanja organizma
i sl. (goveče 2-10 mmol/L; pacov oko 9 mmol/L; čovek oko
3.3 – 7.8 mmol/L; kokoška – nema)

6.4.1.3. Urikotelični organizmi
Ove životinje sintetišu ursku kiselini kao krajnji produkt
katabolizma proteina i kao takvu je izbaciju iz organizma.
Urikotelični organizmi su: suvozemni beskičmenjaci; ptice;
kopneni reptili; jaja u ljusci (“suvozemna” jaja). Kod ovih
organizama se od 4 molekula NH
3
nastaje ksantin koji
se oksidiše uz katalitičko delovanje ksantin oksidaze u
ursku kiselinu (mokraćna kiselina). Ova kiselina brzo i
lako kristališe, te se ekskretuje putem mokraće u obliku
kristala. Kod nekih životinja se deponuje u kristalnoj formi
u specifičnim tkivima i tu ostaje do kraja života. Slabo je
rastvorljiva u vodi (10 ml vode je potrebno da se 1g azota
izbaci u formi urske kiseline u obliku kristala). Mokraćna
kiselina se u manjim količinama luči i kod sisara (pa i
kod čoveka) kao krajnji produkt katabolizma nukleinskih
kiselina.
6.4.2. PRODUKTI KATABOLIZMA NUKLEINSKIH
KISELINA POSEbNO PURINA
Pod uticajem enzima nukleotidaza i nukleozidaza (videti
tekst u poglavlju 5) nukleotidi se razlažu do fosforne kiseline,
pentoze i pirimidinske ili purinske baze. Dalji proces
katabolizma purina se odvija u etapama:
1) dezaminacija hidrolitičkog tipa - aminopurin-adenin
uz katalitičko delovanje adenaze prelazi u hipoksantin, a
guanin delovanjem guanaze prelazi u ksantin. Hipoksantin
i ksantin predstavljaju intermedijerne forme;
2) oksidacija u ursku kiselinu – hipoksantin i ksantin
pod dejstvom ksantin oksidaze prelaze u ursku kiselinu
koja predstavlja krajnji produkt katabolizma nukleinskih
kiselina;
3) degradacija purinskog jezgra - urikoliza se vrši posredstvom
različitih enzimske garniture što u krajnjoj liniji dovodi do
formiranja NH
3
.
Urska kiselina pod dejstvom urikaze prelazi u alantoin koja
pod uticajem alantoinaze formira alantoinsku kiselinu. Na
nju deluje alantoinaza i formira se urea koja pod dejstvom
ureaze prelazi u 2NH
3
i H
2
O. Ovakav put katabolizma
purina prisutan je kod: ciklostoma; insekata; svih reptila;
ptica; primata; čoveka.

Tabela 6.1. Ekskretorniproduktipurina
URSKA KISELINA
urikaza
čovek i primati
pticeireptili
ciklostome
insekti
ALANTOIN
alantoinaza
sisari (izuzev čoveka, primata i novorodjenče)
diptere
gastropode
ALANTOINSKA KISELINA jedna grupa Teleostea (Salmonide, Anguilide…)
alantoikaza
UREA
Selahia, Dipneuste, Krosopterigie, Teleostea
(Ciprinide, Skambride), vodozemci,
slatkovodne Lamelibranchiate
ureaza NH
3
morske Lamelibranchiate
Krustacea
Slika 6.5. Transformacija purinskog jezgra ili prstena
11
Osnovni Principi i Mehanizmi
Termogeneze i Termoregulacije
07
7.1. OSNOVNI PRINCIPI TERMOGENEZE
– DETERMINANTE TELESNE
TOPLOTE I TEMPERATURE
Temperatura organizma zavisi od količine toplote sadržane
u jedinici mase tkiva. Zbog toga što tkivo pretežno sačinjava
voda, toplotni kapacitet tkiva na temperaturi od 0-40°C
iznosi oko 1 cal/°Cxg., te što je veća životinja, veći je njen
sadržaj toplote na datoj temperaturi. Stepen promene telesne
toplote zavisi od:
1) stepena produkcije toplote kroz metaboličke reakcije;
2) stepena usvajanja toplote iz spoljašnje sredine;
3) stepena gubitka toplote

Telesna temperatura i telesna toplota životinje može biti
regulisana promenom nivoa produkcije, prenosa ili razmene
toplote. Brojni faktori utiču na nivo produkcije telesne toplote.
Produkciju toplote mogu povećati razni faktori. Na primer,
obično vežbanje (zahvaljujući povećanom metabolizmu);
aktivacija autonomnih mehanizama koji utiču na lučenje
hormona (ubrzavanje metabolizma energetskih rezervi);
kao i aklimatizacioni mehanizmi koji dovode do povećaja
bazalnog metabolizma (mnogo sporiji mehanizmi). Ukupni
toplotni sadržaj organizma je odredjen metaboličkom
produkcijom toplote i termalnom razmenom izmedju
organizma i spoljašnje sredine. Odnosi ovih faktora se
mogu prikazati:
Htot = Hv + Hc + Ht + He + Hs
Hv - metabolička toplota; Hc - izgubljena ili dobijena toplota prenosom
(kondukcijom) ili provodjenjem (konvekcijom)
Ht - prenos toplote radijacijom; He - toplota izgubljena evaporacijom;
Hs - toplotne rezerve
Životinje razmenjuju toplotu kondukcijom (prenošenje),
konvekcijom (prvodjenjem), radijacijom i isparavanjem
(evaporacijom). Kondukcija je prenos toplote izmedju
objekata ili supstanci koje se nalaze u medjusobnom
kontaktu, pri čemu se toplota prenosi sa toplijeg mesta
na hladnije. Kondukcija nije samo ograničena na protok
unutar odredjene supstance, može biti izmedje dve faze (npr.
prenos toplote sa površine tela organizma na vazduh ili
vodu koja je u dodirom sa njim). Konvekcija je provodjenje
toplote sadržane u masi gasa ili tečnosti pokretima te
mase fluida i može biti rezultat nekog oblika spoljašnjeg
kretanja (npr. vetar, ili promene gustine neke date mase
usled zagrevanja ili hladjenja). Konvekcija može ubrzati
transfer toplote izmedju čvrstog predmeta i tečnosti ukoliko
se tečnost zamenjuje na mestu kontakta i tako stalno
održava stalno temperaturnu razliku. Radijacija je prenos
toplote elektromagnetnim zračenjem bez direktnog kontakta
izmedju tela koja izmenjuju toplotu. Sva fizička tela na
temperaturi iznad apsolutne nule emituju elektromagnetno
zračenje. Evaporacija predstavlja prelazak molekula vode sa
povšine tečne faze u gasovitu fazu, odnosno, isparavanje sa
površine tečnosti. Svaka tečnost ima svoju latentnu toplotu
isparavanja koja predstavlja količinu energije potrebnu za
prelaz molekula iz tečnog u gasovito agregatno stanje na istoj
12
temperaturi. Mnoge životinje odaju toplotu isparavanjem
vode sa površine tela tj. evaporacijom.
Slika 7.1. Termalna komunikacija izmedju organizma i spoljašnje sredine

Toplotne rezerve povećavaju temperaturu telesne mase. Što
je veća masa tela ili njegova specifična toplota, manje je
njegovo povećanje temperature za datu količinu apsorbovane
toplote, te se stoga krupnije životinje, koje imaju manju
odnos površina/masa, sporije zagrevaju pri izlaganju
većim temperaturama, nego manje životinje koje imaju
veći odnos površina/masa. Stepen prenosa toplote na ili
iz organizma zavisi od raznih faktora (osnosa površine i
mase tela, spoljašnje temperature, telesnog pokrivača i dr.),
te menjanje vrednosti bilo kojeg od njih dovodi do promena
u protoku toplote preko telesne površine. Specifična
toplotna provodljivost površine tela zavisi od prirode
telesnog pokrivača. Životinje sa visokom provodljivošću
površinskih tkiva imaju telesnu temperaturu približnu
spoljašnjoj. Životinje koje aktivno održavaju konstantnu
telesnu temperaturu imaju perje ili krzno koje smanjuje
toplotnu provodljivost, tj. odavanje toplote sa površine tela.
Značajna osobina krzna i perja je da oni “drže” vazduh koji
ima veoma nisku toplotnu provodljivost i stoga sprečava
odavanje toplote. Ovakva izolacija povećava temperaturnu
razliku izmedju temperature tela i okruženja, tako da je
temperaturni gradijent blaži, a samim tim je i protok toplote
smanjen.
Neke životinje mogu pojedine delove tela održavati
na različitim temperaturama (pas-noge, ptice-stopala)
zahvaljujući izmeni toplote sistemom suprotnog toka.
Zahvaljujući ovom sistemu tuna može pojedine delove tela
održavati na temperaturi iznad ambijentalne temperature,
ali kada krv dodje do respiratorne površine temperatura
se vraća na ambijentalnu da bi se sprečio gubitak toplote
Vazduh, za razliku od vode, ima visok sadržaj kiseonika
i nisku specifičnu toplotu. Stoga kopnene životnje mogu
podići svoju telesnu temperaturu iznad spoljašnje, dok
vodene ne mogu.
životinje koriste različite mehanizme za regulaciju
razmene toplote sa okolinom
Kontrola ponašanjem podrazumeva premeštanje tj.
selidbu na mesta gde je temperatura približna optimalnoj)
ili promenu dnevnog položaja (npr. pustinjska veverica
se povlači u svoje sklonište za vreme dnevnih vrućina, a
noću izlazi napolje). Autonomna kontrola protoka krvi
u koži kod kičmenjaka utiče na temperaturni gradijent, a
time i na temperaturnu razmenu (npr. aktivnošću mišića
korena dlake povećava se rastresitost dlakavog pokrivača,
a time se povećava i zapremina za zadržavanje vazduha).
Znojenje i salivacija prilikom dahtanja dovodi do hladjenja
evaporacijom. Aklimatizacija podrazumeva promene koje se
sporije/kasnije ispoljavaju (npr. promene u rožnom pokrivaču
ili u potkožnom tkivu; promene metabolizma u kapacitetu
produkcije toplote; i sl.).
7.2. TEMPERATURNA
KLASIFIKACIJA žIVOTINJA
Homeotermi održavaju telesnu temperaturu u uskom
opsegu kontrole produkcije i gubitka toplote. Kod većine
sisara temperatura se kreće izmedju 37-38°C, dok je kod
ptica blizu 40°C. Sem ptica i i sisara i neki drugi kičmenjaci,
kao i neki beckičmenjaci takodje mogu donekle održavati
telesnu temperaturu, iako je takva kontrola ograničena na
periode aktivnosti ili brzog rasta organizma. Poikilotermi
su one životinje kod kojih telesna temperatura varira zajedno
sa spoljašnjom. Ranije su se sve ribe, vodozemci, gmizavci
i beskičmenjaci klasifikovali u poikiloterme zbog toga što
se smatralo da imaju niži nivo toplotne produkcije od
ptica i sisara. Medjutim, kasnije je otkriveno da mnogi tzv.
poikilotermi mogu da regulišu svoju telesnu temperaturu
veoma dobro u prirodnom okruženju, iako je ova sposobnost
u krajnjoj liniji ograničena dostupnošću toplote iz spoljašnje
sredine. Pored toga, za mnoge ptice i sisare je poznato da
dozvoljavaju širok raspon telesnih temperatura, bilo da se radi
o delovima tela ili pak celom telu. Pomenute nedoslednosti su
dovele do nove temperaturne klasifikacije bazirane na izvoru
telesne toplote. Po ovom obrascu, endotermni organizmi
proizvode sopstvenu toplotu, a ektotermi organizmi se
1
uglavnom oslanjaju na toplotu iz spoljašnje sredine. Treba
naglasiti da su ovo ekstremne klase i da se većina organizama
nalazi izmedju.
Slika 7.2. Homeotermi održavaju telesnu temperaturu dok je telesna
temperatura poikiloterma bliska spoljašnjoj
Endotermi su organizmi koji proizvode sopstvenu toplotu
kao sporedni proizvod metabolizma, što podiže njihovu
telesnu temperaturu znatno iznad spoljašnje. Većina
proizvodi toplotu u visokom stepenu i ima malu toplotnu
provodljivost. Zbog dobre izolacije (krzno, perje, masne
naslage) uspevaju da konzerviraju toplotu uprkos visokom
temperaturnom gradijentu izmedju tela i spoljašnje sredine.
Sisari i ptice predstavljaju životinje koje regulišu telesnu
temperaturu unutar uskih granica i za njih se kaže da su
homeotermni endotermi. Manji broj riba i letećih insekata
su označeni kao regionalni heterotermi endotermi zato što
u specifičnim okolnostima održavaju temperaturu pojedinih
delova tela iznad spoljašnje. Zbog svih ovih osobina endotermi
su bili u stanju da nasele staništa koja su suviše hladna za
ektoterme. Endotermi održavaju temperaturu zahvaljujući
povećanom metabolizmu koji je čak pet puta veći nego kod
ektoterma iste veličine i telesne temperature.
Ektotermi produkuju metaboličku toplotu na nižem nivou
od endoterma. Ektotermi imaju nizak nivo produkcije
metaboličke toplote i visoku toplotnu provodljivost, tj.
imaju slabu izolaciju. Kao rezultat toga, toplota dobijena u
procesu metabolizma se brzo odaje u hladniju okolinu. U
vezi sa tim, razmena toplote sa okolinom je značajnija nego
produkcija toplote, u odredjivanju telesne temperature kod
ektoterma. Sa druge strane, visoka toplotna provodljivost
omogućava ektotermima da lakše apsorbuju toplotu iz
okoline. Temperaturna regulacija ponašanjem je glavni način
na koji ektotermi regulišu svoju telesnu temperaturu. Mnogi
ektotermi u potrebi da promene svoju telesnu temperaturu
ponašaju se na način koji im omogućava bolju apsorpciju
toplote iz okoline ili bolje odavanje (manji ektotermi u
toplim sredinama često podižu svoje telo da bi izbegli visoke
temperature tla). Gušteri ili zmije se sunčaju pri čemu
položaj tela je takav da omogućuje maksimalni zagrevanje
sve dok se ne postigne temperatura koja je optimalna za
mišićni rad.
Heterotermi su organizmi sposobni za različite stepene
endotermičke toplotne produkcije, ali generalno ne reguliše
telesnu temperaturu u okviru uskog opsega. Oni mogu biti
podeljeni u dve grupe: regionalni i privremeni heterotermi.
Privremeni heterotermi čine široku kategoriju životinja čija
temperatura široko varira tokom vremena. Monotremate su
privremeni heterotermi. Drugi sisari to mogu biti u stanju
hibernacije ili ukočenosti. Privremena heterotermija se
takodje javlja kod mnogih letećih insekata, pitona, nekih
riba koji mogu podići svoju telesnu temperaturu iznad
spoljašnje korišćenjem toplote stvorene putem intenzivne
mišićne aktivnosti. Neki insekti se spremaju za let tako što
pokreću grudne mišiće za let dok temperatura ne dostigne
potrebne vrednosti za let. Kod nekih ptica i sisara koji su
homeotermi i koji imaju kontrolne mehanizme održavanja
temperature, telesna temperaturi se ipak podvrgava dnevnim
fluktuacujama spoljašnje temperature. U toplim sredinama
ova fleksibilnost omogućava nekim krupnim životinjama
(npr. kamilama) da apsorbuju znatne količine toplote tokom
dana, a da je odaju tokom noći. Neki endotermi koji se često
hrane da bi održali intenzivan dnevni metabolizma, tokom
noći, kada se ne hrane da bi izbegli gubitak energetskih
rezervi, padaju u stanje torpora kada se telesna temperatura
prlibižava spoljašnjoj. Regionalni homeotermi su uglavnom
ektotermi koji mogu postići visoku temperaturu unutrašnjosti
putem mišićne aktivnosti, dok njihova periferna tkiva
i ekstremiteti imaju temperaturu približnu spoljašnjoj
(ajkule, tune i mnogi leteći insekti). Povećana temperatura
omogućuje veću metaboličku aktivnost od one na spoljašnjoj
temperaturi. Ribe koji su regionalni heterotermi koriste
izmenu toplote sistemom suprotnog smera. Toplota se
konzervira u unutrašnjosti tela specijalnim rasporedom
arterija koje dovode krvi i vena koje odvode krv, te se toplota
na taj način zadržava i unutrašnjosti tela. Neke veće ribe
koriste očni mišić kao neku vrstu “grejačkog tela” čijim radom
se podiže temperatura mozga. Još jedan primer regionalne
heterotermije su skrotumi kod nekih sisara (uključujući i
čoveka) koji drže testise izvan unutrašnjosti tela kako bi
omogućili njihovo funkcionisanje na nešto nižoj temperaturi.
Skrotumi se pri niskim temperaturama skraćuju kako
1
bi testise približili toplijem delu tela, odnosno, izdužuju
pri visokim temperaturama, kako bi sprečili zagrevanje
od strane tela. Ovo je od izuzetne važnosti za normalno
odvijanje spermatogeneze.
7.3. REGULACIJA TEMPERATURE
KOD ENDOTERMNIH žIVOTINJA
Kod homeotermnih endoterama (uglavnom ptice i sisari)
telesna temperatura je regulisana homeostatskim
mehanizmima koji regulišu stepen produkcije i gubitka
toplote tako da se telesna temperatura održava relativno
konstantnom bez obzira na spoljašnju temperaturu.
Temperatura tela kod sisara je uglavnom oko 37
0
C-38
0
C kod
sisara dok je kod ptica 40
0
C. Temperatura perifernih tkiva
isto tako se održava konstantno ali ponekad može i da se
približi temperaturi spoljašnje sredine. Bazalna produkcija
toplote za različite homeotermne organizme je ista i ona
oko 10 puta veća od produkcije toplote kod ektotermnih
organizma iste veličine i slične telesne temperature. Ovakav
bazalni metabolizam u sadejstvu sa mehanizmom čuvanja
i odavanja toplote omogućuje ovim organizmima da održe
telesnu temperaturu i za 30
0
C veću nego što je spoljašnja.
7.3.1. MEHANIZMI ZA REGULACIJU
TELESNE TEMPERATURE
Endotermi koriste veliki broj fizioloških mehanizama i
mehanizama ponašanja da održe telesnu temperaturu u
uskim granicama.
Termički neutralna zona
Stepen termoregulacione aktivnosti koji endotermi koriste
za održavanje stalne telesne temperature raste kako se
temperatura spoljašnje sredine približava ekstremnim
vrednostima. Pri umerenim temperaturama bazalana
produkcija toplote je izjednačena sa gubitkom toplote u
spoljašnju sredinu. Pri ovakvoj temperaturi koja se naziva
termički neutralna zona endotermi ne moraju da ulažu
energiju za održavanje telesne temperature nego mogu
da regulišu gubitak toplote preko podešavanja termalne
kondukcije na površini tela
Ova podešavanja uključuju vazomotorni odgovor, podizanje
ili spuštanje dlaka ili krzna itd. Kako spoljašnja temperatura
pada endotermi se približavaju donjoj kritičnoj temperaturi
na kojoj toplota proizvedena bazalnim metabolizmom nije u
ravnoteži sa gubitkom toplote uprkos svim podešavanjima u
termičkoj konduktivnosti. Ispod te temperature endotermi
moraju povećati proizvedenu toplotu iznad bazalnog nivoa
da nadoknade gubitak (termogeneza). Tada produkcija
toplote raste linearno sa snižavanjem temperature i ta zona
se naziva zona metaboličke regulacije. Ako temperatura
spoljašnje sredine padne ispod zone metaboličke regulacije
kompenzatorni mehanizmi više nisu dovoljni da održe
temperaturu, telo se hladi, a metabolički procesi usporavaju.
Ako ovo stanje hipotermije potraje životinje će ubrzo
uginuti.
Termički neutralna zona se nalazi oko 37
0
C-40
0
C. Isto
tako kada temperatura spoljašnje sredine dostigne gornju
kritičnu temperaturu gubitak toplote pasivnim mehanizmom
postaje minimalan. Svako dalje povećanje temperature iznad
kritične će podizati telesnu temperaturu sve dok se aktivni
mehanizmi gubitka toplote kao što su znojenje i dahtanje
ne uključe. Bez evaporativnog gubitka toplote termperatura
tela bi stalno rasla i organizam bi ušao u hipertermiju jer
toplote koja se formira tokom bazalnog metabolizma ne se
može izgubiti lako pasivnim putem. Bez obzira na spoljašnju
temperaturu organizmi stalno produkuju toplotu i ukoliko
se ta toplota ne otpušta u spoljašnju sredinu dolazi do
pregrevanja.
Termogeneza
Kada temperatura spoljašnje sredine padne ispod donje
kritične vrednosti endotermi odgovaraju tako što produkuju
veće količine toplote iz energetskih rezervi i tako sprečavaju
smanjenje temperature unutrašnjosti tela. Postoje dva
osnovna načina stvaranja ove dodatne toplote: drhtanje
i ne drhtajuća termogeneza. U oba ova procesa dolazi do
pretvaranja hemijske energije u toplotu, i to zahvaljujući
mehanizmu koji je primarno adaptiran za produkciju
toplote.
Prvi način termogeneze podrazumeva da se pri kontrakciji
mišića oslobadja toplota. Nervni sistem aktivira grupu
skeletnih mišića koji prouzrokuju brzu kontrakciju mišića.
Aktivacija ovih mišića dovodi do hidrolize ATP-a, pri čemu se
stvara energija za kontrakciju. Mišićne kontrakcije proizvode
fizički nekoristan rad, ali se pri tome oslobadja hemijska
energija u vidu toplote.
Drugi način termogeneze podrazumeva aktivaciju enzima,
tj. enzimatskog sistema koji učestvuje u metabolizmu masti,
pri čemu se masti oksiduju i oslobadja se toplota. Vrlo malo
energije se oslobodi i konzervira u vidu novonastalog ATP-a.
Kod nekoliko vrsta sisara postoji specijalizacija za potpunu
termogenezu iz masti, i to kod onih koji poseduju mrko masno
tkivo. Ono se nalazi izmedju ramena i na vratu i adaptirano
je za brzu i masivnu toplotnu produkciju. Ovo tkivo sadrži
1
ekstenzivnu vaskularizaciju i mnogo mitohondrija, što mu
daje mrku boju. U mrkom masnom tkivu oksidacija masti
se odvija u samim ćelijama koje su bogate enzimima koji
metabolišu masti. Mrke masne ćelije sadrže mitohondrije u
kojima unutrašnja mitohondrijalna membrana sadrži nosače
za H
+
tako da se pri prenosu elektrona duž respiratornog lanca
ne formira protonski gradijent pa nema sinteze ATP. Zbog
toga se sva energija oslobodjena u reakcija oksido-redukcije
pri prenosu elektrona oslobadja kao toplota. Kod ostalih
masnih tkiva depoziti masti moraju prvo biti razgradjeni
do masnih kiselina koje potom ulaze u cirkulaciju i tada
eventualno ulaze u neke ćelije koje ih oksiduju.
Mrko masno tkivo se značajno zagreva tokom termogeneze.
Novo produkovana toplota se brzo širi u sve delove tela
putem cirkulacije. Ne drhtajuća termogeneza je izražena
tokom hibernacije. Jedan od načina aklimatizacije sisara na
hladnoću je povećanje zaliha mrkog masnog tkiva. Povećanje
mrkog masnog tkiva je posredovano tireoidnim hormonima.
Mrko masno tkivo je prisutno i kod novorodjenčeta i
lokalizovano je u regionu vrata, ramena, kičme i grudi. Razlog
ovome leži u činjenici da su deca posle rodjenja inaktivna
i mala, te mrko masno tkivo u ovom slučaju pruža žaštitu
prilikom mogućeg izlaganja niskim temperaturama.
7.3.2. ENDOTERMI U HLADNIM SREDINAMA
Endotermi koji su adaptirani na život u hladnim uslovima
imaju razvijene mehanizme koji im pomažu da zadrže
telesnu toplotu. Neki od tih mehanizama su privremeni, a
neki stalni. Npr. životinja koja oseti da gubi toplotu, tj. da
joj je hladno na vetrovitom mestu, nakostrešiće svoj telesni
pokrivač ili će se premestiti na zaklonjeno mesto. Konkretniji
odgovor na hladnoću predstavlja gust sloj izolacije kod
mnogih arktičkih životinja, u formi potkožne masti ili gušćeg
telesnog pokrivača. Kod arktičkih i subarktičkih životinja
izolacioni efekti krzna ili perja se menjaju sa sezonom.
Specifična provodljivost homeoterma varira u širokom
opsegu i smanjuje se sa veličinom tela. Krupnije životinje
imaju nižu specifičnu provodljivost zbog njihovog gustog
telesnog pokrivača. Oni se suočavaju sa manjim gubitkom
toplote u hladnim klimatima, tako da jedna od adaptacija
endoterma na hladne uslove je povećanje veličine tela.
Masno tkivo se kod kitova nalazi ispod kože, dobar je izolator
zbog toga što masno tkivo, isto kao i vazduh, ima slabu
termalnu provodljivost, manju provodljivost nego što ima
voda, koja je glavni konstituent ostalih tkiva. Isto tako
masno tkivo je metabolički malo aktivno i nije mu potreban
dobra prokrvljenost što smanjuje gubitak toplote sa površine
tela. Kod kitova spoljašnji regioni masnih naslaga imaju
temperaturu blisku onoj temperaturi koju ima voda koja
ih okružuje.
Važan mehanizam kontrole odavanja toplote sa povšine tela
je kretanje krvi od ili ka površine tela. Vazokonstrikcijom
arteriola, koje vode ka koži, smanjuje se kontakt tople krvi
sa hladnom površinom tela i na taj način se čuva toplota
unutrašnjosti. Prednost masnog tkiva u odnosu na krzno
je to što je krzno locirano van tela, a masno tkivo je unutar
tela i snabdeveno je krvnim sudovima. Krzno, ako izolacioni
materijal, ne zavisi od cirkulacije, dok masno tkivo upravo
zavisi od toga da li će krv doći do površine kože ili ne.
Sposobnost regulacije prenosa toplote kroz masno tkivo
omogućava marinskim sisarima da olakšaju sam proces
odavanja viška toplote, na taj način što će se krv iz unutrašnjih
slojeva masnog tkiva kretati ka spoljašnjim slojevima i to za
vreme intenzivne aktivnosti ili tokom ležanja na kopnu.

Izmena toplote sistemom suprotnog smera
Pri kretanju endoterma veoma je važno da ekstremiteti budu
snabdeveni dovoljnom količinom krvi. Pošto ekstremiteti
generalno imaju veliku površinu, dobru vaskularizaciju,
predstavljaju glavne puteve u telu gde najlakše dolazi do
gubitka toplote. Medjutim, do velikog gubitka neće doći
zahvaljujući sistemu suprotnog smera. Arterijska krv iz
unutrašnjosti tela je topla, a venska krv koja dolazi sa
periferija organizma može biti veoma hladna. Arterijska
krv iz unutrašnjosti po ulasku u ekstremitete protiče vrlo
blizu venske krvi koja izlazi iz ekstremiteta. Rastojanje
izmedju ovih krvnih sudova je vrlo malo tako da toplota
koju nosi arterijska krv se predaje venskoj krvi i arterijska
krv postaje hladna u ekstremitetima a venska topla pošto
odlazi u unutrašnjost tela. To znači da arterijska krv u
ekstremitetima je za par stepeni možda viša od spoljašnje i na
taj način se sprečeva prekomeran gubitak toplote. Sa druge
strane venska krv se zagreje do temperature unutrašnjosti
tela. Prednost ovog sistema je da se smanjuje gubitak
toplote bez restrikcije u krvotoku a samim tim i kiseoniku
i hranjivim materijama koji krv nosi. Sličan sistem postoji i
kod heterotermnih riba. Ovakav mehanizam koriste ptice
i svi kopneni sisari koji žive u hladnim klimatima. Na ovaj
način se čuva toplota unutrašnjosti, a ekstremiteti opstaju
i na temperaturama bliskim spoljašnjim.
7.3.3. ENDOTERMI U TOPLIM SREDINAMA
U veoma toplim i suvim klimatima, krupnije životinje imaju
prednost nad sitnijm zbog toga što je njihova površina mala
1
u odnosu na masu i imaju velike topltne kapacitete. Npr.
kamile, koje su poznate po tolerantnosti prema toploti, ne
samo što imaju veliku telesnu masu, nego imaju i gustu
dlaku što im pomaže pri izolaciji. Zbog velike mase i visoke
specifične toplote vode u tkivu, kamile , kao i drugi krupni
sisari mogu da apsorbuju relativno veliku količinu toplote za
podizanje telesne temperature. Ove osobine rezultuju spori
gubitak toplote tokom noći. Dehidrirana kamila može da
toleriše povišenu temperaturu unutrašnjosti što unapred
povećava i toplotno-apsorpcioni kapacitet. Velike količine
toplote postepeno se akumuliraju tokom dana, a tokom
noći se postepeno odaju. U pripremi za naredni dan, tj.
naredni talas dnevne toplote, temperatura unutrašnjosti
tokom noći padne i po nekoliko stepeni ispod normale. Kao
posledica ovoga, kamila započinje dan sa deficitom toplote,
što joj omogućava da apsorbuje istu količinu toplote koju
je odala tokom noći, a da pritom ne dostigne temperature
štetne po zdravlje. Ovo se naziva “limitirana heterotermija”
koja omogućava kamilama da tolerišu ekstremne dnevne
pustinjske temperature, a da pritom ne koriste mnogo vode
za evaporativno hladjenje.
Da bi regulisali gubitak toplote, endotermi koriste različite
tzv. toplotne “prozore”, a njihovo “otvaranje ili zatvaranje”
regulisano je krvotokom. Preko ovih “prozora” može doći
do gubitka toplote putem radijacije, kondukcije i u nekim
slučajevima evaporacije. Primer ovakvih ventila su uši zeca
koje su tanke i dobro prokrvljene. Ili rogovi različitih sisara
koji su isto tako dobro vaskularizovani mrežom krvnih
sudova koji putem vazodilatacije odaju toplotu. Takodje,
noge koje imaju velik odnos površine/zapremine mogu
da deluju kao toplotni prozori odajući toplotu. Sisari, koji
žive u uslovima intenzivnog sunčevog zračenja i visokih
temperatura, na površini nekih delova tela (pazuh, prepone,
ventralna površina, mošnice, itd.) imaju blago krzno ili su
čak bez njega, a sve u cilju lakšeg odavanja toplote.
Položaj koji životinja zauzima može da utiče na brzinu
apsorpcije ili odavanja toplote. Npr guanako kamila
zauzimajući odgovarajući položaj i orjentišući telo u odnosu
na sunčevo zračenje može da podesi stepen do kojeg će se
termalni prozori otvoriti ili zatvoriti, dozvoljavajući pet puta
veće promene termalne provodljivosti.
Evaporativno hladjenje
Evaporacija je najefektivniji način da se ukloni višak telesne
toplote, pod pretpostavkom da postoji suvišna voda koja bi
se “potrošila” na ovaj način. Pojedini reptili, ptice i sisari su
sposobni da telesnu tečnost ili postojeću tečnost iz spoljašnje
sredine rašire po površini tela, dozvoljavajući da isparava
na račun telesne toplote. Životinje sa prirodno vlažnom
kožom, kao što su vodozemci, mogu da imaju nižu telesnu
temperaturu od spoljašnje zahvaljujući evaporativnom
hladjenju.
Neki kičmenjaci koriste znojenje ili dahtanje za evaporativno
hladjenje. Znojenje kod nekih sisara se ostvaruje korišćenjem
znojnih žlezdi koje izbacuju vodu na površinu tela kroz pore.
Znojenje može da postoji i bez evaporacije, kada je relativna
vlažnost vazduha velika. Znojenje ne služi samo za sniženje
telesne temperature, već i za smanjenje količine vode i soli
u organizmu.
Dahtanje, kao mehanizam za gubitak toplote evaporativnim
hladjenjem, koriste ptice i sisari. Sisari koji dahću dišu
preko usta umesto kroz nos. Toplota izlazi u spojašnju
sredinu kroz izdahnut vazduh jer su dimenzije usta takva
da izdahnut vazduh zadržava toplotu apsorbovanu u
plućima. I hiperventilcijom sisari mogu povećavati gubitak
toplote. Pregrejane ptice udišu kroz nos, a izdišu kroz
usta, eksponirajući jezik pri čemu dolzi do gubitka vode
evaporacijom, a takodje i toplote. Dahtanje je praćeno se
lučenjem pljuvačnih žlezda, lučenje je pod autonomnom
kontrolom. Većina vode koja nije isparila pri dahtanju je
progutana ili konzervirana. Zbog evaporacije sa kože ili
respiratornog epitela, ovo je najefektivniji način da se telo
oslobodi toplote. Postoji bliska veza izmedju balansa vode i
kontrole temperature u toplim sredinama.
Životinje u pustinjama se suočavaju sa pregrejavanjem
ili sušenjem. Dehidrirani sisari čuvaju vodu tako što
redukuju evaporaciju koja je prouzrokovana dahtanjem
ili znojenjem, što dovodi do povećanja telesne temperature.
Pošto imaju mali toplotni kapacitet, sitniji sisari koji su
izloženi pustinjskoj toploti usled odsustva termoregulacione
vode pretrpiće visok rast telesne temperature . Da bi
preživeli u ovim uslovima, moraju ili da piju vode ili da
se sklone sa toplote. Za konzervaciju vode ove životinje
koriste privremeni protivstrujni mehanizam, pri čemu
se nazalni epitel hladi tokom udisanja. Tokom izdisanja,
većina vlage ostaje u toplom vazduhu, dok je vlažnost
respiratornih prolaza sačuvana zahvaljujući tome što se
vlaga kondenzovala na hladnom nazalnom epitelu. Ovaj
mehanizam takodje reciklira telesnu toplotu i zahteva da
inhalirani vazduh bude hladniji od toplote unutrašnjosti.
Ako je temperatura udahnutog vazduha iznad temperature
unutrašnjosti, onda se gubitak respiratorne vlažnosti
povećava. Gubljenje vode evaporacijom bi pomoglo
životinama pri hladjenju, ali bi bio poremećen vodni
balans organizma.
1
8.3.4. RREGULACIJA TELESNE TEMPERATURE
KOD HOMEOTERMNIH ENDOTERAMA
Homeotermni endotermi koriste sistem kontrole telesne
temperature sličan mehaničkom termostatu koji se nalaze
npr. u vodenim kupatilima ili u grejnim sistemima. U
takvim sistemima postoji temperaturni komparator koji
uporedjuje temeperaturu vode ili nekog sistema sa zadatom
temperaturom. Ako dodje do pada temperature, termostat
aktivira sistem, te se produkuje toplota dok se temperatura
vode ili sistema ne izjednači sa zadatom, čime se prekida
produkcija toplote.Medjutim, pored ovoga endotermi i
homeotermni ektotermi koriste i nemetaboličke mehanizme
za regulaciju telesne temperature.
Temperaturno-senzitivnih neurona ima u svim delovima
tela: mozgu, kičmenoj moždini, koži i dr. Time se obezbedjuju
ulazne informacije termostatičkom centru u mozgu. Sisari
imaju veći broj tih centara ali najvažniji i onaj koji se smatra
termostatom je lociran u hipotalamusu. Otkriven je 1912
(Henry G. Barbour). Hladjenje hipotalamusa dovodi do
povećanja metabolizma i porasta telesne temperature dok
zagrevanje hipotalamusa ima obrnut efekat.
Eksperimentalna istraživanja su pokazala da je sisarski
termoregulacioni centar visoko osetljiv na temperaturu.
Promene temperature mozga za samo nekoliko stepeni može
ozbiljno da ošteti funkcionalnost istog stoga nije čudno što
se baš centar za termoregulaciju nalazi u mozgu. Neuroni
koji su osetljivi na temperaturu nalaze se u anteriornom delu
hipotalamičnog termostata. Neki od njih pokazuju pojačanu
aktivnost sa povećanjem temperature hipotalamusa. Smatra
se da ovi neuroni aktiviraju mehanizme odavanja toplote
kao što su vazodilatacija ili znojenje. Druga grupa neurona
smanjuje svoju aktivnost sa zagrevanjem hipotalamusa.
Postoje i neuroni koji se aktiviraju prilikom hladjenja
hipotalamusa i kontrolišu procese generisanja toplote:
drhtanje, aktivnost mrkog masnog tela i neke druge
mehanizme koji ne uključuju drhtanje.
Pored informacije o svojoj temperaturi koju generišu
termosenzitivni neuroni hipotalamus prima informacije i
od termoreceptora iz drugih delova tela. Sve te informacije se
integrišu i koriste za kontrolu izlaza iz hipotalamusa. Nervni
putevi koji izlaze iz hipotalamusa povezani su sa delovima
nervnog sistema koji je odgovoran za čuvanje ili odavanje
toplote. Rast temperature unutrašnjosti tela za 0.5
0
C kod
većine sisara će dovesti do vazodilatacije tako da se dotok krvi
u kožu poveća za nekoliko puta. Male devijacije u temperaturi
unutrašnjosti tela u odnosu na normalnu temperaturu
životinje dovodi samo do perifernog vazomotornog ili
pilomotornog odgovora. To su promene u temperaturi tela
koje mnogo ne odstupaju od zone termičke neutralnosti
i dovoljni su pasivni mehanizmi za održavanje normalne
temperature. Medjutim ukoliko su promene temperature tela
značajnijeg karaktera pasivni termoregulacioni mehanizmi
više nisu dovoljni za održavanjer stanja i tada se uključuje
hipotalamus aktivitajući mehanizme termogeneze ili
odavanja toplote.
Kod ptica isto tako postoji termoregulacioni centar koji
je po istraživanjima mnogo kompleksniji od sisarskog.
Termoregulacioni centar u hipotalamusu kod sisara je recimo
neosetljiv na temperaturne promene koje su kod ptica dovele
do odgovora. Pronadjeno je da kičmena moždina igra ulogu
termoregulacionog centra kod goluba, pingvina, pataka ali
receptori izvan centralnog nervnog sistema su dominantni
receptori u ptica. Iz ovih receptora signal verovatno stiže
do hipotalamičkog centra koji zatim aktivira odgovarajuće
termoregulatorne efektore.
Ribe i reptili kao ptice i sisari imaju temperaturno osetljiv
region hipotalamusa. Zagrevanje hipotalamusa dovodi do
hiperverntilacije kod skorpion ribe. Hladjenje hipotalamusa
ima suprotan efekat i usporavanje ventilacije. Ove promene
na nivou respiratornog sistema su posledica povećanog
odnosno smanjenog zahteva za kiseonik jer kod riba
metabolizam umnogome zavisi od temperature.
Groznica
Zanimljiva odlika hipotalamusnog termoregulacionog
centra je njegova osetljivost na hemijske supstance nazvane
pirogenima. Postoje dve kategorije pirogena u zavisnosti
od njihovog porekla. Egzogeni pirogeni su endotoksini
produkovani od gram negativnih bakterija. To su
temperaturno stabilne, visoko molekulski polisaharidi koji
su vrlo potentni. 1ng ovih toksina unoesen u čoveka dovodi
do porasta telesne temperature. Endogeni pirogeni nastaju
od sopstvenog tkiva i za razliku od egzogenih su termo
labilni. Leukociti oslobadjaju endogene pirogene kao odgovor
na egzogene pirogene oslobodjene iz bakterijski organizama.
Stoga bi egzogeni pirogeni povećavali telesnu temperaturu
indirektno stimulacijom oslobadjanje endogenih pirogena
koji direktno deluju na hipotalamus. Pokazano je još da je
hipotalamus osetljiviji na aplikaciju endogenih pirogena.
Termosenzitivni neuroni hipotalamusa reaguju na pirogene
supstance dovodeći do povećanja »zadate« temperature iznad
normalne što rezultira rastom telesne temperature i pojavom
groznice. Značajnost ove pojave je bakteriostatički efekat
povećane telesne temperature.
Pirogene bakterije takodje povećavaju telesnu temperaturu
kod neki ektotermnih organizama. Kao odgovor na unos
pirogenih bakterija pustinjska iguana pozicionira svoje telo
tako da upija što više sunčeve toplote i tako podiže svoju
temperaturu mnogo više nego što bi se očekivalo. Ovakvo
1
ponašanje iguane i povećanje temperature štiti ovog guštera
od bakterijske infekcije na dva načina: (1) antiviralni i
antitumorni agensi interferoni su mnogo efektivniji na višim
temperaturama, (2) povećana temperatura umanjuje rast
bakterija.

7.4. REGULACIJA TEMPERATURE
KOD EKTOTERMNIH žIVOTINJA
Ektotermi naseljavaju širok spektar staništa, od staništa
sa stabilnim temperaturnim uslovima kao što je voda
ispod Arktičkog ili Antartičkog leda, duboki regioni mora,
unutrašnjosti mnogih pećina itd, do staništa koja se
odlikuju dugim ili kratkim temperaturnim variranjima.
Temperaturna variranja mogu biti veoma velika naročito
kod kopnenih staništa gde dnevne temperature mogu da
dostignu 40
0
C, da bi tokom noći spale na –40
0
C.
7.4.1. EKTOTERMI U HLADNIM SREDINAMA
Zbog toga što telesna temperatura mnogih ektoterma zavisi u
velikoj meri od spoljašnje temperature, smrzavanje je pretnja
za vrste koje žive u sredinama gde je spoljašnja temperatura
ispod 0°C. Formiranje kristala leda unutar ćelije je letalno,
povećavajući svoju veličinu, kristali mehanički oštećuju
i uništavaju ćeliju. Nijedna životinja ne može preživeti
kompletno zamrzavnje vode u organizmu, mada postoje
izuzeci. Neke vrste insekata mogu izdržati temperature
ispod tačke mržnjenja, jer ekstracelularna tečnost sadrži
supstance koje ubrzavaju proces nukleacije. Stoga se
ekstracelularna tečnost hladi brže nego intracelularna.
Kristali leda se stvaraju u ekstracelularnoj tečnosti, pa
ona postaje koncentrovanija. Ovo izaziva odavanje vode iz
ćelije, snižavajući na taj način snižava tačku mržnjenja.
Kako se temperatura snižava, proces se nastavlja i dolazi do
daljeg snižavanja tačke mržnjenja preostale intracelularne
vode. Ako se kristali leda formiraju i rastu unutar ćelije,
oni oštećuju tkivo, jer izazivaju pucanje ćelije. Nasuprot
tome, kristali leda formirani izvan ćelije pričinjavaju manju
štetu. Zbog toga se adaptacja na niske temperature javlja
kao rezultat formiranja kristala leda u ekstracelularnom
prostoru. Slatkovodne larve Chironomus mogu da prežive
i temperature od –32
0
C. Eritrociti, spermatoizoidi isto tako
mogu da prežive smrzavanje. Pokazano je da i odredjene vrste
kičmenjaka, pre svega anure, mogu da prežive smrzavanje.
Postojanje nukleatora-proteina koji kontroliše formiranje
ekstracelularnog leda i antifriz supstance omogućuje
preživljavanje smrzavanja kod ovih organizama.
Neke životinje se podvrgavaju superhladjenju (supercooling)
gde se telesne tečnosti ohlade ispod njihove temperature
smrzavanja i ostanu nesmrznute jer nema formiranja kristala
leda. Kristali leda se neće formirati ukoliko nema nukleatora
za inicijaciju formiranja kristala. Tako neke ribe Arktičkih
fjordova žive na dnu u stalno ohladjenom stanju i normalno
se ne smrzavaju. Ali ako pak pokušaju da izadju do površine
gde ima formiranog leda kristalizacija leda počinje i u telu
ovih životinja dovodeći do smrti. Iz tog razloga oni provode
vreme daleko od površine gde je led odsutan.
Telesne tečnosti pojedinih ektoterama koji žive u hladnim
sredinama sadrži antifriz supstance. Npr telesna tečnost
artropoda i različitih insekata sadrži glicerol, čija
koncentracija raste u zimskim uslovima. Glocerol deluje
kao antifriz pri čemu snižava tačku mržnjenja na –17
0
C. Krv
antarktične ledene ribe Trematomus sadrži glikoprotein koji
je 200 do 500 puta efektivniji nego ekvivalentna koncentracije
NaCl u prevencije formiranja kristala leda.
Za mnoge životinje koje žive u hladnim sredinama opstanak
zahteva održavanje adekvatnog metabolizma na veoma
niskom nivou enzimatske aktivnosti. Mnoge od njih imaju
adaptirane enzime koji pokazuju maksimalnu aktivnost
na temperaturama nižim od onih temperatura potrebnih
za maksimalnu aktivnost homologih enzima kod životinja
u toplijim staništima.
7.4.2. EKTOTERMI U TOPLIM SREDINAMA
Razmena toplote sa okolinom je blisko povezana sa telesnom
površinom, tako da je kod sitnijih ektoterma (relativno velika
površina) temperatura više zavisna od dnevnih fluktuacija.
Svi ektotermi imaju kritični temperaturni maksimum, iznad
kojeg nakon duže izloženosti opstanak nije moguć. Kritični
temperaturni maksimum varira u zavisnosti od vrste.
Neke termofilne bakterije žive na temperaturam oko 90
0
C
ali ipak kritična temperatura za sve metazoe je oko 45
0
C.
Obično gornji temperaturni limit je onaj na kojoj se vrši
denaturacija proteina mada enzimi prestaju da funkcionišu
i na temperaturama koje su ispod denaturacione. Npr kod
mnogih ektoterama veliki hendikep predstavlja smanjenja
afiniteta respiratornog pigmenta za kiseonik. Na 50
0
C
krv Sauromalus-a ne može da dostigne 50% saturacije
kiseonikom. Mnogi izlažu svoje telo suncu ili hladu da
apsorbuju više ili manje toplote iz spoljašnje sredine.
Efektivnost ovog termoregulacionog mehanizma je povećana
zahvaljujući visokoj provodljivosti. Odredjeni reptili koriste
fiziološke mehanizme u kontroli zagrevanja i hladjenja tela.
Tako Galapagoska iguana kada se zagreva svoje telo izlaže
suncu i odmah usmerava hladniju krv iz unutrašnjosti tela
ka površini. Povećava se broj otkucaja srca i vazodilatiacija
krvnih sudova kože. Efekat je ubrzanje apsorbcije toplote
iz spoljašnje okoline u životinju. Ubrzan srčani rad opet
omogućuje brže odnošenje zagrejane krvi do dubljih
1
hladnijih tkiva. Tokom ronjenja da bi se sprečio gubitak
toplote smanjuje se krvotok u površini tela (vazokonstrikcija)
tako što se usporava cirkulacija i srčani otkucaji.
7.4.3. PREDNOSTI I NEDOSTACI EKTOTERMIJE
Komparativni fiziolozi su smatrali ranije da su ektotermi
inferiorniji u odnosu na endoterme. Endotermni kičmenjaci
(ptice i sisari) su smatrani kompleksinijim organizmima
iz razloga što su evoluirali od “nižih kičmenjaka” (riba,
amfiba i reptila). Medjutim današnja saznanja pokazuju
da su ektotermi isto tako visoko adaptirani na uslove
sredine kao i ptice i sisari. Ustvari ektotermi i endotermi
predstavljaju dve filozofije života: jednu visoko energetsku, a
drugu nisko energetsku. Mnogi od ektoterama su prilagodoli
svoju anatomske i fiziološke osobine životu sa niskim
energetskim potrebama. Ovakve potrebe su omogućile
nekim ektotermnim organizmima kao što su reptili, ribe
ili amfibije da naseljavaju sredine koje su nepristupačne
za ptice ili sisare. Stoga analizirajući dobre ili loše strane
ektotermije sledeći zaključci se mogu izvući:
1. zbog telesne temperature približnoj spoljašnjoj ektotermi
žive na nižem metaboličkom nivou. Kao posledica toga,
ektotermi mogu “uložiti” veći deo svog energetskog budžeta
za rast i reprodukciju. Ektotermima je potrebno manje hrane
i vode, pa manje vremena provode tražeći je, a samim tim
su i manje izloženi predatorima. Gube manje vode putem
isparavanja preko površine tela i ne trebaju da budu krupne
u cilju redukcije specifične mase
2. nedostatak ektoterma je nemogućnost regulacije telesne
temperature. Npr gušter koji podiže svoju telesnu temperaturu
putem sunčanje može to da uradi samo ako ima dovoljno
sunčeve iradijacije što ga ograničava na odredjene sezone.
Pored toga, imaju nizak nivo aerobnog metabolizma što
ograničava dužinu trajanja perioda povećane aktivnosti
3. prednost endotermije je visok nivo aerobnog disanja i
povećana telesna temperatura, što im omogućava da izdrže
duže periode intenzivne aktivnosti, kao i konstantna telesna
temperatura.
4. endotermi obavljaju neke funkcije brže, ali to podrazumeva
veće zahteve u količini vode i hrane. Visok stepen respiratorne
razmene gasova čini endoterme podložne dehidrataciji. Zbog
toga što troše veliku količinu energije za održavaje telesne
temperature samo mali deo energije može biti sačuvan za
rast i reprodukciju.
Ektotermija i endotermija ne deluju samo na telesnu
temperaturu nego zahvataju i ostale aspekte ovih životinja
kao što su aktivnost ili fiziologija ili ponašanje ili evolucija. I
ektotermija i endotermija imaju svoje prednosti i nedostatke.
Recimo u tropskim predelima ektotermi daleko nadmašuju
endotermne organizme što se ogleda u broju vrsta prisutnih i
broju individua. Ovaj uspeh se ostvaruju zahvaljujući: toplom
podneblju koje omogućuje ektotermima nokturalni ritam
dok endotermni organizmi imaju diurnalni ritam ektotermi
ne moraju da troše energiju za zagrevanje zbog toplog
podneblja tako da višak energije koriste za reprodukciju
i preživaljavanje. Ali u hladnim klimatima endotermi su
u prednosti u odnosu na ektoterme koji su zbog niske
temperature tromi. Ova prednost je uslovljena mogućnošću
održanja telesne temperature iznad niske spoljašnje i toplote
tkiva. U polarnim regionima stoga nema reptila, insekata a
mali broj amfibija naseljava subpolarne regione.
7.5. REGULACIJA TEMPERATURE KOD
HETEROTERMNIH žIVOTINJA
Heterotermi su kategorija organizama izmedju endoterma i
ektoterma. Tu spadaju neki leteći insekti i ribe. Leteći insekti
mogu da se smatraju i privremenim i regionalnim heterotermima
jer pre leta oni podižu temperaturu unutrašnjosti tela u
toraksu do odredjenog nivoa jer pri umerenim spoljašnjim
temperaturama ovi insekti ne mogu da lete bez prethodnog
Slika 7.3. Zavisnost brzine potrošnje kiseonika od aktivnosti životinje
10
zagrevanja, jer se njihovi mišići letači kontrahuju suviše sporo
da bi proizveli dovoljno energije za let na temperaturama
manjim od 40°C. Medjutim, kada su neaktivni, ovi insekti
se ponašaju isključivo kao ektotermi.
Posle zagrevanja, mišići letači proizvode dovoljno energije
za održavanje povišene mišićne temperature, čak uključuju
i mehanizme za sprečavanje pregrejavanja. Ovi insekti
uglavnom imaju veliku telesnu masu i prekriveni su
toplotnim izolatorom u vidu čekinja. Da bi se zagrejali,
aktiviraju grudne mišiće produkujući toplotu bez većeg
pokretanja krila. Let započinje kada grudna temperatura
dostigne 40°C i održava se tokom letenja. Endotemni insekti
kao i većina endoterama imaju problem ako u postoji veliki
temperatueni gradijent u odnosu u na spoljašnju sredinu.
Ako je spoljašnja temperatura oko 0
0
C dolazi do gubitka
toplote konvekcijom tako da se temperatura tela potrebna
za let ne može održati. Ali ako je spoljašnja temperatura
visoka součeni su sa pregrevanjem. Kod ovih organizama
je primećeno da temperaturu tela mogu podizati radom
mišića poznatijim kao drhtanje. Indijski piton npr podiže
svoju telesnu temperaturu drhtanjem mišića pri čemu
greje jaja oko kojih leži. Brzina drhtanja i učestalost se
povećava sa smanjenjem spoljašnje temperature. Nasuprot
kopnenim kičmenjačkim ektotermima koji mogu da
koriste sunčevu energiju za zagrevanje morski ektotermi
su lišeni te mogućnosti. Oni pak mogu da podižu telesnu
temperaturu jedino metaboličkom aktivnošću. Mnoge
teleostee su ektotermi čija temperatura unutrašnjosti tela
je bliska spoljašnjoj aktivnošću. Ali neke ribe (npr.tuna) su
specijalizovane za produkciju i zadržavanje dovoljne količine
toplote za podizanje telesne temperature do deset stepeni
veće od spoljašnje. Stoga ove ribe se svrstavaju u heteroterme.
Velika masa (s tim u vezi mala specifična površina) pomaže
im da održe relativno konstantnu temperaturu mišića.
Zadržavanje toplote prvenstveno zavisi od organizacije
vaskularnog sistema. Za razliku od ektotermnih riba, koje
imaju centralno postavljenu aortu i zadnju kardinalnu venu,
heterotermne ribe imaju glavni krvni sud lociran ispod kože.
Arterijska krv, koja se brzo hladi prilikom protoka kroz škrge
i površinske sudove, se kreće od hladne periferije ka dubljim
toplijim slojeva mišićnog tkiva kroz sistem arterija koje se
prepliću sa venama koje nose toplu krv iz muskulature. Ovo
čini protiv-strujni sistem za izmenu toplote što omogućava
zadržavanje toplote unutar tela i smanjuje odavanje toplote
u spoljašnju sredinu.
7.6. DORMANCIJA - SPECIJALNO (POSEBNO)
METABOLIČKO STANJE (STANJE METABOLIZMA)
Generalno predstavlja smanjenu telesnu i metaboličku
aktivnost. Klasifikovana je u zavisnosti od dubine i vremena
trajanja, i uključuje spavanje, ukočenost, hibernaciju i
estivaciju. Spavanje je najbolje ispitano (verovatno zato što je
to jedini oblik dormacije kod ljudi). Ostale četiri kategorije su
slabije proučene, kod homeoterma sve pojave se manifestuju
preko fiziološki povezanih procesa.
Spavanje se intenzivno ispituje kod ljudi i ostalih sisara, i
zahteva veliko prilagodjavanje moždanih funkcija. Kod sisara
san je propraćen padom hipotalamičke temperature, telesne
temperature i smanjenjem respiratornih i kardiovaskularnih
procesa. Takodje postoje različiti izazivači spavanja. Kod
sisara je evidentirana supstanca koja indukuje spavanje i
sintetiše se dok smo budni, a akumulira se u ekstracelularnim
tečnostima CNS-a. Način na koji deluje ova supstanca još
uvek se ispituje. Vreme i obim spavanja se razlikuje od vrste
do vrste. Tuljani spavaju samo nekoliko minuta zato što
moraju biti na stalnom oprezu od polarnih medveda. Ljudi i
11
mnogi drugi sisari spavaju nekoliko sati dnevno, dok mnoge
velike karnivore spavaju i po dvadeset sati dnevno, naročito
posle jela.
Ukočenost podrazumeva snižen bazalni metabolizam, kao i
sniženu konverziju energetskih izvora (npr. masna tkiva) u
telesnu toplotu. Zahvaljujući tome, moguće je sniženje telesne
temperature tokom perioda neaktivnosti i nehranjenja. Mali
endotermi, zbog toga što imaju brz metabolizam, u periodu
inaktivacije, tj. u periodu kada se ne hrane, izloženi su
gladovanju. Tokom ovog perioda neke životinje ulaze u stanje
ukočenosti. Pre nego što se životinja aktivira, njena telesna
temperatura raste kao rezultat nagle metaboličke aktivnosti,
što se manifestuje kroz drhtanje ili oksidaciju mrkog masnog
tkiva ili oboje, ako su sisari u pitanju. Dnevna ukočenost je
karakteristična za mnoge ptice. Klasični primer je kolibri,
njegova telesna temperatura tokom dana je 40°C, a tokom
noći se snižava čak do 13°C. Što se tiče sisara, ukočenost
je karakteristična za sitnije, dok krupniji imaju mnogo
termalne mase da bi za kratak period ukočenosti uspeli da
spuste svoju telesnu temperaturu.
Hibernacija traje nekoliko nedelja, a u hladnim klimata i
do nekoliko meseci. Hibernacija je karakteristična za sisare
koji pripadaju redovima glodara, insektivora i ljiljaka, koji
imaju sposobnost da višak energije skladište i koriste za
preživljavanje u periodu nehranjenja. Mnogi hibernatori se
periodično bude (jednom nedeljno ili svakih 4-6 nedelja)
da isprazne bešiku i creva. Tokom hibernacije sve telesne
funkcije su smanjene, protok krvi kod sisara je smanjen za
10%, glava i mrko masno tkivo primaju mnogo više krvi nego
druga tkiva. Srčani ritam se usporava, ali jačina otkucaja
srca ostaje nepromenjena. Kao rezultat respiratorne izmene,
krv kod mnogih hibernatora postaje kiselija. Ova kiselost
može da smanji enzimatsku aktivnost, zbog toga što pH krvi
više nije optimalna za metaboličke enzime. Brzina budjenja
iz hibernacije je veća nego brzina ulaženja u dato stanje.
Brzina kojom se sisari bude zavisi od toplote koja se stvara
oksidaciijom mrkog masnog tkiva i završava se drhtavicom.
Ovo obično vodi ka velikoj promeni u nivou metabolizma.
Mali broj endoterma pada u dnevnu ukočenost. Njihov visok
nivo metabolizma isključuje produženje perioda ukočenosti
u formu hibernacije, zato što bi vrlo brzo potrošili rezervne
materije, tako da bi za budjenje ostalo vrlo malo energije.
Sam proces budjenja je “metabolički skup” proces. Svi pravi
hibernatori su srednje veličine, teže svega nekoliko stotina
grama, ali dovoljno su veliki da potroše svu suvišnu rezervnu
materiju za produžetak hibernacije. Medju velikim sisarima
ne postoje pravi hibernatori. Medvedi koji jednom prolaze
kroz hibernaciju ustvari ulaze u “zimski san” tokom kojeg Slika 7.5. Zavisnost temperature tela od temperature vazduha tokom hibernacije
im telesna temperatura opada samo za nekoliko stepeni, a
oni ostaju sklupčani u zaštićenom mikrohabitatu, kao što je
pećina. Sa tako velikom masom i malim gubitkom toplote,
medvedi mogu da troše suvišnu rezervnu energiju i da udju
u zimski san, a da pritom ne dodje do opadanja telesne
temperature. U bilo kom periodu zime medvedi mogu da se
probude i vrlo brzo postaju aktivni. U toku zimskog sna,
sa relativno visokom telesnom temperaturom, se troši više
energije nego u toku hibernacije, ali ipak treba naglasiti da
ti gubici nisu veliki.
Zašto ne postoje veliki hibernatori? Kao prvo, imaju
manje potrebe za čuvanjem energije zato što je normalan nivo
bazalnog metabolizma relativno nizak u odnosu na njihovu
rezervnu materiju. Drugo, prolongiranje metaboličkih
napora bi zahtevalo da se telesna temperatura poveća sa
niske temperature bliske spoljašnjoj na normalnu telesnu
temperaturu. Npr. veliki medved bi zahtevao najmanje 24-48
sati da podigne svoju telesnu temperaturu sa hibernacione
od 5°C na normalnu od 37°C. Zagrevanje tako velike mase
bi bio veoma energetski skup proces.
Estivacija, kao oblik dormacije, se javlja kod kičmenjaka i
beskičmenjaka kao odgovor na visoke spoljašnje temperature
i dehidrataciju. Npr. kopneni puževi dormiraju tokom dugog
perioda niske vlažnosti, ulaze u kućicu i zatvaraju je, čime se
onemogućava evaporacija. Neki mali sisari, npr. kolumbijska
veverica, tople letnje dane provodi u stanju neaktivnosti
u jazbinama. Ovo stanje je najverovatnije fiziološki slično
hibernaciji, samo što je u drugoj sezoni.
12
Funkcije Jetre
08
Jetra, najveća žlezda u organizmu, zahvaljujući specifičnoj
strukturnoj i funkcionalnoj organizaciji obavlja veliki broj
kompleksnih funkcija od vitalnog značaja za organizam.
U daljem tekstu ukratko je naveden njihov pregled, a
detaljnije o svakoj funkciji može se naći u odgovarajućim
poglavljima.
Sinteza proteina plazme: Jetra sintetiše i sekretuje većinu
proteina plazme. Mnogi od njih se sintetišu kao odgovor na
stresne stimuluse, tzv. proteini akutne faze. Pored toga, u
jetri nastaje sav albumin plazme, pa poremećaji funkcije
jetre koji rezultuju smanjenom produkcijom albumina
dovode do pojave edema i oticanja usled nakupljanja tečnosti
u tkivima. U jetri se sintetišu i mnogi proteini koji učestvuju
u procesu koagulacije krvi (faktori koagulacije I- fibrinogen,
faktor II – protrombin, faktor V, VII, IX, XI, XIII, antitrombin,
kininogen, plazminogen i dr.) kao i proteini koji u plazmi
vezuju i transportuju steroide i druge hormone.
Formiranje i sekrecija žuči: Hepatociti sintetišu žuč i
oslobađaju je u žučni kanal.
Metabolizam bilirubina: Većina bilirubina u organizmu
nastaje u tkivima kao rezultat razgradnje hemoglobina.
Bilirubin se u cirkulaciji veže za albumin, a do njegove
disocijacije najvećim delom dolazi u jetri. Slobodan
bilirubin se u hepatocitima veže za proteine citoplazme
i posredstvom glukuronil transferaze transformiše u
bilirubin-diglukuronid, hidrosolubilno jedinjenje koje se
oslobađa iz jetre u sastavu žuči. Manja količina bilirubin-
diglukuronida dospeva u krv, gde se veže za albumin (ali
sa manjim afinitetom nego slobodan bilirubin) i ekskretuje
urinom.
Metabolizam ugljenih hidrata: Jetra funkcioniše kao
značajan puferski sistem za koncentraciju glukoze u krvi.
Kada koncentracija glukoze u krvi poraste nakon obroka,
povećava se i sekrecija insulina, pa se oko 2/3 glukoze
apsorbovane iz creva deponuje u jetri u obliku glikogena.
Između obroka, kada koncentracija glukoze i sekrecija
insulina opadaju, jetra oslobađa glukozu nazad u krv.
U jetri se odvija glukoneogeneza - formiranje glukoze iz
aminokiselina, laktata ili glicerola; glikogenoliza – formiranje
glukoze iz glikogena; glikogeneza – formiranje glikogena iz
glukoze; razgradnja insulina i drugih hormona.
Metabolizam lipida: U jetri je visok stepen oksidacije masnih
kiselina, pri čemu se oslobađa energija potrebna za odvijanje
drugih telesnih funkcija. U jetri se vrši sinteza većine
lipoproteina, holesterola i fosfolipida, kao i pretvaranje
ugljenih hidrata i proteina u masti. Oko 80% ukupnog
holesterola sintetisanog u jetri pretvori se u žučne soli,
koje se luče u žuč. Hepatociti su bogati mastima, pa jetra
predstavlja depo masti koje se tokom gladovanja razlažu i
obezbeđuju energiju.
Metabolizam aminokiselina: U jetri se vrši dezaminacija
amino-kiselina, nakon čega mogu da se koriste kao izvor
energije, i sinteza svih neesencijalnih aminokiselina iz keto
kiselina.
Sinteza uree: U jetri se vrši sinteza uree uz katalitičko
delovanje enzima arginaze kojim obiluju ćelije jetre.
Delimično se u jetri vrši i sinteza urske kiseline.
1
Tabela 8.1. Neki proteini koji se sintetišu u jetri: fiziološke funkcije i
osobine
Naziv Osnovna funkcija Vezujuće karakteristike Koncentracija u serumu ili plazmi
Albumin Vezujući protein i protein-nosač,
regulator osmotskog pritiska
Hormoni,aminokiseline,steroidi,
vitamini, masne kiseline
4500-5000 mg/dL
Orozomukoid Nije sa sigurnošću utvrđena; moguće da
učestvuje u inflamatornim procesima
Prisutan u tragovima; koncentracija
se povećava u slučaju inflamacije
α
1
-Antiproteaza Inhibitor tripsina i proteaza uopšte Proteaze seruma i sekreti tkiva 1.3-1.4 mg/dL
α-Fetoprotein Osmotska regulacija; vezujući protein i
proten-nosač
Hormoni,aminokiseline Normalno prisutan krvi fetusa
α
2
-Makroglobulin Inhibitor endoproteaza seruma Proteaze 150-420 mg/dL
Antitrombin-III Inhibitor proteaza intrinsic sistema koagulacije 1:1 vezivanje za proteaze 17-30 mg/dL
Ceruloplazmin Transport bakra Šest atoma bakra/mol 15-60 mg/dL
C-reaktivni protein Nije sa sigurnošću utvrđena; uloga
u inflamatornim procesima
KomplementC1q <1 mg/dL; povećava se u
inflamatornim procesima
Fibrinogen Prekursor fibrina u hemostazi 200-450 mg/dL
Haptoglobin vezivanje i transport slobodnog hemoglobina Vezivanje hemoglobina 1:1 40-180 mg/dL
Hemopeksin Vezuje se za porfirine, pa i hem za recikliranje 1:1 sa hemom 50-100 mg/dL
Transferin transport gvožđa Dva atoma gvožđa / mol 3.0-6.5 mg/dl
Apolipoprotein B Grupisanje lipoproteinskih partikula Nosač lipida
Angiotenzinogen Prekursor peptida angiotenzina II
Proteini, faktori
koagulacije II, VII, IX, X
Koagulacija krvi 20mg/dL
Antitrombin C, protein C Inhibicija koagulacije krvi
Insulinu-sličan
faktor rasta I
Posreduje u anaboličkim efektima hormona
rasta
IGF-Ireceptor
Steroidni hormon
– vezujući globulin
Proteinski nosač steroida u cirkulaciji Steroidni hormoni 3.3 mg/dL
Tiroksin – vezujući
globulin
Proteinski nosač tireoidnih hormona u cirkulaciji Tireoidni hormoni
1.5 mg/dL
Transtiretin (tireoid-
vezujući prealbumin)
Proteinski nosač tireoidnih hormona u cirkulaciji Tireoidni hormoni 25 mg/dL
1
Deponovanje vitamina: U letri se deponuju liposolubilni
vitamini - A, D, E, K. U velikoj količini se deponuje i vitamin
B12, koji se prema potrebi oslobađa u krv i transportuje u
koštanu srž (učestvuje u eritropoezi) i ostala tkiva.
Hormoni: U jetri se vrši sinteza somatomedina i razgradnja
aldosterona i mnogih drugih hormona; redukcija i konjugacija
steroidnih hormona hadbubrežnih i polnih žlezda; kao i
inaktivacija polipeptidnih hormona.
Detoksifikacija štetnih materija: Jetra je centralni organ
u kome se odvijaju reakcije biotransformacije različitih
toksičnih jedinjenja (ksenobiotika) koja na različite načine
dospevaju u organizam. Najveći problem u eliminaciji
ksenobiotika je to što je većina njih hidrofobne (lipofilne)
prirode, te kao takvi ne rastvorljivi u vodenoj sredini tj.
telesnim tečnostima, pa time i teško, ili skoro ne dostupni
hidrolitičkoj razradnji. Osnovni cilj procesa biotransformacije
je prevođenje ksenobiotika u polarne metabolite, čime
se olakšava njihova ekskrecija iz organizma ili dalja
biotransformacija. Metabolizam ksenobiotika odvija se u dve
osnovne faze, I i II, koje se međusobno razlikuju po tipovima
reakcija i enzimima kojima su katalisane. U fazi I odvijaju
se reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize supstrata, dok
se faza II karakteriše reakcijama sinteze ili konjugacije
jedinjenja. Enzimi faze I biotransformacije nazivaju se
CYP (citohrom P450) enzimi. Ovi enzimi kvalitativno i
kvantitativno predstavljaju jedne od najznačajnijih enzima
koji učestvuju u metabolizmu ksenobiotika i igraju ključnu
ulogu u njihovoj bioakumulaciji i potencijalnoj toksičnosti,
kao i eliminaciji. Ovaj enzimski sistem u mogućnosti je da
katališe biotransformaciju velikog broja ksenobiotika kao
što su lekovi, anestetici, pesticidi, različiti biljni produkti,
rastvarači, naftni derivati, halogenovani aromatični
ugljovodonici i dr. Enzimi faze II biotransformacije vrše
konjugaciju ovih jedinjenja ili njihovih metabolita nastalih
u fazi I sa nekim endogenim ligandom i to obično polarnim
grupama ili jedinjenjima, kao što su glicin, cistein, glutation,
glukuronska kiselina, sulfati ili druga hidrofilna jedinjenja,
čime se olakšava ekskrecija ksenobiotika.
Cirkulacija: Jetra igra značajnu ulogu u cirkulaciji krvi.
Prima krv preko dva krvna suda: portne vene i hepatične
arterije. Neki je nazivaju »predsobljem srca«, zato što se u
jetri preko portne vene skuplja i procesuje sva krv koja dolazi
iz gastrointestinalnog trakta, i iz jetre odvodi u srce. Jetra
predstavlja i depo krvi, odakle se krv distribuira ukoliko je
krvni pritisak nizak.
Hematopoeza: Jetra predstavlja hematopoetsko tkivo tokom
embrionalnog života. Po rođenju je zamenjuje koštana srž, ali
u slučaju velikih krvarenja jetra ponovo može da se uključi u
hematopoezu. U jetri se jednim delom sintetiše i eritropoetin
(najvećim delom se sintetiše u bubrezima).
Sinteza heparina: U jetri se vrši sinteza antikoagulansa
heparina, odakle je i prvi put izolovan. Ipak, heparin se u
većoj meri sintetiše u plućima.
Imuni sistem: Jetra je jedan od organa RES-a. Sadrži
Kupferove ćelije, koje oblažu venske sinuse u jetri i odstranjuju
čestice prodrle u portni krvotok iz tankog creva. U jetri
se vrši i sinteza komplemenata i nekih drugih hemijskih
medijatora koji su uključeni na direktan ili indirektan način
u mehanizme imunog odgovora.
Termogenetska uloga: Jetra učestvuje u održavanju
stalnosti telesne temperature te je najtopliji organ kod
homeoterama.
Deponovanje mineralnih materija: U jetri se deponuje bakar i
gvožđe nastalo razgradnjom hemoglobina nakon raspadanja
eritrocita
Deponovanje vode: Jetra učestvuje u regulaciji prometa vode
i u veli8koj meri zadržava vodu
1
Hemijska komunikacija kao način
regulacije fizioloških procesa
Hemijska komunikacija medju ćelijama neophodna je za
regulaciju razvića, diferencijaciju ćelija, organiza-ciju ćelija
u tkiva, kao i za koordinaciju svih aktivnosti organizma.
Prenos informacija od jedne do druge ćelije odvija se pomoću
hemijskih glasnika (signalnih molekula) koji se vezuju za
specifične receptore (proteinske prirode) u ciljnoj ćeliji.
Ekstracelularni signal (informacija iz spoljašnje sredine
ćelije) dospeva preko hemijskih medijatora do ciljne ćelije
koja poseduje mehanizme kojim će signal biti prepoznat i
mehanizme preko kojih će on biti preveden i preko kojih će se
indukovati neki biološki odgovor ciljne ćelije. Postoji nekoliko
tipova komunikacije posredovane hemijskim medijatorima
(Slika 9.1.):
Autokrina komunikacija - ćelije oslobadjaju signalne
molekule koji se vezuju za receptore na membrani iste ćelije.
Parakrina komunikacija - signalne molekule koje se
oslobadjaju iz odredjenih ćelija, a deluju na susedne ćelije.
Kriptokrina komunikacija - je specifičan vid parakrine
komunikacije. Jedan tip ove komunikacije je da se signalne
molekule oslobadjaju u neki zatvoren prostor izmedju ćelija.
Ovaj vid komunikacije zahteva obavezno prusustvo veoma
specifičnih kontakata (veza) izmedju ćelija (npr. veza izmedju
Sertolijevih ćelija i spermatida). Drugi tip kriptokrine
komunikacije je prenos sekundarnog glasnika (cAMP ili
IP
3
) kroz porozne veze u susednu ćeliju.
Jukstakrina komunikacija - je takodje tip parakrine
komunikacije. Difuzija signalne molekule ograničava se na
taj način što se signalna molekula sintetiše kao membranski-
vezan prekursor i deluje (ne odvajajući se od ćelije) na ćelije
u neposrednoj okolini (npr. razni faktori rasta).
Intrakrina komunikacija - signalna molekula se sintetiše
u samoj ćeliji u kojoj se nalazi njen intracelularni receptor
(npr. faktori rasta, dihidrotesteosteron-DHT, azot oksid-NO,
ugljen monoksid-CO).
Organizacija Endokrinog Sistema
09
Slika 9.1. Tipovi hemijske komunikacije
1
Nervna komunikacija - neurotransmiteri se oslobadjaju u
sinaptičku pukotinu i deluju na postsinaptičku ćeliju.
Endokrina komunikacija - produkti lučenja endokrinih
ćelija oslobadjaju se direktno u opštu cirkulaciju i deluju
na udaljene ćelije.
Važno je naglasiti da u različitim delovima organizma, ista
signalna molekula može da deluje i kao neurotransmiter, i
kao parakrini posrednik i kao hormon.
Endokrini sistem svoju regulatornu funkciju obavlja
putem hormona. Hormoni su specifične hemijski aktivne
materije produkti lučenja endokrinih žlezda koji se
izlučuju direktno u krv i putem krvi stižu do efektora.
Endokrini sistem zajedno sa nervnim ima veliku ulogu u
obezbedjenju homeostaze organizma i njihove aktivnosti
se medjusobno dopunjuju. Osnovni način prenošenja
informacija u nervnom sistemu jesu nervni impulsi, dok
u endokrinom sistemu tu ulogu vrše hemijski aktivne
materije - hormoni. Medjutim, i u okviru nervnog sistema
postoje hemijske sinapse gde takodje učestvuju signalne
molekule koje se nazivaju neurotransmiteri (detaljno o
njima videti u skripti Opšta fiziologija životinja, Kovačević
i saradnici, 2005). Medjuzavisnost nervnog i endokrinog
sistema omogućava integraciju i interakciju različitih
uticaja iz spoljašnje i unutrašnje sredine organizma.
Primer nervno-endokrine regulacije efektora je inervacija i
regulacija srži nadbubrežne žlezde preganglijskim vlaknima
simpatičke komponente vegetativnog nervnog sistema, čime
se omogućava oslobadjanje adrenalina i noradrenalina
u cirkulaciju. Pored toga, specifičnom funkcionalno-
organizacijonom vezom izmedju hipotalamusa i hipofize
očituje se jedinstven i sihronizovani, harmonični
odnos nervnog i endokrinog sistema, a u cilju očuvanja
homeostaze organizma.
Specifična i striktna definicija hormona je da su to
metabolički produkovane hemijske supstance, sekretovane
od strane endokrinih ili neuroendokrinih ćelija, koje
ispoljavaju svoj regulatorni uticaj na funkciju ciljnih ćelija
udaljenih od mesta sekrecije hormona, a do kojih stižu
cirkulišući u veoma malim koncentracijama (reda veličine
10
-12
M). Hormoni se sekretuju u ekstracelularni prostor, a
odatle procesima difuzije ulaze u cirkulaciju i dospevaju
do svih ćelija tkiva organizma. Sekretorne ćelije mogu biti
organizovane u diskretne organe nazvane endokrine žlezde
(još se nazivaju bezkanalne žlezde jer im nedostaju izvodni
kanali koji bi sekrete sprovodili do spoljašnje sredine) ili
pak mogu biti difuzno rasporedjene izmedju ćelija u drugim
tkivima.
Hormoni se vezuju za specifične
receptorske molekule koje
ekspresuju ciljne ćelije
Iako cirkulišući hormoni
dospevaju do velikog broja
ćelija, interaguju i ispoljavaju
svoj efekat jedino na ciljne
ćelije tj. ćelije koje ekspresuju
specifične receptore koji
će biti “prepoznati” od
strane hormona i za koje
će se dati hormon vezivati.
Npr. tiroidni hormoni se
sekretuju od strane ćelija
tiroidne žlezde i ispoljavaju
široki spektar metaboličkih,
strukturalnih i razvojnih
efekata u različitim tkivima,
upravo zbog toga što veliki
broj različitih ćelija ekspresuje receptore za te hormone.
Tipična ciljna ćelija ekspresuje hiljade receptornih molekula
za odredjeni hormon. Pored toga, veliki broj ćelija poseduje i
različite tipove receptora i to ih čini sposobnim da odgovore
na veći broj hormona.
Senzitivnost ciljne ćelije za odredjeni hormon zavisi od broja
funkcionalnih receptornih molekula za dati hormon koje
ekspresuje ciljna ćelija. Senzitivnost ciljne ćelije za odredjeni
hormon može se promeniti prisustvom različitih hemijskih
medijatora i/ili u različitim fiziološkim uslovima, jer broj
receptora za dati hormon može da se poveća procesom
“regulacije na gore” (engl. up-regulation) ili da se smanji
procesom “regulacije na dole” (engl. down-regulation).
Ove varijacije u tipovima i broju receptorskih molekula
ekspresovanih od strane ciljnih ćelija imaju velikog udela
i značaja u beskrajnoj raznovrsnosti hormonske regulacije
u životinjskom svetu.
Koncentracija hormona u
cirkulaciji varira
Da bi hormoni mogli da igraju ulogu fizioloških regula-
tora, odnos njihove sinteze i sekrecije mora biti kontrolisan.
Veoma često se ova kontrola ostvaruje neuronima i/ili dru-
gim hormonima. Najveći broj endokrinih ćelija sintetiše i
sekretuje hormonske molekule stalno, ali veličina sekrecije
varira u zavisnosti od delovanja kontrolnog mehanizma.
Generalno, veća sekrecija usloviće veću koncentraciju datog
hormona u cirkulaciji, pa i veći odgovor ciljne ćelije. Ovaj
proces nije beskrajan jer se hormonske molekule enzims-
Slika 9.2. Regulacija
broja receptora
1
kom degradacijom metabolišu
ili u ciljnim tkivima ili u nekim
drugim organima (jetra i bu-
brezi kod kičmenjaka). Koncen-
tracija hormona u cirkulaciji
predstavlja odnos izmedju ste-
pena i brzine “dodavanja” hor-
mona u cirkulaciju procesom
sekrecije i stepena i brzine
“uklanjanja” hormona iz cirku-
lacije procesima metaboličke
destrukcije i/ili ekskrecije.
Praktično i primarno, koncen-
tracija hormona u cirkulaciji
je zavisna od procesa “doda-
vanja” hormona u cirkulaciju
zato što je proces “uklanjanja”
relativno stalan. Vreme koje je
potrebno da bi se koncentracija
hormona u cirkulaciji smanjila
na polovinu prvobitne naziva
se polu-život hormona i uka-
zuje na stepen i brzinu “uklan-
janja” hromona iz cirkulacije,
pa samim tim dužinu njegove
aktivnosti. Neki hromoni mogu
biti konvertovani u aktivnije
forme (potentnije u pogledu
izazvanja biološkog efekta)
procesom tzv. periferne ak-
tivacije. Primeri za perifernu
aktivaciju su konverzija tiroid-
nog hormona tetrajod-tiroinina
(T
4
) u trijod-tironin (T
3
), kao i
testosterona (T) u dihidrotes-
tosteron (DHT).
T
4
je tiroidni hormon koji se dominantno sekretuje iz tiroidne
žlezde, ali se na periferiji, u ciljnim i drugim ćelijama,
enzimatskim delovanjem konvertuje u T
3
koji je fiziološki
aktivniji od T
4
. Slično tome, T , polni hormon mužjka
(androgen), se delovanjem enzima 5α-reduktaze prevodi
u mnogo potentniji hormon DHT, prema kome receptori za
androgene hormone ispoljavaju veći afinitet.

Hemijska priroda hormona – većina
hromona spada u tri hemijske klase
Prema rastvorljivosti u vodi sve signalne molekule mogu
da se podele u dve grupe: hidrofilne (lipofobne) i hidrofobne
(lipofilne) signalne molekule. Hidrofilne siganalne molekule
ne mogu da prodju kroz lipidni dvosloj plazma membrane
i zbog toga se receptori preko kojih se prima i prenosi
informacija u unutrašnjost ćelije nalaze u plazma membrani
i nazivaju se membranski receptori (transmembranski
proteini). Receptori za hidrofobne signalne molekule se nalaze
u citoplazmi i/ili jedru ćelije i nazivaju se intraćelijski
(intracelularni) receptori. U osonovi, svi hromoni tj.
hormonske molekule, po svojoj hemijskoj prirodi, spadaju
u tri grupe: 1) steroidni hormoni; 2) peptidni i proteinski
hormoni; 3) hromoni derivati aminokiselina. Sumarni pregled
osnovnih karakteristika ove tri klase dat je u Tabeli 9.1.
1) Steroidni hormoni se sintetišu od holesterola kao
prekursora. Kod kičmenjaka se sintetišu u gonadama, kori
nadbubrežne žlezde i placenti gravidnih sisara. Pored toga,
hormoni presvlačenja artropoda (ekdison i dr) su takodje
steroidi. Ove signalne molekule su liposolubilne, sintetišu se
po potrebi i ne skladište, nego odmah sekretuju u cirkulaciju
procesom difuzije.
2) Peptidi i proteinski hormoni su gradjeni od lanaca
amino kiselina. Kod kičmenjaka u ovu grupu se svrstavanju
npr. antidiuretični hormon (ADH), insulin, hormon rasta
(somatotropni hormon, engl. growth hormone-GH) i prolaktin
(PRL). Kod beskičmenjaka u ovu grupu spadaju hormon koji
utiče na deobu gameta (engl. gamete-shedding hormone)
morske zvezde i diuretični hormon insekata. Peptidni i
proteinski hormoni se veoma razlikuju po veličini
Slika 9.3.Biološki odgovor zavisi od
koncentracije slobodnih hormonskih
molekula u cirkulaciji, kao i prisut-
nosti specifičnih receptora
Slika 9.4.. Steroidni hormoni
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology (2004)
1
DERIVATI AMINOKISELINA
OSOBINE STEROIDI PEPTIDI KATEHOLAMIN
I
TIROIDNI HORMONI MELATONIN
MESTO SEKRECIJE
kora adrenalne žlezde,
gonade i placenta
većina endokrinih žlezda sem
adrenalne,tiroidneipinealne
srž nadbubrega tiroidna žlezda pinealna žlezda
STRUKTURA
derivati holesterola aminokiselinski
lanac
derivati tirozina derivati tirozina
i jodina
derivat triptofana
SOLUBILNOST
liposolubilni
(hidrofobni)
hidrosolubilni
(lipofobni)
hidrosolubilni
(lipofobni
liposolubilni
(hidrofobni)
hidrosolubilni
(lipofobni)
SINTEZA I
SKLADIŠTENJE
sintetišu se po potrebi
uintracelularnim
kompartmentimai
ne skladište se
sintetišu se u grubom ER,
procesuju u Goldži aparatu,
i deponuju u vezikulama
sintetišu se u cito-
plazmi i deponuju u
vezikulama (“hro-
mafinske granule”)
sintetišu se prema
potrebi i deponuju
u koloidu u žlezdi
sintetišu se u citoplazmi
i deponuju u vezikulama
SEKRECIJA prosta difuzija kroz
ćelijsku membranu
egzocitoza egzocitoza prosta difuzija kroz
ćelijsku membranu
egzocitoza
TRANSPORT
vezuju se za proteinske
nosače (transportere)
rastvoreni u plazmi; neki se
vezuju za proteinske nosače
rastvoreni u plazmi vezuju se za
proteinske nosače
rastvoreni u plazmi
POLU-ŽIVOT časovi minuti odsekundido
minuta
dani minuti
LOKACIJA
RECEPTORSKE
MOLEKULE
u najvećoj meri citoplazma
i/ili jedro, a za neke steroide
i površina membrane
površina membrane
ciljne ćelije
površina membrane
ciljne ćelije
jedro površina membrane
ciljne ćelije
EFEKAT NA
CILJNU ĆELIJU
reguliacija ekspresije gena;
aktivacija sistema
sekundarnih glasnika
aktivacija sistema sekundarnih
glasnika ili izazivanje promena
na nivou membranskih kanala;
regulacija ekspresije gena
aktivacija sistema
sekundarnih glasnika
regulacija
ekspresije gena
aktivacija sistema
sekundarnih glasnika
ODGOVOR
CILJNE ĆELIJE
sintetišu nove protein, a
neke mogu da promene
aktivnost proteina koji
već postoje u ćeliji
promena aktivnosti prethodno
postojećih proteina, od
kojih neki mogu indukovati
novu sintezu proteina
promena aktivnosti
prethodno postojećih
proteina
sinteza novih proteina promena aktivnosti
prethodno postojećih
proteina
Tabela 9.1. Steroidni hormoni, peptidni hormoni i hormoni derivati amina
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
1
3) Derivati amina su modifikovane amino kiseline.
Melatonin, produkt sekrecije pinealne žlezde je derivat
triptofana, dok su kateholamini i jodotironini derivati
tirozina. Kateholamini su široko rasprostranjeni kao
transmiterske supstance u organizmu i besmičmenjaka
i kičmenjaka. Pored toga, tri prestavnika kateholamina,
imaju funkciju hormona u organizmu kičmenjaka.
Funkcije hormona – molekule hormona
ispoljavaju svoj efekat produkujući
biohemijske promene u ciljnoj ćeliji
Da bi injicirali promenu u ciljnoj ćeliji, hormoni se prvo
vezuju za specifične receptorske molekule koje se nalaze ili
na membrani ili unutar ćelije. Molekule kao što su hormoni
i neurotransmiteri koji donose informaciju do ćelijske
membrane nazivaju se primarni glasnici, dok se molekule
koje se formiraju u unutrašnjosti ćelije kao posledica vezivanja
primarnog glasnika za receptor i koje prenose informacije
dalje u unutrašnjost ćelije, nazivaju sekundarni glasnici.
Hormoni koji se vezuju za receptore na plazma membrani
svoj efekat ispoljavaju preko sekundarnih glasnika (ciklični
adenozin monofosfat – cAMP; ciklični guanozin monofosfat
– cGMP; Ca
++
joni; inozitol-3-fosfat – IP
3
; diacil-glicerol –
DAG). Hormoni koji se vezuju za intracelularne receptore
prouzrokuju regulaciju transkripcije različitih gena, te se
efekti nazivaju genomski efekti. Aktiviranjem membranskih
receptora biološki odgovor se brže ispoljava, dok se biološki
odgovor dobijen aktivacijom intracelularnih receptora sporije
dobija. Interesantno je napomenuti da steroidni hormoni, kao
lipofilne signalne molekule, mogu da prouzrokuju i genomske
tzv. spore efekte i ne genomske tzv. brze efekta. Naime, ova
grupa signalnih molekula može da aktivira intracelularne
receptore i na taj način reguliše transkripciju gena, ali može
i da se veže za specifične membranske receptore za steroide
i na taj način aktivira biološki odgovor preko već postojećih
efektornih molekula.
Slika 9.5.Hemijske strukture hormona koji su derivati amina. Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA
MOLEKULA
GLAVNE FUNKCIJE
KORA NADBUBREGA mineralokortiokidi steroidi stimulišu reapsorpciju Na
+
i sekreciju K
+
u bubregu
androgeni steroidi deluju na kosti i izazivaju nagli rast u pubertetu; deluju na mozak i pojačavaju seksualni nagon
glukokortikoidi steroidi deo odgovora na stres; utiču na metabolizam u mnogim tkivima - izazivaju
povećanje nivoa glukoze i katabolizam proteina i masti
SRŽ NADBUBREGA epinefrin i norepinefrin kateholamini deo odgovora na stres; deluju na kardiovaskularnu funkciju
i organski metabolizam u mnogim tkivima
ADENOHIPOFIZA prolaktin (PRL) peptid potpomaže razvoj mlečnih žlezda tokom trudnoće; stimuliše sintezu i sekreciju mleka tokom
laktacije; potpomaže brigu o potomstvu kod mužjaka i ženki mnogih vrsta riba, ptica i sisara
hormon rasta (GH,
somatotropin)
peptid stimuliše rast i metabolizam kostiju i mekih tkiva; potpomaže
sintezu proteina, čuvanje glukoze i mobilizaciju masti
stimuliše sekreciju insulinu-sličnih faktora rasta (IGF, somatomedini) iz jetre
melanocito-stimulirajući
hormon (MSH)
peptid kod sisara se produkuje i u hipotalamusu; redukuje apetit; supresuje imuni sistem;
ne odredjuje obojenost kože, ali kod vodozemaca, gmizavaca i riba prouzrokuje
tamnjenje kože tako što stimuliše disperziju granula koje sadrže pigment melanin
adenokortikotropni
hormon (ACTH,
kortikotropin)
peptid stimuliše sekreciju glukokortikoida iz kore nadbubrega i deluje tropično na tkivo kore nadbubrega
tireo-stimulirajući
hormon (TSH, tirotropin)
glikoprotein stimuliše sintezu i sekreciju tiroidnih hormona; tropično dejstvo na tiroidnu žlezdu
folikulo-stimulirajući
hormon (FSH)
glikoprotein stimuliše produkciju sperme u testisima, u ovarijumima stimuliše rast folikula, i
produkciju seksualnih hormona u gonadama oba pola; tropično dejstvo
luteinizirajući
hormon (LH)
glikoprotein stimuliše produkciju seksualnih hormona u gonadama oba
pola; stimuliše ovulaciju i razvoj žutog tela
γ-lipotropin i
β-endorfin
peptid smatra se verovatno ublažavaju osećaj bola
Tabela 9.2. Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
11
Tabela 9.2. (nastavak 1). Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA MOLEKULA GLAVNE FUNKCIJE
GASTROINTESTINALNI
TRAKT
(GIST)
želudac: gastrin; grelin
tanko crevo: sekretin, holecistokinin, glukozo-
zavisan insulinotropični peptid (GIP)
peptidi potpomažu varenje i apsorpciju hrane delujući na
gastrointestinalni trakt, jetru, pankreas i žučnu kesu
GONADE: OVARIJUM
I TESTIS
estrogeni i progesteron steroidi sazrevanje folikula; ovulacija; sekundarne polne
karakteristike; priprema uterusa za trudnoću
delovanjem tokom estrusnog i menstrualnog ciklusa
inhibini peptidi inhibiraju sekreciju FSH iz adenohipofize
aktivini peptid stimulišu sekreciju FSH; potpomažu
spermatogenezu i razvoj folikula
relaksin peptid povećava savitljivost cerviksa i pelvičnih ligamenata
Müller-ov regresioni faktor peptid uloga u fetalnom razvoju mužjaka
testosteron (najznačajniji androgen) steroid produkcija spermatozoida i razvoj sekundarnih
polnih karakteristika mužjaka
HIPOTALAMUS oslobađajući i inhibirajući hormoni peptid stimulišu ili inhibišu funkciju adenohipofize
kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH) peptid stimuliše oslobadjanje ACTH
tireotropin-oslobađajući hormon (TRH) peptid stimuliše oslobadjanje TSH
hormona rasta-oslobađajući hormon (GHRH) peptid stimuliše oslobadjanje hormona rasta (GH)
somatostatin (SS, GHIH) peptid inhibiše oslobadjanje hormona rasta (GH)
gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) peptid stimuliše oslobadjanje FSH i LH
dopamin (DA, prolaktin-inhibirajući hormon) derivat
amina
inhibiše oslobadjanje ACTH
melanocito-stimulirajućeg hormona-
inhibirajući hormon (MSH-IH)
peptid inhibiše oslobadjanje MSH
12
Tabela. 9.2. (nastavak 2). Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA MOLEKULA GLAVNE FUNKCIJE
SRCE: ĆELIJE U
PRETKOMORI
atrijalni natriuretični
peptid (ANP)
peptid potpomaže ekskreciju natrijuma i vode u bubrezima
BUBREG renin peptid prevodi angiotenzinogen u angiotenzin I
eritropoetin (EPO) peptid stimuliše produkciju eritrocita u kosnoj srži
kalcitriol (aktivna
forma vitamina D)
steroid povećava nivo kalcijuma u organizmu
JETRA angiotenzinogen peptid u krvi se konvertuje u angiotenzin II koji stimuliše sekreciju aldosterona,
izaziva osećaj žeđi, vazokonstrikciju i sekreciju vazopresina
insulinu-slični faktori
rasta (somatomedini)
peptidi ćelijska deoba i rast mnogih tkiva (IGFs sekretuju i druga tkiva, npr. mišići)
PANKREAS
(ENDOKRINE
ĆELIJE)
insulin (B ćelije) peptid potpomaže preuzimanje i deponovanje hranljivih materija u većini ćelija
glukagon (A ćelije) peptid održava nivo hranljivih materija u krvi nakon obroka i tokom stresa
somatostatin (D ćelije) peptid inhibira digestiju i apsorpciju hranljivih materija u gastrointestinalnom traktu
PARATIROIDNA
ŽLEZDA
paratiroidni hormon peptid povećava nivo kalcijuma i smanjuje nivo fosfata u plazmi delujući na bubrege
i kosti; stimuliše aktivaciju vitamina D delujući na bubrege, kosti i creva
PINEALNA ŽLEZDA melatonin derivat
amina
kontroliše cirkadijalni ritam; sezonsko parenje, migracije,
hibernaciju; verovatno kontroliše seksualno sazrevanje;
izaziva svetlucanje kože kod vodozemaca i zmijuljice
PLACENTA
ŽENKE SISARA
U TRUDNOĆI
estrogeni i progesteron steroidi pomaže u održavanju trudnoće, razvoju fetusa i promena tokom trudnoće
horionski gonadotropin peptid produžuje funkcionalnost žutog tela (kod primata i konja)
relaksin peptid može da poveća savitljivost cerviksa i pelvičnih ligamenata
placentalni laktogen peptid može da potpomaže razvoj mlečnih žlezda tokom trudnoće; može
da promeni metabolizam majke u cilju održavanja fetusa
1
Regulatorni mehanizmi povratnih sprega
Organizacija efikasne autoregulacije endokrinog sistema,
dinamika endokrine aktivnosti i funkcionisanje bioloških
homeostaznih mehanizama bazirani su na prostornoj i
vremenskoj organizaciji komponenata povezanih u zatvoren
funkcionalni krug tj. podlozni su zakonima kibernetike.
Automatsko upravljanje sistemima zahteva ne samo
dostavljanje informacija efektornim komponentama, vec i
postojanje aktivne kontrole njihove reakcije. Drugim rečima,
potrebno je dostavljanje informacija od upravljačkog sistema
do efektora i od njih ka upravljačkom sistemu. Na taj se način
informacije koje se prenose od komponente do komponente
sistema automatskog upravljanja, zatvaraju u krug. Jedan od
osnovnih preduslova efikasne autoregulacije je povezanost
komponenti autoregulacionih sistema odnosima povratne
sprege. Endokrine ćelije imaju sposobnost prijema informacija
o radu kontrolisanih veličina. Pod tim se podrazumeva da
je za pravilno funkcionisanje endokrinih žlezda potreban
prenos signala u pravcu efektora (druge ćelije ili organi) nego
i od njih do endokrinih žlezda. Povratno dejstvo efektora na
endokrinu ćeliju naziva se povratna sprega. Ako se funkcija
endokrine žlezde smanjuje povratnim dejstvom efektora,
govorimo o negativnoj povratnoj sprezi. Ako se funkcija
endokrine žlezde povećava povratnim dejstvom efektora, to
je pozitivna povratna sprega.
Najjednostavniji prim-
er odnosa povratne
sprege u regulaciji
funkcije endokrine
žlezde je povratno
dejstvo na endokrinu
žlezdu kao posledica
porasta koncentracije
regulisanog metabo-
lita. Na primer, kada
je koncentracija glu-
koze u krvi povišena
stimuliše se sekrecija
insulina iz B celija Langerhansovih ostrvaca pankreasa.
Sekretovani hormon omogućava ulazak glukoze u ćeliju i
na taj način dovodi do smanjenja njene koncentracije u krvi,
a samim tim poništava i stimulus koji je izazvao i tako koči
sopstvenu produkciju.
Tabela. 9.2. (nastavak 3). Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA
MOLEKULA
GLAVNE FUNKCIJE
ZADNJI REŽANJ
HIPOFIZE
(NEUROHIPOFIZA)
vazopresini (ADH) peptidi (produkuju
se u hipotalamusu
i transportuju u
neurohipofizu)
reapsorpcija vode u bubrezima; vazokonstrikcija
oksitocin stimuliše kontrakcije uterusa tokom porođaja i oslobađanje
mleka iz mlečnih žlezda tokom dojenja
TIROIDNA ŽLEZDA tetrajodtironin (T4)
i trijodtironin (T3)
(tiroidni hormoni)
jodirani amini intenziviranje metabolizma u mnogim tkivima; neophodni
za normalan rast i razvoj nervnog sistema
kalcitonin peptid kod nekih životinja smanjuje nivo kalcijuma delujući na kosti (sekretuju ga C ćelije)
MASNOTKIVO leptin peptid deluje na nivou hipotalamusa i drugih tkiva tako što utiče na uzimanje
hrane (izaziva gubitak težine), metabolizam i reproduktivne funkcije
KOŽA vitamin D steroid povećava nivo kalcijuma u organizmu
TIMUS timozin,timopoetin peptidi Stimulišu razvoj i proliferaciju T-limfocita
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Slika. 9.6. Regulacija koncentracije
glukoze u cirkulaciji
1
Od posebnog interesa za efikasnu autoregulaciju endokrinog
sistema su regulatorni mehanizmi kojima se povratno
dejstvo ostvaruje posredstvom cirkulišućih hormona
perifernih žlezda. Izlučeni hormon periferne žlezde, pored
toga što obavlja funkciju na nivou specijalizovanih efektora
utiče i na tkivo koje ga kontroliše i na taj način povratnim
dejstvom reguliše sopstvenu produkciju. Kada cirkulišući
hormon periferne žlezde deluje na adenohipofizu, koja svojim
hormonima stimuliše sekreciju datog perifernog hormona,
govorimo o dugačkoj direktnoj povratnoj sprezi. Pored
direktnog delovanja na adenohipofizu, hormon periferne
žlezde deluje i posredno, preko hipotalamičnih centara, koji
regulišu sintezu i sekreciju hormona adenohipofize. Ovakav
odnos povratnog dejstva naziva se indirektna dugačka
povratna sprega.
O organizaciji u okviru endokrinog sistema može
jednostavnije da se govori, ako se uoči pravilnost kojom se
povećava složenost sistema, pri čemu je neophodno da se
ima u vidu da i najjednostavniji sistem ne deluje odvojeno.
Mnogi homeostatski mehanizmi endokrinog sistema deluju
kao negativna povratna sprega. Pozitivna povratna sprega
može značajno da deluje u okviru ograničenih delova sistema
i da oscilatorno stanje prenese na sistem u celini.
9.1. SINTEZA, SKLADIšTENJE
I SEKRECIJA HORMONA
U ovom odeljku se opisuju ćelijski mehanizmi sinteze,
skladištenja (magacioniranja) i sekrecije dve najveće i
najbrojnije klase hormona: peptida i steroida.
Peptidni hormoni se sintetišu u ribozomima, skladište u
vezikulama, sekretuju u zavisnosti od potrebe i cirkulišu
slobodni tj. rastvoreni u telesnoj tečnosti (krvi)
Ono što je zahedničko za sve hormone sa polipeptidnom
strukturom je da se nakon transkripcije i translacije dobije
specifična pre-pro-hormonska molekula koja se potom u
procesu posttranslacijske modifikacije «obradjuje» da bi se
dobila karakteristična biološki aktivna hormonska molekula.
Informacije koje determinišu sekvencu amino kiselina u
polipeptidnom lancu kodirane su jedarnom DNK. Sekvenca
DNK koja kodira odredjeni polipeptidni lanac se prepisuje u
sekvencu nukleotida iRNK koja napušta jedro i interaguje
sa ribozomima na grubom endoplazmatskom retikulumu
(ER). Sekvenca nukleotida iRNK će u ribozomima u procesu
translacije (prevodjenja) dati specifičnu amino kiselinsku
sekvencu pre-pro-hormona. Inaktivna pre-prohormonska
molekula će u procesu posttranslacijske modifikacije u ER
i Goldži aparatu dati biološki aktivnu molekulu hormona.
Uopšteno posmatrano, redosled dogadjaja u sintezi pre-pro-
hormona i posttranslacijkom procesovanju je veoma sličan
za sve peptidne hormone, čak šta više, za sve peptide koji
se sekretuju iz ćelije. Najkarakterističniji primeri pre-pro-
hormona su pro-insulin i pro-opio-melano-kortin (POMC).
Dok se pro-insulin proizvodi i procesuje u jednom tipu
ćelija (B ćelijama Langerhansovih ostrvaca endokrinog
pankreasa), POMC se sintetiše u različitim tipovima ćelija
(adenohipofiza, mozak, placenta i koža).
Ovi različiti tipovi ćelija poseduju različite enzime za
proces posttranslacijske modifikacije, te stoga i proizvode i
sekretuuju različite produkte tj. hemijske medijatore. Neki
tipovi ćelija ko-sekretuju više od jednog produkta. Primer
za to su adrenokortikotropni hormon (ACTH) i melano-
stimulirajući hormon (MSH) koji se produkuju u različitim
ćelijama anteriornog dela hipofize, a usled prisustva različitih
enzimskih garnitura koje vrše hidrolizu molekule POMC
na različitim mestima, daju različite produkte. Enzimi
koji se nalaze u ACTH-sekretujućim ćelijama hidrolitički
razlažu POMC molekulu tako da se pored ACTH sekretuje i
β-endorfin (ima veoma važnu ulogu u kontroli bola). Ćelije
Slika 9.7. Povratne sprege na nivou endokrinog sistema
Slika 9.8. Struktura molekule POMC i produkti koji se dobijaju delovanjem
različitih enzimskih garnitura
1
hipotalamusa takodje procesuju POMC i produkuju značajne
količine β-endorfina.
Novosintetisani peptidi se skladište u vezikulama a izbacuju
se iz ćelija procesom kalcijim-zavisne egzocitoze. Uopšteno,
kada odredjeni stimulus depolariše membranu endokrine
ćelije, otvaraju se voltažno-zavisni kanali za Ca
++
i struja
Ca
++
ulazi u ćeliju, što pokreće čitav niz dogadjaja koji dovode
do interakcije proteina na membrani vezikula v-SNARE
(v- označava vezikularni protein soluble N-ethylmalemite-
sensitive factor attachment receptor) sa proteinima na
membrani endokrinih ćelija (t-SNARE) i do izbacivanja
sadržaja vezikula u krv..

Nivo i profil sekrecije je regulisan na različite načine, a u
zavisnosti od tipa peptida i vrste endokrine ćelije koja ga
sintetiše i sekretuje, kao i fiziološkog stanja u kome se
organizam trenutno nalazi. S obzirom da su svi peptidi
hidrofilne (lipofobne) signalne molekule, mnogi od njih
cirkulišu slobodno, odnosno rastvoreni u telesnim
tečnostima. Pored toga, peptidi zbog svoje lipofobne prirode
ne mogu da prodju lipofilni dvosloj ćelijske membrane i svoje
efekte ostvaruju vezivanjem se za specifične receptore na
membrani ćelije.
9.1.1. STEROIDNI HORMONI SE SINTETIšU
OD HOLESTEROLA, NE SKLADIšTE SE,
SEKRETUJU SE DIFUZIJOM I CIRKULIšU
VEZANI ZA SPECIFIČNE PROTEINSKE NOSAČE
Prekursor u sintezi svih steroidnih hormona je holesterol.
Kod kičmenjaka, on se delom dobija ishranom, iz životinjske
masti, a delom se sintetiše u ćelijama koje produkuju
steroide. S obzirom da holesterol nije rastvorljiv u vodi, u
cirkulaciji se nalazi vezan za lipoproteinske transportne
komplekse. Kompleks lipoproteina male molekulske gustine
(engl. low-density lipoproteins-LDL) transportuje holesterol
do tkiva. Jetra i mnoga ekstrahepatična tkiva, medju kojima
i steroidogene ćelije ekspresuju LDL receptore na svojim
membranama. Kada se LDL kompleks veže za membranski
receptor, ćelija endocitozom «uvuče» kompleks u ćeliju i na
taj način dobija holesterol. Kompleks lipoproteina velike
molekulske gustine (engl. high-density lipoproteins-HDL)
transportuje holesterol do ćelija jetre, gde ulazi u sastav žuči
i ekskretuje se. Na taj način se smanjuje nivo holesterola
u plazmi. Kod kičmenjaka, endokrine ćelije gonada i kore
nadbubrežne žlezde, kao i placenta gravidnih sisara,
produkuju steroidne hormone. Kada steroidogenoj ćeliji
holesterol postane dostupan (bilo iz sopstvenog pula ili
je poreklom iz cirkulacije) enzimatskom razgradnjom se
cepa bočni lanac od 6 ugljenikovih atoma (izo-kapro-
aldehid) i nastaje pregnenolon. Pregnenolon dalje može da
bude transformisan preko nekoliko biohemijskih puteva,
u zavisnosti od enzimske garniture koja je prisutna u
steroidogenoj ćeliji, dajući različite produkte karakteristične
za odredjeni tip steroidogenih ćelija (detaljnije videti u
poglavlju biosinteza hormona kore nadbubrežne žlezde,
kao i biosinteza gonadalnih steroida). Enzimi koji u
neophodni za proces steroidogeneze nalaze se u rasporedjeni
u različitim intraćelijskim kompartmentima: oni koji
katališu konverziju holesterola u pregnenolon su locirani
na mitohondrijama, a većina drugih enzima je locirana na
glatkom endoplazmatskom retikulumu.
Na suprot peptidnim hormonima, steroidni hormoni se
ne skladište u vezikulama sekretornih ćelija, nego se po
potrebi sintetišu i odmah sekretuju procesom difuzije.
Shodno tome, koncentracija steroidnih hormona u
cirkulaciji je determinisana odnosom sinteza - trenutna
sekrecija hormona, dok je koncentracija peptidnih hormona
determinisana sekrecijom već postojećih, skladištenih
hormona.
9.1.1.1. Tipovi endokrinih žlezda i ćelija
Iako su neke vrste endokrinih ćelija grupisane u jasno
definisane žlezde, tzv.odvojene žlezde, postoje i ćelije koje
su »razbacane« u nekom tkivu ili organu koji ima i neku
drugu, ne-endokrinu funkciju. Takve su na primer ćelije
gastrointestinalnog trakta sisara koje sekretuju gastrin
i sekretin. Ovaj tip endokrinih ćelija naziva se difuznim
žlezdama. Strukturna organizacija nekih endokrinih tkiva,
kao što su Langerhansova ostrvca pankreasa, predstavlja
prelaz između odvojenih i difuznih žlezda. Izučavanja
endokrinih žlezda kod različitih životinja pokazala su da
su odvojene žlezde, poput nadbubrežne, verovatno evoluirale
iz predačkih difuznih žlezda. Razlikuju se dve osnovne klase
endokrinih ćelija: epitelijalne (ili ne-neuralne) endokrine
ćelije i neurosekretorne ćelije. Kada ove ćelije formiraju
odvojene žlezde, one se takođe nazivaju epitelijalnim
odnosno neurosekretornim žlezdama. Endokrini produkti
i jednih i drugih žlezda nazivaju se hormonima, ali se produkti
neuroendokrinih žlezda često označavaju kao neurohormoni
ili neurosekreti. Signali koji stimulišu sekreciju ne-
neuralnih endokrinih ćelija obično su drugi hormoni, ali ima
i primera nervne stimulacije (npr. Langerhansova ostrvca u
pankreasu kičmenjaka). S druge strane, neurosekretorne
endokrine ćelije signal za sekreciju neurohormona primaju
isključivo putem sinaptičke komunikacije sa određenim
neuronima. Dakle, neurosekretorne ćelije su zapravo u
1
sklopu nervnog sistema. I neuroni i neurosekretorne ćelije
generišu akcione potencijale i svoje produkte oslobađaju
egzocitozom. Međutim, neuroni oslobađaju neurotransmitere
u sinaptičku pukotinu, a neurosekretorne ćelije oslobađaju
neurohormone u krv. Na ovaj način, nervni signal se prevodi
u endokrini. Fundamentalna sličnost između neurona i
neurosekretornihćelija ukazuje na postojanje evolutivnog
kontinuiteta između nervnog i endokrinog kontrolnog
sistema. No bez obzira na to, još uvek se ne može sa
sigurnošću reći da li su neurosekretorne ćelije evoluirale iz
neurona ili obrnuto, ili čak oba tipa ćelija imaju zajedničko
poreklo.
Tela neurosekretornih ćelija nalaze se u centralnom
nervnom sistemu (CNS), ali njihovi aksoni napuštaju
CNS. Neurohormoni se sintetišu u somi, transportuju se
duž aksona i oslobađaju na njegovim krajevima. Aksonski
završeci često grade, odnosno ulaze u sastav neurohemalnih
organa, koji predstavljaju anatomski odvojeno mesto za
oslobađanje neurohormona. Sastoji se od jednog ili više
klastera aksonskih završetaka i dobro je vaskuolarizovano.
Slika 9.9. Sekrecija molekula insulina iz B ćelija Lanagerhansovih ostrvaca
endokrinog pankreasa – primer za egzocitozom posredovanu sekreciju
svih peptidnih i proteinskih hormona
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Slika 9.10. Odvojene žlezde su verovatno nastale evolucijom difuznih žlezda.
(a) nadbubrežne žlezde sisara su odvojene žlezde. Srž žlezde (tamno obojeno), koja
sadrži neurosekretorne ćelije koje sekretuju kateholamine epinefrin i norepinefrin,
jasno se razlikuje od kore (svetlo područje), koja sadrži ne-neuralne endokrine
ćelije koje sekretuju nekoliko različitih steroidnih hormona. (b) nadbubrežne žlezde
ptica sadrže kateholamin-sekretujuće ćelije (tamno obojeno) raspoređene između
ćelija koje sekretuju steroide. (c) difuzno nadbubrežno tkivo vodozemaca sadrži
kateholamin-sekretujuće i steroid-sekretujuće ćelije koje formiraju zasebne
strukture (tamno obojeno)na površini bubrega (svetlo područje).
Neurohemalni organi prisutni su i kod kičmenjačkih i kod
beskičmenjačkih vrsta. Pars nervosa neurohipofize je važan
neurohemalni organ kod kičmenjaka, a corpus allatum kod
insekata.
1
Slika 9.11. Ligand zavisni jonski kanal
Slika 9.12. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za
G-protein direktno do efektora
9.2. MEHANIZMI DELOVANJA HORMONA
9.2.1. POJAM, OSOBINE I KLASIFIKACIJA RECEPTORA
Ekstracelularni signali kao što su neurotransmiteri i hormoni
ispoljavaju svoj efekat samo na one ćelije koje poseduju
receptore (specifične proteine) za dati signalni molekul. Prvi
korak u mehanizmu delovanja hormona je njegovo vezivanje
za specifične vezujuće proteine – receptore, na ili u ćeliji.
Molekula koja se specifično i nekovalentno veže za receptor
naziva se ligand za dati receptor. Vezivanje liganda dovodi do
promena u molekularnoj konformaciji receptorskog proteina
što će dalje izazvati niz uzročno-posledičnih reakcija koje će
rezultirati biološkim odgovorom ćelije.
Iako je receptorska populacija veoma brojna i raznovrsna,
mogu se izdvojiti osnovne karakteristike koje su zajednicke
svim tipovima receptora. Receptori ispoljavaju veliki afinitet
(jer je koncentracija hormona vrlo mala) i visoku specifičnost
za odredjeni hormon. Receptor često pokazuje mali afinitet
i za ne specifičan hormon tzv. kros vezivanje (engl. cross
coupling), ali to ne predstavlja problem u normalnim
fiziološkim uslovima. Receptori mogu biti saturisani u
uslovima koncentracije hormona kada su sva receptorska
mesta okupirana ligandom. Interakcija receptor-hormon je
reverzibilan proces, a distribucija receptora u ciljnom
tkivu treba da odgovara aktivnosti hormona (da su prisutni
u ciljnim tkivima za taj hormon, a da ih nema u tkivima koja
nisu osetljiva na hormon). Na kraju, vezivanje za receptor
treba da je u korelaciji sa biološkim odgovorom.
Receptori se mogu podeliti u četiri funkcionalne klase:
1) ligand-zavisni (ligand-vezujući) kanali
2) G-protein – zavisni receptori tj. receptori povezani sa G-
proteinima (tzv. engl. G-protein coupled receptors)
3) receptor-enzim/receptori-vezani za enzime
4) intracelularni receptori
S obzirom na hemijsku prirodu signalinih molekula, odnosno
njihovu solubilnost (hidrofilne-lipofobne i hidrofobne-
lipofilne signalne molekule), razlikuju se mehanizmi kojima
ovi hemijski medijatori ispoljavaju svoje efekate.
9.2.1.1. Mehanizmi delovanja hormona
posredovani receptorima na plazma membrani
Receptori koji spadaju u prve tri kategorije prevode
informacije koje dospevaju do ciljnih ćelija preko različitih
tipova signalnih molekula, odnosno hemijskih medijatora.
Umesto da udju u ćeliju, signalne molekule se vezuju za
specifične receptore na površini ćelijske membrane.
1. Ligand zavisni kanali su proteini ćelijske membrane
koji funkcionišu i kao specifični receptori i kao kanali
(detaljno o njima videti u skripti Opšta fiziologija, Kovačević
i saradnici, 2005). Ovaj tip kanala se otvara vezivanjem
specifičnog liganda za receptorno mesto receptora-kanala i
time kanal postaje prohodan za jonsku struju. Kanali čije
je otvaranje regulisano vezivanjem liganda funkcionišu
prlikom prenosa nervnog impulsa kroz sinapsu, bilo da je
to sa nervne na nervnu ćeliju ili sa nervne na nekud rugu
efektornu ćeliju.
Molekule koje prenose informacije kroz sinapsu nazivaju
se neurotransmiteri (detaljno o njima videti u skripti
Opšta fiziologija, Kovačević i saradnici, 2005). Otpuštanje
neurotransmitera iz presinaptičke ćelije u sinaptičku
pukotinu prouzrokuje vezivanje neurotransmitera za
1
ligand veze za receptor povezan sa G-proteinima, dolazi do
disocijacije heterotrimera tj. odvaja se α subjedinica dok β i γ i
dalje ostaju zajedno. Ovako disocirana α subjedinica aktivira
efektore koji su odgovorni za razlicite bioloske odgovore ćelije.
Takodje, βγ dimer aktivira odgovarajuce efektorne sisteme. α
subjedinica poseduje GTP-aznu aktivnost. Nakon konverzije
GTP-a u GDP dolazi do ponovnog formiranja heterotrimera tj.
povezivanja α subjedinice sa βγ i deaktivacije efetora. Preko
1000 različitih receptora je povezano sa heterotrimernim
G-proteinima. Efektorni sistemi ovih kompleksa mogu
biti različiti i uključiju aktivaciju enzimskih sistema kao i
jonskih kanala. Relativno veliki broj gena (α subjedinica-16
gena, β-6 a γ-12 gena) kodira veliki broj subjedinica ovog
heterotrimera koji se mogu kombinovati na razlicite načine.
Prema karakterističnom setu efektora koji se aktiviraju oni
se mogu svrstati u pet familija: G
s
, G
i
, G
t
, G
q
, i G
13
.
.2.1.1.2. Aktivacija adenilat ciklaze
Najčešće će ligand-receptorom posredovana aktivacija
G-proteina aktivirati adenilat ciklazu (AC), membranski
enzim koji katališe sintezu sekundarnog glasnika cikličnog
adenozin monofosfata (cAMP) od adenozin trifosfata (ATP).
Kao sekudarni glasnik, cAMP aktivira protein kinazu A
(PKA) koja vrši fosforilaciju odredjenih supstrata (enzimi,
receptori, transportni proteini, proteini povezani sa
ekspresijom gena, delovi jonskog kanala i dr.) zavisno od
tipa ciljne ćelije. Kataliticka subjedinica PKA moze da se
translocira u nukleus i da fosforiliše transkripcioni factor
CREB (engl. cAMP-responsive element binding protein) i
utiče na transkripciju mnogih gena. Nekoliko komponenti
uključeno je u mehanizme preko kojih ligand utiče na
specifične receptore/ligand–zavisne jonske kanale na
membrani postsinaptičke ćelije i obezbedjuje otvaranje/
zatvaranje kanala i promenu voltaže na membrani,
odnosno generisanje specifičnih potencijala na membrani
postsinaptičke ćelije (detaljno o ovome videti u skripti Opšta
fiziologija, Kovačević i saradnici, 2005).
.2.1.1.1. Receptori vezani za G-proteine
Predstavljaju transmembranski protein sa sedam
transmembranskih regiona tzv. serpentinski receptor. Kada
se receptor vezan za G-protein na ćelijskoj membrani aktivira
vezivanjem specifičnog liganda dolazi do konformacionih
promena receptoroske molekule, što prouzrokuje aktivaciju
specifičnih proteina u ćelijskoj membrani koji se nalaze
odvojeni od receptora i nazivaju se G-proteini (GTP-vezujući
protein). G-proteini su dobili ime zbog toga što se njihova
konformacija menja vezivanjem guanozin nukleotida.
Ukoliko je za G-protein vezan guanozin difosfat (GDP), G-
protein je u inaktivnoj formi, a kada do njega stigne signal
sa receptora on se aktivira tako sto veze guanozin trifosfat
(GTP) u zamenu za GDP. G-proteini poseduju GTP-aznu
aktivnost tj. imaju sposobnost da hidrolizom razgrade GTP
u GDP i tako se ponovo inaktivisu.
Membranski G-proteini su u inaktivnom stanju heterotrimeri
tj. gradjeni su od tri subjedinice (α, β, i γ). U inaktivnom
stanju α subjedinica ovog heterotrimera veze GDP. Kada se
Slika 9.13. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za G-protein, preko
AC –cAMP–PKA do efektora AC – adenilat ciklaza; PKA – protein kinaza A
Slika 9.14. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za Gs-/Gi
proteine.
1
intracelularnu koncentraciju cAMP-a: katalitička jedinica
AC koja katališe konverziju ATP-a u cAMP, i stimulatorni
ili inhibitorni G-proteini koji povezuju receptor sa AC.
Kombinacija različitih izoformi AC sa različitim formama
G-proteina omogućava da se intracelularni nivo cAMP-a
prilagodi specifičnim potrebama ćelija.
Na primer, kada se odgovarajući hormon veže za stimulatorni
receptor G
s
α subjedinica aktivira odgovarajuću AC. Isto
tako, kada se hormon veže za inhibitorni receptor G
i
α
subjedinica inhibiše aktivnost AC.
.2.1.1.. inozitol trifosfat i diacilglicerol
kao sekundarni glasnik
Aktivacija G-proteina može da rezultira i sintezom drugih
sekundarnih glasnika. Ukoliko je receptor preko G
q
proteina
povezan sa enzimom fofolipaza C (PLC) koja katališe hidrolizu
fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfata (PIP
2
) na inozitol-3-fosfat (IP
3
)
i diacilglicerol (DAG). Kao sekundarni glasnik, IP
3
izaziva
izlazak Ca
++
-jona iz endoplazmatskog retikuluma, a Ca
++
-joni
aktiviraju odgovarajuću kalmodulin zavisnu protein kinazu
koja vrši fosforilaciju supstrata. Takodje, DAG aktivira protein
Slika. 9.15. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za G-protein,
preko PLC-fosfatidil inozitola (IP3 i DAG) i Ca++ jona.
kinazu C koja vrši fosforilaciju supstrata. Pored IP
3
, G proteini
mogu uzrokovati i formiranje drugih sekundarnih glasnika
(DAG, cGMP i Ca
++
-joni).
.2.1.1.. Receptor-enzim/receptori-vezani za enzime.
Pored sepentinskih receptora koji su vezani za G proteine postoje
i drugi tipovi receptora u plazma membrani čija aktivacija dovodi
do ispoljavanja enzimske aktivnosti aktivniranog receptornog
proteina (npr. receptori sa aktivnošću guanil-ciklaze, tirozin-
kinaze i dr.). Ovi receptorski proteini su ili istovremeno enzimi
ili su pak direktno vezani sa enzimskom molekulom, te je
aktivacija receptora praćena i enzimskom funkcijom. Ova grupa
receptora je strukturno i funkcionalno najraznorodnija i njihova
aktivnost se ispoljava preko različitih sekundarnih glasnika
(cAMP, cGMP, Ca
++
-joni, IP
3
, DAG ili drugi) ili kombinovanom
aktivacijom različitih sekundarnih glasnika. Najjednostavniji
predstavnik ove grupe receptora su receptorne molekule koje
svoju aktivaciju ispoljavaju enzimskom aktivnošću.
Slika 9.16. Struktura membranske guanilat ciklaze, receptora sa aktivnošću
tirozon kinaze i tirozin fosfataze
Receptorne molekule koje svoju aktivaciju ispoljavaju enzim-
skom aktivnošću se nalaze kao integralni proteini ćelijske
membrane i generalno imaju tri domena: ekstracelularni
region zapravno receptorno mesto, transmembranski domen
koji prolazi kroz ćelijsku membranu i intracelularni domen
koji ima katalitičku aktivnost. Vezivanje ekstracelularne
signalne molekule za receptorno mesto aktivira katalitički
domen na drugom, intraćelijskom, kraju molekule. Jed-
10
na grupa ovih receptora su re-
ceptori za natriuretične peptide
koji imaju receptorno mesto van
ćelije, a intraćelijski domen ima
katalitičku aktivnost guanilil
ciklaze, odnosno, aktivacijom
ekstraćelijskog receptornog mes-
ta, intraćelijski domen će trans-
formisati GTP u cGMP koji će
dalje vršiti funkciju sekundarnog
glasnika.
Receptori sa tirozin fosfataznom
aktivnošću su uključeni u
defosforilaciju proteina i obično
su povezani sa tirozin kinazama
i serin-treonin kinazama (Fig.15).
Receptori za epidermalni faktor
rasta (EGF), insulinu sličan faktor
I (IGF-I), aktivin i inhibin i mnoge
druge faktore koji stimulišu
multiplikaciju i rast su receptori
sa aktivnošću tirozin kinaze.
Kada se ligand veže za receptor
dolazi do autofosforilacije tirozin
kinaznog intracelularnog domena.
Ukoliko receptori funkcionišu
kao dimeri, intracelularni
domeni tirozin kinaze mogu
da se medjusobno fosforilišu.
Jedan od puteva koji se aktivira
uključuje male G proteine, ras
proto-onkogene i kaskadnu
reakciju nekoliko protein kinaza
aktiviranih mitogenom tkz. MAP kinaza (engl. mitogen-
activated protein). Aktivacija ovog puta vodi ka fosforilaciji
transkripcionih faktora i promene u transkripciji odredjenih
gena. Ovaj značajan signalni put kojim se informacije prenose
sa ćelijske membrane direktno u nukleus je predstavljen
na Fig. 17. Receptori za citokine i druge faktore (npr. GH i
PRL) obično nemaju intracelularni domen koji ima aktivnost
tirozin kinaze, nego iniciraju aktivnost tirozin kinaza
u citoplazmi. Vezivanje za receptore aktivira tkz. Janus
tirozin kinazu (JAK) u citoplazmi koje fosforilišu STAT
(engl. signal transducer and activator of transcription) koji
formira homo- i heterodimere i translocira se u nukleus gde
deluje kao transkripcioni faktor. Ras i JAK-STAT signalni
putevi su kompleksni i često interaguju medjusobno kao
i sa drugim intracelularnim putevima npr. PLC i cAMP
signalnim putem. Slika 9.18. Transdukcija signala preko signalnog puta MAP kinasa
Slika 9.17. Transdukcija signala preko membranske guanilat
signala preko ciklaze i cGMP
Slika. 9. 19. JAK/STAT
signalni put
11
Slika 9.21. Struktura glukokortikoidnog, mineralokortikoidnog, α-
estrogenog, β-T3receptora
9.2.2. SIGNALNA TRANSDUKCIJA IMA
SPOSOBNOST AMPLIFIKACIJE
Od trenutka vezivanja signalne molekule za receptor na
membrani ćelije do ispoljavanja biološkog odgovora, odigrava
se niz amplifikacionih reakcija sličnih lančanoj reakciji.
Klasičan primer ovog široko rasprostranjenog fenomena u
signalnoj transdukciji je proces kojim epinefrin pruzrokuje
aktiviranje razgradnje glikogena do glukoze u ćelijama jetre.
Cirkulišući epinefrin dospeva do ćelija jetre koje sadrže
veliku količinu glikogena (rezerva glukoze). Informacija
o postojanju epinefrina na spoljašnjoj strani membrane
prenosi preko receptora i G proteina, a potom sekundarnih
Slika 9.20. Transdukcija signala aktivacijom intraćelijskih receptora
9.2.1.2.Mehanizmi delovanja hormona
posredovani receptorima u ćeliji
Steroidni hormoni, hormoni štitne žlezde, retinoična kiselina,
vitamin D su predstavnici lipofilnih signalnih molekula
koje ulaze u ćelije i vezuju se za specifične intracelularne
receptore. Ipak treba naglasiti, da za ove hormone, u prvom
redu za steroidne hormone, postoje i membranski receptori
koji su povezani sa odgovarajućim sistemom sekundarnog
glasnika preko kojih ispoljavaju regulatorne efekte na
funkciju ćelije. Pored nabrojanih, i NO može nesmetanom
difuzijom da prodje kroz lipidni dvosloj ćelijske membrane
i da moduliše biološki odgovor ćelije, direktno ili preko
sekundarnih glasnika.
Kao što je ranije navedeno, četvrta kategorija receptora
obuhvata receptorne molekule koje se nalaze unutar ćelije,
tzv. intracelularni receptori. Ovi receptori se nalaze se u
citoplazmi i/ili jedru ćelije. Vezivanje liganda za receptor
u ćeliji prouzrokuje konformacione promene receptorske
molekule, pri čemu dolazi do disocijacije inhibitora aktivacije
receptora, tj. otpuštaju se molekule oligomernog kompleksa
proteina toplotnog šoka (engl. heat shock protein 90 - HSP90).
HSP90 blokiraju mesta na receptornoj molekuli koja su
odgovorna za vezivanje za DNK u jedru. Potom se kompleks
ligand-receptor translocira u jedro, vezuje za specifična
mesta na promotorskom regionu koja su odgovorna za
vezivanje kompleksa (engl. hormon responsive element –
HRE) i injicira se regulacija transkripcije različitih gena. Ovi
receptori funkcionišu kao transkripcioni faktori i vezivanjem
kompleksa ligand-receptor za DNK u promotorskom regionu
obezbedjuje se aktivacija odredjenih gena (u nekim retkim
slučajevima inhibicija) i njihovo prepisivanje u iRNK, odnosno
sinteza odredjenih proteina čija aktivnost predstavlja odgovor
ćelije na dejstvo signalne molekule.
Obično se reguliše ekspresija tzv. primarno-odgovornih gena
(engl. primary response genes) a produkt njihove ekspresije
će dalje, sekundarno, regulisati ekspresiju drugih gena.
Interesantno je napomenuti da steroidni hormoni mogu da
ispoljavaju svoje fiziološke efekte vezujući se za specifične
receptore ekspresovane ili u ćeliji (tzv, spori ili genomski
efekti – regulacija transkripcije), kao i na membrani ciljne
ćelije (tzv. brzi ili ne genomski efekti – aktivacija sekundarnih
glasnika i postraslacijska modifikacija proteina). Aktivacijom
intraćelijskih receptora fiziološki efekat se ispoljava
kasnije, nego ukoliko se aktiviraju membranski receptori.
Mehanizam signalne transdukcije preko koga steroidi, pa
i androgeni ispoljavaju brze efekte nije precizno definisan
ni razjašnjem.
12
glasnika. Receptorni sistem sam po sebi ima sposobnost
amplifikacije. Vezivanje epinefrina za specifični receptor
vezan za G-protein injicira seriju amplifikacionih reakcija
u samoj ćelijskoj membrani, a potom aktivacija svakog
narednog elementa na transdukcionom putu, dodatno
amplificira signal
Slika 9.22. Signalna transdukcija ima sposobnost amplifikacije
1
Hipotalamus predstavlja najviši integrativni centar nervnog
i endokrinog sistema, a njegova endokrina funkcija
je nerazdvojno vezana za hipofizu. Hipotalamus je sa
hipofizom povezan nervnom i humoralnom vezom. Nervna
veza je ostvarena preko hipotalamo-hipofiznog trakta
koji predstavlja vezu izmedju odgovarajucih nukleusa
hipotalamusa i posteriorne hipofize. On je izgradjen od velikog
broja aksona čija su tela su smeštena u supraoptičkom i
paraventrikularnom nukleusu hipotalamusa a prolaze i
završavaju se u posteriornom delu hipofize. Humoralna
veza predstavlja direktnu vaskularnu vezu koja se ostavruje
preko spleta kapilara izmedju hipotalamusa i anteriornog
(i intermedijarnog) dela hipofize tj. preko hipotalamo-
hipofiznog portnog sistema. Areterijska grana, poreklom
od karotidne arterije i Wilisovog kruga, formira primarni
kapilarni pleksus tj. mrežu fenestriranih kapilara na
ventralnoj strani hipotalamusa. Mreža kapilara penetrira
eminenciju medijanu i skuplja se u sinusoidne portalne
hipofizne sudove koji nose krv duž hipofizne drške do kapilara
u adenohipofizi tj. do sekundarnog kapilarnog pleksusa. Ovaj
sistem započinje i završava se kapilarima tako da krv ne
prolazi kroz srce i zato nosi naziv portalnog krvotoka. Zbog
direktne portalne veze izmedju hipotalamusa i adenohipofize
vrlo male koncentracije hipotalamičnih hormona izazivaju
efekte u ćelijama adenohipofize. Kada ovi hormoni udju u
opštu cirkulaciju oni zbog niske koncentracije nisu efikasni
i u toku nekoliko minuta se enzimatski razgrade. Takodje,
eminencija medijana, koja je definisana kao ventralni deo
hipotalamusa odakle polaze portalni krvni sudovi, se nalazi
izvan krvno-moždane barijere tako da je omogucen prenos
“većih’” signalnih molekula tj. hormona polipeptidne prirode
( Slika 10.1.).
U odgovarajućim nukleusima hipotalamusa sintetišu se
hormoni poli/peptidne prirode koji kontrolišu sintezu/
sekreciju hormona adenohipofize. Ovi hormoni se u nivou
eminencije medijane sekretuju iz aksonskih završetaka, i
Hipotalamična kontrola
adenohipofize
10
Slika 10.1. Hipotalamo-hipofizni portni sistem
1
tako dospevaju do primarnog kapilarnog spleta, a zatim
kroz portne sudove do ćelija adenohipofize. U hipotalamusu
se sintetišu sledeći hormoni: somatotropni hormon-
oslobadjajući hormon (STH-RH, GHRH), somatotropni
hormon-inhibirajući hormon (somatostatin, SS),
tireostimulirajući hormon-oslobadjajući hormon (TSH-RH,
TRH), adrenokortikotropni hormon-oslobadjajući hormon
(ACTH-RH, CRH), gonadotropni hormon-oslobadjajući
hormon (GnRH), prolaktin-inhibirajući hormon (faktor)
(PIH), prolaktin-stimulirajući hormon (PRH). Jednim imenom
se ovi oslobadjajući i inhibirajući hormoni mogu nazvati
hipofizotropni hormoni. U tabeli ? je prikazan efekat
hipotalamičnih hormona na sekreciju adenohipofize.
Struktura humanih hipotalamičnih oslobadjajućih i
inhibirajućih hormona kao i lokalizacija tela neurona čiji
se aksoni projektuju u splojašnji sloj eminencije medijane i
sekretuju hipotalamične hormone je prikazana u tabeli ?.
Za sada se pretpostavlja da postoji i PRH iako još uvek nije
izolovan. Nekoliko hipotalamicnih polipeptida, uključujući
i VIP i TSH stimuliše sekreciju prolaktina, ali je jos uvek
nejasno da li oni imaju ulogu fiziološkog regulatora sekrecije
prolaktina.
Tabela 10.1. Struktura hormona i lokalizacija hipotalamickih neurona koji
sekretuju hipofizotropne hormone
Hipotalamicni hormon Struktura Lokalizacija hipotalamicnih neurona
TRH Glu-His-Pro-NH
2
Medijalni delovi paraventrikularnog nukleusa
GnRH Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly- NH
2
Medijalni preopticki, mediobazalni region
Somatostatin Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys Periventrikularni nukleus
CRH Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-
Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-
Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH
2
Medijalni delovi paraventrikularnog nukleusa
GHRH Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-
Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-
Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH
2
Arkuatninukleus
PIH dopamin Arkuatninukleus
Mnogi, ako ne i svi hipotalamični hormnoni utiču na sekreciju
više od jednog hormona adenohipofize. Tako na primer, TRH
stimuliše sekreciju prolaktina kao i TSH, somatostatin
inhibiše sekreciju TSH kao i hormona rasta, CRH stimuliše
sekreciju ACTH i β-LPH. Takodje, hipofiziotropni hormoni
funkcionišu kao neurotransmiteri u ostalim delovima mozga
i autonomnom nervnom sistemu kao i u retini. Somatostatin
je nadjen u pankreasu, pankreasni tumori sekretuju GHRH
a somatostatin i TRH su nadjeni u gastrointestinalnom
traktu.
1
Hormon Primarno delovanje Regulacija
CRH Stimuliše sekreciju ACTH ACTH inhibiše sekreciju; Stres povećava sekreciju
GHRH Stimuliše sekreciju GH Hipoglikemija stimuliše sekreciju
GnRH Stimuliše sekreciju LH i FSH ♂ - nizak nivo testosterona stimuliše sekreciju;
♀ - zavisi od faze estrusnog ciklusa: u početnoj folikularnoj fazi nizak nivo estradiola i
u kasnoj folikularnoj fazi visok nivo estradiola stimuliše sekreciju, u lutealnoj fazi ciklusa
visok nivo progesterona inhibiše sekreciju; visoki nivoi LH i FSH inhibišu sekreciju
TRH Stimuliše sekreciju TSH i PRL Niska telesna temperatura stimuliše sekreciju;
tiroidni hormoni inhibišu sekreciju
MIH Inhibiše sekreciju MSH Melatonin stimuliše sekreciju
PIH Inhibiše sekreciju PRL Visok nivo PRL inhibiše sekreciju; estradiol, testosteron i neuralni
stimulusi (sisanje mladunaca) inhibišu sekreciju
Somatostatin Inhibiše sekreciju GH i mnogih drugih
hormona (npr. TSH, insulin, glukagon)
IGF-I stimuliše sekreciju
ACTH = adrenokortikotropni hormon;
FSH = folikulostimulirajući hormon;
GH = hormon rasta;
LH = luteinizujući hormon;
MIH = inhibirajući hormon melano-
stimulirajućeg hormona;
TSH = tireostimulirajući hormon;
PIH = prolaktin inhibirajući hormon
Sekrecija hipotalamičnih hormona
S obzirom da se hipotalamični hormoni sekretuju kao
rezultat neuroendokrine aktivnosti hipotalamičnih neurona,
logično je da nivo i profil sekrecije zavisi od električne
aktivnosti ćelija. Kao i sve nervne ćelije i hipotalamični
neuroni poseduju sposobnost električne aktivnosti koja je
modulisana različitim faktorima koji se superponiraju na
nivou hipotalamusa. Od obrazca električne aktivnosti zavisi
obrazac sekrecije. Može se reći da se hormoni hipotalamusa
sekretuju, epizodično tj. pulsativno. Ovakav tip sekrecije
podrazumeva egzocitozu odredjenog broja vezikula koje
sadrže hormon tzv. »kvanta« vezikula, u odredjenom
kratkom vremenskom intervalu, nakon čega sledi vremenski
interval pauze. Frekvenca pulsativne sekrecije je različita i
može biti modulisana različitim faktorima. Takodje, model
pulsativne sekrecije tj. frekvenca epizodičnog odašiljanja
hormona zavisi od cirkadijalnog ritma. Cirkadijalni
(cirko – otprilike, dies – dan) ritam podrzumeva cikličnu
aktivnost na nivou ćelije i organizma koja je sihronizovana
sa dnevno-noćnim svetlosnim ciklusima spljašnje sredine.
Kod sisara, uključujući i čoveka, sve ćelije u organizmu
imaju cirkadijalni ritam. Endogeni regulator cirkadijalnog
ritma je suprahijazmatični nukleus (SCN) hipotalamusa.
Ovaj nukleus prima informacije o svetlosnom režimu preko
retinohipotlamičnog puta. Eferentna vlakna iz SCN injiciraju
nervne i humoralne signale koji nameću široki dijapazon
cikadijalnih ritmova drugim ćelijama. Ovo uključuje ritam
budnost-spavanje, ritam sekrecije hipofizotropnih hormona
tj. ritam sekrecije svih endokrinih ćelija, a time i svih drugih
ćelija u organizmu.
Mehanizam delovanja
hipofizotropnih hormona
Ćelije adenohipofize na plazma membrani poseduju specifične
receptore za odgovarajući hormon hipotalamusa koji
kontroliše sekreciju/sintezu hormona koji ta ćelija produkuje.
U nejvećem broju slučajeva ta kontrola je stimulatorne
prirode, sem kada su u pitanju hormoni hipotalamusa
Tabela 10.2. Efekat hipofizotropnih hormona na sekreciju adenohipofize i njihova regulacija
1
somatostatin i prolaktin-inhibirajući faktor (dopamin) čije
dejstvo na nivou odredjenih ćelija adenohipofize dovodi do
inhibicije sekrecije (i sinteze) datog hormona.
Receptori za većinu hipofiziotropnih hormona su
serpentinski povezani za heterotrimerne G proteine. U
tabeli ? su prikazane karakteristike receptora i mehanizam
intracelularne transdukcije signala.
Tabela 10.3. Receptori za hipofiziotropne hormone i transdukcija signala
u ciljne ćelije
Hipotalamicni hormon Receptori Transdukcija signala
TRH serpentinski Povezan sa Gq/G11 proteinima ⇒ inozitol trifosfat indukovana mobilizacija Ca
++
; kao i sa PKC
signalnim putem; povezan i sa heterotrimerom Gs proteina ⇒adenilatciklaza ⇒ PKA;
GnRH Serpentinski (nema
citoplazmatični C-rep)
Povezan sa Gq proteinima ⇒ fosfolipaza C ⇒ inozitol trifosfat indukovana mobilizacija Ca
++
;
kao i sa PKC signalnim putem; povezan i sa Gs proteinima ⇒adenilatciklaza⇒ PKA
Somatostatin Serpentinski
(SSTR1-SSTR5)
Povezan sa Gi/Go proteinima ⇒ inhibicija adenilat ciklaze; drugi
postreceptorni signalni put = aktivacija tirozin fosfataza
CRH serpentinski heterotrimer Gs proteina ⇒ adenilatciklaza ⇒PKA
GHRH serpentinski heterotrimer Gs proteina ⇒adenilatciklaza ⇒ PKA
PIH (dopamin) Serpentinski
(D1-D5)
heterotrimer Gi/Go proteina ⇒ inhibicija adenilat ciklaze;
D1 receptor = vezan za Gs heterotrimer
10.1. HORMONI PREDNJEG
REžNJA HIPOFIZE
Adenohipofiza produkuje šest hormona: hormon rasta (GH,
STH), adrenokortikotropni hormon (ACTH), tireostimulirajući
hormon (TSH), gonadotropni hormoni - luteinizirajući
hormon (LH) i folikulostimulirajući hormon (FSH), kao i
prolaktin (PRL). ACTH, PRL, GH su polipeptidi/proteini
dok su TSH, LH i FSH glikoproteini. PRL deluje na mlečnu
žlezdu, kod ptica povećava sekreciju epitela voljke i kod nekih
životinja je uključen u osmoregulaciju. Ostalih 5 hormona
su tropni hormoni tj. stimulišu produkciju hormona od
strane drugih endokrinih žlezda ili u slučaju GH, jetre ili
drugih tkiva. Kortikotrofi adenohipofize uz ACTH sekretuju
i polipeptid, β-lipotropin (β-LPH), čija je fiziološka uloga još
uvek nepoznata.
Struktura FSH, LH & TSH
FSH, LH i TSH, su glikoproteini izgradjeni od 2 subjedinice
(α i β subjedinica). Sva tri hormona imaju α subjedinicu
koja je produkt jednog istog gena i sva tri produkta imaju
isti aminokiselinski sastav (jedino se karbohidratne
rezidue razlikuju). Β sujedinica je produkt različitih gena,
njen sastav je različit i varira u zavisnosti od hormona tj.
ova subjedinica je odgovorna za hormonsku specifičnost.
Ovakva organizacija glikoproteinskih hormona hipofize
nameće postavljanje brojnih pianja. U prvom redu, pitanja
o fiziološkom i evolutinom smislu ovakve organizacije.
Odgovori na ova pitanja još uvek nisu poznati.
1
Tabela 10.4. Hormoni adenohipofize, njihovi efekti i regulacija
Hormon Struktura Ciljno tkivo Primarni efekti (sisari) Regulacija
ACTH peptid Kora nadbubrežne žlezde Stimuliše sintezu/sekreciju steroidnih
hormona kore nadbubrežne žlezde;
smanjuje oslobadjanje CRH
CRH stimuliše sekreciju
FSH glikoprotein ♂ - seminiferne tubule
♀ - granuloza ćelije
ovarijalnog folikula
♂ - stimuliše spermatogenezu;
♀ - stimuliše maturaciju
ovarijalnih folikula
GnRH stimuliše sekreciju; inhibin i
seksualni steroidi inhibišu sekreciju
LH glikoprotein ♂ - Leydig-ove ćelije testisa
♀ - ćelije teke interne i
granuloza ćelije ovarijalnog
folikula; corpus luteum
♂ - stimuliše sintezu i
sekreciju androgena;
♀ - indukuje finalnu maturaciju
ovarijalnih folikula, sekreciju estrogena,
ovulaciju, formiranje corpus luteum-
a i sekreciju progesterona
GnRH stimuliše sintezu i sekreciju; steroidni
seksualni hormoni inhibišu sekreciju
TSH glikoprotein Tiroidna žlezda Stimuliše sintezu i sekreciju
hormona tireoidee
TRH stimuliše sekreciju; tiroidni hormoni
i somatostatin usporavaju sekreciju
GH polipeptid Skoro sva tkiva u organizmu Stimuliše rast tkiva; efekat ispoljavaju
direktnoprekoreceptorazaGHi
indirektno preko faktora rasta
GHRH stimuliše sekreciju, somatostatin inhibiše;
Faktor rasta (IGF-I) inhibiše sekreciju
PRL polipeptid Mlečna žlezda i druga tkiva Stimuliše produkciju kazeina i
laktoalbumina; inhibiše efekte
gonadotropina na nivou ovarijuma i testisa
PIH (dopamin) inhibiše sekreciju; TSH
i PRH (?) stimulišu sekreciju
Sekrecija hormona adenohipofize
Dobro je poznato da nivo i profil sekrecije zavisi
od električne aktivnosti ćelije. Ćelije adenohipofize
poseduju sposobnost spontane električne aktivnosti
koja je modulisana različitim faktorima a u prvom
redu hipofizotropnim hormonima. Drugim rečima od
obrazca električne/sekretorne aktivnosti odredjenih
hipotalamičnih neurona zavisi obrazac električne
aktivnosti i sekrecije ćelija adenohipofize.
Može se reći da se hormoni adenohipofize se sekretuju,
epizodično tj. pulsativno. Ovakav tip sekrecije podrazumeva
egzocitozu odredjenog broja vezikula koje sadrže hormon
tzv. »kvanta« vezikula, u odredjenom kratkom vremenskom
intervalu, nakon čega sledi vremenski interval pauze.
Frekvenca pulsativne sekrecije je različita i može biti
modulisana različitim faktorima. Takodje, model pulsativno
sekrecije tj. frekvenca epizodičnog odašiljanja hormona
zavisi od cirkadijalnog ritma. Npr. frekvenca pulsativnog
odašiljanja ACTH je najveća ujutru izmedju 4 i 10h a nakon
toga opada.
Mehanizam delovanja hormona adenohipofize
Ćelije perifernih endokrinih žlezada i/ili dtugih tkiva
na svojim membranama ekspresuju specifične receptore
za tropne hormone hipofize. Vezivanje ovih hormona za
receptore pokreće niz kaskadnih reakcija koje regulišu
proces sekrecije i sinteze hormona periferne endokrine
žlezde. U tabeli su sumarno prikazane karakteristike
receptora za tropne hormone hipofize mehanizam
intracelularne transdukcije signala sa ćelijske
membrane.
1
Hormon Receptor Transdukcija signala
FSH Serpentinski receptor (ima glikosilisani
ekstracelularni domen)
Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
LH Serpentinski receptor (ima glikosilisani
ekstracelularni domen)
Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
TSH Serpentinski receptor (ima glikosilisani
ekstracelularni domen)
Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina; aktivira se PLC
GH Član superfamilije citokinskih receptora Dimerizacijom se aktivraju različite enzimske kaskade: JAK2-STAT put, PLC-DAG-PKC signalni put
PRL Član superfamilije citokinskih receptora Dimerizacijom se aktivira JAK-STAT i druge intracelularne enzimske kaskade
ACTH Serpentinskireceptor Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
Kontrola produkcije adenohipofiznih hormona odvija
se povratnom spregom u kojoj učestvuju hormoni
hipotalamusa, hormoni adenohipofize i hormoni ciljne
periferne endokrine žlezde (opisano u poglavlju Organizacija
endokrinog sistema).
Gonadotropni hormoni
adenohipofize i prolaktin
Struktura gonadotropnih hormona i prolaktina
FSH i LH su glikoproteini izgradjeni od α i β subjedinice
(vidi raniji tekst). Njihovi glikoproteini sadrže heksoze
(manoze i galaktoze), heksozoamine (N-acetilgalaktozamin
i N-acetilglukozamin), metilpentozu (fukozu) kao i sialinsku
kiselinu. Karbohidrati u molekulama gonadotropina
povećavaju potentnost ovih hormona usporavajući njihov
metabolizam.
PRL je polipeptidni lanac izgradjen, kod čoveka, od 199
amino kiselinskih ostataka i 3 disulfidne veze. Ovaj hormon
ima sličnu strukturu kao hormon rasta i humani horionski
somatomamotropin (hCS). PRL, strukturno slični proteini
se sekretuju iz placente i endometrijuma.
Tabela 10.6. Poluživot gonadotropnih hormona i PRL
FSH LH PRL i GH
Poluživot hormona ≈ 170 min ≈ 60 min ≈ 20 min
Receptori
Receptori za FSH i LH su serpentinski receptori povezani
sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
(poglavlje Mehanizmi delovanja hormona). Dakle,
dominantni intracelularni signalni put koji se aktivira
vezivanjem hormona za receptor preko Gα je cAMP-PKA.
Karakteristično za ove receptore je da imaju glikozilisani
ekstracelularni domen.
Humani receptor za PRL, strukturno odgovara receptoru
hormona rasta i član je superf-familije receptora koji
uključuju receptor hormona rasta, receptore za mnoge
citokine i hematopoetske faktore rasta. Vezivanjem liganda
i dimerizaciojom ovog receptora aktivirju se JAK-STAT i
druge intracelularne enzimske kaskade. slika....Ukratko,
ovi receptori aktiviraju tkz. JAK u citoplazmi, koje fosforilišu
STAT proteine. STAT je familija inaktivnih citoplazmatičnih
transkripcionih faktora, koji nakon fosforilacije, migriraju
u nukleus i aktiviraju različite gene (detaljnije u poglavlju
Mehanizmi delovanja hormona). Ovaj signalni put može da
interaguje sa PLC ili cAMP signalnim putem.
Fiziološki efekti
Efekti gonadotropina i PRL su opisani detaljno u narednim
poglavljima. Ukratko, FSH stimuliše Sertolijeve ćelije
da sintetišu i sekretuju različite faktore i tako pomaže
održavanje spermatogenog epitela testisa. Takodje on je
odgovoran za rani rast ovarijalnih folikula. LH je tropni
hormon za Leydig-ove ćelije (stimuliše produkciju androgena)
kao i za završnu maturaciju ovarijalnih folikula i sekreciju/
Tabela 10.5. Receptori za hormone adenohipofize i transdukcija signala u ciljne ćelije
1
sintezu estrogenih hormona. Takodje, LH je neophodan za
ovulaciju, inicijalno formiranje corpus-a luteum-a i sintezu/
sekreciju progesterona.
PRL izaziva formiranje mleka nakon što su na mlečnu
žlezdu delovali estradiol i progesteron. On stimuliše sintezu
kazeina i laktoalbumina mleka. PRL takodje inhibiše efekte
gonadotropina, verovatno na nivou gonada. Poznato je da
PRL sprečava ovulaciju kod žena koje doje.
Regulacija sekrecije
Regulacija sekrecije gonadotropnih hormona će biti detaljno
opisana kasnije, tako da će u ovom delu teksta biti opisana
samo regulacija sekrecije PRL.
Prosečne vrednosti za nivo PRL-a u krvi iznose 5 ng/mL
kod muškarca i 8 ng/mL kod žena. Sekrecija PRL je tonično
inhibisana PIH (dopaminom). Inhibitorno delovanje PIH
prevazilazi efekte svih drugih (u prvom redu TSH i ostalih
PRH) hipotalamičnih peptida koji stimulišu otpuštanje PRL
u cirkulaciju. Dominantna negativna kontrola sekrecije PRL
se može pokazati ogledom u kome se životinjama preseče
drška hipofize. Ovakve životinje imaju znatno viši nivo
PRL u cirkulaciji. Takodje, poznato je da L-dopa smanjuje
sekreciju PRL tako što stimuliše produkciju dopamina kao i da
bromokriptin i drugi agonisti dopaminskih receptora smanjuju
otpuštanje PRL u cirkulaciju. Estradiol izaziva sporo povećanje
PRL sekrecije delujući direktno na laktotrofe. Fizički i psihički
stres stimulišu sekreciju PRL. Nivo PRL raste u spavanju
i ostaje povišen tokom celog perioda sna. Sekrecija PRL je
povišena tokom trudnoće i dostiže maksimum neposredno
pre porodjaja. Nakon porodjaja nivo PRL pada na nivo koji
se registruje kod ženki/žena koje nisu gravidne. Sisanje
mladunaca, predstavlja stimulis koji će ponovo stimulisati
produkciju i sekreciju PRL. Ovaj povišeni nivo PRL se kod
ženki/žena koje doje održava neko vreme a nakon toga opada
ka bazalnim vrednostima. PRL olakšava sekreciju dopamina u
eminenciji medijani, tako da se može reći da deluje negativnom
povratnom spregom na nivou hipotalamusa i na taj način
inhibiše sopstvenu produkciju.
Tireostimuliajući hormon
Struktura i metabolizam TSH
TSH je gikoprotein koji kod ljudi sadrži 211 amino-
kiselninskih ostataka, heksozu, heksozoamine i sijaličnu
kiselinu. Kao što je ranije napisano izgradjena je od α i
β lanca. α lanci su identični sa α lancima gonadotropnih
hormona i hCG. Funkcionalna specifičnost TSH vezana
je za β subjedinicu. Struktura TSH varira u zavisnosti
od vrste, iako je TSH poreklom od drugih sisarskih vrsta
biološki aktivan kod ljudi. Poluživot humanog TSH iznosi 60
minuta a srednja vrednost nivoa u plazmi je oko 2 µU/mL.
Hormon se degradira u bubrezima i nešto manje u jetri.
Sekrecija TSH je pulsatilna. Frkvenca pulsatilne sekrecije tj.
odašiljanja hormona se povećava uveče, dostiže maksimum
u ponoć, a zatim polako opada tokom dana.
Receptori
TSH receptori su tipični serpentinski receptori povezani sa
adenilat ciklazom preko G
s
proteina (vidi ranije). Receptor
je povezan i sa PLC signalnim putem. Kao i drugi receptori
za glikoproteinske hormone i TSH receptor ima veliki
glikozilisani ekstracelularni domen.
Regulacija sekrecije
Efekti na tiroidnu žlezdu i regulacije sekrecije TSH će biti
opisana detaljnije kasnije. Ukratko, sekrecija je regulasana
po tipu negativne povratne sprege. TRH hipotalamusa
stimuliše produkciju TSH, a hormoni tiroidne žlezde
smanjuju sekreciju TSH, ukidajući stimulatorni efekat
TRH na produkciju TSH (fig???). Poznato je da mnogi
drugi faktori mogu uticati na sekreciju TSH. Izlaganje
eksperimentalnih životinja delovanju niskih temperatura
stimuliše sekreciju TSH, preko stimulatornog efekta na TRH.
Imajući u vidu značaj tiroidnih hormona u termoregulaciji,
ovakva stimulacija produkcije TSH ima udela u adaptaciji
organizma na niske temperature. Stres inhibiše sekreciju
TRH a time i sekreciju TSH. Povišen nivo glikokortikoida
u cirkulaciji smanjuje sekreciju TSH. Takodje, dopamin
i somatostatin deluju na nivo hipofize tako što smanjuju
otpuštanje TSH.
Adrenokortikotropni hormon
Struktura i metabolizam ACTH
Kortikotrofne ćelije adenohipofize sintetišu veliki prekursorni
protein, proopiomelanokortin (POMC) koji može da se
procesuje na različite načine i daje familiju hormona (videti
poglavlje Sinteza i sekrecija hormona). Ovaj preprohormon
se sintetiše i u hipotalamusu, plućima, gastrointestinalnom
traktu i placenti. ACTH, β-LPH i β-endorfin su produkti
hidrolize POMC, koji se sekretuju iz kortikotrofa. ACTH je
polipeptidni lanac koji sadrži 39 amino-kiselinskih ostataka.
Prve 23 amino kiseline polipeptidnog lanca predstavljaju
aktivni deo molekule, dok amino kiseline od 24-39 grade
»rep« koji stabilizuje molekul. Primarna struktura »repa«
varira u zavisnosti od vrste. Poluživot humanog ACTH je oko
10 minuta a jutarnja koncentracija ACTH je oko 25 pg/mL
(5.5 pmol/L).
10
Receptori za ACTH
ACTH se vezuje visokim afinitetom za receptore na
membrani adrenokortikalnih ćelija. Kao što je već
spomenuto i sumirano u poglavlju Mehanizmi delovanja
hormona receptori su povezani za adenilat ciklazu preko G
s

heterotrimera. Aktivacija PKA preko niza reakcija ubrzava
formiranje pregnenolona i drugih steroida. ACTH, takodje
povećava sintezu P450-zavisnih enzima uključenih u sintezu
glikokortikoida.
Efekti ACTH
ACTH reguliše bazalnu i stresom stimulisanu sekreciju
glikokortikoida. Efekti ACTH na adrenalni korteks biće
detaljnije opisani kasnije.
Sekrecija ACTH
ACTH se sekretuje iregularno tj. pulsativno sa različitom
frekvencom odašiljanja tokom dana. Kod ljudi, frekveca
odašiljanja ACTH je najveća rano ujutru (od 4-10h) a
najmanja uveče. Ovaj cirkadijalni (diurnalni) ritam sekrecije
ACTH je praćen sekrecijom kortizola. Ukoliko se dan (budno
stanje) produži na više od 24h, adrenalni ciklus (sekrecija
glikokortikoida) se takodje produžava, a ACTH i dalje
zadržava isti model sekrecije. Biološki časovnik odgovoran za
diurnalan ritam sekrecije smešten je u suprahijazmatičnom
nukleusu hipotalamusa.
Odgovor na stres
Stresni stimulusi povećavaju oslobadjanje ACTH i glikokortikoi-
da. Glikokortikoidi (kortizol i kortikosteron) povećavaju katabo-
lizam proteina, ugljenih hidrata i masti, u perifernim tkivima
deluju antiinzulinski jer povećavaju nivo glukoze u krvi, utiču
na metabolizam vode. Drugim rečima, obezbedjuju energetske
supstrate koji bi trebalo da izvuku organizam iz stresne situ-
acije. Često kolicina sekretovanog ACTH tokom stresnih situacija
premašuje količinu potrebnu za maksimalnu sekreciju gliko-
kortikoida. CRH je gotovo ekskluzivno odgovoran za stimulaciju
sekrecije ACTH u stresu. Kao što je ranije već spomenuto, CRH se
sintetiše u paraventrikularnom nukleusu. Na paraventrikularni
nucleus konvergiraju aferentni nervni putevi iz mnogih oblasti
mozga. U emotivnom stresu, strahu i anksioznosti, vlakna iz
amigdaloidnog nukleusa prenose informacije na paraventriku-
larni nucleus, i stimulišu sekreciju CRH, ACTH i glikokortikoide.
Impulsi iz suprahijazmatičnog nukleusa diktiraju diurnalni
ritam sekrecije. U slučaju povrede, na hipotalamus se projektuju
silazni putevi iz retikularne formacije kao i silazna nociceptivna
vlakna, koja dovode do stimulacije sekrecije ACTH.
Regulacija sekrecije
Hipotalamični CRH stimuliše oslobadjanje ACTH,
odnosno povećava se nivo glukokortikoida. Povećan nivo
glukokortikoida u krvi negativnom povratnom spregom na
nivou hipotalamusa i adenohipofize smanjuje sekreciju
CRH, odnosno ACTH. Veličinu lučenja ACTH tokom stresa,
odredjuje zbir nervnih impulsa koji preko hipotalamusa
stimulišu sekreciju ACTH, kao i inhibitorno dejstvo
glukokortikoida. Hronično povećani nivoi glukokortikoida
dovode do inhibicije aktivnosti imunog sistema. Stoga su
osobe izložene dugotrajnom stresu podložnije bolestima
Hormon rasta
Struktura GH
Hormon rasta je polipeptidni lanac koji može biti kodiran
sa pet različitih gena (hGH-N, , hGH-V, dva gena za hCS
i hCS koji je verovatno pseudogen).Najzastupljenija forma
humanog GH tkz 22 K hGH sadrži 191 ostatak amino kiselina
i produkt je hGH-N gena. U cirkulaciji 75% GH se nalazi
u ovoj formi. hGH-V se primarno ekspresuje u placenti a
produkti ovog gena se razlikuju od normalnog GH u 13 amino
kiselinskih ostataka. Značajne koncentracije ove varijante
GH u cirkulaciji se javljaju tokom trudnoće. mRNA hGH-N
može biti procesovana tako da daje alternativne produkte:
»normalni GH« 22 K hGH i alternativna manja forma tkz. 20
K hGH, koja je takodje fiziološki aktivna i zastupljena oko
10% u cirkulaciji. Struktura GH varira značajno u zavisnosti
od vrste, tako da često GH poreklom od jedne vrste nema
nikakav fiziološki efekat na rast druge vrste. Tako npr. govedji
i svinjski GH ne ispoljavaju fekte na rast ljudi i majmuna.
Nivo GH u plazmi i metabolizam GH
GH se u plazmi može vezati za protein koji u stvari veliki
fragment ekstracelularnog domena receptora za GH. Ovaj
protein se produkuje razlaganjem receptornog proteina i
njegova koncentracija je srazmerna broju receptora za GH
u tkivima. Oko 50% GH je vezano za protein i ta količina
hormona predstavlja značajan rezervoar hormona koji može
da kompenzuje fluktuacije u sintezi i sekreciji GH.
GH se brzo metaboliše u jetri. Poluživot GH u cirkulaciji kod
ljudi je 6-20 min. Bazalni nivo GH u cirkulaciji kod adulta
je manji od 3 ng/mL.
Receptori za GH
Receptor za GH pripada familiji receptora za citokine
To je veliki transmembranski protein (620 amino-
kiselinskih ostataka) koji ima veliki ekstracelularni
domen, transmembranski i veliki citoplazmatični domen.
GH receptor funkcioniše kao homodimer tj. GH ima dva
mesta za vezivanje za receptor i kad se jedno mesto veže
za subjedinicu receptora dolazi do privlačenja druge
subjedinice i vezuje se drugo receptorno mesto na GH.
11
GH ispoljava efekte na različite ćelije u organizmu i aktivira
različite intracelularne enzimske kaskade. Najznačajniji put
koji se aktivira je JAK2-STAT put.
Fiziološki efekti
Efekat na rast. GH stimuliše hondrogenezu tj. linearan rast
kostiju kod mladih životinja, kod kojih epifize dugačkih kostiju
još uvek nisu srasle. Rast je inhibisan hipofizektomijom, a
dugotrajna povišena sekrecija GH ili produžen tretman sa
GH dovodi do gigantizma. Kada su epifize srasle i linearan
rast tela nije više moguć, povećana sekrecija GH produkuje
deformitete koštanih i mekih tkiva tkz. akromegalije.
Efekat na metabolizam proteina i elektrolita. GH ubrzava
anabolizam proteina i formiranje tkz. pozitivnog balansa
azota i fosfora (rast nivoa fosfora i pad nivoa uree, azota,
i amino kiselina u krvi). Povećava gastrointestinalnu
absorpciju Ca
++
a ekskrecija Na
+
i K
+
je smanjena. GH stimuliše
sintezu solubilnog kolagena. Ekskrecija 4-hidroksiprolina
je povećana tokom rasta i akromegalije. Hidroksiprolin
nastaje, izmedju ostalog, razgradnjom kolagena i porast
njegove koncentracije u krvi moze ukazati na ubrzanu
sintezu kolagena. Poznato je da insulin takodje ubrzava
anabolizam proteina. Iako B ćelije pankreasa nisu direktno
regulisane GH, ovaj hormon povećava sposobnost pankreasa
da odgovori na arginin i glukozu i tako indirektno preko
insulina pospešuje rast.
Efekat na metabolizam masti i ugljenih hidrata. GH je
dijabetogeni hormon. On stimuliše razgradnju glikogena u
ćelijama jetre, transport gulkoze u krv i ima anti-insulinski
efekat na mišićne ćelije. Takodje, ima ketogeni efekat tj.
povećava nivo neesterifikovanih slobodnih masnih kiselina
u krvi. Slobodne masne kiseline obezbedjuju izvor energije
za tkiva u hipoglikemiji, i u uslovima stresa.
Direktno i indirektno delovanje GH
Ranije se verovalo da GH direktno deluje na tkiva i stimuliše
njihov rast. Danas se zna da se efekti hormona rasta
ostvaruju direktno kao i indirektno tj. preko somatomedina
(faktora rasta). Ukoliko se GH inicira u jednu od epifiza
tibijalne kosti doći će do unilateralnog povećanja debljine
hrskavice kao i produkcije IGF-I (eng. insulin-like growth
factor I ili somatomedin C). Hipoteza koja objašnjava ove
efekte GH je da GH stimuliše rast hrskavice tako što
pospešuje konverziju stem ćelija u ćelije koje su osetljive na
IGF-I. Lokalno produkovani IGF-I kao i IGF-I poreklom iz
cirkulacije dovodi do rasta hrskavice.
Somatomedini
Efekti GH, na rast i metabolizam proteina zavise od interakcije
sa somatomedinima. Somatomedini su polipeptidni faktori
rasta sekretovani iz jetre ili iz drugih tkiva. Zbog osobine da
stimulišu inkorporaciju sulfata u hrskavicu, ranije su nosili
naziv sulfatacijskih faktora. Kasnije kada je otkriveno da ovi
faktori stimulišu i formiranje kolagena ime im je promenjeno
u somatomedine. Postoji više tipova somatomedina i svi su
članovi velike familije faktora rasta koji deliju na različita
tkiva u organizmu. Ovi faktori su po svojoj strukturi vrlo
slični insulinu.
Somatomedini koji se nalaze u cirkulaciji su IGF-I i IGF-II.
Oni se sintetišu u jetri, hrskavici, mozgu i mnogim drugim
tkivima. Pokazano je postojanje nekoliko izoformi ova dva
faktora rasta. IGF-I i IGF-II se u cirkulaciji vežu za proteine
plazme što im produžava poluživot. Izolovano je 6 tipova
proteina koji vežu IGF i svi su zastupljeni u cirkulaciji.
Najzastupljeniji je IGFBP-3 (IGF-binding protein 3) koji veže
za sebe oko 95% IGF-a u cirkulaciji.
Receptor za IGF-I je veoma sličan receptoru za insulin i
verovatno koristi iste intracelularne signalne puteve. Receptor
za koji se veže IGF-II je manoza-6-posfatni receptor (M6P
receptor). Ovaj receptor ima veliki ekstracelularni domen koji
sadrži 15 ponavljanih sekvenci amino-kiselinskih ostataka,
transmembranski domen i kratak intracelularni domen.
Sekrecija IGF-I je nezavisna od GH u toku intrauterinog
razvoja. Po rodjenju GH stimuliše sintezu/sekreciju IGF-I.
Njegova koncentracija u plazmi raste u prepubertalnom
periodu, dostiže pik u pubertetu, zatim polako opada,
dostižući niske vrednosti u starosti. IGF-II ima ulogu razvoju
fetusa pre rodjenja. Kod adulta gen za IGF-II se ekspresuje
samo u horioidnom pleksusu i meningama.
Tabela 10.7. Karakteristike insulina i insulinu-sličnih faktora rasta
insulin IGF-I IGF-II
sinonimi Somatomedin
C
Eng.Multiplication-
stimulating
activity (MSA)
Broj amino kiselina 51 70 67
Mesto sinteze
B ćelije
pankreasa
Jetra i druga
tkiva
Različita tkiva
regulacija glukoza GHposle
rodjenja,
nutricioni
status
nepoznat
Vezujući proteini
u plazmi
ne da da
Glavna fiziološka
uloga
Kontrola
metabolizma
Rast hrskavice
i kostiju
Rasttokom
fetalnog perioda
12
Regulacija sekrecije GH
Sinteza i sekrecija GH je primarno kontrolisana
hipotalamičnim hormonima koji stimulišu/inhibišu
produkciju GH. To su GHRH, somatostatin i grelin. Grelin
je hormon koji stimuliše produkciju GH. Iako se ovaj hormon
sintetiše i u hipotalamusu, glavno mesto njegove sinteze je
gastrointestinalni trakt, on pored ostalog reguliše i unos
hrane u organizam. Kao i regulacija ostalih hormona
adenohipofize, regulacija sekrecije GH se može opisati
negativnom povratnom spregom. GH stimuliše nivo IGF-I
u cirkulaciji koji povratno direktnom negativnom spregom
smanjuje sekreciju GH. IGF-I, takodje, stimuliše i sekreciju
somatostatina u hipotalamični portni krvotok.
GH se sekretuje epizodično tj. iregularno tokom dana.
Sekrecija GH se smanjuje sa starošću.
Slika 10.2. Regulacija sekrecije hormona rasta
Tabela 10.8. Stimulusi koji utiču na sekreciju GH
Stimulusi koji povećavaju sekreciju
Nedostatak substrata za energetske procese
Hipoglikemija
2-deoksiglukoza
gladovanje
iintenzivno vežbanje
Porast nivoa odredjenih amino kiselina u cirkulaciji
Proteinski obrok
Infuzija arginina ili nekih drugih amino kiselina
Glukagon
Stres
Početak spavanja
L-Dopa i α-adrenergični agonisti koji prolaze krvno-moždanu barijeru
Apomorfin i drugi agonisti dopaminskog receptora
Estrogeni i androgeni
Stimulusi koji smanjuju sekreciju
REM spavanje
glukoza
kortizol
Slobodne masne kiseline
medroksiprogesteron
GH
Slika 10.3. Sinergistički efekat hormona rasta
i kortizola na metaboličku aktivnost
1
10.2. HORMONI SREDNJEG REžNJA HIPOFIZE
Proopiomelanokortin
Ćelije srednjeg režnja hipofize i kortikotrofne ćelije
adenohipofize sintetišu veliki prekursorni protein,
proopiomelanokortin (POMC) koji može da se procesuje na
različite načine i daje familiju hormona. Ovaj prohormon se
sintetiše i u hipotalamusu, plućima, gastrointestinalnom
traktu i placenti. Struktura POMC je prikazana na slici ?.
ACTH, β-LPH i β-endorfin su produkti hidrolize POMC,
koji se sekretuju iz kortikotrofa. U ćelijama srednjeg režnja
hipofize POMC se dalje hidrolizuje do kortikotropinu-sličan
intermedijarni peptid (eng. corticotropin-like intermediate
lobe peptide, CLIP), γ-LPH, i značajne količine β-endorfina.
Fiziološki efekti CLIP-a i γ-LPH nisu poznati, dok je β-endorfin
opijatni peptid (izmedju ostalog učestvuje u analgeziji).
Takodje, u ovim ćelijama se formira i α i β melanotropin
(MSH). Kod ljudi srednji režanj hipofize je rudimentiran i
izgleda da se α i βMSH ne sekretuju kod adulta.
Kontrola boje integumenta
Amfibe, reptili i ribe menjaju boju kože u zavisnosti od
potreba kamuflaže, termoregulacije i u zavisnosti od
ponašanja koje ispoljavaju. Promena boje se ostvaruje
kretanjem pigmentnih granula tj. njihovom disperzijom
ili koncentrisanjem oko nukleusa u pigmentnim ćelijama
(melanoforama). Granule su izgradjene od melanina, koji
se sintetiše od dopa i dopaquinona (derivati fenilalanina).
Kretanje ovih granula je kontrolisano različitin hormonima
i neurotransmitorima, uključujući α i βMSH, melanin-
koncentrišući hormon, melatonin i kateholamine. Sisari
ne poseduju melanofore, ali imaju melanocite, ćelije koje
sadrže granule melanina. Melanociti na membrani imaju
melanotropin-1 receptore i njihova aktivacija ubrzava
sintezu melanina i tamnjenja kože. S obzirom da se α i
βMSH ne sekretuju kod ljudi, nije potpuno jasno koji ligand
se veže za melanotropin-1 receptor. Izgleda da ACTH ima
ulogu liganda za melanotropin-1 receptore kod ljudi.
Slika 10.4. Struktura proopiomelanokortina (POMC)
10.3. HIPOTLAMIČNA KONTROLA
FUNKCIJA NEUROHIPOFIZE -
HORMONI ZADNJEG REžNJA HIPOFIZE
VAZOPRESIN I OKSITOCIN
Hipotalamus predstavlja najviši integrativni centar
nervnog i endokrinog sistema, a njegova endokrina
funkcija je nerazdvojno vezana za hipofizu. Hipotalamus
je sa hipofizom povezan nervnom i humoralnom vezom.
Nervna veza je ostvarena preko hipotalamo-hipofiznog
trakta koji predstavlja vezu izmedju odgovarajucih nukleusa
hipotalamusa i posteriorne hipofize. Hipotalamo-hipofizni
nervni trakt je izgradjen od velikog broja aksona čija su tela su
smeštena u supraoptičkom i paraventrikularnom nukleusu
hipotalamusa a prolaze i završavaju se u posteriornom delu
hipofize. Embrionalno, posteriorna oblast hipofize nastaje
kao evaginacija poda treće moždane komore. Nurohipofiza
je izgradjena od krajeva aksona koji počinju ćelijskim telima
koja su smeštena u supraoptički i paraventrikularni nukleus.
Većina supraoptičkih neurona završava u posteriornoj oblasti
1
Tabela 10.9. Različite forme neurohipfiznih nonapeptidnih hormona
Peptid Pozicija amino kiselinske rezidue*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Životinjska
grupa
Lizin-vazopresin Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-(NH
2
)
hipopotoa-
musi, svinje
isl.
Argini-vazopresin Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-(NH
2
) sisari
Oksitocin Cys-Tyr-Ile---Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-(NH
2
) sisari
Arginin-vasotocin Cys-Tyr-Ile---Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-(NH
2
) ribe, gmizavci
iptice
Izotocin Cys-Tyr-Ile---Ser-Asn-Cys-Pro-Ile--Gly-(NH
2
) teleostee
Mezotocin Cys-Tyr-Ile---Gln-Asn-Cys-Pro-Ile--Gly-(NH
2
)
ribe, vodo-
zemci, gmi-
zavci i ptice
Glumitocin Cys-Tyr-Ile---Ser-Asn-Cys-Pro-Gln-Gly-(NH
2
) bodljokožci
*cisteini u poziciji 1 i 6 u okviru svakog peptida su povezani disulfidnim
vezama-mostovima; tamnija slova označavaju amino kiselinske
rezidue koje nisu konzervisane u toku evolucije i koje se razlikuju
Magnocelularni neuroni koji sekretuju oksitocin i vazopresin,
kao i svi drugi neuroni, generišu i provode akcione potencijale,
a kao rezultat njihove električne aktivnosti egzocitozom
se sekretuju neurohormoni. Kada akcioni potencijal
stigne do završnih nožica aksona usloviće, kao rezultat
depolarizacije, Ca
++
-zavisnu egzocitozu, fuziju membrane
vezikula sa membranom zavšne nožice i pražnjenje sadržaja
vezikula, odnosno sekreciju neurohormona. Obrazac
sekrecije neurohormona prati profil električne aktivnosti,
a egzocitozom se izbacuje u kratkom vremenskom intervalu
odredjena količina (tzv. paketić ili “kvanti”) neurohormona
u odredjenim vremenskim intervalima. Pokazano je
da se obrazac električne aktivnosti neurona razlikuje u
zavisnosti od tipa stimulacije. Stimulacija bradavice mlečnih
žlezda prouzrokovaće, nakon izvesne latence, sinhrono,
visokofrekventno pražnjenje vezikula oksitocinskih neurona.
Ovo pražnjenje će prouzrokovati sekreciju oksitocina u
cirkulaciju i kao rezultat izbacivanje mleka iz duktusa mlečnih
žlezda postpartalnih ženki. Sa druge strane, stimulacija
neurona koji sekretuju vazopresin hemoragičnim stanjem,
prouzrokovaće inicijalno povećanje električne aktivnosti
koje će trajati neko vreme. Potom sledi prolongirani obrazac
fazičnog pražnjenja u kome se smenjuju periodi visoko-
hipofize, dok neki paraventrikularni neuroni završavaju i u
eminenciji medijani.
Slika 10.5. Medjusobni anatomski odnos/položaj
i organizacija hipotalamusa i hipofize
Kod većine kičmenjaka, neurohipofiza luči dva hormona:
oksitocin i arginin-vazopresin (drugi naziv je
antidiuretični hormon - ADH). Kod svih kičmenjaka,
izuzev predstavnika ciklostoma, vazopresin i oksitocin imaju
odvojene i različite funkcije. Smatra se da su predstavnici
familije hormona koji potiču od jednog ancestralnog peptida.
Primarna funkcija vazopresina ili ADH je sprečavanje
prekomernog odavanja vode ekskrecijom. Većina sisara ima
arginin-vazopresin (AVP), dok je kod hipopotamusa i većine
predstavnika svinja, arginin u položaju šest u vazopresinskoj
molekuli zamenjen lizinom i formira lizin-vazopresin (LVP).
Zadnji režanj hipofize kod nekih predstavnika svinja i
torbara sadrži mešavinu arginin- i lizin- vazopresina. Kod
ostalih ne sisarskih kičmenjaka arginin je ostao, ali je fenil-
alanin u položaju tri u vazopresinskoj molekuli zamenjen
ileucinom gradeći arginin-vasotocin (AVT).
Poznato je da neurohipofiza većine sisara produkuje
oksitocin čija je funkcija da reguliše kontrakcije uterusa
tokom partuma, kao i izbacivanje mleka iz mlečnih žlezda
sisara. Kod ptica, gmizavaca, vodozemaca i riba-plućašica
neurohipofiza produkuje i mesotocin koji je veoma sličan
oksitocinu, ali u položaju osam umesto leucina ima ileucin.
Njegova funkcija nije precizno definisana i razjašnjena.

1
frekventnog pražnjenja sa periodima električnog mirovanja.
Ovakav obrazac električne, a i sekretorne aktivnosti se naziva
tzv. fazična ekspolozija ili bljesak (engl. phasic bursting)
i u najvećem broju slučajeva nije sinhrona aktivnost u
različitim neuronima koji sekretuju vazopresin. Ovi neuroni
su dobro adaptirani da obezbede kontinuirano i produženo
povećanje sekrecije vazopresina, što je suprotno sinhronom,
relativno kratkom, visoko-frekventnom pražnjenju neurona
koji sekretuju oksitocin.
Biosinteza, intraneuronalni transport i sekrecija.
Svi hormoni neurohipofize se sintetišu u ćelijskim
telima magnocelularnih neurona supraoptičkog (SO) i
paraventrikularnog nukleusa (PVN), a potom transportuju
kroz akson ovih neurona do nervnih završetaka u zadnjem
režnju hipofize, gde se sekretuju kao posledica na električne
aktivnosti terminalnih završetaka neurona u kojima su
sintetisani. Neki od neurona produkuju oksitocin, a neki
drugi vazopresin, ali su ćelije koje sadrže oksitocin, kao i
one koje sadrže vazopresin, nadjene u oba nukleusa.
Oksitocin i vazopresin su tipični neuralni hormoni, tj.
hormoni koji se sekretuju u cirkulaciju kao produkt električne
aktivnosti nervnih ćelija. Po biohemijskoj strukturi su
nonapeptidi sa disulfidnim prstenom na kraju, te se kao i svi
ostali peptidni hormoni sintetišu kao deo veće prekursorske
molekule. Oba hormona neurohipofize su vezana sa
karakterističnim molekulima tzv. neurofizinima (oksitocin
za neurofizin I, a vazopresin za neurofizin II) u granulama
neurona koji ih produkuju. U vreme kada su otkriveni za
neurofizine se smatralo da su vezujući polipeptidi, ali danas
se zna da su oni jednostavno deo prekursorske molekule.
Prekursor za arginin-vazopresin je prepro-presofizin
koji sadrži vodeću sekvencu od 19 amino kiselina, koja je
praćena sa arginin-vazopresinom, neurofizinom II , kao i
glikoproteinom. Prekursor za oksitocin je prepro-oksifizin
koji je vrlo sličan prekursoru vazopresina, ali je manja
molekula.
Prekursorske molekule se sintetišu u ribozomima tela
nervnih ćelija, vodeća sekvenca se ukloni u endoplazmatskom
retikulumu, pakuju se sekretorne granule u Goldži
aparatu, a potom transportuju u donje delove aksona
nošeni aksoplazmatskim protokom sve do krajeva aksona u
posteriornoj oblasti hipofize. Sekretorne granule se nazivaju
Heringova telašca i veoma se lako boje na histološkom
preparatu, te su lake za eksperimentalnu manipulaciju i
veoma su dobro istražene. Cepanje prekursorske molekule
se dešava tokom transporta kroz aksoplazmu, tako da
granule za skladištenje u krajevima nervnih završetaka
sadrže samo slobodan vazopresin ili oksitocin i odgovarajuće
neurofizine. Sve ove komponenete se sekretuju, ali se jedino
zna funkcija hormona hipofize.
Pored SO i PV nukleusa, neuroni koji sekretuju vazopresin
su identifikovani u suprashijazmatičnom nukleusu, a
vazopresin i oksitocin su nadjeni i u krajevima neurona
koji se projektuju od PVN do moždanog stabla i kičmene
moždine (smatra se da su ovi neuroni uključeni u regulaciju
kardiovaskularne funkcije). Pored toga, vazopresin i oksitocin
se sintetišu i u gonadama i kori nadbubrežne žlezde, a
prisustvo oksitocina je pokazano u timusu, grudnoj žlezdi.
Funkcija ovih peptida u ekstra neuralnim tkivima nije još
uvek precizno definisana.
Vazopresinski receptori.
Kao i svi drugi hormoni, vazopresin svoje efekte ispoljava
vezujuće se za karakteristične vazopresinske receptore.
Najbolje su pručena tri tipa receptora: V
1A
, V
1B
i V
2
. Sva tri
su vezani sa G proteinima. V
1A
i V
1B
receptori svoj efekat
ispoljavaju hidrolizom PIP
3
, a u cilju povećanja intracelularne
koncentracije Ca
++
. V
2
receptori deluju preko Gs i povećanja
nivoa cAMP u ćeliji.
Fiziološki efekti vazopresina
S ozirom da je osnovni fiziološki efekat vazopresina
retencija (vraćanje) vode u bubrezima i sprečavanje diureze
Slika 10.6. Hipotalamična kontrola sekrecija hormona neurohipofize
1
(prekomernog odavanja vode), ovaj hormon se najčešće
naziva antidiuretični hormon (ADH). ADH učestvuje u kontroli
osmotskog pritiska krvi, jer omogućava veću reapsorpciju
vode u bubrezima iz primarnog filtrata. Naime, prilikom
prečišćavanja krvi u bubrezima, dnevno se kod čoveka filtrira
oko 180 L tečnosti, od čega se 99% vode ponovo reapsorbuje u
krv. U odsustvu ADH, taj procenat reapsorpcije je manji (oko
87%) i u tim slučajevima količina urina koji se ekskretuje iznosi
i do 20 L, umesto 1 L. Ovu razliku u reapsorpciji obezbedjuje
ADH povećavajući permeabilnost sabirnih kanalića bubrega
tako da voda ulazi u hipertonični intersticijum renalnih
piramida, te se urin koncentruje, a volumen mu se smanjuje.
U odsustvu vazopresina, urin je hipotoničan i njegov volumen
je povećan, te se na taj način gubi voda iz organizm, i
povećava se osmolalnost telesnih tečnosti. Mehanizam
kojim vazopresin ispoljava svoj antidiuretični efekat se
ostvaruje aktivacijom V
2
receptora i povećanjem produkcije
cAMP, što za posledicu ima umetanje i povećanje broja
proteinskih kanalića za vodu, tzv. akvaporina, u plazma
membranama ciljnih ćelija sabirnih kanalića bubrega, te
se na taj način povećava reapsorpcija vode. Povećanje broja
i umetanje akvaporina u ćelijsku membranu se ostvaruje
preko cAMP-PKA fosforilacije-aktivacije već sintetisanih
proteina, ali i regulacijom transkripcije gena cAMP-zavisnim
transkripcionim faktorima kao sto su CRE/CREB (cAMP
response element-CRE i njegov vezujući protein - CREB), U
mnogim fiziološkim situacijama kretanje vode difuzijom je
podpomognuto i kretanjem kroz vodene kanale tj. akvaporine.
Akvaporin-1, -2 i -3 su identifikovani u burezima, akvaporin-
4 u mozgu, akvaporin-5 je nadjen u pljuvačnim i suznim
žlezdama, kao i u respiratornom sistemu. Akvaporin-2 je vodeni
kanal koji se aktivira vezivanjem vazopresina za V
2
receptore
u sabirnim kanalićima bubrega. Ovi kanali su skladišteni u
endozomima unutar ćelije, a vazopresin prouzrokuje njihovu
brzu translokaciju u lumen plazma membrane.
V
1A
receptori posreduju u vasokonstriktornim efektima
vazopresina. Poznato je da je vazopresin potentan stimulator
glatke muskulature u in vitro uslovima, ali i pored toga, potrebna
je relativno velika količina vazopresina da bi se povećao krvni
pritisak u in vivo uslovima, zato što vazopresin preko moždanih
struktura smanjuje srčani rad. Ovaj efekat se ostvaruje preko
aree postreme, jednog od cirkumventrikularnih organa.
Hemoragija je potentan stimulator sekrecije vazopresina
i pokazano je da vazopresin igra ulogu u održavanju
homeostaze krvnog pritiska. V
1A
receptori su identifikovani
u jetri i mozgu. Vazopresin prouzrokuje glikogenolizu i time
ispoljava dijabetogeni efekat jer povećava koncentracijug
glukoze u krvi. Pored toga, ima ulogu neurotransmitera u
mozgu i kičmenoj moždini.
V
1b
receptori (još se zovu i V
3
receptori) su unikatni za
anteriornu oblast hipofize u kojoj posreduju u povećanju
sekrecije adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz
kortikotropinh ćelija adenohipofize.
Metabolizam vazopresina
Cirkulišući vazopresin se rapidno inaktviše i uklanja
uglavnom enzimskim sitemima jetre i bubrega. Njegov
biološki polu-život (vreme potrebno za inaktivaciju polovine
od date količine) kod čoveka je je 18 minuta. Njegov efekat na
sabirne kanaliće bubrega se razvija veoma brzo, ali kratko
traje.
Kontrola sekrecije vazopresina
Vazopresin je skladišten u posteriornom delu hipofize
a sekretuje se kao rezultat nervnih impulsa. Veliki broj
stimulusa kojimože da remeti aktivnost ovih neurona,
moduliše i obrazac i stepen sekrecije vazopresina.
Slika 10.7. Kontrola sekrecije vazopresina
Kada efektivni osmotski pritisak predje granicu
normalnih vrednosti (285 mosm/kg) to stimuliše neurone i
povećava elktrična aktivnost, a time i sekrecija vazopresina.
Sekrecija vazopresina je regulisana osmoreceptorima koji
su locirani u anteriornoj oblasti hipotalamusa, van krvno-
moždane barijere, u cirkuventrikularnim organima i to
primarno u OVLT (organum vaskulosu lamine terminalis).
Vrednost efektivnog osmotskog pritiska osmolalnosti kojim
se aktivira centar za žedj je je skoro jednaka vrednosti
osmotskog pritiska koji stimuliše sekreciju vazopresina,
1
ali još uvek nije ptrvizno pokazano da li su isti osmotski
receptori uključeni u regulaciju oba fiziološka procesa.
Stoga je sekrecija vazopresina kontrolisana delikatnim
mehanizmima povratnih sprega koja operišu neprekidno
kako bi očuvale homeostazu osmolalnosti plazme. Značajne
promene se dešvaju već pri promeni osmolalnosti od 1%, te
se kod zdravih osoba vrednost osmolalnosti održava veoma
blizu 285 mosm/L
Tabela 10.10. Stimulusi koji menjaju nivo bazalne sekrecije vazopresina
Stimulacija sekrecije vazopresina Inhibicija sekrecije
vazopresina
povećanje efektivnog osmotskog pritiska plazme
smanjenje ekstracelularnog volumena
bol, emocije, “stres”, vežbanje
mučnina i povraćanje
stajanje
angiotenzin II
smanjenje efektivnog
osmotskog pritiska plazme
povećanje ekstracelularnog
volumena
alkohol
Volumen ekstracelularne tečnosti takodje menja sekreciju
vazoprecina. Smanjenje volumena ekstracelularne tečnosti
povećavaće sekreciju vazopresina, a povećanje volumena
ekstracelularne tečnosti smanjivaće sekreciju vazopresina.
Postoji recipročan odnos izmedju novia sekrecije vazopresina
i stepena pražnjenja aferentnih vlakana koji idu od receptora
na istezanje u delovima vaskularnog sistema sa niskim
i visokim pritiskom. Receptori osetljivi na nizak pritisak
su locirani u velikim venama, levoj i desnoj pretkomori i
plućnoj cirkulaciji, dok su receptori osetljivi na visok pritisak
locirani u karotidnim sinusima i luku aorte. Ukoliko se
smanjuje krvni pritisak produkcija vazopresina se povećava
u eksponencijalnom maniru. Pored toga, receptori osetljivi
na nizak pritisak su osetljivi i na količinu krvi, tako da i
umereno smanjenje volumena krvi koje smanjuje centralni
venski pritisak, bez promene arterialnog pritiska, takodje
može da poveća nivo vazopresina u cirkulaciji. Stoga,
receptori koji registruju nizak pritidak su primarni
medijatori efekta volumena na sekreciju vazopresina. Impulsi
sa ovih receptora dolaze do nukleusa traktusa solitariusa
(NTS). Odatle se nervni putevi nastavljaju do caudalne
ventrolatelarne medule (CVLM), a potom ekscitatorni
putevi idu direktno u hipotalamus. Angiotenzin II pojačava
odgovor na hipovolemiju (smanjenje volumena vanćelijske
tečnosti) i hipoenziju (smanjenje krvnog pritiska) delujući
preko cirkumventralnih organa na stimulaciju sekrecije
vazopresina.. Hipovolemija i hipotensija koje se javljaju
prilikom hemoragije prouzrokuju otpuštanje velike količine
vazopresina, a rezultat toga je zadržavanje vode i redukcja
osmolalnosti plazme. Pored toga, javlja se i hiponatremija
jer je Na+ osmotski najaktivnija komponenta plazme. Pored
promena osmotskog pritiska i/ili volmen vanćelijskih tečnosti
i brojni drugi stimulusi menjaju sekreciju vazopresina: bol,
mučnina, emocije, alkohol i dr.
Fiziološki efekti i kontrola
sekrecije oksitocina
Glavna fiziološka dejstva oksitocina kod čoveka ispoljavaju
se na nivou mioepitelijalnih ćelija koje oblažu kanaliće u
mlečnim žlezdama, iako je pokazano da je uključen i u proces
luteolize. Oksitocin izaziva kontrakciju mioepitelijalnih
ćelija i na taj način omogućava lučenje mleka. Takodje
izaziva kontrakcije uterusa. Pred kraj trudnoće uterus
postaje veoma osetljiv na oksitocin. Ovaj efekat zavisi
od nivoa estrogena i progesterona u krvi. Oksitociniski
receptor, serpentinski receptor koji je u kontatktu sa G
proteinom je identifikovan u humanom miometrijumu, a
slični ili identični receptori su nadjeni i u tkivu mlečnih
žlezda i ovarijumu. Vezivanje oksitocina za receptor aktivira
disocijaciju Gαq/Gαq11 subjedinice Gq/q11 proteina i preko
PLC se povećava produkcija IP
3
što dovodi do mobilizacije
Ca
++
iz endoplazmatkog retikuluma koji preko kalmodulina
aktivira PKC.
Refleks sekrecije mleka. Oksitocin prouzrokuje kontrakcju
mioepitelijalnih ćelija koje su slične ćelijama glatke
muskulature i oblažu kanale mlečnih žlezda i na taj način
istiskivanje mleka iz alveola mlečnih žlezda u veće kanale
(sinuse), a potom kroz bradavicu i izbacivanje mleka u
spoljašnju sredinu. Veliki broj hormona je sinhrono uključen
u proces rasta i razvoja mlečnih žlezda i sekrecije mleka u
kanale. Za proces izbacivanja mleka iz mlečnih žlezda je,
kod većine životinja, neophodan oksitocin, a sam proces
izbacivanja je injiciran neuroendokrinim refleksom (Figura
?). Receptori koji su uključeni su receptori za dodir kojima
obiluju grudi, a posebno bradavice. Nervni impulsi koji se
generišu u ovim receptorima prenose se somatskim dodirnim
putevima do supraoptičkih i paraventrikularnih nukleusa.
Električno pražnjenje oksitocin-produkujućih neurona
prouzrokovaće sekreciju oksitocina iz ćelija neurohipofize u
cirkulaciju. Odojče koje sisa bradavicu stimulisaće receptore
za dodir, to će preko aferentnih puteva stimulisati nukleuse
u hipotalamusu, a time i sekreciju oksitocina koji će
prouzrokovati kontrakciju mioepitelijalnih ćelija, sekreciju
mleka u sinuse. Kod žena koje doje, genitalni stimulusi,
kao i emocionalni stimulusi stimulišu sekreciju oksitocina
i ponekada uzrokuju naglo curenje mleka bez prethodne
mehaničke stimulacije bradavica.
Preuzeto iz Ganong: Review of Medical Physiology (2005).
1
Ostali efekti oksitocina. Oksitocin prouzrokuje kontrakciju
glatkih mišićnih ćelija uterusa, pri čemu se senzitivnost
uterusne muskulature na oksitocin povećava estrogenima
a smanjuje progesteronom. Smatra se je inhibitorni efekat
progesterona rezultat direktnog delovanja progesterina
na uterusne oksitocinske receptore. U poznoj trudnoći,
uterus postaje veoma senzitivan na oksitocina, a evidentno
je povećanje broja oksitocinskih receptora, kao i iRNK za
oksitocinske receptore. Pored toga, sekrecija oksitocina
se povećava tokom partuma (porodjaja). Nakon dilatacije
cerviksa, kretanje fetusa na dole, kroz cervikani kanal injicira
nervne impulse koji preko aferentnih neurona završavaju
u oblasti supraoptičkih i paraventrikularnih nukleusa i
prouzrokuju sekreciju dovoljne količine oksitocina da se
pospeši porodjaj. Količina oksitocina u sirkulaciji je normalna
pre porodjaja, ali je povećan broj oksitocinskih receptora, te
se smatra da zbog toga oksitocin injicira kontrakcije uterusa i
uspostavlja se pozitivna povratna sprega. Oksitocin ispoljava
efekat i na ne gravidni uterus olakšava transport sperme do
tuba uterina gde se odigrava proces fertilizacije. Stoga, ne
samo motilitet spermatozoida, nego i odredjene kontrakcije
uterusa su, kod nekih vrsta, važne zaoplodnju. Pokazano
je da genitalni koitus stimuliše eskreciju oksitocina, ali nije
precizno pokazano da to dovodi do specifičnih kontrakcija
uterusa kojima bi se transportovala sperma. Kod mužjaka
je u vreme ejakulacije povećan nivo cirkulišućeg oksitocina i
smatra se da to stimuliše kontrakcije glatke muskulature vas
deferensa prouzrokujući pokretanje prema uretri. Sekrecija
oksitocina je povećana u stresu, a alkohol je smanjuje, kao
i u slučaju vazopresina.
Slika 10.8.Uloga oksitocina u fiziologiji partuma
1
Slika 10.9. Oksitocinom regulisan proces laktacije
Slika 10.8.Uloga oksitocina u fiziologiji partuma
10
Pinealna žlezda je neuroendokrini organ koji utiče na funkciju
više neuroendokrinih struktura i neendokrinih sistema.
Ona je upletena u modulaciju homeostaznih procesa, čija
se aktivnost menja u zavisnosti od različitih ambijentalnih
uticaja. Bitna karakteristika fiziologije pinealne žlezde je
ritmičnost svih aspekata njene funkcije sinhrono sa dnevno-
noćnim ritmom.
Funkcionalna organizacija pinealne žlezde
Pinealna žlezda je struktura epitalamusa eferentno povezana
sa noradrenergičnim neuronima gornje vratne ganglije i
peptidergičnim neuronima paraventrikularnog nukleusa.
Kod životinja koje žive
u mraku npr. krtice
i slepo kuče kao i
kod životinja koje su
aktivne noću(npr.
ljiljci, Nyctalus
Noctala) ova žlezda je
dobro razvijena. Kod
sisara, ona relativno
mala i nalazi na
krovu III moždane
komore ispod
posteriornog kraja
corpus callosum-a i
povezana je drškom za
posteriornu komisuru
i komisuru habenulu. U dršci postoje nervna vlakna koja ne
grade morfološke sinapse sa ćelijama. Parenhim je izgradjen
Pinealna Žlezda
11
od dva tipa ćelija: pinealocita, koje imaju sekretornu
funkciju, i glijalnih celija. Kao i druge endokrine žlezde
snabdevena je fenestriranim kapilarima.
Kod mladih životinja i dece
pinealna žlezda je bolje
razvijena, a kasnije usled
starenja organizma, dolazi
do smanjenja kako ak-
tivnosti tako i veličine kao
i njene kalcifikacije usled
nakupljanja kalcijumovih
soli (karbonata i fosfata),
tzv pinelnog peska.
Biosinteza i sekrecija
hormona
Hormoni pinealne žlezde
su derivati indola, sa mela-
toninom kao najpotentni-
jim predstavnikom. Smatra
se da pinealociti sekretuju
još jednu grupu hormona,
tzv. pinealne polipeptide, o
čijoj strukturi i funkciji se
ne zna puno. Iako je pri-
marno mesto sinteze mel-
atonina pinealna žlezda
on se sintetiše i u drugim
tkivima npr. retini, Hard-
Slika 11.1. Položaj pinealne žlezde

Slika 11.2. Sintezamelatonina.
HIOMT- 5hidroksiindol-orto-metiltransferza
11
erovoj zlezdi, gastrointestinalnom traktu. Melatonin je de-
rivat serotonina koji nastaje delovanjem N-acetiltransferaze
i hidroksiindol O-metiltransferaze. Aktivnost ovih ključnih
enzima za sintezu melatonina podleže cirkadijalnom ritmu
tj. stimulisana je u noćnoj fazi ciklusa.
U uslovima mraka zapažena je i povećana produkcija
pinealnih polipeptida. Ovo je naročito izraženo kod životinja
koje su aktivne tokom noći ili žive u uslovima konstantnog
mraka.
Pinealna žlezda sekretuje svoje hormone u cirkulaciju i
cerebro-spinalni fluid. Melatonin je liposolubilan hormon,
što omogućava njegovo nesmatano kretanje kroz fosfoipidni
dvosloj membrane, kao i prolazak kroz krvno moždanu
barijeru. Zbog toga njegovo delovanje nije ograničeno samo
na periferiju, već se može proširiti i na strukture CNS.
Transport i metabolizam hormona
Melatonin iz opšte cirkulacije se metaboliše u jetri, 6-
hidroksilacijom i konjugacijom, tako da se u urinu nalazi
kao 6-hidroksi konjugat i 6-sulfatoksimelatonin. Način
na koji se melatonin metaboliše u mozgu je još uvek nije
potpuno poznat i verovatno uključuje cepanje indolskog
prstena.
Mehanizam delovanja
Do sada su poznata dva tipa receptora za melatonin, ML1 i
ML2. ML1 je receptor visokog afiniteta za melatonin, povezan
je sa heterotrimerom G proteina, a njegova aktivacija dovodi
do inhibicije adenilat ciklaze. Klonirana su dva tipa ovog
receptora ML1a i ML1b. Za ML2 karakteristično da je to
receptor niskog afiniteta za melatonin ali visokim za 6-
hydroksimelatonin, koji je metabolit melatonina, te se
pretpostavlja da je on takodje aktivan hormon. Aktivacija
ML2 stimuliše hidrolizu inozitol trifosfata.
Fiziološki efekti hormona
Hormoni pinealne žlezde su uključeni u održavanje hormonske
homeostaze i predstavljaju posrednike fotoperiodizma
na održavanje cirkadijalnog i sezonskog ritma mnogih
organskih sistema kao što su npr. regulacija cirkadijalnog
ritama telesne temperature, cirkadijalnog ritma sekrecije
hormona, sna i dr. Melatoninski receptori su pronadjeni
u različitim tkivima u prvom redu u CNS (hipotalamično-
hipofizna osovina, suprahijazmatični nukleus, cerebelum,
hipokampus, cerebralni korteks), kao i reproduktivnom
sistemu (testisi, vas deferens, akcesorni seksualni organi,
prostata, jajnici, uterus, mlečne žlezde) te oni predstavljaju
ciljna tkiva za delovanje melatonina.
Hormoni pinealne žlezde imaju antigonadotropni efekat
i time su uključeni u regulaciju nastanka puberteta kod
ljudi i sezonskog razmnožavanja kod životinja. Smatra se
da vrše funkciju endokrine sinhronizacije izmedju sezonske
varijacije ekoloških faktora i gonadne osovine. Kod amfiba,
ovaj hormon reguleše intenzitet obojenosti kože delujući na
melanofore.
Regulacija sekrecije
Generalno, produkcija hormona pinealocita je stimulisana
mrakom, a inhibisana svetlom. Fotoreceptorni impuls
se proteže multisinaptičkom putanjom od retine oka ⇒
retinohipotalamični put ⇒ suprahijazmatični nukleus
hipotalamusa ⇒ neuroni interomediolateralne kolumne
grudnog segmenta kičmene moždine ⇒ gornji vratni
ganglion ⇒ pinealna žlezda. Postganglijska noradrenergična
vlakna se završavaju u neposrednoj blizini pinealocita,
ne obrazujući direktan morfološki sinaptički kontakt.
Dakle, biosintetička i sekretorna aktivnost pinealocita je
primarno kontrolisana noradrenalinom koji se oslobadja iz
simpatičkih nerava i veže se za β- i verovatno α adrenergičke
receptore na membrani pinealocita (videti u okviru poglavlja
09: Mehanizam delovanja hormona). Aktivacija receptora
pokreće kaskadu intracelularnih dogadjaja koji kulminiraju
sintezom i sekrecijom melatonina i polipeptida. Pored
toga, pinealociti se nalaze izvan krvno-moždane barijere,
tako da su izloženi uticaju kateholamina koji se nalaze u
perifernoj cirkulaciji. Stres i svako drugo stanje koje dovodi
do povećanja nivoa kateholamina u cirkulaciji utiče na
aktivnost ove žlezde. Shodno ovome, ona pripada organima
koji modulišu i koordinišu odgovor organizma na stres
i učestvuju u procesima adaptacije na izmenjene uslove
sredine.
Slika 11.3.Dvadesetčetvoročasovni ritam sekrecije melatonina kod čoveka
12
Veoma je dobro poznato da je za opstanak bilo koje
vrste neophodno harmonično razvijanje, sazrevanje i
funkcionisanje reproduktivnog sistema. Ovaj splet integracije
kompleksnih fizioloških procesa je kontrolisan od strane
integrisane aktivnosti endokrinog i nervnog sistema,
te je teorija neuroendokrine regulacije reproduktivne
funkcije primenljiva kod oba pola. Centralnu ulogu u ovom
kompleksnom regulatornom procesu ima hipotalamus koji
preko svojih aktivnih principa/hemijskih medijatora upravlja
adenohipofizom i kontroliše sekreciju gonadotropnih hormona
adenohipofize (FSH i LH) ali i PRL kome se mogu pripisati
neke gonadotropne funkcije. Hipotalamo-hipofizno-gonadna

Slika 12.1. Osnovni elementi reproduktivnog sistema sisara
osovina reaguje na promene u spoljašnjoj i unutrašnjoj
sredini organizma, pri čemu hipotalamus predstavlja glavni
centar prijema informacija, i centar odašiljanja poruka koje
modifikuju aktivnost adenohipofize, a time i gonada. Kod
mužjaka, hipotalamus ispoljava toničan obrazac ponašanja
(odašiljanja akcionih potencijala i sekrecije aktivnih principa),
te je stoga i sekrecija gonadotropnih hormona adenohipofize,
te polnih hormona testisa, pa i ceo reproduktivni ciklus
mužjaka tonične prirode. Na suprot tome, hipotalamus kod
ženke ima ciklični obrazac sekrecije hemijskih principa, te
je stoga i sekrecija godadotropnih horomona adenohipofize
ciklične prirode, što rezultira cikličnim obrazcom sekrecije
ovarijalnih hormona, a posledica toga su i ciličnbe promene
uterusa i vagine, tj. reproduktivna fiziologija ženki se
odlikuje cikličnim promenama.
Diferencijacija polova
Opšte je poznato da je kod ljudi i mnogih životinjskih vrsta
pol determinisan genetski i to XX ili XY parom polnim
hromozomima, pod čijom kontrolom se odvija i diferencijacija
primitivnih gonada u testise ili ovarijume tokom embrionalnog
razvoja. Pored toga, neophodno je »aktivno učešće« i samog
embriona, te dalji razvoj genitalnih organa i sve promene
koje su sa tim u vezi, zavise od prisustva gonada i njihove
endokrine aktivnosti.
Do šeste nedelje embrionalnog razvoja struktura gonada je
ista kod oba pola (bipolarna gonada), dok do sedme nedelje
embrion ima zajedničke muške i ženske primordijalne
Endokrena Fiziologija
Reproduktivnog Sistema
12
1
Slika 12.2. Morfologija i gradja testisa
genitalne kanale. Kod ženskog fetusa, sistem Mülerovih
kanala se razvija u uterine tube i uterus, dok se kod muškog
fetusa sistem Wolff-ovih kanala razvija u epididimis i vas
deferens. Nakon osme nedelje, kod muškog fetusa nestaje
urogenitalna pukotina i formiraju se muške genitalije, dok
kod ženskog fetusa ona ostaje otvorena i formiraju se ženske
genitalije.
U prisustvu funkcionalnih testisa u embrionu, razvijaju
se muške unutrašnje i spoljašnje genitalije. Sertolijeve
ćelije sekretuju Mülerov regresioni faktor (MRF; poznat i
kao Mülerova inhibitorna supstanca – MIS), odgovoran za
regresiju Mülerovih kanala, a nakon ranog embrionalnog
života učestvuje u sazrevanju germinativnih ćelija i kontroli
spuštanja testisa. Koncentracija MRF u plazmi je povišena
do druge godine života, nakon čega opada i posle puberteta
se zadržava na veoma niskom nivou. Interesantno je
napomenuti da je MRF prisutan i kod ženskog pola nakon
rođenja, a produkuju ga granuloza ćelije malih folikula
ovarijuma. Međutim, njegovi nivoi u plazmi su veoma niski
do puberteta, nakon čega se povećavaju i dostižu nivo koji se
detektuje kod odraslih muškaraca. Verovatno i kod ženskog
pola MRF učestvuje u sazrevanju germinativnih ćelija.
Leydig-ove ćelije fetalnih testisa sekretuju testosteron,
što omogućuje diferenciranje struktura koje se razvijaju
iz sistema Wolff-ovih kanala. Metabolit testosterona,
dihidrotestosteron, odgovoran je za razvoj spoljašnjih muških
genitalija i muških sekundarnih polnih karakteristika.
Efekat androgena na fetus ne ograničava se samo na razvoj
genitalija. Podjednako važna je i njihova uloga u razvoju
mozga koji takođe podleže seksualnoj diferencijaciji. Osnovni
tip sekrecije hipotalamičnog GnRH je tzv. ženski obrazac
sekrecije, odnosno ciklični. Međutim, kod muškog pola,
lučenje testosterona je signal za razvoj »muškog obrazca«
sekrecije GnRH tj. »muškog mozga« i »maskulinizaciju«
hipotalamusa, što podrazumeva pojavu toničnog obrasca
sekrecije GnRH. Ovo se ostvaruje dejstvom estrogena, koji
nastaju u mozgu kao rezultat konverzije testosterona (dospelog
cirkulacijom iz primordijalnih testisa fetusa) pod uticajem
enzima aromataze (aromatizuje alifatični prsten androgena
u aromatični prsten estrogena). Važno je nagalasiti da je
endokrina funkcija promordijalnih gonada fetusa genetski
determinisanog sa XY parom polnih hromozoma neophodna
za razvoj toničnog obrazca sekrecije hipotalamusa, odnosno
za normalan rast, razvoj i funkcionisanje mužjaka.
12.1. MUšKI REPRODUKTIVNI SISTEM
12.1.1. MORFOLOGIJA I GRADJA TESTISA
Testisi su izgrađeni od seminifernih tubula, izvijenih
kanalića duž čijih zidova se nalaze germinativne ćelije u
različitim fazama razvića. Seminiferne tubule se »ulivaju« u
epididimis, od koga polazi vas deferens, a zatim ejakulatorni
kanal koji se u telu prostate uliva u ureter.
Zidovi seminifernih tubula su ograničeni primitivnim
germinativnim ćelijama i Sertolijevim ćelijama. Sertolijeve
ćelije su krupne, i protežu se od bazalne lamine tubula
do lumena kanalića. Susedne Sertolijeve ćelije su u blizini
bazalne lamine u tesnoj vezi i formiraju krvno-testikularnu
barijeru koja sprečava prolazak velikih molekula iz
intersticijskog tkiva i dela u blizini bazalne lamine u lumen
tubula.
Krvno - testikularna barijera omogućuje održavanje sastava
tečnosti u lumenu seminifernih tubula, koji se u velikoj
meri razlikuje od sastava plazme (sadrži veoma malo
proteina i glukoze, a bogata je androgenima, estrogenima,
kalijumom, inozitolom, glutaminskom i asparaginskom
kiselinom). Barijera štiti germinativne ćelije od štetnih
agenasa poreklom iz krvi, sprečava formiranje antigenskih
produkata deobe i sazrevanja germinativnih ćelija i njihovo
dospevanje u cirkulaciju, doprinosi uspostavljanju osmotskog
gradijenta koji olakšava kretanje tečnosti u lumenu tubula.
Međutim, steroidi s lakoćom prolaze kroz ovu barijeru, kao
i zrele germinativne ćelije. Između seminifernih tubula
nalazi se intersticijsko tkivo, a u njemu specijalne ćelije
sa endokrinom funkcijom – Leydig-ove ćelije, u kojima se
sintetiše testosteron.
12.1.2. EGZOKRINA FUNKCIJA
TESTISA - SPERMATOGENEZA
Egzokrina funkcija testisa manifestuje se kroz proces
formiranja polnih ćelija, spermatozoida. Ovaj proces naziva
se spermatogeneza, i odvija se u zidu seminifernih tubula,
a formirani spermatozoidi oslobađaju se u njihov lumen.
Spermatozoidi nastaju od spermatogonije, primitivne

1
germinativne ćelije, od koje mitotičkom deobom nastaju
jedna nova spermatogonija i jedna primarna spermatocita.
Iz primarne spermatocite nastaće dve sekundarne
spermatocite, a iz njih mejotičkom deobom nastaju
četiri spermatide, sa haploidnim brojem hromozoma.
Sazrevanjem spermatida nastaju spermatozoidi koji se u
formi ejakulata kroz sistem kanalića izbacuju u spoljašnju
sredinu. Svaki klon germinativnih ćelija, koji potiče od
jedne spermatogonije, diferencira se sinhrono zahvaljujući
postojanju citoplazmatskih mostova koji ćerke-ćelije drže
vezane zajedno. Pre puberteta, formira se ogroman broj
spermatogonija, a u pubertetu počinje njihova diferencijacija
do formiranja spermatozoida. Spermatogeneza je proces koji
se u zidu seminifernih tubula odvija konstantno. Kod ljudi,
formiranje zrelih spermatozoida iz primitivne germinativne
ćelije u proseku traje 74 dana.
Zreo spermatozoid sastoji se od glave (sadrži hromozomski
materijal – DNK), akrozoma (pokriva glavu; sadrži enzime
koji olakšavaju penetraciju spermatozoida u jajnu ćeliju i
druge događaje u procesu fertilizacije) i repa (proksimalni
deo je bogat mitohondrijama; omogućuje pokretljivost
spermatozoida). Međutim, spermatozoidi koji napuštaju
testise nisu u potpunosti mobilni, i tek za vreme prolaska
kroz epididimis nastavljaju sazrevanje i stiču motilitet.
Sposobnost spermatozoida da oplode jajnu ćeliju pospešuje
se tokom njihovog boravka u ženskom reproduktivnom
traktu. Ovaj proces naziva se kapacitacija, i podrazumeva
povećanje motiliteta spermatozoida i olakšavanje njihove
pripreme za akrozomsku reakciju. Spermatozoidi čoveka
kreću se kroz ženski genitalni trakt brzinom od oko 3 mm/
min, i do tube uterine stižu 30-60 min nakon kopulacije.
Važnu ulogu u procesu spermatogeneze imaju Sertolijeve
ćelije, koje okružuju germinativne ćelije u razvoju. Zapravo,
spermatide sazrevaju u spermatozoe u dubokim ovojima
citoplazme Sertolijevih ćelija, i zrele spermatozoe oslobađaju
se iz Sertolijevih ćelija i postaju slobodne u lumenu tubula.
Sertolijeve ćelije vrše i fagocitozu oštećenih germinativnih
ćelija. Sekretuju androgen-vezujući protein (ABP), inhibin
i MRF. ABP ima ulogu u održavanju visoke koncentracije
testosterona neophodnog za proces spermatogeneze a
inhibin inhibira sekreciju FSH. Sertolijeve ćelije ne sintetišu
androgene, ali sadrže enzim aromatazu (CYP19), koji
konvertuje androgene u estrogene, pa mogu da produkuju
estrogene. FSH i androgeni održavaju gametogeničnu
funkciju testisa. Sazrevanje spermatida u spermatozoide
zavisi od prisustva androgena, ali i od FSH koji deluje na
Sertolijeve ćelije i olakšava odvijanje poslednjih stadijuma u
sazrevanju spermatida, a i pospešuje produkciju ABP.
Normalno odvijanje spermatogeneze zahteva temperaturu
nešto nižu od temperature u unutrašnjosti tela. Upravo zbog
toga, testisi su spušteni u skrotume, gde se temperatura,
zahvaljujući vazduhu koji cirkuliše između skrotuma
i toplotnoj razmeni između spermatičnih arterija i vena,
održava na optimalnih 32°C.
Erekcija
Erekcija je inicirana dilatacijom arteriola penisa. Punjenjem
erektilnog tkiva penisa krvlju, vene se komprimuju
blokirajući izbacivanje i daju turgor organu. Integrativni
centri nalaze se u lumbalnim delovima kičmene moždine
i aktiviraju se impulsima koji potiču iz samih genitalija
i silaznih puteva koji posreduju erekciju kao odgovor na
erotske psihičke stimuluse. Eferentna parasimpatička
vlakna oslobađaju acetilholin i VIP kao kotransmitere, što
rezultira vazodilatacijom.
Značajnu ulogu u erekciji igra NO, koji se sintetiše
aktivnošću NO sintaze. NO aktivira guanilat ciklazu, što
rezultira povećanom produkcijom cGMP-a, koji je potentan
vazodilatator, a koji se razgrađuje dejstvom fosfodiesteraza
(PDE). Imajući u vidu poznavanje mehanizma delovanja
ovog puta, sintetisana je supstanca poznata pod nazivom
Viagra (Sildenafil), koja se koristi za poboljšanje potencije,
a koja deluje tako što inhibira razgradnju cGMP-a
fosfodiesterazama, pa je samim tim njegov vazodilatatorni
efekat produžen.
Ejakulacija
Ejakulacija je dvostepeni spinalni refleks koji uključuje
emisiju, kretanje semene tečnosti u uretru i ejakulaciju, tj.
propulziju sperme iz uretre u spoljašnju sredinu u vreme
orgazma. Tečnost koja se ejakulira u vreme orgazma (ejakulat)
sadrži spermatozoide, sekret semenih vezikula (pretežno
predstavljen prostaglandinima), prostate (sadrži PSA –
prostate-specific antigen), Kuperovih i uretralnih žlezda.
U 1 ml ejakulata u proseku je sadržano oko sto miliona
spermatozoida, a prosečan volumen ejakulata je oko 2.5-
3.5 ml. 50% ljudi sa sadržajem spermatozoida u ejakulatu
od 20-40 miliona/ml, i svi sa manje od 20 miliona/ml su
sterilni. Brojni su faktori koji negativno utiču na kvalitet
sperme (mali broj spermatozoida, »defektni« spermatozoidi,
odsustvo spermatozoida u ejakulatu – azoospermija,
poremećaji u sastavu semene tečnosti), a neki od njih su:
alkohol, droge, nikotin, neki lekovi, pesticidi, živa, i mnoge
druge toksične supstance. Broj spermatozoida najveći je oko
dvadesete godine života, nakon čega konstantno opada.
Vazektomija
Vazektomija je obostrano podvezivanje ili presecanje kanala
vas deferens, i primenjuje se kao pouzdana kontraceptivna
1
metoda. Međutim, pokazala se kao nepogodna u slučaju
ponovnog uspostavljanja prohodnosti kanala i vraćanja
plodnosti. Polovina vazektomisanih muškaraca razvija
antitela na spermatozoide, što može uticati na smanjen
fertilitet posle uspostavljanja prohodnosti kanala.
12.1.3. ENDOKRINA FUNKCIJA
TESTISA: BIOSINTEZA ANDROGENA -
TESTIKULARNA STEROIDOGENEZA
Endokrina funkcija testisa se ostvaruje biosintezom
i sekrecijom muških seksualnih/polnih hormona -
androgena. Androgeni su muški polni hormoni (najpotentniji
prirodni su testosteron-T i dihidrotestosteron-DHT) i imaju
esencijalnu ulogu u rastu, razvoju i održavanju reprodu-
ktivnog tkiva testisa, prostate, epididimisa, seminalnih
vezikula i penisa, a takodje i kao stimulatori rasta. Primarno
mesto u biosintezi androgena, odnosno testosterona
pripada Leydig-ovim ćelijama intersticijalnog tkiva testisa.
Odredjena količina manje potentnih androgena (androsteron
i dehidroepiandrosteron sulfat-DHEA sulfat) sintetiše se
u nadbubrežnoj žlezdi, ali je njihova ukupna androgena
aktivnost mnogo manja od aktivnosti testosterona.
Cirkulacijom, ovi adrenalni androgeni dospevaju u testis,
gde se pod uticajem jedne sulfataze pretvaraju u DHEA, pa se
time povećava količina prekursora testosterona. Odredjene
količine androgena produkuju i ovarijumi (uglavnom kao
prekursore estrogena), kao i placentalno i fetalno tkivo. U
ćelijama moždanog tkiva se takodje produkuju male količine
androgena, ali je njihova uloga, kao i uloga njihovih metabolita
(DHT i estradiola), vezana za procese regulacije seksualne
diferencijacije, kao i seksualnog ponašanja. Sertoli-jeve ćelije
sadrže skoro sve enzime potrebne za biosintezu androgena
ali je njihova količina u Leydig-ovim ćelijama mnogo veća, te
se u njima odvija proces steroidogeneze. Prekursor biosinteze
svih steroida, pa i testosterona je holesterol. ]elijama je na
raspolaganju holesterol koji potiče iz tri različita “izvora”.
Jedan su lipoproteini plazme (kod čoveka lipo-proteini male
gustine - LDL, a kod pacova lipoproteini velike gustine -
HDL), drugi su lipi-dne kapi gde je holesterol pohranjen u
obliku holesterol estara i on se “aktivira” esterazom, a treći
i najveći izvor holesterola je njegova biosinteza “de novo”.
Placentalno tkivo nema sposobnost sinteze hole-sterola (zbog
ne postojanja enzimske garniture za sintezu holesterola “de
novo”), nego koristi holesterol koji je sintetisan u majčinom
organizmu.
Holesterol se transportuje do mitohondrija, gde se odigrava
ključna reakcija u procesu steroidogeneze tj. reakcija koja
limitira proces steroidogeneze, a to je otcepljenje bočnog lanca
holesterola (C27 steroid), fragmenta od 6 ugljenikovih atoma

Slika 12.3. Biosinteza androgena u testisima
(izokaproaldehid). Ova reakcija je katalizovana enzimom
iz familije citohroma P450 a to je P450scc (cytochrome
P450 cholesterol side chain cleavage - što cepa bočni lanac
holesterola), jedan enzim sa dve aktivnosti: hidroksilaznom
i liaznom. Produkt ove reakcije pregnenolon, transportuje se
1
u citoplazmu, do glatkog endoplazmatskog retikuluma, gde
se vrši njegova konverzija u progesteron i gde se nastavlja
steroidogeneza, uz učešće čitave palete enzima. Biološka
konverzija pregnenolona u proge-steron katalizovana je
3βhidroksisteroid dehidrogenazom ∆5-∆4 izomerazom
(3βHSD).
Progesteron je pored androgena, ishodišni hormon za
biosintezu hormona kore nadbubrežne žlezde (mineralo- i
gliko- kortikoida), kao i hormona ovarijuma (estrogena). Dalji
metabolizam C21 prekurso-ra (pregnenolona i progeste-rona)
u C19-steroide (androgene) se takodje odvija na membrani
glatkog endoplazmatskog retikulu-ma. Ova konverzija
uklju-čuje dve reakcije: hidroksi-laciju na C17, a potom i
otcepljivanje bočnog lanca (izmedju C20 i C21). Obe reakcije
su katalizovane jednim enzimom sa dve katalitičke aktivnosti
- 17α-hidroksilaza/C17-20 liaza tj. P450 c17. Tok steroido-
geneze može biti ostvaren tzv. ∆5 putem (5-en-3β-hidroksi-
put) ili ∆4 putem (4-en-3-okso- put). Predo-minantnost nekog
od ova dva puta razlikuje se od vrste do vrste. ∆4 put je prvi
put otkriven i dominantan u testisima pacova. U testisima
miša je ovaj put dominantan do puberteta, a kod adulta se
“uključuje” i funkcioniše i ∆5 put.Steroidogeneza po tzv. ∆4
putu uključuje hidroksilaciju progesterona na C17 pri čemu
nastaje 17-hidroksiprogesteron, a zatim se otcepljuju dva C
atoma (C20 i C21) i nastaje “prvi” androgen androstendion.
Obe navedene reakcije, kao što je ukazano, katališe jedan
enzim P450c17. Pored Leydig-ovih ćelija testisa, ova reakcija
se odvija i u kori nadbubrega i u ovarijumu. Dalju redukciju
C17-keto grupe androstendiona i nastajanje testosterona
katalizuje 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza (17βHSD). ∆5
put je dominantan u humanim testisima, testisima viših
primata, testisima psa, kao i u testisima zeca. Katalitičkim
delovanjem P450c17 dolazi do hidroksilacije pregnenolona u
17-hidroksipregnenolon a potom do otcepljivanja bočnog niza
od dva C atoma i nastaje dehidroepiandrosteron (DHEA).
Dehidrogenacija DHEA do androstendiola katalizovana
je 17βHSD, a kao produkt dehidrogenazije i izomerizacije
androstendiola javlja se testosteron (reakciju katališe
3βHSD).
Mehanizam delovanja androgena
Svoje efekte na ciljne ćelije androgeni (testosteron i DHT)
ispoljavaju vezujući se za specifične receptore ekspresovane
ili u ćeliji (genomski efekti – regulacija transkripcije) ili
na membrani ciljne ćelije (ne genomski efekti – aktivacija
sekundarnih glasnika i postraslacijska modifikacija
proteina). Vezivanje liganda za androgeni receptor u ćeliji
prouzrokuje konformacione promene receptorske molekule,
pri čemu dolazi do disocijacije inhibitora aktivacije receptora,
tj. otpuštaju se molekule oligomernog kompleksa proteina
toplotnog šoka (engl. heat shock protein 90 - HSP90). HSP90
blokiraju mesta na receptornoj molekuli koja su odgovorna
za vezivanje za DNK u jedru. Potom se kompleks ligand-
receptor translocira u jedro, vezuje za specifična mesta
na promotorskom regionu koja su odgovorna za vezivanje
kompleksa (engl. hormon responsive element – HRE) i injicira
se regulacija transkripcije različitih gena. Aktivacijom
intraćelijskih receptora fiziološki efekat se ispolajva kasnije,
nego ukoliko se aktiviraju membranski receptori. Mehanizam
signalne transdukcije preko koga steroidi, pa i androgeni
ispoljvaju brze efekte nije precizno definisan ni razjašnjem.
Smatra se da su uključeni mehanizmi signalne transdukcije
posredovani cAMP, inozitol-fosfatima i jonima Ca++.
Fiziološki efekti androgena
Primarna uloga androgena je razvijanje i održavanje
sekundarnih polnih karakteristika mužjaka. To uključuje
porast polnih organa, promena na spoljašnjim genitalijama,
razvijanje unutrašnje genitalije (semene vezikule se uvećavaju
i sekretuju fruktozu, kao glavnu nutritivnu supstanca za
spermatozoide, a razvijaju se i počinju ekreciju i prostata
i bulbouretralne žlede). Pod uticajem androgena larinks
se povećava, glas postaje dublji, javlja se karakteristično
povlačenje temporalne linije (zalisci ili ćelavost), pojavljuje se
brada, i kosmatost karakteristična za muški pol. Muskulatura
postaje snažnija, ramena šira, a efekti na mentalni sklop
jedinke vode ka povećanoj agresivnosti, želji za isticanjem
i povećanom interesovanju za osobe suprotnog pola. Pored
toga, androgeni ispljavaju anabolički efekat tj. povećavaju
sintezu i smanjuju razgradnju proteina, povećavaju mitotički
indeks mišićnih ćelija, što dovodi do povećanja broja ćelija
i do povećanja brzine rasta. Ovaj efekat se ostvaruje u
sinergizmu sa tiroksinom i ACTH. Sporedni efekat je
usporenu retenciju vode i elektrolita. Pored toga, izazivaju
spajanje epifiza dugih kostiju i tako zaustavljaju rast. U
sinergizmu sa tiroksinom povećavaju oksidativne procese u
ćelijei (katabolizam masti) što ubrzava bazalni metabolizam,
povećava potrošnju kiseonika, što bi moglo voditi u stanje
hipoksije, ali se preko eritropoetina aktivira eritropoeza i
povećava se broj eritrocita (muškarci imaju više eritrocita od
žena). Pored toga, fetalni testosteron, zajedno sa hCG majke
izaziva spuštanje testisa u skrotum gde je temperatura (oko
32 oC) niža nego abodomenu, pa se na taj način sprečava
degeneracija ćelija seminifernih tubula pod uticajem višlje
temperature. DHT primarno utiče na formiranje spoljnih
genitalija i prostate kod fetusa, uvećanje prostate, formiranje
facijalnih dlaka, temporalnu regresiju linije kose i pojavu
akni u vreme puberteta, dok je testosteron odgovoran
1
za formiranje muških unutrašnjih genitalija kod fetusa,
pubertetsko uvećanje penisa i skrotuma, povećanje mišićne
mase (mišićne ćelije nemaju sposobnost transformacije
testosterona u DHT), pojavu muškog seksualnog nagona. S
ovim u vezi, kongenitalna deficijencija 5α-reduktaze dovodi
do formiranja individua sa muškim unutrašnjim genitalijama
(imaju testise), ali sa ženskim spoljnim genitalijama. Ove
individue obično rastu kao devojčice, ali u pubertetu dolazi
do povećavanja klitorisa i razvijaju se konture muškog tela i
libida, tj. postaju »dečaci«. . Egzogeno uneti androgeni takodje
izazivaju signifikantne anaboličke efekte, što se često koristi
za potrebe povećanja telesne i mišićne mase. Međutim, ne
treba zaboraviti da i sintetički steroidi pored anaboličkih
efekata imaju i androgeno dejstvo. Tako, primena egzogenih
steroida može, pored nekih pozitivnih efekata, dovesti do
smanjenja koncentracije endogenog testosterona, inhibicije
sekrecije gonadotropnih hormona, smanjenja veličine testisa,
ginekomastije, slabljenja kvaliteta sperme, ćelavosti i dr.
Pored navedenog, važno je napomenuti da se testosteron
uključuje u regulaciju spostvene produkcije preko negativnih
povratnih sprega na hipotalamus i hipofizu.
Kontrola testikularne funkcije
Funkcija testisa je primarno regulisana hipotalamo-
hipofizno-testikularnom osovinom, pri čemu krajnji
produkti endokrine aktivnosti testisa preko dugačkih
negativnih povratnih sprega na nivou hipotalamusa i
adenohipofize regulišu aktivnost ove osovine a time i
sopstvenu produkciju i funkciju testisa. Funkcionisanje
osovine se ostvaruje preko sekrecije hipotalamusnog
hormona GnRH, koji stimuliše sintezu i sekreciju FSH i
LH iz adenohipofize, a ovi hormoni ostvaruju svoje efekte
na nivou testisa. Tonični obrazac pulsatilne električne
aktivnosti hipotoalamičnih neurona diktira sekreciju GnRH,
a potom i sekreciju gonadotropnih hormona hipofize, što čini
funkcionalno jedinstvo u održavanju relativno konstantnog
prosečnog nivoa testosterona, odnosno odvijanja procesa
spermatogeneze. Pošto se, pod uticajem GnRH oslobodi
u cirkulaciju, LH se vezuje za specifične receptore (G-
protein zavisne) na membrani Leydig-ovih ćelija, preko
AC se povećava koncentracija intraćelijskog cAMP i
aktivira PKA. Navedene reakcije rezultiraju “aktiviranjem”
holesterola tj. iniciranjem steroidogeneze preko otcepljivanja
bočnog lanca izokaproaldehida od holesterola. Pokazano
je da administracije gonadotropina naglo povećava nivo
intracelularnog Ca++ i povećava aktivnost PKC te je moguće
uplitanje i ova dva mehanizma transdukcije u proces
regulacije steroidogeneze. Kao odgovor na LH, jedan deo
testosterona koji se sekretuje iz Leydig-ovih ćelija dospeva do
epitela seminifernih tubula i Sertolijevim ćelijama obezbeđuje
tačno odredjen, tzv. »potreban i dovoljan« nivo androgena
koji je neophodan za normalno odvijanje spermatogeneze.
Paraleno, testosterona dospeva i u sistemsku cirkulaciju,
i na tah načih stiže do svih ćelija u organizmu. Povećana
sekrecija testosterona u cirkulaciji negativnom povratnom
spregom na nivou hipotalamusa i adenohipofize inhibira
dalje lučenje GnRH, odnosno LH (i hipotalamične i hipofizne
ćelije poseduju receptore za androgene i estrogene), a samim
tim i svoju sopstvenu produkciju. Iako redukuje nivo LH,
jedino veoma visoke koncentracije testosterona imaju efekta
na nivo FSH u plazmi.
Pored LH i FSH, preko svojih receptora na Sertoli-jevim
ćelijama ima uticaja na funkcije testisa. FSH omogućuje
iniciranje spermatogeneze, stimuliše produkciju ABP,
što, zajedno sa »potrebnim i dovoljnim» koncentracijama

Slika 12.4. Hipotalamo-hipofizno testikularna osovina
GnRH iz hipotalamusa stimuliše sekreciju LH i FSH iz adenohipofize. LH i
FSH u testisima stimulišu spermatogenezu, sekreciju testosterona i inhibina.
Testosteron negativnom povratnom spregom deluje na hipotalamus i
adenohipofizu, i tako redukuje sekreciju LH i FSH, dok inhibin specifično
inhibiše sekreciju FSH. Testosteron ima stimulatoran efekat na polne
organe, sekundarne sekundarne karakteristike i Sertolijeve ćelije
1
androgena, omogućuje odvijanje spermatogeneze. Pored
ovoga, Sertolijeve ćelije pod uticajem FSH sintetišu i sekretuju
veliki broj aktivnih principa koji autokrinom i/ili parakrinom
maniru mogu da modulišu funkciju testikularnih ćelija.
Jedan od njih je inhibin, fiziološki regulator sekrecije
FSH. Naime, postoje dve forme inhibina (A i B) izolovane
iz ekstrakta testisa i antrallnog fluida ovarijuma i obe ove
forme selektivno inhibišu sekreciju FSH delujući negativnom
povratnom spregom na adenohipofizu, pri čemu ne remete
sekreciju LH. Inhibini su determinisani kombinacijom
polipeptidine subjedinice: glikoziliranom β subjedinicom
(molekulske mase 18000) i jednom od neglikoziliranih β
subjedinica, β
A
i β
B
, (iste molekulske težine, 14000). Sve
subjedinice nastaju od prekursorskih pre-pro-molekula
proteina. Gen za β subjedinicu je tumor supresorski gen.
Molekula inhibina je heterodimer u kome su subjedinice
β i βA, gradeći inhibin A, ili β i βA, gradeći inhibin B,
povezane disulfidnim mostovima. Oba heterodimera (inhibin
A i inhibin B) inhibišu sekreciju FSH delujući direktno na
adenohipfizu, mada se postoje dokazi da je ipak inhibin B
zapravo FSH-regulatorni inhibin kod adultnih muškaraca
i žena. Pored Sertoli-kevih ćelija, i granuloza ćelije ženki
sekretuju inhibin. Pored kombinacije herterodimera koje
determinišu molekulu inhibina, postoji i kombinacija
heterodimera βAβB i homodimera βAβA i βBβB koji se
nazivaju aktivini. Smatra se da je verovatnije da aktivini
stimulišu, nego inhibišu sekreciju FSH, ali njegova funkcija
u reproduktivnoj fiziologiji nije precizno definisana. I aktivni
i aktivini su pripadaju TGFβ (engl. transforming growth
factor) superfamiliji dimernih faktora rasta u koju spada i
već pomenuta MIS. I inhibini i aktivnini cirkulišu u optoku
vezani za β2-makroglobin. Pored gonada inhibini i aktivini
su identifikovani u mozgu, koštanoj srži i drugim tkivima.
Smatra se da aktivini učestvuju u diferencijaciji mezoderma
tokom embrionalnog razvoja, kao i da utiču na razvoj ćelija
bele krvne loze u koštanoj srži. Klonirana su dva receptora
za aktivine i smtra se da funkcionišu po tipu serin kinaza.
U tkivima se aktivini vezuju za četiri glikoproteina iz familije
folistatina i time se inaktiviše njihov biološki efekat, ali
precizan mehanizam ovog vezivanja nije pokazan.
Nivoi LH, FSH i testosterona u plazmi menjaju se tokom
života. Regulacija sekrecije gonadotropina mehanizmom
negativne povratne sprege gonadnih steroida postoji i pre
rođenja, i u tom periodu ovaj mehanizam reaguje i na veoma
niske koncentracije gonadnih steroida. U toki prvih šest
meseci života izražene su oscilacije u nivou, a često i povišen
sadržaj FSH, LH i testosterona. U prepubertetskom dobu
ceo sistem se »smiruje« i koncentracije ovih hormona su
niske, da bi u pubertetu došlo do »buđenja« hipotalamo-
hipofizno-gonadne osovine. Ovo se manifestuje skokovitim
oslobađanjem LH u snu, što je posledica povećane sekrecije
GnRH tokom spavanja. Porast sekrecije LH stimuliše testis
da luči androgene. Tokom adultnog doba, skokoviti tip
sekrecije javlja se i u budnom stanju, a koncentracija LH
veća je u odnosu na FSH. Sa starenjem dolazi do smanjenja
germinativne i endokrine funkcije gonada, pa dolazi do
smanjenja efekta negativne povratne sprege što rezultira
porastom koncentracije LH i FSH. Pored hipotalamo-
hipofizno-testikularne osovine, dugačke povratne sprege,
funkcija Leydigovih ćelija je kontrolisana i različitim
ednokrinim, parakrinim i/ili autokrinim regulacionim
mehanizmima. Činjenica da postoji medjusobna interakcija
izmedju različitih sistema signalne transdukcije sugeriše
da i aktivnost LH, kao i drugih stimulatora steroidogeneze
(hCG, cAMP) u pogledu regulacije steroidogeneze može biti
modulisana različitim endogenim i egzogenim faktorima a
preko alternativnih puteva endokrine, parakrine i autokrine
regulacije. Parakrini regulacioni mehanizmi uključuju
delovanje produkata “susednih” ćelija (Sertoli-jeve ćelije,
makrofagi, peritubularne mioidne ćelije, endotelijalne ćelije)
na regulaciju testikularne steroidogeneze u Leydig-ovim
ćelijama. U ovaj kompleksni regulacioni mehanizam
uključen je veliki broj lokalno produkovanih faktora:
estrogeni, inhibin i aktivin, faktori rasta, citokini, endotelini,
CRF, NO, endogeni opioidni peptidi i dr. Pokazano je da
sekretorni produkti Sertoli-jevih ćelija mogu modulisati
funkciju Leydig-ovih ćelija preko FSH-posredovanih
mehanizama. Produkti sekrecije intersticijalnih
makrofaga, interleukin-1 (IL-1) i tumorski faktor nekroze
1 (TNFβ) deluju inhibitorno na proces steroidogeneze.
Jedan od mogućih parakrinih i/ili autokrinih faktora
koji se upliće u modulaciju steroidogeneze je i gas NO.
Endogeno produkovani steroidi Leydig-ovih ćelija mogu
da autokrinim regulacio-nim mehanizmima utiču na
regulaciju ekspresije i aktivnosti steroidogenih enzima.
Bez obzira ne veoma veliki broja studija o faktorima i
mehanizmima koji modulišu steroidogenezu, udeo brojnih
faktora u regulaciji ovog procesa još uvek nije u potpunosti
objašnjen.
12.2. žENSKI REPRODUKTIVNI SISTEM
Reproduktivni sistem ženki, za razliku od mužjaka,
karakteriše izražena ritmičnost cikličnih promenakoje se
ponavljaju u odredjenom vremenskom intervalu, a rezultat
su cikličnog obrazca električne, a potom i sekretorne
aktivnosti GnRH neurona hipotalamusa, što usljava
cikličnu sekreciju gonadotropnih hormona hipofize,
1
zatim i hormona ovarijuma. Ove ciklične promene koje se
mogu posmatrati kao periodične pripreme za fertilizaciju
i trudnoću, a gonadotropni hormoni (FSH i LH) održavaju
aktivnost gonada i iniciraju cikličnu sintezu seksualnih
steroidnih hormona. Ove ciklične promene u obrazcu
sekrecije hormona ovarijumima dalje diktiraju promene na
svim steroid zavisnim organima i označene su kao estrusni
ciklus kod svih sisara ili kao menstrualni ciklus kod primata
(najuočljivija spoljna manifestacija menstrualnog ciklusa je
periodično vaginalno krvarenje koje nastaje usled ljuštenja
mukoze uterusa koje se naziva menstruacija).
12.2.1. CIKLUS OVARIJUMA I OOGENEZA
Kao i testisi mužjaka, ovarijumi ženki imaju dvojaku ulogu:
egzokrinu (stvaranje jajnih ćelija – oogeneza) i endokrinu
(sinteza seksualnih hormona). Za razliku od spermatogeneze,
koja je inicirana u pubertetu i nastavlja se tokom adultnog
života, proces produkcije germinativnih ćelija ženke javlja
se samo u toku embrionalnog razvića. Do dvadesete nedelje
embrionalnog razvoja čoveka, u ovarijumima ženke razvija
se oko 7 miliona primordijalnih folikula, u kojima se nalaze
oogonije – primitivne ćelije od kojih nastaju jajne ćelije.
Međutim, tokom fetalnog razvoja većina primordijalnih
folikula degradira, tako da u momentu rođenja postoji oko
2 miliona, ali i od toga je 50% atretičnih.
Preostalih 1 milion »zdravih« primordijalnih folikula tj.
oogonije unutar njih započinju prvu mejotičku deobu,
nastaju primarne oocite, koje ostaju zarobljene u stadijumu
profaze sve do puberteta. Tokom detinjstva, ovarijumi su
inaktivni, a broj primordijalnih folikula se i dalje smanjuje,
tako da ih do početka puberteta ima oko 300 000. Narednih
35-40 godina, oni će obezbeđivati mesečni ovulacioni
ciklus. U svakom ciklusu, samo jedna primarna oocita
sazreva u jajnu ćeliju. U zavisnosti od funkcionalnog stanja
ovarijuma, ciklus je podeljen u dve faze koje su odvojene
ovulacijom (izbacivanjem jajne ćelije). To su: preovulatorna
faza (folikularna, estradiolska – karakteriše se razvitkom
folikula) i postovulatorna faza (luteinska, progesteronska
– u njoj se formira i postaje funkcionalno aktivno žuto telo).
Dužina ciklusa kod žena je varijabilna, ali u proseku traje
28 dana, pri čemu do ovulacije dolazi 14. dana ciklusa.
Ciklus započinje razvitkom jednog broja primordijalnih
folikula. Pod regulatornim uticajem FSH primordijalni
folikuli maturiraju, dolazi do uvećanja broja granuloza
ćelija i formira se stratum granulosum. Stroma oko folikula
obrazuje teku folikuli, koja se diferencira u teku internu
(sekretuje estrogene hormone u cirkulaciju)i teku eksternu.
Folikuli rastu, a u njihovoj unutrašnjosti se formira šupljina
(antrum), ispunjena folikularnom tečnošću koja je bogata
estrogenim hormonima poreklom iz granuloza ćelija
(vezikularni folikul). U toku folikularne faze ovarijalnog
ciklusa, nivo estrogenih hormona u perifernoj cirkulaciji

Slika 12.5. Sazrevanje folikula i oocite.
1. Primordijalni folikul sastoji se od oocite okružene jednim slojem
granuloza ćelija. 2. Granuloza ćelije se uvećavaju i primordijalni folikul se
razvija u primarni folikul. 3. Primarni folikul se uvećava; granuloza ćelije
formiraju veći broj slojeva. 4. Formira se sekundarni folikul 5. Kada prostori
ispunjeni fluidom formiraju jedinstven antrum formira se Grafov folikul. Kada
potpuno sazri, Grafov folikul dostiže svoju maksimalnu veličinu, unutar
njega se nalazi veliki antrum a oocita je lokalizovana u kumulativnoj masi.
6. Tokom ovulacije oocita se oslobađa iz folikula, zajedno sa granuloza
ćelijama korone radijate 7. Nakon ovulacije, granuloza ćelije se ubrzano
dele i formiraju corpus luteum. 8. Kada corpus luteum degradira, formira
se corpus albicans.
200
graduisano raste, paralelno sa sazrevanjem folikula. Folikuli
migriraju ka površini ovarijuma i obično samo jedan (kod
žene) dalje maturira i sazreva do zrelog ili de Grafovog folikula,
koji migrira ka površini ovarijuma i formira ispupčenje. Za
neke sisarske vrste je karakteristično da veći broj folikula
maturira i stiže do ovulacije pa je za takve vrste, u slučaju
oplodnje, karakterističan multipli porođaj. Ostali folikuli koji
su započeli razvoj bivaju zahvaćeni regresijom tj. formiraju
se atretični folikuli.
Proces prskanja zrelog folikula na površini jajnika i
izbacivanje jajne ćelije naziva se ovulacija. Ovulacija nastaje
usled oslobađanja velike količine LH iz adenohipofize. Jajnu
ćeliju prihvata ostium tube jajovoda i ona se transportuje
do uterusa. Ukoliko ne dođe do oplodnje, jajna ćelija se
preko vagine izbacuje u spoljašnju sredinu. Folikul iz koga
je izbačena jajna ćelija se puni krvlju i formira se corpus
hemoragicum. Granuloza ćelije i ćelije teke počinju da
proliferišu, postaju bogate mastima, i formiraju corpus
luteum (žuto telo). Lutealne ćelije započinju sintezu i sekreciju
progesterona i estrogenih hormona. Nivo progesterona
u cirkulaciji je najveći u lutealnoj fazi ciklusa. Ukoliko
nije došlo do oplodnje, žuto telo degeneriše oko 24. dana
ciklusa i formira se corpus albicans. Paralelno sa razvojem
folikula, razvija se i primarna oocita koja se nalazi u njemu.
Neposredno pred ovulaciju, završava se prva mejotička
deoba. Jedna ćerka-ćelija, tzv. primarno polarno telašce,
ili odmah propada, ili ulazi u drugu mejotičku deobu i daje
dva polarna t elašca koja propadaju. Druga ćerka-ćelija je
sekundarna oocita. Ona ulazi u drugu mejotičku deobu, ali
se deoba zaustavlja u metafazi, i u potpunosti se završava
samo u slučaju da dođe do oplodnje (ćelija koja se oslobađa
ovulacijom zapravo je sekundarna oocita u metafazi II). Tada,
nastaje jedno sekundarno polarno telo koje se odbacuje, a
oplođena jajna ćelija nastavlja da se razvija u novu individuu.
Kod žena, od menarhe (prva menstruacija) do menopauze u
proseku oko 500 folikula maturira i sazreva do ovulacije.
Promene dinamike sekrecije ovarijalnih hormona u toku
ovarijalnog ciklusa diktiraju ciklične promene na nivou
endometrijuma uterusa, epitela vagine, mlečnoj žlezdi i
drugim steroid-zavisnim organima.
12.2.2. ENDOKRINA FUNKCIJA OVARIJUMA:
BIOSINTEZA ESTRADIOLA –
OVARIJALNA STEROIDOGENEZA
U ovarijumu se produkuju estrogeni hormoni, progesteron,
male količine androgena i inhibin. Ženski seksualni hormoni
(estrogeni i progesteron) se, osim u ovarijumu, sintetišu i u
kori nadbubrega i placenti. Kao i svi ostali steroidni hormoni,
sintetišu se iz holesterola, i zajedničko im je ciklo-pentano-
perhidro-fena-ntrensko jezgro u osnova mole-kula. Hemijski
su veoma slični, ali imaju različito fiziološko dejstvo, a
najpotentniji estrogeni hormon je estradiol.
Biosinteza estradiola u ovarijalnom folikulu započinje
zajedničkim prekursorom za sve steroidne hormone -
holesterolom. U prvim fazama sinteze, biohemijske reakcije
su iste za sve steroidne hormone, bez obzira da li se sintetišu
u kori nadbubrežne žlezde, testisima ili ovarujumu.
Neposredni prekursori za estrogene su androgeni, pa je
ceo biosintetički put do formiranja androgena potpuno
identičan i za estrogene (videti poglavlje Endokrina funkcija
tetisa: biosinteza androgena – testikularna androgeneza),
uz dodatak još jedne, krajnje reakcije, a to je aromatizacija
alifatičnog A prstena u aromatični.
Androgeni (androstendion i testosteron) preko bazalne
membrane dospevaju u granulozni sloj ćelija gde se obavlja
poslednja reakcija u sintezi estrogena.
Ćelije teke interne poseduju brojne receptore za LH. Aktivacija
ovih receptora, preko cAMP aktivira steroidogenezu u istom
maniru kao i u Leydig-ovim ćelijama testisa, dovodi do
povećane konverzije holesterola u androstendion. Nastali
androstendion može da se konvertuje u estradiol i da se
sekretuje u cirkulaciju. Ćelije teke interne snabdevaju
granuloza ćelije androstendionom, a estradiol sintetisan u
ovim ćelijama se, bar kod primata, sekretuje u folikularnu
tečnost. Na membrani granuloza ćelija nalazi se veliki broj
receptora zs FSH, a vezivanje FSH za receptore, preko cAMP,
izaziva stimulaciju aromatazne aktivnosti i stimulaciju
produkcije estradiola. Granuloza ćelije poseduju i receptore
za LH, koji takođe stimuliše produkciju estradiola. Stromalno
tkivo ovarijuma takođe može da produkuje androgene i
estrogene, ali u veoma malim količinama.
Vezivanjem FSH za specifične receptore na membrani
granuloznih ćelija aktivira se AC, povećava se koncentracija
cAMP koji aktivira PKA koja fosforilacijom stimuliše
Slika 12.6. Hemijska struktura estrogenih hormona estradiol (I), estron
(II), estriol (III)
201
aromataznu aktivnost. Ova poslednja reakcija podrazumeva
transformaciju A prstena androgena iz aliciklične u aromatičnu
strukturu i uklanjanje metil grupe C19, a hidroksilna grupa
na C3 atomu dobija fenolni karakter. Reakciju katalizuje
enzim aromataza (P450aro) i to je jedina poznata reakcija
u kičmenjaka koju ovaj enzim katalizuje. P450arom
– Aromataza - Citohrom P450 aromataza je kompleks
proteina na membrani glatkog endoplazmatskog retikuluma
tj. mikrozomalni enzim koji katališe transformaciju androgena
u estrogene. Transformacija podrazumeva aromatizaciju A
prstena ∆4-3-on steroida u fenolni prsten karakterističan
za estrogene i otcepljivanje atoma ugljenika sa položaja C19
u vidu mravlje kiseline.. Ova složena reakcija se odvija u tri
uzastopne oksidacije (tri “hidroksilacijske” faze) i zahteva
prisustvo 3 molekule NADPH i 3 O2. Prvobitno dolazi do dve
uzastopne hidroksilacije metil grupe u pozožaju C19, dok mesto
treće hidroksilacije nije jos uvek jasno definisano. Reakcija
započinje enolizacijom 3 keto grupe tako da na položaju
C3 nastaje hidroksilna grupa a dvostruka veza se formira
izmedju C2 i C3 atoma. Aromataza sa redoks partnerom
NADPH-P450 reduktazom u dva hidroksilacijska koraka i
uz prisustvo kiseonika supstrat prevodi u 19 okso jedinjenje.
Treći korak je formiranje peroksi medjuproizvoda , takodje
na položaju C19, i zajedno sa eliminacijom 1β vodonika daje
1-10 dvostruku vezu a ugljenik C19 biva eliminisan u vidu
mravlje kiseline. Aromatazna aktivnosti i/ili P450arom mRNK
detektovani su velikom broju steroidogenih uključjujući i jetru,
bubrege, mozak, masno tkivo, pa čak i skeletnu muskulaturu.
U testisima je aromatazna aktivnost registrovana u Leydig-
ovim, Sertoli-jevim i germinativnim ćelijama. Učešće pojedinih
ćelija u aromatizaciji androgena varira u zavisnosti od vrste
i polne zrelosti. Kod ljudi su Leydig-ove ćelije jedini izvor
estrogena u testisu, mada 80% cirkulišućih estrogena
nastaje perifernom aromatizacijom testosterona. Reakcija
aromatizacije androgena je posebno značajna u moždanom
tkivu, jer male količine produkovanog estradiola u velikoj meri
utiču na odredjivanje i regulaciju seksualne diferencijacije
hipotalamusa tj. formiranje obrasca sekrecije hormona
hipotalamusa koji je karakterističan za muški pol.

Cirkulišći estrogeni
Estrogeni se transportuju cirkulacijom vezani za proteine
plazme, a samo mali deo nalazi se slobodan. Oko 3%
estradiola u plazmi nije vezan za proteine plazme i to je
aktivna forma, dok se ostali deo nalazi vezan za albumine
(60%) i globuline (37%). U globulinskoj frakciji postoji
specifičan transporter steroidnih hormona – SHBG (sex
hormone binding globuline). Skoro sav cirkulišući estradiol
je ovarijalnog porekla, a njegov nivo varira u zavisnosti od
faze ciklusa.
Metabolizam estrogena
U jetri se estradiol, estron i estriol konvertuju u glukuronidne
i sulfatne konjugate. Ovi metaboliti se, zajedno sa ostalim
metaboličkim produktima ekskretuju urinom. Jedan deo
metaboličkih konjugata se sekretuje u žuč, pa potom
procesom reapsorpcije preko enterohepatične cirkulacije
dospeva u krvotok.
Mehanizam delovanja estrogena
Mehanizmi kojima estrogeni hormoni ispoljavaju svoje
biološki efekat veoma su slični kao i androgena. Genomski
efekti tj. efekti koji se ostvaruju regulacijom transkripcije
gena posredovani su intraćelijskim nuklearnim estrogenm
receptorima. Poznate su dve forme estrogenog receptora, α i
β, koji se razlikuju u aminokiselinskom sastavu i afinitetu za
estrogene. Tip α ima veći afinitet za estradiol nego tip β koji
je aktivan pri većim koncentracijama estradiola. Estrogeni
receptori tipa α su detektovani su u uterusu, testisima,
hipofizi, bubrezima, epididimisu i kori nadbubrega, dok
suje tip β detektovani u ovarijumu, prostati, plućima,
gastrointestinalnom traktu, hematopoetičnim tkivima i
mozgu. Pretpostavlja se da je regulacija hipofizno-ovarijalne
osovinom posredovana tipom α, dok na nivou ovarijuma
estrogeni deluju posrdstvom tipa β. Na sličan način kao i
kod androgena, ulaskom estradiola u ćeliju i vezivanjem
za estrogeni receptor, dolazi do konformacionih promena
receptora i disocijacije HSP90 oligomernog kompleksa
(inhibitor aktivacije receptora). Zatim receptori dimerizuju
(u tkivima gde postoje oba tipa receptora formiraju se i
heterodimeri) , translociraju se u jedro gde se vezuju za
specifično mesto na DNK, ERE (engl. estrogen responsive
element - ERE) gde regulišu transkripciju pojedinih gena,
što će se potom ispoljiti kao fiziološki odgovor ciljne ćelije
i/ili tkiva. Pored genomskih efekata, estrogeni ispoljavaju i
tzv. brze, ne genomske efekte koji se ostvaruju vezivanjem za
membranske receptore, a preko AC i sitstema sekundarnih
glasnika koji uključuje cAMP, fosfatidil inozitole i Ca++.
i to preko signalne transdukcije posredovane MAP
kinazama. Precizni mehanizmi signalne transdukcije
preko membranskih receptora nisu jasno definisani. Pored
estrogena, i androgeni, glikokortikoidi, aldosteron, kao i
1,25-dihidroksiholekalcirefol ispoljavaju brze, ne genomske
efekte, verovatno koristeći slične mehanizme signalne
transdukcije.
Fiziološki efekti estrogenih hormona
Estrogeni hormoni učestvuju u regulatornim mehanizmima
usmerenim na regulaciju sopstvene produkcije preko
pozitivne (porast nivoa estradiola pred kraj folikulane
faze pozitivnom povratnom spregom reguliše sekreciju
202
LH), odnosno negativne (konstantan nivo postovulatorno
sekretovanog estradiola negativnom povratnom spregom
inhibiše sekreciju LH) povratne sprege na adenohipofizu.
Estrogeni olakšavaju rast folikula ovarijuma i povećavaju
motilitet uterinih tuba. Pored toga izazivaju opštu proliferaciju
endometrijuma uterusa pri čemu se povećava se mitotički
indeks, kao i volumen ćelija zbog efekta na transport vode i
elektrolita. Pored toga, imaju stimulatoran uticaj na glatku
muskulaturu uterusa:uterus postaje ekscitabilniji, akcioni
potencijali pojedinačnih vlakana su češći, povećana je
senzitivnost na oksitocin, a i stimuliše se protok krvi u
uterusu. Estrogeni izazivaju kornifikaciju epitela vagine što se
koristi kao marker za odedjivanje faze cilusa. Pored toga, imaju
anabolički efekat na proteine, verovatno preko stimulacije
sekreciju androgena iz kore nadbubrega (ova osobina estrogena
iskorišćena je u komercijalne svrhe – vrši se tretman životinja
u cilju dobijanja veće telesne mase). Estrogeni su odgovorni
za estrusno ponašanje životinja, a takodje i povećavaju
libido kod ljudi. Smatra se da su ovi efekti posredovani
direktnim delovanjem na specifične hipotalamične neurone
i to povećavanjem proliferacije neuronskih dendrita i broja
sinaptičkih završnih nožica na njima. U pubertetu prouzrokuju
nagli rast grudi i proliferaciju kanala mlečne žlezde, te se
nazivaju hormoni rasta grudi. Pored toga prouzrokuju i razvoj
sekundarnih seksualnih karakteristika, sto se ispoljava
specifičnim razvojem i devojčica u pubertetu i formiranjem
tzv. »ženske konfiguracije« tela i ženskim obrazcom distribucije
masnih naslaga na grudima, kukovima i bokovima. U toku
puberteta ne dolazi do promene u glasu, kao kod muškog pola.
Uglavnom je slabiji raspored dlaka po telu, a i izraženiji na
glavi, iako je rast dlaka i kod mžjaka i kod ženki egulisan više
androgenima, nego esrogenima. Estrogeni izazivaju retenciju
soli i vode i veoma često je to uzrok prolaznog povećanja
težine u predmenstrualnom periodu i jedna; snižavaju nivo
holesterola u plazmi (žene manje obolevaju od arteroskleroze,
estrogeni hormoni doprinose niskoj učestalosti infarkta
miokarda i drugih komplikacija kardiovaskularnog sistema)
i mnogi drugi.
Progesteron
Progesteron je C21 steroid koji se sintetiše u lutealnim
ćelijama žutog tela i u malim količinama u granuloza
ćelijama folikula sredinom i krajem folikularne faze. U
trudnoći ga sintetišu žuto telo i placenta. Progesteron je
značajan intermedijerni produkt u biosintezi steroida, tako
da sva tkiva koja sintetišu steroidne hormone u maloj količini
sekretuju i progesteron, te imala količina progesterona
dospeva i iz testisa i kore nadbubrežne žlezde. Zapaženo je da
se 17α-hidroksiprogesteron, u ciklusu ovarijuma, sekretuje
paralelno sa 17β-estradiolom.
Cirkulišući progesteron
Oko 2% progesterona je slobodno u cirkulaciji, dok se oko
80% transportuje vezano za albumine i 18% vezano za
kortikosteroid vezujući globulin plazme. Tokom folikularne
faze estrusnog ciklusa sekretuje se manja količina
progesterona iz ćelija ovarijalnog folikula, a kasnije u toku
folikularne faze koncentracija progesterona polako počinje da
raste. Tokom lutealne faze korpus luteum produkuje velike
količine progesterona, pa se koncentracija progesterona
u plazmi povećava za dvadeset puta. Nema mala količina
progesterona je prisutna i u plazmi muškaraca.
Metabolizam progesterona
Progesteron ima kratak poluživot, i u jetri se konvertuje u
pregnandiol, a on u glukuronsku kiselinu koja se ekskretuje
urinom.
Mehanizam delovanja progesterona
Mehanizam aktivacije i transdukcije signala je sličan kao i
kod svih drugih steroidnih hormona, odnosno progesteron
preko intracelularnih receptora ispoljava efekte i na nivou
transkripcije gena (genomski, sporiji efekti), a vezivanjem za
membranske receptore i aktivacijom sekundarnih glasnika
prouzrokuje brze biološke odgovore ciljnih ćelija. Mehanizmi
signalne transdukcije od receptora do krajnjih efektora i
ispoljavanja biološkog odgovora su slični kao i kod ostalih
steroidnih hormona. Postoje dve izoforme progesteronskog
receptora: progesteronski receptor A i progesteronski receptor
B. Smatra se da su to proteinski produkti jednog istog gena,
a razlike nastaju u procesu postranslacijske modifikacije.
Supstance koje mimikriraju efekte progesterona se zovu
progestacionalni agensi, gestageni ili progestini i koriste
se zajedno sa sintetičkim estrogenima kao kontraceptivni
agensi.
Fiziološki efekti progesterona
Progesteron prvenstveno učestvuje u regulaciji sopstvene
produkcije preko mehanizama povratne sprege hipotalamus-
hipofiza-ovarijumi. Velike koncentracije progesterona
inhibišu sekreciju LH, a tretman sintetičkim progesteronom
u kombinaciji sa estrogenima inhibira ovulaciju i koristi se
kao hormonska kontracepcija. Osnovni ciljni organi na koje
progesteron ispoljava efekat su utreus, grudi-mlečne žlezde
i mozak. Progeston je odgovoran za tzv. progestationalne
ciklične promene endometrijuma uterusa i ciklične promene
na nivou cerviksa i vagine. Progesteron ispoljava antiestrogeni
efekat u na miomettrijalne ćelije u smislu smanjenja njihove
ekscitabilnosti, senzitivnosti na oksitocin, smanjenje spontane
električne aktivnosti, a istovremeno povećanja njihovog
membranskog potencijala mirovanja. Pored toga, smanjuje
20
broj estrogenih receptora u endometrijumu i povećava stepen
konverzije 17β-estradiola (najpotentnijeg estrogena) u manje
efektivne estrogene. Progesteron ispoljava i stimulatoran
efekat na nivou endometrijuma uterusa, ali tako što
stimuliše sekretorne ćelije te se time obezbedjuju uslovi za
nidaciju (implementaciju) oplođene jajne ćelije. Smatra se da
su estrogeni odgovorni za tzv. proliferativnu fazu u ciklusu
uterusa, a progesteron za sekretornu fazu. Pored toga,
progesteron povećava sekretornu aktivnost (lučenje sluzi)
jajovoda, što je, pored ostalog važno da obezbedi optimalnu
sredinu za prolaz spermatozoida. Progeteron ispoljava efekat
i na nivou vaginalnog epitela: stimuluše sekretornu aktivnost
epitela, nakon pada estrogena progesteron izaziva izbacivanje
orožnalog epitela i dijapedezuleukocita. Na nivou mlečnih
žlezda progesteron stimuliše razvoj lobulusa i alveola tako
što indukuje difenencijaciju već estrogenima-pripremljenog
duktalnog tkiva i potpomaže funkciju mlečnih žlezda tokom
laktacije. Progesteron ubrzava termogenezu i bar delom je
odgovoran za povećanje bazalne temperature, što se koristi

Slika 12.7.Menstrualniciklus.
Predstavljene su promene u nivou hormona u krvi, razvoj folikula i promene
u endometrijumu uterusa tokom ciklusa.
za odredjivanje tzv. plodnih ili ne plodnih dana. Progestron
stimuliše respiraciju, te je kod ženki je u vreme lutealne
faze parcijalni pritisak CO2 niži nego u vreme ovulacije.
Velike doze progesterona prouzrokuju natriurezu (povećano
odavanje natrijuma urinom) verovatno sprečavajuće efekat
aldosterona u bubrezima. Za razliku od androgena i estrogena,
progesteron ne ispoljava značajan anabolički efakat.
Relaksin
Relaksin je polipeptid, produkuje ga žuto telo, uterus,
placenta i mlečna žlezda, ali i prostata kod muškaraca.
Tokom trudnoće, relaksira pubičnu simfizu i druge pelvične
zglobove i tkiva i dilatira cerviks uterusa, pa na taj način
olakšava porođaj. Inhibira kontrakcije uterusa i ima ulogu
u razvoju mlečnih žlezda. Kod žena koje nisu trudne, nađen
je u žutom telu i endometrijumu za vreme sekretorne faze
menstrualnog ciklusa, ali ne iu proliferativnoj fazi. Kod
muškarca, prisutan je u semenoj tečnosti gde verovatno
pospešuje pokretljivost spermatozoida i olakšava njihovo
prodiranje u jajnu ćeliju. Kod većine vrsta postoji samo jedan
gen za relaksin, ali kod ljudi postoje dva gena na hromozomu
) koji kodiraju dva strukturno različita polipeptida koja
imaju aktivnost relaksina. Smatra se da je samo po jedan od
gena aktivan, odnosno odgovoran za formiranje relaksina u
ovarijumu i relaksina prostate. Struktura humanog lutealnog
i semenalnog relaksina je vrlo slučna insulinu, IGF-I i IGF-
II, sa dodatkom piroglutamične kiseline na jednom kraju
polipeptidnog lanca. Smatra se da je mehanizam signalne
transdukcije je vrlo sličan kao kod insulinskog receptora i
receptora za IGF-I i IGF-II.
Ciklus uterusa
Ciklus endometrijuma uterusa dobro je izražen u toku
menstrualnog ciklusa primata i može se podeliti u dve
faze: proliferativna (poklapa se sa folikularnom fazom
ciklusa ovarijuma) i sekretorna faza ciklusa (poklapa se sa
lutealnom fazom ciklusa ovarijuma).
U toku proliferativne faze, koja se odvija pod uticajem
estrogena sekretovanih iz teke interne folikula u razvoju,
dolazi do proliferacije, rasta i bujanja endometrijuma uterusa.
Mnoglo bi se reći da proliferativna faza predstavlja fazu
»renoviranja« epitela iz prethodne menstruacije. Debljina
endometrijuma se povećava a uterine žlezde rastu. U toku
ove faze, pored bazalnih arterija počinju da se formiraju i
specifične spiralne arterije. Posle ovulacije, i vrlo kratko
nakon formiranja žutogtela, žuto telo sintetiše i luči velike
količine estrogena i progesterona. Njihovim sinergističkim
delovanjem dolazi do intenzivnog bujanja endometrijuma
i on postaje edematozan, dobro vaskularizovan, a uterine
20
žlezde se granaju i počinju da sekretuju fluid. Ove promene
predstavljaju pripremu uterusa za nidaciju oplođene jajne ćelije
i predstavljaju sekretornu fazu ciklusa. Nakon propadanja
žutog tela, izostaje hormonska podrška endometrijumu,
usled čega dolazi do ljuštenja 2/3 endometrijuma koje je
praćeno krvarenjem (menstruacijom). U površinskom sloju
endometrijuma nalaze se tzv. spiralne arterije, dok se u
dubljim slojevima, koji se ne ljušte tokom menstruacije, nalaze
kratke, prave, bazilarne arterije. Kada žuto telo degradira i
prestane hormonsko podržavanje endometrijuma, on postaje
tanji i dolazi do uvijanja spiralnih arterija. U endometrijumu
se pojavljuju mesta zahvaćena nekrozom tkiva, i međusobno
se spajaju. Ovo je praćeno spazmom i nekrozom spiralnih
arterija, što dovodi do formiranja tačkastih hemoragija koje
postaju konfluentne i rezultiraju menstrualnim krvarenjem.
Spazam krvnih sudova verovatno je prouzrokovan lokalno
oslobođenim prostaglandinima (sekretorni endometrijum
i menstrualna krv sadrže velike količine prostaglandina).
Menstrualna krv je pretežno arterijska (75%), sadrži ostatke
tkiva, prostaglandine, fibrolizin i dr.
Mukoza grlića uterusa ne podleže cikličnoj deskvamaciji,
međutim ciklične promene se manifestuju u pogledu
promene kvaliteta mukusa grlića materice. Pod uticajem
estrogenih hormona, mukus je tanji i alkalniji, što je dobra
sredina za transport spermatozoida. Progesteron čini mukus
debljim i celularnijim.
Kod sisara neprimata koji imaju estrusni ciklus, nisu
izražene proliferativne promene endometrijuma uterusa,
a lutealna faza ciklusa je redukovana i kraća je u odnosu
na proliferativnu fazu. Zbog toga estrusne životinje nemaju
menstruaciju.
Ciklus vagine
Ciklične promene u toku estrusnog ili menstrualnog
ciklusa mogu se pratiti i na epitelu vagine. Pod uticajem
estrogena, dolazi do kornifikacije vaginalnog epitela, dok
progesteron dovodi do sekrecije mukusa, proliferacije
epitela i dijapedeze leukocita. Međutim, ove promene kod
čoveka nisu tako jasno izražene, za razliku od pacova kod
koga se na osnovu sadržaja i izgleda ćelija na preparatu
vaginalnog smira jasno mogu razgraničiti pojedine faze
estrusnog ciklusa. Estrusni ciklus pacova je podeljen u tri
osnovne faze: proestrus, estrus i diestrus. U toku proestrusa
u vaginalnom smiru se može uočiti veliki broj epitelijalnih
ćelija ovalnog izgleda sa centralno postavljenim nukleusom.
U estrusu dolazi do kornifikacije epitelijalnih ćelija pod
uticaje estrogenih hormona. Kornifikovane ćelije su mrtve,
pa slabo primaju boju i na preparatu vaginalnog smira se
vide kao bezbojne ili vrlo bledo obojene. Nepravilnog su oblika
i većeg dijametra od epitelijalnih ćelija. U toku diestrusa, u
vaginalnom smiru se može zapaziti mnoštvo leukocita, kao
i prisustvo epitelijalnih i kornifikovanih ćelija. Progesteron
je odgovoran za deskvamaciju orožnalog epitela, a pored
toga stimuliše dijapedezu leukocita ka mestu deskvamacije,
tako da leukociti dominiraju na preparatu vaginalnog
smira. Prisustvo velikog broja leukocita je svakako fiziološki
veoma opravdano jer štiti ogoljeni endometrijum uterusa od
direktnog kontakta sa mikroorganzmima.
Estrusni ciklus
Estrusni ciklus ili ciklus polnog žara (seksualni nagon
za parenje) kod sisara se, u zavisnosti od vrste, može
ponavljati nekoliko puta tokom sezone (ukoliko nije došlo
do oplodnje). Takve životinje nazivaju se poliestrusne (npr.
kod kobile se estrus javlja svakih 21 dan, kod ovce svakih
16, a kod pacova svakih 4-5 dana). Ukoliko se estrus u
sezoni parenja javlja samo jednom, a sledeći tek posle
izvesnog vremena, takve životinje se zovu monoestrusne
(npr. kuja). Ciklično oslobađanje LH i FSH neophodno je
za nastanak ovulacije kod životinja kod kojih je ovulacija
spontana – spontani ovulatori. Međutim, kod nekih vrsta do
povećanog oslobađanja gonadotropnih hormona, a samim
tim i ovulacije, dolazi samo nakon parenja ili nekog drugog
stimulusa iz spoljašnje sredine. Npr. kod zečice ovulacija
nastupa tek posle parenja, ali je može izazvati i samo
prisustvo mužjaka ili čak prisustvo druge ženke. Kod glubice
ovulacija može nastupiti čak i posmatranjem sopstvenog
lika u ogledalu. Ova, tzv. refleksna ovulacija, regulisana je
aferentnim impulsima koji polaze iz genitalija, čula vida,
sluha i mirisa, a koji konvergiraju na nivou ventralnog
hipotalamusa i provociraju predovulatorno povećanje
sekrecije LH iz adenohipofize.
Na pojavu estrusa, pored dominantnih endokrinih faktora
(sistem povratnih sprega u okviru hipotalamo-hipofizno-
gonadne osovine), znatno utiču i signali iz spoljašnje sredine,
kao što su promene u temperaturi, promene u dužini dana
koje prate smenu sezona, količina i kvalitet dostupne hrane i
dr. Karakter reproduktivnog ciklusa je usklađen sa uslovima
spoljašnje sredine, tako da omogući oplodnju, graviditet i
dolazak mladunaca na svet u periodu koji je najpogodniji
za njihovo preživljavanje.
Regulacija funkcije ovarijuma
Hipotalamus ima ključnu poziciju u regulacji hormon-
alnih promena u estrusnom/menstrualnom ciklusu.
Hipotalamička kontrola sinteze i sekrecije gonadotropnih
hormona ostvaruje se posredstvom sekrecije GnRH na nivou
eminencije medijane u hipotalamo-hipofizni portni sistem, a
kao posledica specifične električne aktivnosti hipotalamičnih
neurona (detaljnije videti u poglavlju: Hipotalamična kon-
20
trola adenohipofize). GnRH stimuliše spontanu električnu
aktivnost ćelija adenohipofize koje produkuju gonadotro-
pina, a time i sekreciju FSH i LH. GnRH neuroni odgovorni
za regulaciju gonadotropne sekrecije se nalaze u medioba-
zalnom (MBH) i preoptičkom delu hipotalamusa. Smatra se
da su GnRH neuroni iz MBH odgovorni za toničnu sekreciju,
dok je preoptički region hipotalamusa odgovoran za ciklično
oslobađanje GnRH. Sekretorna aktivnost GnRH neurona je
po tipu tzv. pulsatilnih, epizodičnih »eksplozija« (engl. epi-
zodic burst) sekrecije GnRH. Samo ovakav obrazac sekrecije
stimulisaće lučenje gonadotropina iz adenohipofize. Poka-
zano je da konstantna infuzija stalnih koncentracija GnRH
prouzrokuje inhibiše GnRH receptore adenohipofize i dovodi
sekreciju LH do nule, a ukoliko je administracija epizodična,
LH sekrecija je stimulisana. Jasno je pokazano da nije samo
epizodična sekrecija GnRH opšti fiziološki fenomen, nego
i fluktuacije u frekvenciji i amplitudi GnRH epizodičnih
»eksplozija« sekrecije GnRH, i da su oba fenomena uzrok hor-
monskih promena koje su odgovorne za estrusni, odnosno
menstualni ciklus. Frekvenca aktivnosti GnRH neurona se
povećava estrogenima, a smanjuje progesteronom i testoster-
onom. U kasnoj folikularnoj fazi frekvenca aktivnosti GnRH
neurona se povećava, što kulminiše dramatičnim, naglim
porastom nivoa LH (pik LH) u cirkulaciji. Tokom sekretorne
faze frekvencija sekrecije GnRH neurona se smanjuje kao
rezultat delovanja progesterona, ali kako do kraja ciklusa
pada nivo estrogena i progesterona i frekvencija električne/
sekretorne aktivnosti GnRH neurona ponovo raste. U vreme
sredine pika LH senzitivnost gonadotropa adenohipofize
za GnRH se dramatično povećava zbog toga što su izloženi
pulsatilnoj sekreciji GnRH tačno odredjene frekvencije. Za
postizanje maksimalnog LH odgovora veoma je važna samo-
regulacija/navodjenje (engl. self-priming) GnRH neurona.
Priroda i tačna lokacija neurona-genratora GnRH pulsa nije
precizno definisana. Pokazano je da norepinefrin a vero-
vatno i epinefrin u hipotalamusu povećavaju frekvenciju
GnRH-pulsa. Sličan efekat ispoljavju i ekscitatorne amino
kiseline. Suprotno, opioidni peptidi, kao što su enkefalini i
β-endorfin smnjuju frekvenciju GnRH- pulsa. I razni fak-
tori iz spoljašnje sredine (stresogeni stimulusi, promene u
diurnalnom ritmu, promena svetlosnog režima i dr.), preko
hemijskih medijatora, mogu modulisati funkciju GnRH neu-
rona, pa time i funkciju hipotalamo-hipofizno-gonadalne
osovine tj. regulaciju funkcije gonada.
Ciklični, epizodični obrazac električne i sekretorne aktivnosti
GnRH neurona hipotalamusa diktira obrazac sekrecije
gonadotropnih hormona adenohipofize, preko njih i hormona
ovarijuma, a time i ovarijalni, uterusni i vaginalni ciklus.
Tokom rane folikularne faze, nivo inhibina B je nizak, a FSH
umereno povišen. FSH je neophodan za rano sazrevanje
folikula ovarijuma, dok su FSH i LH zajedno odgovorni za
završnu maturaciju folikula. Sekrecija LH je na početku
ciklusa u velikoj meri inhibisana delovanjem negativne
povratne sprege estrogena, koji su u počektu prisutni u
manjim koncentracijama. Međutim, nivo estrogena u plazmi
se, sa razvojem folikula, sve više povećava i do ovulacije dolazi
uspostavljanjem pozitivne indirektne (na nivo hipotalamusa)
povratne sprege estrogena, upravljene, najverovatnije, na
preoptički region hipotalamusa.
Naime, povišen nivo estrogenih hormona u folikularnoj fazi
ciklusa stimuliše »ciklično i epizodično« otpuštanje GnRH
i usled toga je stimulisana i sekrecija LH, koja prethodi
ovulaciji. U slučaju menstrualnog ciklusa, 36-48h pre
ovulacije estrogenska povratna sprega postaje pozitivna, i
ona inicira naglo povećanje sekrecije LH, tzv. preovulatorni
LH pik. Do ovulacije dolazi oko 9h nakon pika LH pika.
Zajedno sa naglim porastom nivoa LH javlja se i skok u
niou FSH, uprkos malom porastu koncentracije inhibina,
verovatno usled snažne stimulacije sekrecije gonadotropina
od strane GnRH. Veoma je važno naglasiti da umeren,

Slika 12.8. Regulacija sekrecije hormona tokom menstrualnog ciklusa.
20
konstantan nivo cirkulišućih estrogena negativnom
povratnom spregom inhibiše sekreciju LH, dok povećanje
niova estrogena tokom ciklusa formira pozitinu povratnu
spregu/efekat i prouzrokuje dramatično pvoećanje niova
cirkulišućeg LH neposredno pre ovulacije. Pokazano je da
ukoliko je povećan nivo progesterona u cirkulaciji ne dolazi
do uspostavljanja pozitivne povratne sprege estrogena na
hipotalamus.
Nakon ovulacije, stimulatornim uticajem LH, formira se žuto
telo. Hormoni žutog tela, u prvom redu progesteron, inhibišu
sekreciju LH preko negativne direktne i indirektne povratne
sprege. Pored toga, nivo FSH u plazmi je takođe nizak u toku
lutealne faze ciklusa, a kao posledica inhibitornog delovanja
inhibina lutealnih ćelija na sekreciju FSH iz adenohipofize.
Na ovaj način se inhibiše pokretanje novog ciklusa i
nastavljaju se procesi koji će pripremiti organizam ženke
za oplodnju i eventualnu gravidnost. Ukoliko do oplodnje ne
dodje, specifičnim mehanizmima i hemijskim medijatorima
se injicira luteoliza tj. propadanje žutog tela. S obzirom da se
»ukida« izvor produkcije progesteron, estradiola i inhibina, i
njihovi nivoi u cirkulaciji, pa nivo FSH i u manjoj meri LH,
ponovo raste. Drugim rečima, ukida se negativna povratna
sprega ovarijalnih hormona na gonadotropne hormone,
što omogućuje da ciklus počne iz početka, tj. da ponovo
raste koncentracija FSH u plazmi, koja inicira sazrevanje
primordijalnih folikula.
Još uvek nije u potpunosti razjašnjeno zašto dolazi do
luteolize. Smatra se da se da prostaglandin PGF2a ima
funkciju fiziološkog luteolizina, ali da je aktivan jedino
ukoliko su prisutne endotelijane ćelije koje sekretuju
endotelin 1 (ET-1). Stoga je verovatno da i pGF2a i ET-1
imaju izvesnu ulogu u procesu luteolize. Kod nekih domaćih
životinja je pokazano da oksitocin koga produkuje žuto
telo ima lokalni luteolitični efekat, veroatno stimulacijom
produkcije prostaglandina. Takođe, postoje podaci da u
involuciji žutog tela značajnu ulogu ima i NO koji se kao i
ET-1 produkuje iz endotelijalnih ćelija.
Trudnoća
Fertilizacija i implantacija. Kod ljudi se fertilizacija jajne ćelije
obično događa u srednjem delu uterinih tuba. Fertilizacija
uključuje: 1) hemoatrakciju spermatozoida ka jajnoj ćeliji
delovanjem supstanci koje ona produkuje; 2) prijanjanje
spermatozoida na zonu pelucidu (membranska struktura koja
obavija jajnu ćeliju, spermatozoidi se vežu za ZP3 receptor);
3) penetracija kroz zonu pelucidu tokom akrozomske reakcije
(izazvana akrozimom – enzim iz akrozoma sličan tripsinu);
4) prijanjanje glave spermatozoida na membranu jajne ćelije
(fuzija s jajnom ćelijom posredovana je fertilinom – protein
na površini glave spermatozoida), probijanje zone fuzije i
oslobađanje jedra spermatozoida u citoplazmu jajne ćelije.
Tokom procesa fuzije, dolazi do smanjenja membranskog
potencijala jajne ćelije i strukturnih promena u zoni
pelucidi, što sprečava polispermiju (fertilizacija većim brojem
spermatozoida). Embrion koji je počeo da se razvija (blastocist)
kreće se prema uterusu. U kontaktu sa endometrijumom
uterusa, blastocita se okružuje jednim spoljašnjim slojem
nazvanim sinciciotrofoblast (višejedarna struktura bez
jasnih granica između ćelija) i jednim unutrašnjim slojem
nazvanim citotrofoblast (izgrađen iz pojedinačnih ćelija).
Sinciciotrofoblast »nagriza« endometrijum i blastocita se
implantira u njega, obično na dorzalnom zidu uterusa.
Razvija se placenta, a sa njom ostaje povezan trofoblast.
Endokrine promene.
Kod svih sisara, ukoliko dođe do oplođenja, žuto telo ne
degradira već se uvećava usled stimulacije gonadotropnim
hormonima koje sekretuje placenta. Placentalni gonadotro-
pin se zove humani horionski gonadotro-pin – hCG. Uvećano
žuto telo tokom trudno-će sekretuje estrogene, progesteron
i relaksin.
Relaksin potpomaže održavanje trudnoće tako što inhibira
kontrakcije miometrijuma uterusa. Kod većine vrsta
uklanjanje ovarijuma u toku graviditeta prouzrokuje abortus.
Kod ljudi, nakon šeste nedelje trudnoće, placenta preuzima
endokrinu funkciju žutog tela i produkuje dovoljnu količinu
estrogena i progesterona od majčinih i felatnih steroidnih
prekursora. Nakon osam nedelja trudnoće, funkcija žutog

Slika 12.9. Promene u koncentraciji hormona tokom trudnoće.
U ranim fazama trudnoće estrogene i progesteron sekretuje ovarijum,
kako trudnoća odmiče tu ulogu u najvećoj meri preuzima placenta, da bi
se u kasnoj trudnoći estrogeni i progesteron sekretovali samo iz placente.
Tokom cele trudnoće, hCG se sekretuje samo iz placente.
20
tela slabi, ali ono ostaje u izvesnoj meri aktivno i tokom
trudnoće. Glavnu ulogu u pružanju hormonske podrške
tokom trudnoće ima placenta. Placentalni hCG, a pored njega
placenta je odgovorna i za sekreciju estrogena, progesterona i
dr. Sekrecija hCG je povećana tokom prvih nedelja trudnoće,
nakon čega se smanjuje, a sekrecija estrogena i progesterona
raste sve do pred sam porođaj.
Humani horionski gonadotropin - hCG.
hCG je glikoprotein izgrađen od galaktoze i heksozamina.
Produkuje ga sinciciotrofoblast, a izgradjen je od α i β
subjedinice, pri čemu je α subjedinica hCG identična je
α subjedinici LH, FSH i TSH. hCG ima luteinizirajuće i
luteotropno dejstvo, u manjoj meri ispoljava i FSH aktivnost,
a efekte ostvaruje posredstvom receptora za LH. U krvi se
može detektovati (RIA metodom) već šest dana nakon začeća,
a njegovo prisustvo u urinu u ranoj trudnoći je osnova
mnogih testova za utvrđivanje trudnoće. Pored ovoga, manje
količine hCG sekretuju i jetra i bubreg fetusa, kao i različiti
gastrointestinalni i drugi tumori kod oba pola.
Humani horionski somatotropin – hCS.
Sinciciotrofoblast sekretuje i velike količine proteinskog
hormona koji je laktogeničan i u manjoj meri ima stimulativno
dejstvo na rast. Ovaj hormon naziva se humani horionski
somatomamotropin (hCS), a ranije se nazivao i horionski
hormon rasta-prolaktin (CGP) i humani placentalni laktogen
(hPL). Njegova struktura je vrlo slična strukturi humanog
hormona rasta i čini se da su ova dva hormona, zajedno sa
prolaktinom, nastala od istog progenitornog hormona. U krvi
majke prisutne su visoke koncentracije hCS, ali veoma male
količine dospevaju u fetus. hCS ispoljava efekte slične onima
koje ispoljava hormon rasta i funkconiše kao »majčinski
hormon rasta trudnoće«. Prouzrokuje retenciju azota,
kalijuma i kalcijuma, lipolizu, smanjenje iskorišćavanja
glukoze u ovakvom stanju. Lipoliza i smanjeno iskorišćavanje
glukoze usmreavaju glukozu ka fetusu. Količina hCS koja
se sekretuje zavisi od veličine placente, koja je obično jedna
šestina veličine fetusa, te stoga nizak nivo hCS ukazuje na
insuficijenciju placente.
Ostali hormoni placente.
Pored hCG, hCS, progesterona i estrogena, placenta sekretuje
i druge hormone. Fragmenti humane placente veruvatno
sekretuju PMOC jer je pokazano da u kulturi oslobadjaju CRH,
β-endorfin, α-MSH i dinorfin A, a strukture ovih molekula
su identične strukturama sekretovanih u hipotalamusu.
Pored toga, produkuju se i GnRH i inhibin, a s obzirom
da GnRH stimuliše, a inhibin inhibiše sekreciju hCG, ova
lokalna produkcija GnRH i inhibina verovatno u parakrinom
maniru reguliše hCG sekreciju. Ćelije trofoblasta aminiona
takodje sekretuju leptin (hormon sitosti), a mala količina
ovog hormona ulazi i u cirkulaciju majke i amniotisku
tečnost.Tačna funkcija leptina u fiziologiji trudnoće i razvoju
fetusa se ne zna precizno. Placenta takodje produkuje razne
forme prolaktina. Važno je napomenuti da placenta sekretuje
i α subjedinicu hCG i da se nivo slobodne α subjedinice u
cirkulaciji povećava tokom trudnoće. Ove subjedinice imaju
dodatne karbohidratne grupe što ih čini ne dostupnim
za kominaciju sa β subjedinicama, a prominentni nivo u
cirkulaciji sugeriše da α subjedinice hCG imaju fiziološku
funkciju ne zavisnu od heterodimera. Interesantno je i da
se koncentracija cirkulišućeg prolaktina (sekretuju ga ćelije
endometrijuma) povećava u toku trudnoće i da se čini da
cirkulišuće a hCG subjedinice stimulišu endometrijalnu
sekreciju prolaktina. Citotrofoblast humanog horiona
sekretuje prorenin, a velika količina ovog prekursora renina
je detektovana i u amnionskoj tečnosti. Tačna funkcija u
fiziologiji trudnoće i razvoju fetusa nije potpuno i precizno
definisana.
Fetoplacentalna jedinica
Fetus i placenta interaguju u sintezi steroidnih hormona.
Placenta sintetiše od holesterola pregnenolon i progesteron.
Neka količina progesterona ulazi u fetalnu cirkulaciju i
predstavlja supstrat za sintezu kortizola i kortikosterona u
kori adrenalne žlezde fetusa. Pored toga, i pregnenolon ulazi
u cirkulaciju fetusa i zajedno sa prisutnim pregnenolonom
koji je sintetisan u fetalnoj jetri čine supstrate za
sintezu dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS) i 16-
hidroksidehidroepiandrosteron sulfat (16OH-DHEAS) u
adrenalnoj žlezdi fetusa. Mali deo reakcija 16-hidroksilacije
dešava se i u fetalnoj jetri. DHEAS i 16-OH-DHEAS se
transportuju nazad u placentu gde DHEAS formira estradiol,
a 16-OH-DHEAS formira estriol. Vodeći estrogen koji se
formira je estriol, a imajući u vidu da je fetalni 16-OH-
DHEAS vodeći supstrat za estrogene, koncentracija estriola
ekskretovana u urinu mož biti praćena kao indeks stanja
fetusa.
Porođaj
Trudnoća kod žene traje 270 dana. Razlika između tela
uterusa i cerviksa postaje evidentna tek pred porođaj.
Cerviks je kod negravidnih žena čvrst, a tokom trudnoće
postaje mekši i širi se, dok se telo uterusa kontrahuje i
izbacuje fetus.
Precizan mehanizam svih faza porodjaja kod ljudi još uvek
nije potpuno i precizno definisan. Jedan od faktora je
povećanje cirkulišućih estrogena produkovanih od strane
povećanog cirkulišućeg DHEAS. Povećanje nivoa estrogena u
20
krvi čini uterus ekscitabilnijim, povećava broj poroznih veza
između ćelija miometrijuma, izaziva povećanu produkciju
prostaglandina, što dovodi do kontrakcije uterusa.
Progesteron ima »smirujući« efekat na uterus, i kod neprimata
njegov nivo u krvi se smanjuje pred porođaj. Povećava se
produkcija fetalnog hipotlamičnog CRH, kao i placentalnog
CRH, što dovodi do povećanja nivoa cirkulišućeg ACTH, a
kao posledica toga se povećava nivo kortisola što ubrzava
proces maturacije respiratornog sistema. Čini se da fetus
bira vreme kada će biti rodjen povećanjem sekrecije CRH.
Pored toga, broj oksitocinskih receptora u miometrijumu
i decidui (endometrijum gravidnog uterusa) povećava se
više od 100 puta tokom trudnoće, i dostiže maksimum u
ranoj fazi porođaja. Estrogeni povećavaju broj oksitocinskih
receptora, a i rastezanje uterusa pred kraj trudnoće može
dovesti do povećanja broja receptora. Na početku porođaja
nivo oksitocina u krvi nije povećan u odnosu na period pre
porođaja (25 pg/mL). Moguće je da značajno povećanje broja
oksitociniskih receptora uslovljava da uterus odgovara i na
normalne koncentracije cirkulišućeg oksitocina. Pored toga,
bar kod pacova, identifokovano je povećanje iRNK za oksitocin
koje dostiže pik u vreme porodjaja, što sugeriše da i lokalno
produkovani oksitocin ima udela u fiziologiji porodjaja.
Pokazano je da progesteron relaksira glatke mišiće uterusa,
inhibiše efekat oksitocina na glatku muskulaturu, redukuje
formiranje poroznih veza izmedju mišićnih ćelije. Pokazano
je da intramuskularna injekcija 17α-hidroksiprogesterona
smanjuje incidencu za preveremeni porodjaj.
Kontrakcije uterusa na početku porođaja dilatiraju cerviks,
a to je signal za povećano oslobađanje oksitocina. Nivo
oksitocina u plazmi raste, te više oksitocina biva dostupno
receptorima ya oksitocin na uterusu, što predstavlja
pozitivnu povratnu spregu koja olakšava oslobađanje ploda.
Oksitocin povećava kontraktilnost uterusa na dva načina:
1) direktinim delovanjem na glatke mišiće i 2) stimulacijom
produkcije prostaglandina, koji omogućuju kontrakcije
indukovane oksitocinom. Porođaj potpomažu i spinalni
refleksi i voljne kontrakcije abdominalnih mišića.
Laktacija
Mnogi hormoni su neophodni za potpuni razvoj mlečnih
žlezda. Generalno, estrogeni su odgovorni za proliferaciju
kanala mlečnih žlezda, a progesteron za razvoj lobulusa.
Kod pacova je za razvoj mlečnih žlezda u pubertetu
neophodan i prolaktin, ali još uvek nije poznato da li je
tako i kod ljudi. Povećanje grudi tokom trudnoće je posledica
visoke koncentracije cirkulišućih estrogena, progesterona,
prolaktina, a verovatno i hCG, a kao rezultat potpunog
lobuloalveolarnog razvoja dojki. Već u petom mesecu
trudnoće, nešto mleka se sekretuje u kanale, ali te količine
su male u poređenju sa talasom sekrecije mleka nakon
porođaja. Nakon izbacivanja placente pri porođaju, dolazi
do naglog opadanja koncentracije cirkulišućih estrogena i
progesterona. Smanjenje nivoa estrogena inicira laktaciju.
Prolaktin i estrogeni imaju sinergističko dejstvo na rast
mlečnih žlezda, ali estrogeni antagoniziraju efekat prolaktina
na produkciju mleka u dojkama. Čak je pokazano da kod
žena koje ne žele da doje svoje bebe injiciranje estrogena
može da zaustavi laktaciju.

Sisanje provocira refleksno oslobađanje oksitocina,
koji izaziva kontrakcije mioepitelijalnih ćelija koje leže
duž zidova kanala, a rezultat je oslobađanje mleka kroz
bradavicu. Refleksno oslobađanje oksitocina inicirano
je dodirom bradavica i areola. Takođe, sisanje održava i
pojačava sekreciju mleka, tako što je stimulacija sekrecije
prolaktina proizvedena sisanjem. Dojenje, dakle, stimuliše
sekreciju prolaktina, a prolaktin inhibiše sekreciju GnRH,
inhibira dejstvo GnRH na adenohipofizu i antagonizira
dejstvo gonadotropina na ovarijume. Zbog toga je ovulacija
inhibisana, a ovarijumi su inaktivni tako da se sekrecija
estrogena i progesterona svodi na veoma niske vrednosti.
20

Slika 12.8. Hormonske promene u organiymu fetusa i majke pred porođaj
210
Fiziologija Endokrinog
Sistema Invertebrata
13
Hormoni Presvlačenja i Metamorfoze Kod Insekata
Značaj specijalizovanih neurosekretornih ćelija i organa
je prepoznat kod beskičmenjaka mnogo pre nego kod
kičmenjaka. Endokrine ćelije, posebno neurosekretorne
ćelije su identifikovane kod svih grupa beskičmenjaka
uključujući i primitivne beskičmenjake kao što su
akvti;ni dupljari. Kod visoko organizovanih invertebrata
fiziološke funkcije su pod kontrolom i endokrinog i nervnog
sistema. Kao i kod kičmenjaka, nervni sistem služi za
brzu komunikaciju, što je esencijalno kod aktivnosti kao
što su bežanje, hranjenje, parenje i sl. Endokrini sistem
proizvodi hormone koji kontrolišu sporije procese kao rast,
sazrevanje i mnoge druge metaboličke funkcije. Nervni
sistem ima direktnu i primarnu ulogu u hormonalnoj
produkciji i blisko je povezan sa endokrinim sistemom.
Izvor sekrecije su neurosekretorni organi i grupe neurona.
Sekretovane supstance se prenose preko nervnih vlakana
koja se najčešće završavaju u bliskoj vezi sa vaskularnim
strukturama. Na tom mestu se formiraju neurohemalni
organi u kojima se produkti sekrecije skladište i otpuštaju
iz njih. Neurohemalni organi su široko rasprostranjeni,
a normalna funkcija većine ili svih žlezda je zavisna od
regulacije nervnog sistema, bilo direktno preko nervnih
puteva ili preko hormonalnih mehanizama.
Hormoni i endokrina funkcija je najbolje izučena kod
beskičmenjaka koji su morfološki najsloženiji. Jedan od
razloga je što visoko organizovane životinje (npr. insekti)
trebaju detaljniju kontrolu i integrisanost od manje
organizovanih organizama (npr. morske sase). Drugi razlog
je da su mnoge funkcije kod složenih organizama poverene
specijalizovanim organima. Slični ili istovetni molekuli glasnici
kao i odgovarajući receptori, koji se nalaze kod kičmenjaka,
su identifikovani kod jako različitih grupa beskičmenjaka,
kao i kod jednoćelijskih organizama, što ukazuje na
fundamentalnu sličnost biohemijskih mehanizama (npr.
insulin, ili materije koje u radioimunološkim analizama
identično reaguju na insulin, pronađeni kod insekata,
annelida, mekušaca i jednoćelijskih eukariota; holecistokinin
je pronađen kod puževa i sl).
Kao i kod kičmenjaka, mnoge funkcije beskičmenjaka
takođe su hormonski regulisane (npr. promena boje tela,
polaganje jaja, metamorfoza, metabolizam, rast, sazrevanje,
smrt itd). Najbolje i najdetaljnije, od svih beskičmenjaka, su
izučeni insekti zbog njihove dostupnosti, lakog sakupljanja,
gajenja, razmnožavanja, njihove tolerancije na drastične
hirurške zahvate i zbog njihovog ekonomskog značaja. Iako
su insekti i pretstavnici kičmenjaka evolutivno divergentne
vrste, njihovi endokrini sistemi su razvili brojne slične
osobine (npr. metamorfoza insekata pokazuje da se principi
endokrine regulacije kod kičmenjaka mogu primeniti i na
beskičmenjačke vrste).
Insekti imaju odvojene polove. Tokom “udvaranja”, mužjak
deponuje spermatozoide u ženskom reproduktivnom traktu,
a do same fertilizacije ne dolazi tokom parenja već kasnije,
neposredno pre nego što ženka položi jaja. Po izleganju iz jaja,
insekti prolaze kroz različite stadijume razvića do dostizanja
polne zrelosti, odnosno prolaze kroz metamorfozu (meta
– promena; morph – struktura, forma).
211
13.1. METAMORFOZA INSEKATA MOžE
BITI NEPOTPUN ILI POTPUN PROCES
Postoje dva osnovna tipa metamorfoze. Stenice, skakavci i
bubašvabe prolaze kroz nepotpunu metamorfozu i nazivaju se
hemimetabolnim insektima (hemi – delimično, postepeno;
metabolous – promena). Kod ove grupe insekata juvenilne
forme se nazivaju nimfe, slične su adultnim oblicima od
kojih se razlikuju jedino po tome što su manje, a krila i
reproduktivni organi im nisu potpuno razvijeni. Muve, leptiri
i moljci pripadaju grupi holometabolnih insekata (holo
– potpuno) i prolaze kroz potpunu metamorfozu. Kod ovih
insekata, larva se razvija u lutku, a lutka u adulta. I larva
i lutka se u potpunosti razlikuju od adultnog oblika.
U slučaju hemimetabolnog razvoja, iz jajeta se razvija
nimfa, koja prolazi kroz nekoliko razvojnih stupnjeva.
Sa svakim stupnjem, epidermalne ćelije koje leže ispod
kutikule sintetišu novu kutikulu. Stara kutikula se
odbacuje (proces se naziva presvlačenje ili ecdysis), a nova
izbija na površinu dok je još mekana i savitljiva. Da bi je
uvećala, životinja uzima vazduh u prednje crevo i “naduvava
se”. Vazduh vrši pritisak na telesnu tečnosti potiskuje je
tako da ona protiče skoro pa pravolinijski, što potpomaže
konačno uobličavanje spoljašnjih struktura, nakon čega
kutikula očvrsne. Ovako uvećana kutikula obezbeđuje
prostor za rast unutrašnjih organa do sledećeg presvlačenja.
Periodi između dva razvojna stupnja nazivaju se instari.
Hemimetabolne nimfe ukupno prolaze kroz četiri do osam
instara, a njihov tačan broj je karakterističan za vrstu.
Nakon poslednjeg instara razvija se polno zreo adult sa
potpuno razvijenim krilima. Adultni oblici ne prolaze kroz
dalje razvojne stadijume.
Slika 13.1. Holometabolni životni ciklus svilene bube Bombyx mori
U slučaju holometabolnog razvoja, iz jajeta se razvija larva.
U zavisnosti od vrste, larve mogu biti gusenice ili magoti.
Poput hemimetabolnih nimfi, i holometabolne larve prolaze
kroz nekoliko razvojnih stupnjeva, pri čemu se formira nova
kutikula, svaki put veća od prethodne. Nakon nekoliko
presvlačenja larva se razvija u lutku, u kojoj većina
larvalnih tkiva propada i zamenjuje se adultnim tkivima.
Lutka ima mnogo tanju kutikulu od larve i adulta. Njenom
metamorfozom nastaće polno zreo adultni oblik.
13.2. HORMONI I NEUROHORMONI KOJI
KONTROLIšU METAMORFOZU INSEKATA
Metamorfozu insekata kontrolišu tri glavna hormona:
protorakotropni hormon (PTTH, mali protein), ekdison
(steroid) i juvenilni hormon (JH, terpen-derivat masnih
kiselina).
Slika 13.2. Hemijska struktura JH i 20-hidroksi-ekdisona (aktivna forma
ekdisona)
Iako se sam mehanizam metamorfoze razlikuje od vrste do
vrste, pokazano je da ova tri hormona uvek deluju zajedno.
Pored ovih, još nekoliko hormona igra značajnu ulogu u
procesu presvlačenja i metamorfoze. bursikon je protein
koga sekretuju neurosekretorne ćelije centralnog nervnog
212
sistema, i stimuliše tamnjenje i očvršćavanje novonastale
kutikule. Pored toga, hormon eklosion (EH), pre-ekdisis-
okidajući hormon (PETH; engl. pre ecdysis trigerr
hormone) i ekdisis-okidajući hormon (ETH; engl. pre
ecdysis trigerr hormone) su peptidi koji imaju značajnu
ulogu u iniciranju signala koji kontrolišu uobičajene
pokrete tokom presvlačenja. EH sekretuju neurosekretorne
ćelije mozga, dok PETH i ETH sekretuju tzv. Inka ćelije
traheja.
I kod hemimetabolnih i kod holometabolnih insekata,
proces presvlačenja se inicira nervnim impuslima, a kao
rezultat toga, neuroendokrine ćelije produkuju hormon
PTTH. Kao i neuroendokrine ćelije kičmenjaka, ove ćelije
primaju sinaptički signal, integrišu sinaptičku informaciju,
i generišu akcioni potencijal koji pokreće sekreciju hormona
procesom egzocitoze. Aksoni PTTH neuroendokrinih ćelija
se protežu do parnih struktura koje su u bliskoj vezi s
mozgom – corpora allata, gde se PTTH iz nervnih završetaka
i oslobađa i dospeva u hemolimfu. Posredstvom nervnog
sistema, presvlačenje stimulišu brojni signali kao što su
dužina dana, temperatura, određeni oblici ponašanja.
Neuroni koji detektuju ove pojave šalju ekscitatorne
sinaptičke potencijale na PTTH ćelije u mozgu i stimulišu
njihovu sekretornu aktivnost. PTTH putem hemolimfe
dospeva do toraksa, gde stimuliše protorakalne žlezde
na sintezu ekdisona.
Ekdison je prohormon koji se u različitim tkivima
konvertuje u 20-hidroksiekdison. Glavno ciljno tkivo 20-
hidroksiekdisona je epidermis, smešten neposredno ispod
kutikule. 20-hidroksiekdison, poznat i pod nazivom β-
ekdison ili hormon presvlačenja, stimuliše epidermis na
sekreciju enzima koji razlažu staru kutikulu i sintetišu
novu.
Juvenilni hormon (JH) održava juvenilne karakteristike
životinje u razvoju. Oslobađa se iz endokrinih ćelija iz
corpora allata. Dakle, corpora allata je istovremeno mesto
neurosekretornog oslobađanja PTTH (neurohemalni
organ) i endokrina žlezda koja sekretuje JH. Kada 20-
hidroksiekdison deluje na epidermis i nivo JH u hemolimfi
je visok, insekt će se razviti u sledeću, veću juvenilnu
formu odnosno veću larvu (kod holometabolnih insekata)
ili nimfu (kod hemimetabolnih insekata). Tokom poslednjih
stadijuma larvalnog razvića, odnosno razvića nimfe, corpora
allata postaje inaktivna, pa će i nivo JH u hemolimfi biti
veoma nizak. Visok nivo 20-hidroksiekdisona, a nizak nivo
JH u hemolimfi, rezultiraće razvijanjem lutke ili adultnog
oblika. Kod holometabolnih insekata, ekdison nastavlja da
se sekretuje (i konvertuje u 20-hidroksiekdison) pri kraju
stadijuma lutke. Zbog nedostatka JH, 20-hidroksiekdison
inicira metamorfozu u adultni oblik.
Na koji način 20-hidroksiekdison i JH ostvaruju svoje efekte
na ciljne ćelije? Oba hormona su liposolubilni, i kao takvi
prolaze kroz ćelijsku membranu i vežu se za intracelularne
receptore u ciljnim ćelijama. Kompleks hormon-receptor
aktivira ili inhibiše transkripciju specifičnih gena. Insekti
poseduju larvalne gene, gene lutke (kod holometabolnih
oblika) i adultne gene. Kako životinja prolazi kroz životni
ciklus, odgovarajuća kombinacija 20-hidroksiekdisona i
JH kontroliše ekspresiju ovih gena, a proteini koji su njima
kodirani utiču na funkcije ciljnih ćelija.
U laboratorijskim uslovima je moguće hirurški ukloniti
corpora allata-u, a samim tim i izvor JH. Ukoliko se
ova procedura izvede u ranim fazama razvića, umesto
prelaska u novu juvenilnu formu, eksperimentalna životinja
metamorfozira u veoma sitan, sterilan adultni oblik.
Nasuprot ovome, larva ili nimfa u završnim fazama razvića
može se tretirati dodatnim količinama JH, i to implantacijom
corpora allata iz ranijih faza razvića ili apliciranjem JH na
površinu tela. U ovom slučaju, eksperimentalne životinje
ne metamorfoziraju u adultni oblik, već se razvijaju u
džinovske larve ili nimfe.
EH, PETH i ETH su takođe esencijalni za razvoj insekata.
Pri svakom presvlačenju, insekt mora da napusti svoju
staru kutikulu. Napuštanje poslednje kutikule nimfe
(kod hemimetabolnih insekata) ili larvalne kutikule (kod
holometabolnih insekata) je od ključnog značaja za normalno
preživljavanje i reprodukciju adulta, ka čemu se zapravo teži
u svim prethodnim fazama životnog ciklusa. Oslobađanje
stare kutikule omogućuju specifični pokreti životinje. Tako,
rad mišića holometabolnih larvi omogućuje odvijanje veoma
preciznih pokreta. Pre samog napuštanja kutikule, larva se
na karakterističan način priprema za presvlačenje, što traje
oko jedan sat (larva ispoljava tzv. pre-ekdisiono ponašanje
odnosno, pripremu za presvlačenje, koje traje oko jedan sat).
U ovom pripremnom periodu (pre-ecdysis), na dorzalnoj
strani svakog segmenta započinju kontrakcije muskulature
telesnog zida i postepeno zahvataju ventralnu stranu
segmenata. Samo presvlačenje ili tzv. ekdisiono ponašanje,
podrazumeva samo odbacivanje stare kutikule i traje oko
deset minuta. Ono uključuje peristaltičke talase kontrakcija
koji se kreću od zadnjeg ka prednjem delu tela. Slično
ponašanje se javlja i prilikom presvlačenja na završetku
instara i kod holometabolnih i kod hemimetabolnih insekata.
Šta je signal za kontrakciju skeletnih mišića telesnog zida?
21
Inka ćelije u trahejama sekretuju PETH i ETH. Ovi peptidi
stimulišu neuronske mreže u centralnom nervnom sistemu,
koje kontrolišu koordinisanu mišićnu aktivnost. PETH i ETH
se oslobađaju pre svakog presvlačenja i kod hemimetabolnih
i kod holometabolnih insekata. Sekretornu aktivnost Inka
ćelija stimuliše hormon eklosion (EH), ali verovatno i druge
endokrine i neuroendokrine supstance. Zapravo, nervna,
neuroendokrina i endokrina aktivnost zajedno koordinišu
fiziološke procese koji vode ka presvlačenju.
Nakon metamorfoze, adult je spreman za reprodukciju. Za
uspešnu reprodukciju, corpora allata (koja pre poslednjeg
presvlačenja postaje inaktivna i prestaje sa sekrecijom JH)
ponovo počinje sa sekrecijom JH. Važno je napomenuti da
JH adulta ima gonadotropno dejstvo, i stimuliše produkciju
jaja i spermatozoida, kao i feromona koji su neophodni za
samo parenje. JH stimuliše i sekreciju ekdisona, koji se
kod adulta ne produkuje u protorakalnim žlezdama već u
ovarijumima. Ekdison se konvertuje u 20-hidroksiekdison,
i stimuliše masno telo (ima slične funkcije kao jetra
kičmenjaka) na produkciju tzv. proteina žumančane kese
koji se transportuju u ovarijume i inkorporiraju u jaja. Sa
razvijanjem adulta koji su sposobni da produkuju gamete
i emituju hemijske signale kojima privlače partnera, sve je
spremno za započinjanje novog životnog ciklusa.
Slika 13.3. Najznačajnije nervne i endokrine strukture koje učestvuju u
metamorfozi insekata
(u tabeli 13.1. su dati produkti endokrine i neuroendokrine sekrecije)
21
Hormon Vrsta molekula Vrsta signala Mesto sekrecije Ciljno tkivo Dejstvo
Protorako-tropni
hormon (PTTH)
Protein (mol.
masa oko 5000)
Neuro-
endokrini
Mozak,aksonski
završeci se protežu
docorporaallata-e
Protorakalne žlezde Inicira presvlačenje tako što
stimuliše oslobađanje ekdisona
iz protorakalnih žlezda
Ekdison (hormon
presvlačenja)
Steroid Endokrini Protorakalne
žlezde larve/nimfe;
ovarijum adulta
Epidermis
larve/nimfe; masno
teloadulta
Kada se konvertuje u aktivan 20-
hidroksiekdison, promoviše ćelijske
mehanizme za razlaganje stare i sintezu
nove kutikule; stimuliše produkciju
žumančanih proteina kod adulta
Juvenilni
hormon (JH)
Terpen (derivat
masnih kiselina)
Endokrini Corporaallata Epidermis
larve/nimfe;
ovarijum adulta
Sprečava formiranje adultnih
struktura i pospešuje nastajanje
larvalnih i struktura nimfe; kod
adulta ima gonadotropno dejstvo
Hormon
eklosion (EH)
Peptid Neuroendokrini Mozak Inka ćelije, moguće
i druge ćelije
Stimuliše sekreciju PETH
i ETH iz Inka ćelija
Pre-ecdysis
okidajući hormon
(PETH)
Peptid Endokrini Inka ćelije traheja Neuronske mreže
u mozgu
Koordiniše pripremu za
odbacivanje kutikule
Ecdysis okidajući
hormon (ETH)
Peptid Endokrini Inka ćelije traheja Neuronske mreže
u mozgu
Koordiniše finalne faze
odbacivanja kutikule
Bursikon Velikiprotein
(mol. masa
oko 35000)
Neuro-
endokrini
Mozak i moždano stablo Kutikulaiepidermis Tamnjenje i očvršćivanje nove kutikule
Tabela 13.1. Najznačajniji hormoni i neurohormoni koji kontrolišu metamorfozu insekata
21
LITERATURNI IZVORI
Abbas AK & Lichtman AH (2002): Basic immunology. WB Saunders Company.
Abbas AK & Lichtman AH (2003): cellular and Molecular immunology. WB Saunders Company.
Bolander FF (2004): Molecular Endocrinology. Elsevier Academic Press
ConnMP & Means AR (2000) Principles of Molecular Regulation. Humana Press
Davidović V (2003): Uporedna fiziologija životinja. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva. Beograd
Ganong WF (2005): Review of Medical Physiology. Lange/WCB McGraw-Hill Companies.
Germann WJ & Stanfield CL (2005): Principles of human Physiology. Pearson Education & Benjamin Cummings.
Griffin EJ, Ojeda RS [2004]. Text Book of Endocrinology Physiology. Oxford University Press
Hill RW, Wyse GA & Anderson M (2004): Animal Physiology. Sinauer Associates.
Junquiera LC & Crneiro J (2005): Basic histology. The McGraw-Hill Companies.
Kovačević R, Kostić T, Andrić S & Zorić S (2005): Opšta fiziologija životinja. WUS Austria.
Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky LS & Darnell J (2004). Molecular cell Biology.
WH Freeman and Company.
Marić D, Stojiljković S (1990): Opšta fiziologija životinja. Prirodno-matematički fakultet, Univerzitet u Novom Sadu.
Matavulj M, Kostić T & Andrić S (2005): Endokrinologija. WUS Austria.
Randall D, Burggren W & French K (1997): Eckert Animal Physiology – mechanisms and adaptations. WH Freeman
and Company.
Rosenzweig MR, Breedlove MS & Watson NV (2005): Biological Psychology. Sinauer Associates.
Schmidt-Nielsen K (1997): Animal Physiology – adaptation and environment. Cambridge Univerisity Press.
Seeley RR, Stephens TD & Tate P (2000): Anatomy & Physiology. WCB Mc Graw-Hill Companies
Silverthorn DU (2004): human Physiology. integrative aproach. Pearson Ed. & Benjamin Cummings.
Sperelakis N (1998): cell Physiology. Academic Press.
Willmer P, Stone G & Johnston I (2005): Environmental Physiology of Animals. Blackwell Publishing.
Autori:
Silvana Andrić, Tatjana Kostić, Nebojša Andrić, Sonja Zorić
Izdaje:
WUS Austria
Daniel Print
Univerzitet u Novom Sadu,
Prirodno-matematički fakultet
Naslovnu sranu osmislili:
NINI i TEJ
Grafičko oblikovanje:
Predrag Nikolić
Štampa:
Daniel Print
CIP - Каталогизација у публикацији
Библиотека Матице српске, Нови Сад
591.1(076.58)
Uporedna fiziologija životinja: skripta za studente biologije /
Silvana Andrić... : [et. al.] - Austria :
WUS, 2006 (Novi Sad : Daniel Print). - 228 str. : ilustr. ; 21 cm
Tiraž: 200.
ISBN86-7031-074-0
1. Andrić, Silvana
a) Životinje - Fiziologija
COBISS.SR-ID 209860615

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->