Predgovor

Ova skripta je rezultat realizacije projekta finansiranog

od strane WUS-Austrija u okviru programa CDP+ (Course
Development Program) za predmet Uporedna fiziologija
ivotinja za studente biologije Prirodno-matematikog
fakulteta, Univerziteta u Novom Sadu.
Namera autora je bila da prue studentima informacije
koje e im pomoi da razumeju kako funkcioniu ivotinje,
kao i da otkriju da veliki broj problema u izuavanju
fiziologije ivotinja moe biti razumljiv ako se razume
nekoliko osnovnih principa. Skripta je pisana sa eljom
da se studentima olaka prihvatanje fiziolokog naina
razmiljanja i omogui razumevanje fundamentalnih
mehanizma ouvanja homeostaze, koje ivotinje koriste u
stalnoj borbi za opstanak. Tekst skripte sadri poglavlja koja
opisuju uporedne karakteristike i funkcije telesnih tenosti,
kao i opis mehanizama imunog odgovora, zatim uporedni
pregled fukcionalne organizacije svih organskih sistema,
i na kraju integrativnu i regulatornu funkciju endokrinog
sistema.
Ova skripta je pokuaj formiranja pisanog materijala iz
kursa Uporedna fiziologija ivotinja iji su idejni tvorci Prof.
Dr. Desanka Mari i Prof. Dr. Irena Simonovi, a koji se od
poetka postojanja Instituta za bioligiju izvodi kao obavezan
predmet za sve bioloke smerove Prirodno-matematikog
fakulteta.
Veliko hvala naim mladim fiziolozima, Kristini Pogrmi
i Mariji Janji na pomoi oko tehnike obrade slika i
korekture teksta, kao i Predragu Nikoliu za tehniko
grafiko oblikovanje i strpljenje.
Na kraju, jedno jednostavno i ogromno hvala G-dinu Gezi
Danijelu (tamparija Daniel Print na ogromnom razumevanju
i finansijskoj podrci u nameri da naim studentima
obezbedimo skriptu koja e im, nadamo se, bar donekle
olakati savlaivanje predvienog programa kursa.

Autori
SADRAJ
1. UPOREDNI PREGLED CIRKULIUIH TELESNIH TENOSTI 3
1.1.HIDROLIMFA 3
1.2.HEMOLIMFA 3
1.3.KRV 6
1.4.RESPIRATORNIPIGMENTI 32
2. OSNOVNI PRINCIPI ORGANIZACIJE I FUNKCIJE IMUNOG SISTEMA44
2.2. URODJENI IMUNI ODGOVOR 53
2.3.STEENI (ADAPTIVNI) IMUNI ODGOVOR 66
3. UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA CIRKULATORNOG SISTEMA 78
3.1.OPTI PRINCIPI FUKCIONISANJA CIRKULATORNOG SISTEMA78
3.2. KANALNI SISTEM ZA CIRKULACIJU 78
3.3. OTVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU 78
UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA CIRKULATORNOG SISTEMA 78
3.4. ZATVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU 81
4. UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA RESPIRATORNOG SISTEMA 95
4.1. OSNOVNI PRINCIPI RESPIRACIJE I RAZMENE GASOVA 96
4.2.RAZMENA GASOVA KOD BESKIMENJAKA 98
4.3. RAZMENA GASOVA KOD KIMENJAKA 103
5. UPOREDNI PREGLED FUNKCIJA GASTROINTESTINALNOG TRAKTA116
5.1. ISHRANA 116
5.2. VARENJE HRANE 121
5.3 ABSORPCIJA HRANLJIVIH MATERIJA 127
5.4 REGULACIJA FUNKCIJE GASTROINTESTINALNOG SISTEMA 129
5.5 PROMENE U DIGESTIJI I ABSORPCIJI U ZAVISNOSTI
OD DELOVANJA RAZLIITIH FAKTORA 132
6. OSNOVNI PRINCIPI FIZIOLOGIJE EKSKRECIJE I OSMOREGULACIJE 134
6.1.PROMETVODEIELEKTROLITA:UVODIMEHANIZMI 134
6.2.PROMETVODEIELEKTROLITA:
MEHANIZMI ADAPTACIJE IVOTINJA U NJIHOVOJ
IVOTNOJ SREDINI 134
OSNOVNIPRINCIPI FIZIOLOGIJE EKSKRECIJE
I OSMOREGULACIJE 134
6.3. FUKCIONALNA ORGANIZACIJA SISTEMA ZA
EKSKRECIJU I OSMOREGULACIJU 137
6.4. EKSKRECIJA AZOTNIH MATERIJA KAO PRODUKATA RAZGRADNJE
PROTEINAIPURINSKIHIPIRIMIDINSKIHBAZA-KATABOLIZAM
PROTEINAIPURINA 138
7. OSNOVNI PRINCIPI I MEHANIZMI TERMOGENEZE
I TERMOREGULACIJE 141
7.1.OSNOVNIPRINCIPITERMOGENEZE
DETERMINANTETELESNETOPLOTEITEMPERATURE 141
7.2. TEMPERATURNA KLASIFIKACIJA IVOTINJA 142
7.3.REGULACIJA TEMPERATURE KOD ENDOTERMNIH IVOTINJA144
7.4. REGULACIJA TEMPERATURE KOD EKTOTERMNIH IVOTINJA148
8. FUNKCIJE JETRE 152
9. ORGANIZACIJA ENDOKRINOG SISTEMA 155
HEMIJSKA KOMUNIKACIJA KAO NAIN REGULACIJE
FIZIOLOKIH PROCESA 155
HORMONI SE VEZUJU ZA SPECIFINE RECEPTORSKE
MOLEKULE KOJE EKSPRESUJU CILJNE ELIJE 156
KONCENTRACIJA HORMONA U CIRKULACIJI VARIRA 156
HEMIJSKA PRIRODA HORMONA 157
FUNKCIJE HORMONA 159
REGULATORNIMEHANIZMIPOVRATNIHSPREGA 163
9.1. SINTEZA, SKLADITENJE I SEKRECIJA HORMONA 164
9.2. MEHANIZMI DELOVANJA HORMONA 167
10. HIPOTALAMINA KONTROLA ADENOHIPOFIZE 173
SEKRECIJA HIPOTALAMINIH HORMONA 175
MEHANIZAM DELOVANJA HIPOFIZOTROPNIH HORMONA 175
10.1.HORMONI PREDNJEG RENJA HIPOFIZE 176
GONADOTROPNIHORMONIADENOHIPOFIZEIPROLAKTIN 178
TIREOSTIMULIAJUI HORMON 179
ADRENOKORTIKOTROPNIHORMON 179
HORMONRASTA 180
10.2.HORMONI SREDNJEG RENJA HIPOFIZE 183
10.3.HIPOTLAMINA KONTROLA FUNKCIJA NEUROHIPOFIZE183
FIZIOLOKI EFEKTI I KONTROLA SEKRECIJE OKSITOCINA 187
11. PINEALNA LEZDA 190
12. ENDOKRENA FIZIOLOGIJA REPRODUKTIVNOG SISTEMA 192
DIFERENCIJACIJA POLOVA 192
12.1.MUKIREPRODUKTIVNISISTEM 193
MEHANIZAM DELOVANJA ANDROGENA 196
FIZIOLOKIEFEKTIANDROGENA 196
KONTROLA TESTIKULARNE FUNKCIJE 197
12.2. ENSKI REPRODUKTIVNI SISTEM 198
13. FIZIOLOGIJA ENDOKRINOG SISTEMA INVERTEBRATA 210
HORMONI PRESVLAENJA I METAMORFOZE KOD INSEKATA 210
13.1. METAMORFOZA INSEKATA MOE BITI
NEPOTPUNILIPOTPUNPROCES 211
13.2. HORMONI I NEUROHORMONI KOJI KONTROLIU
METAMORFOZUINSEKATA 211

Pojava vieelijskih organizama, evolutivno posmatrano,

bila je povezana sa razvitkom sistema koji su obezbedili
integraciju pojedinih delova tela u jedinstvenu funkcionalnu
celinu. Ovaj put integracije organizama vri se u dva pravca:
nervni put integracije organizama (razvoj CNS) i humoralni
put integracije organizama (pojava i razvoj sistema za
cirkulaciju telesnih tenosti). Blagodarei cirkulaciji tenosti
obezbedjuje se stalna uzajamna hemijska veza izmedju
razliitih organa odnosno delova tela. Drugim reima
preko telesnih tenosti specifine hemijske materije koje
se sintetiu u jednim elijama dospevaju do drugih; ovim
putem se elije snabdevaju hranjivim materijama, vri se
promet gasova izmedju spoljanje sredine i elija i vri se
oslobadjanje elija od produkata metabolizma (ekskrecija).
Pratei telesnu tenost kao unutranju sredinu poev od
najprostijih vieelijskih organizama pa do kimenjaka
nailazimo na telesne tenosti sve sloenijeg sastava i sve veeg
broja funkcija. Uslonjavanje telesne tenosti ide uporedo sa
optim uslonjavanjem ivotinjskih organizama, i izmedju
ostalog, praeno je razvitkom i diferencijacijom sistema
sudova kojima se ove tenosti kreu u telu ivotinja.
Na osnovu stepena sloenosti telesnih tenosti koje cirkuliu
u organizmu razliitih ivotinja, a i na osnovu evolucije
sistema za cirkulaciju razlikuju se sledei tipovi telesnih
tenosti:
- hidrolimfa
- hemolimfa
- krv
- limfa
1.1. HIDROLIMFA
Hidrolimfa je telesna tenost najprostijeg sastava, to je ustvari
tenost spoljanje sredine u kojoj ivotinja ivi. Drugim
reima, hidrolimfa je cirkuliua telesna tenost koja ne
poseduje sopstvene organske i neorganske materije.
Ona je karakteristina za Spongia, Coelenterata i Turbellaria.
Hidrolimfa dospeva iz spoljanje sredine i cirkulie u
kanalnom ili gastrovaskularnom sistemu. Centralni deo tog
sistema zauzima eludac od koga polaze radijalni kanali koji
su obloeni trepaljavim epitelom koji obezbedjuje stalni tok
hidrolimfe u jednom pravcu. Prolazei kroz telo ivotinje ona
prenosi rastvoren kiseonik koji difuzijom dospeva do elija
koje ga koriste. Hidrolimfa nije nosilac funkcije vezivanja
kiseonika nego samo transporta fiziki rastvorenog kiseonika
u vodi. Neki dupljari poseduju proteinske materije koje se
smatraju za pretee respiratornih pigmenata
Hidrolimfom se u telo ivotinje unose i hranljive materije
rastvorene u vodi. Hidrolimfa koja izlazi iz organizma je
osiromaena hranljivim materijama i obogaena produktima
elijskog metabolizma.
1.2. HEMOLIMFA
Hemolimfa je sloena telesna tenost koja je po svojim
karakteristikama vrlo udaljena od hidrolimfe. To je telesna
tenost koja cirkulie u otvorenom sistemu za cirkulaciju
telesnih tenosti tj. cirkulie delom kroz izdiferencirane
sudove koji podseaju na krvne sudove, a delom se izliva u
hemocel ili upljine oznaene kao lakune (manji) i sinuse
(vee) i tako stupa u kontakt sa elijama organizma.
UPOREDNI PREGLED
CIRKULIUIH TELESNIH TENOSTI
01

Hemolimfa je cirkulirajua tenost zastupljena kod veine

beskimenjaka (crva, sa izuzetkom Tubrelaria, mekuaca,
bodljokoaca, rakova, insekta i plataa).
ta hemolimfu ini sloenom telesnom tenou?
1. Sopstvene organske i neorganske materije (sastav
hemolimfe samo delimino zavisi od spoljanje sredine)
2. Sadri respiratorne pigmente
3. Sadri elijske elemente
1.2.1. Sastav hemolimfe
Neorganski sastojci: H
2
O (95-97%) u formi slobodne vode
(rastvara) i vode vezane za proteine hemolimfe.
Od neorganskih materija dominiraju hloridi (koncentracija
varira obino od 0.6-0.7%) i to najvie vezani za Na
+

(dominantni ekstracelularni katjon). Koncentracija NaCl u
hemolimfi vodenih beskimenjaka je mnogo manja nego kod
suvozemnih, a najveu koncentraciju imaju larveni oblici
neki do 2-2,5% (npr. Tenebrionida 2.13%). Sem hlorida u
hemolimfi su zastupljeni bikarbonati i fosfati (sulfati u tragu),
koji zajedno sa aminokiselinama i proteinima predstavljaju
puferske sisteme hemolimfe koji obezbedjuju pH hemolimfe.
pH hemolimfe se kree od 6.4-8.0. Pri ovakvom pH mineralne
soli su disocirane i obezbedjuju osmotski pritisak.
Organski sastojci:
Proteini-albumini i globulini. Njihova koncentracija kod
razliitih predstavnika varira: npr. Helix ima znatno vie
proteina nago Anodonta (minimalne koliine) to pokazuje
da su Helide na viem evolutivnom stupnju u odnosu na
Anodontu. Koncentracija proteina u evolutivnom nizu u
ivotinjskoj seriji se poveavala. Iako koncetracija proteina
dosta varira u zavisnosti od vrste, ona je konstantna za
odredjenu vrstu, odnosno nije zavisna od fizioloke aktivnosti
ivotinje.
Proteini obezbedjuju koloidno-osmotski pritisak tzv. onkotski
pritisak. Glavnu ulogu u odravanju koloidno osmotskog
pritiska imaju albumini dok globulini znatno manje.
U poredjenju sa osmotskim pritiskom koji obezbedjuju
disosovane soli, pritisak koji obezbedjuju proteini je
neznatan, a zavisi kako od koliine proteina tako i od
molekulske mase.
Hemolimfa ne sadri belanevinu fibrinogen, te ona ne
koagulie, u smislu aktivacije efikasnog kaskadnog sistema
za koagulaciju krvi kakav postoji kod kumenjaka. Medjutim,
neki sistemi za koagulaciju hemolimfe ipak postoje. Poznato
je da hemolimfa renog raka (Astacus fluviatilis) prelazi iz
tenog u vrsto agregatno stanje, ali mehanizam kojim se
ovo ostvaruje do sada nije potpuno rasvetljen. Kod insekata
koagulacija ukljuuje interakciju izmeu pojedinh klasa
hemocita kao to su plazmatociti, granulociti, enocitoidi
i sferociti i faktora rastvorenih u hemolimfi. Sistem za
koagulaciju kod insekata se javlja ne samo kao posledica
prodora mikroorganizma nego i kao odgovor na povredu a
sve u cilju zatite od gubitka hemolimfe. Dva tipa mehanizma
koagulacije su do danas prouena kod beskimenjaka. Prvi
koji je naen kod rakova i insekata, podrazumeva formiranje
gel stanja hemolimfe polimerizacijom koagulacionih proteina.
Ovaj proces je katalisan, Ca
++
zavisnom transglutaminazom,
enzimom koji se oslobaa iz hemocita ili miinih elija. Kod
insekata znaajanu ulogu imaju i lipoforini koji se unakrsno
povezuju tokom koagulacije. Drugi tip formiranja gel stanja
hemolimfe, podsea na proces koagulacije kod kimenjaka tj.
obuhvata kaskadnu aktivaciju serin-proteaza a mehanizam
aktivacije ovih enzima zavisi od Ca
++
jona.
U hemolimfi se mogu nai proteini koji imaju razliite
funkcije u organizmu kao to su: rezervni proteini,
transportni proteini (lipoforini), enzimi i njihovi inhibitori
(naroito inhibitori proteaza), ovarijalni proteini, respiratorni
pigmenti, antibakterijski proteini, lektini, proteini toplotnog
oka i drugi.
Poseban znaaj u dizajnu hemolimfe imaju respiratorni
proteini. Oni vre transport gasova tj. hemijski vezuju kiseonik
na nivou respiratornih povrina i transportuju ga do tkiva gde
se otputa i difunduje u elije. Respiratorni pigmenti mogu
biti lokalizovani ekstracelularno, rastvoreni u hemolimfi ili
u elijama. Svi respiratorni pigmenti su kompleksi metala i
proteina metaloproteini ili hromoproteini (zato to im metal
daje boju). Na osnovu zoolokih i biohemijskih kriterijuma
respiratorni pigmenti su klasifikovani u 6 grupa: hemoglobin,
hemeritrin, hlorokruorin, hemocijanin koji se moe podeliti
u dve grupe: hemocijanin molusaka i hemocijanin artropoda
i ahroglobin.
Amino kiseline karakteristika hemolimfe, pre svega
insekatske hemolimfe, je postojanje visokog sadraja
aminokiselina (20-100 mmol/l u odnosu na oveka 2-3
mmol/l). To su slobodne aminokiseline koje se ne nalaze
u formi proteina. Postoje odredjene razlike izmedju vrsta,
odnosno u okviru iste vrste u zavisnosti od stadijuma
razvia i ishrane. Znaaj visokog nivoa amino kiselina u
hemolimfi nije potpuno razjanjen. One imaju gradivnu
funkciju tj koriste se za biosintezu proteina tkiva. Smatra se
da uestvuju u regulaciji osmolarnosti hemolimfe i da mogu
predstavljati izvore energije npr. prolin je jedan od izvora
energije kod muva i krompirove bube. Takodje, pokazano je
da tirozin uestvuje u procesu formiranja kutikule.

Tabela 1.1. Onkotski i osmotski pritisak u telesnim tenostima

ivotinjske grupe koloidno-osmotski P
(mmHg)
osmotski P
(mmHg)
ukupniP
(mmHg)
Aplizija (Gastropoda) 0.20 1.78 1.80
Omar
(Homarus vulgaris; rak)
1.15 7.35 8.50
Octopus vulgaria 3.24 36.70 40.00
aba 4.20 45.8 50.00
Glukoza koliina glukoze u hemolimfi takole varira kod
razliitih predstavnika. Medjutim postoje variranja i kod
jedne iste vrste, odnosno kod jedne iste jedinke u zavisnosti
od fizioloke aktivnosti.
Tabela 1.2. Koncentracija glukoze u hemolinfi kod pojedinih
predstavnika
ivotinjske grupe koncentracija glukoze mg%
Helix 3-30
Insekti 10-50
reni rak 6-36
Maksimalna je koncentracija kada se ivotinja nalazi u fazi
aktivnog fiziolokog stanja (u naim klimatskim uslovima:
prolee, leto, rana jesen), a minimalna u fazi fizioloke
pasivnosti tzv. letargije (zima). To je sasvim jasno ukoliko
se zna da je glukoza osnovna energetska materija za elije:
u toku fizioloke aktivnostu ivotinja se aktivno hrani,
intezivirani su metaboliki procesi te se troi glukoza. U
fazi letargije metaboliki procesi su usporeni, a glukoza
se dobija na raun glikogena iz elija ili hepatinih elija
hepatopankreasa.
U hemolimfi beskimenjaka se susreu velike fluktacije u
pogledu koncetracije glukoze (pu 10x, insekti 50x itd...).
Kimenjaci, naroito sisari, su manje tolarantni na variranja
u koncentraciji glukoze (ovek: 80-120 mg%, a dijabetiari
300mg%)
U hemolimfi insekata, se u veoj koliini moe nai i
trehaloza (1-5%) koja takodje predstavlja energetski izvor
za mnoga tkiva.
Lipidi nisu zastupljeni jednako kod svih predstavnika.
U hemolimfi insekata se nalaze fosfolipidi, triacilglicerol,
diacilglicerol, steroli, slobodne masne kiseline. Lipidi se
u hemolimfi uglavnom nalaze vezani za neke nosae tj
transportere. Lipoforini su lipoproteini, koji funkcioniu
kao transporteri za lipide u hemolimfi insekata. Kod ovih
ivotinja lipidi se degradiraju i absorbuju u srednjem
crevu kao triacilgliceroli, diacilgliceroli i fosfolipidi a zatim
transportuju hemolimfom po telu ivotinje. Kod insekata
postoje bar dve vrste lipoforina: lipoforin koji transportuje
diacilglicerol i lipoforin koji transportuje triacilglicerol.
Takodje, steroidni hormon-juvenilni hormon se u hemolimfi
transportuje vezan za lipoforine.
Organske kiseline pokazano je postojanje malih molekula
organskih kiselina. To su one koje se mogu nai i u ciklusu
trikarbonskih kiselina npr. citrat, sukcinat, fumarat, malat,
oksalacetat. Uloga ovih jedinjenja nije najjasnija, ali bi mogla
biti povezana sa energetskim statusom organizma.
Polioli su alkoholi koji su detektovani u hemolimfi pre
svega glicerol, manitol, treitol. Ova jedinjenja su vani kao
krioprotektanti odnosno deluju kao antifriz molekuli. U
veoj koncentraciji se mogu nai u hemolimfi organizama
koji prezimljuju u dijapuzi.
1.2.2. Hemociti
Hemociti su uobliena telaca tj. uoblieni elementi
vaskularnog sistema, koji se prvi put sreu u hemolimfi.
Njihov broj je razliit kod razliitih predstavnika.
bodljokoci 6-11000
rakovi 8-14000; 26-40000
Helix 10-30000
crvi 25-80000
Meutim, postoje variranja u broju hemocita unutar iste
vrste, kao i kod jedne jedinke u odnosu na godinja doba.
U vreme kada su ivotinje aktivne hemocita ima u velikom
broju (prolee, leto, rana jesen). Tokom zime, kada se
ivotinja nalazi u fazi letargije, broj hemocita je smanjen.
To su vie manje loptasta, bezbojna telaca, dimenzija 2-
30 m. Lagano se ameboidno kreu i najee se nalaze u
grupacijama.
Jedina za sada utvrena i dokazana uloga hemocita je
njihovo direktno uestvovanje u speavanju isticanja
hemolimfe iz organizma na mestu oteenja tj. lezije. Na
mestu povrede ili lezije sakuplja se vei broj hemocita, koji
se posle nekog vremena medjusobno slepljuju (podsea na
aglutinaciju trombocita) i nagrade tzv. plazmodijalni ep
koji zatvara razoreni telesni zid. Ova pojava predstavlja
primitivan oblik zatite homeostaze oteenog organizma,
kao to kod kimenjaka obezbedjuje koagulacija krvi.
Postoji nekoliko teorija koje pokuavaju da objasne u
kom organu tj. organima se odvija proces stvaranja,
diferencijacije i maturacije hemocita tj. hemocitopoeza, kako
u toku embrionalnog ivota, tako i u postembrionalnim
stadijumima. Postoje tzv. srednje-mezodermska teorija,
teorija celomske kese, a najvie je prihvaena teorija da se
hemocitopoeza odvija u subezofagijalnom telu, kod adulta

smetenom oko izdiferenciranog dorzalnog vaskularnog

suda. Hemociti prolaze kroz vie stadijuma razvia i
sazrevanja a koji se odvijaju van hemocitopoetskog tkiva
tj. odvijaju se u hemolimfi. Zbog toga se u hemolimfi
mogu nai hemociti u razliitim stadijumima razvoja. U
svakom sluaju, hemocitopoetsko tkivo kod beskimenjaka
funkcionalno odgovara hematopoetskom tkivu kimenjaka,
pa bi shodno tome i u ovom tkivu ta osnovna, poetna
elija u hemocitopoezi bila pluripotentna pramajka elija.
Hemocitopoetski organ iskljuivo sadri pluripotentnu-
stem eliju (prohemocit) i plazmatocite dok su ostale forme
hemocita naene iskljuivo u cirkulaciji to ukazuje da se
stem elija diferencira primarno u plazmatocit dok se ostale
forme obrazuju kada plazatocit dospe u cirkulaciju. to
se tie insekatskih hemocita, veina autora smatra da se
maturacija hemocita najveim delom odvija u hemolimfi, a
samo jednim malim delom i u hemocitopoetskom tkivu.
Glavni tipovi hemocita
Postoje neslaganja u miljenju o broju tipova hemocita kod
beskimenjaka. Najbolje su proueni kod insekata, gde kako
se ini ima i najvie tipova. Najzastupljeniji tipovi hemocita
su prohemociti (PR), plazmatociti (PL), granulociti (GR),
koji iako se nalaze u cirkulaciji predstavljaju prekursorke
elije ostalih tipova, zatim, sferulociti (SPh), adipociti (AD),
enociti ili enocitoidi (OE), koagulociti (CO) ili trombocitoidi
ili cistociti, podociti (PO) i vermiciti (VE).
Generalno je prihvaeno da postoje tri funkcionalna tipa
hemocita:
1) osnovna elija PR
2) fagocitne elije - OE
3) nefagocitne elije - CO
Kao to je ve spomenuto, prva elija u hemocitopoezi
je pluripotentni prohemocit (PR) od koga rastom,
diferencijacijom, sazrevanjem i deobom nastaju ostali tipovi
hemocita.

SPh (sferulociti)

AD (adipociti)
PR PL GR CO (koagulociti, trombocitoidi)
OE (enociti ili enocitoidi)
VE (vermiciti)
PO (podociti)
Fagocitne elije poseduju vei ili manji broj heterogenih
granula (lizozomalnih, bazofilnih, mukopolisaharidnih) i
vakuole. OE poseduju neupadljive vakuole i sitne, svetle
teko vidljive granule (po nekim autorima, te granule
ne postoje, nego se samo javljaju kao artefakt u procesu
bojenja hemocita odredjenom metodom). Fagocitne elije,
kako i samo ime kae, vre fagocitozu raznih stranih tela
(mikroorganizama, partikula nekrotinih tkiva, itd), ime
tite organizam tj. imaju direktnu zatitnu ulogu od raznih
agenasa. Na osnovu ove osobine hemociti fagocitnog tipa
odgovaraju leukocitima kimenjaka. Prisustvo granula u
citoplazmi posebno lizozomalnih i bazofilnih, ukazuje na
aktivnost tj. da ovi hemociti vre inaktivaciju i digestiju
stranih agenasa, esto patogenih, koji ulaze u organizam
preko digestivnog trakta, disajnim putevima (kroz
traheje), ili preko integumenta. Prisustvo vakuola namee
zakljuak da se fagocitirani agensi digeriraju po tipinom
intracelularnom varenju.
Koagulociti (CO) su nefagocitni hemociti. Sinonimi su
trombocitoidi i cistociti. Razliitog su dijametra (3-30 m) i
veoma su osetljive, nestabilne i razgradnji podlone elija.
Jedro im je relativno malo, uglavnom ekscentrino, ovalno, sa
jasno izraenim ivicama. elijska membrana je slabo vidljiva
ukoliko se koagulociti boje klasinim bojama. Citoplazma
poseduje fine heterogene granule. Dosta podseaju na
plazmatocite i granulocite. Membrana koagulocita fomira
tzv. kanale koji imaju funkciju u stvaranju plazmodijalnog
epa. Naime, kroz ove ruptuirane tvorevine se delimino
izliva citoplazma i doprinosi vrem kontaktu izmedju
slepljenih koagulocita ili se ak na ovaj nain i ostvaruje
slepljivanje koagulocita. Smatra se da plazmodijalni ep
nastaje tako to se citoplazma hijalinskog tipa izliva kroz
membranske kanale i doprinosi slepljivanju koagulocita. Za
slepljene koagulocite se veu i druge hemocite, a sve ukupno
uzevi, proces se moe nazvati pasivna aglutinacija. Smatra
se da ozleda favorizuje proces diferencijacije koagulocita od
plazmatocita, kao i da, u zavisnosti od veliine ozlede, ak
i neki drugi tipovi hemocita u nekim stadijumima razvoja,
mogu da se transformisu u koagulocite. Ostali tipovi
hemocita nisu dovoljno istraeni i nije specifino opisana
njihova funkcija.
1.3. KRV
Krv je najsloenija telesna tenost ivotinjskih organizama,
koju karakterie stabilnost u pogledu organskog i
neorganskog sastava oznaena kao homeostazis. Stalnost
sastava krvi je naroito izraena kod homeoterama: ptica
i sisara.
Krv cirkulie u zatvorenom sistemu za cirkulaciju.
Ukupna koliina krvi u odnosu na telesnu masu se
poveavala u toku evolucije.

Tabela 1.3. Srednje vrednosti koliine krvi u odnosu na telesnu masu

ivotinja izraene u %
Ribe 2%
Vodozemci 4.8%
Reptili 5.8%
Ptice 8.2%
Sisari 6.8%
Tabela 1.4. Koliina krvi izraena u odnosu na telesnu masu sisara
izraena u procentima
Svinja 4.6%
zec, zamorac, pacov 4.7%-5.5%
ovek 5%-kod oveka tekog 70kg
govee i ovca 7.1%-8.1%
konj 9.8%
Krv se sastoji od tene komponente (krvni serum/plazma)
i elijskih elemenata.
Krv koja istie iz povreenog krvnog suda kaogulie tj.
prelazi u meku pihtijastu masu-krvni kola iz koga se nakon
izvesnog vremena istisna prozrana ukasta tenost, krvni
serum.
Ukoliko se na neki nain sprei koagulacija krvi npr.
dodavanjem nekog antikoagulansa, elijski elementi e se
posle izvesnog vremena sedimentirati a preostala tenost tj.
supernatant predstavlja krvnu plazmu. Serum ima gotovo isti
sastv kao plazma sa izuzetkom fibrinogena, koji je u procesu
koagulacije preao u fibrin i nalazi se u sastavu koaguluma,
i II, V i VIII faktora koagulacije. Takoe, u serumu se nalazi
vea koncentracija serotonina, noradrenalina i adrenalina
koji su se oslobodili iz raspadnutih trombocita tokom
koagulacije krvi.
Odnos izmeu uoblienih elemenata krvi i plazme izraen
u volumen procentima naziva se hematokrit.
Tabela 1.5. Hematokrit kod niih i viih kimenjaka
ivotinjska grupa plazma elementi
pticeisisari 65-46% 35-54%
nii kimenjaci 85-60% 15-40%
ovek 50-60% 50-40%
Iz ovih podataka se moe zakljuiti da nii kimenjaci imaju
veu koliinu plazme tj. da se tokom evolucije broj elijskih
elemenata poveavao.
1.3.1. Sastav seruma/plazme
Neorganski sastojci:
Voda je u plazmi zastupljena oko 90-92% i nalazi u obliku
slobodne vode (slui kao rastvara) i vezane vode (za
proteine, naroito albumine plazme). U krvi se nalazi oko
0.6-0.9% neorganskih soli od kojih dominraju hloridi, zatim
bikarbonati, fosfati i sulfati. Ove soli su disosovane pri pH
krvi od 7.3-7.5.
Od katjona u serumu/plazmi nalaze se Na, K, Ca, Mg. Neto
malo Fe, Br, Mn, Zn, Cu.
Tabela 1.6. Koncentracija jona u plazmi sisara
joni mg%
Na
+
320-340
K
+
16-22
Ca
++
9-11
Mg
+
2-3
Cl
-
320-36
bikarbonati 60-85
fosfati 14-15
sulfati 0.5-0.2
Organski sastojci:
Proteini. Ukpna koliina proteina plazme/seruma pojedinih
ivotinjskih vrsta se poveavala u toku evolucije.
Tabela 1.7. Koliina proteina u plazmi kimenjaka izraena u g% (g/100
ml plazme)
ivotinjska grupa g%
ribe 2.5
ebe 3.27
kornjaa 3.4
ptice 4.14-4.5
pas 5.4
pacov 5.9
ovek 5.93
konj 7.6
govee 7.2
Prosti proteini plazme su predstavljeni sa tri frakcije:
albumini, globulini i fibrinogen.
Albumini imaju molekulsku masu od 69000 i lako se
rastvaraju u vodi. Albumini su odogovorni za oko 80%
ukupnog onkotskog pritisaka. Frakcionisanjem nisu
izdvojene podfrakcije. Kod viih kimenjaka postoji vea
koliina albumina nego kod niih kimenjaka

Tabela 1.8. Koliina albumina u plazmi kimenjaka

albumini g%
sisari 3.5-5.0
ptice 1.2-3.0
amfibe 0.36-1.0
Globulini imaju molekulsku masu od 176000-1300000.
Frakcija globulina se moe podeliti u subfrakcije:
1
,
2
,
1
,

2
, globulini i fibrinogen. Fibrinogen se zbog svog velikog
fiziolokog znaaja, (uestvuje u procesu koagulacije krvi)
izdvaja u posebnu frakciju. U pogledu koncentracije ukupnih
globulina kod razliitih ivotinjskih vrsta vlada prilino arenilo
tako da se ne mogu izvesti odgovarajue zakonitosti.
Tabela 1.9. Koliina globulini u plazmi kimenjaka
globulini g%
sisari 2.0-4.8
konj 4.79
govee 4.77
ovek 2.28-3.5
svinja 2.98
pas 2.26
nii kimenjaci 2.3
Fibrinogen je lanasti protein, molekulske mase 400 000.
Prilikom frakcionisanja izdvaja se izmeu i globilina. Vii
kimenjaci imaju oko 0.5g% fibrinogena, dok nii kimenjaci
imaji od 0.7 do 1 g%. Kod oveka koliina fibrinogena je
0.3-0.5%.
Sloeni proteini: lipoproteini, glikoproteini i drugi.
Fizioloka uloga proteina:
1. Gradivna uloga - snabdevanje svih tkiva AK, gradivnim
materijalom za sintezu elijskih proteina, kao i za sintezu
bioloki aktivnih materija (enzimi, hormon...)
2. Odravanje onkotskog pritiska - zid kapilara je relativno
nepermeabilan za proteine plazme tako da su odgovorni za
nastajanje osmotske sile od oko 25mmHg (tkz onkotskog
pritiska) i utiu na raspodelu vode izmeu krvi i tkiva.
3. Puferska uloga proteini plazme su odogovorni za oko
15% puferskog kapaciteta krvi zbog slabe jonizacije COOH
i NH
2
grupe (funkcioniu kao amfiterna jedinjenja).
4. Transportna uloga albumini plazme prenose jone,
metale, masne kiseline, bilirubin, enzime, hormone i
lekove. Vezivanje hormona za proteine plazme spreava
brzu filtraciju hormona na nivou glomerulusa bubrega i
obezbeuje stabilan rezervoar ovih hormona u cirkulaciji
koji je dostupan tkivima.
5. Uloga u koagulaciji krvi fibrinogen, protrombin,
antihemofilini globulin i drugi proteini neophodni u
koagulaciji krvi. Fibrinogen je osnovni nosilac ovog
procesa.
6. Odbrambena uloga krvna plazma sadri veliko broj
nespecifinih i specifinih proteinskih sastojaka: properdin,
interferoni i antitela koji uestvuju u odbrani organizma
od mikroorganizma, stranih elija, hemijskih jedinjenja i
drugih tetnih materija.
Neproteinski sastojci plazme.
Peptidi (oko 3mg%), aminokiseline (2-4mg%), urea (20-
40mg%), mokrana kiselina (2-4mg%), kreatinin i kreatin
(1.2-2.2mg%), alantoin, amonijak u tragu
Bezazotni sastojci:
Glukoza- u plazmi gradi pravi rastvor. Koliina eera
u krvi zavisi od ivotinjske vrste, ali ne zavisi samo od
odreenog sistematskog poloaja nego i od izvesnih biolokih
karakteristika. Tako kod veoma aktivnih formi kolliina
eera u krvi je vea nego kod manje aktivnih iz iste
sistematske grupe. Fluktacije u koncentraciji glukoze kod
poikiloterama su vee nego kod homeoterama koji su vrlo
osetljivi na promene u koncentraciji glukoze. U regulaciji
koncentracije glukoze u krvi uestvuje vie hormona.
Tabela 1.10. Koncentracije glukoze u serumu/plazmi (mg%)
glukoza mg%
ribe 20-80
amfibe 20-60
reptili 20-60
ptice 140-220
sisari 70-120
ovca i govee 44-70
pacov 80-120
ovek 80-120
zec 100-130
maaka 110-120
Glukoza predstavlja jedan od osnovnih izvora energije i ima
plastinu ulogu tj. ulazi u sastav razliitih tkiva.
Lipidi u plazmi se nalaze u obliku neutralnih prosti masti,
glicerida i u obliku raznih lipoida: holesterola, fosfatida.
Neutralnih masti ima 400-600 mg%, a neposredno posle
varenja masne hrane koliina se poveava i za 100-200
mg%, masnih kiselina 190-450 mg% i holesterola 160-
240 mg%. Fosfatidi u krvnoj plazmi su lecitini, kefalini i
sfingomijelini.

Metaboliki proizvodi u plazmi se nalaze male koliine

intermedijernih i metabolikih produkata ugljenih hidrata i
masti: mlena, pirogroana i limunska kiselina, ketonska
tela itd.
1.3.2. UOBLIENI ELEMENTI
KRVI KRVNE ELIJE
Uobliene elemente krvi ine eritrociti (crvena krvna zrnca),
leukociti (bela krvna zrnca) i trombociti (krvne ploice).
Prosene vrednosti kod odraslog oveka i osnovne funkcije
date su u Tabeli 1.11.
Tabela 1.11.. Vrste, broj i osnovna funkcija uoblienih elemenata krvi oveka
Tip uoblienog
elementa krvi
Priblian broj
u l*
Procentualni udeo
u datoj populaciji
Glavni aktivni produkt Glavna uloga
Eritrociti
Retikulociti
3.9x10
6
- 5.5x10
6

4.1x10
6
-6x10
6

1% od ukupnog broja eritrocita hemoglobin

transport gasova (O
2
, CO i NO)
odravanje acido-bazne ravnotee
(puferska uloga)
Leukociti
neutrofi
eozinofili
bazofili
limfociti
monociti
600010000
5 000
150
30
2400
350
% od ukupnog broja leukocita
60% - 70%
2% - 4%
0.1% - 0.5%
25% - 35%
2% - 8%
lizozim, mijeloperoksidaza
katepsin,peroksidaza
histamin, heparin
imunoglobulini , lizozim
lizozomalnienzimi
odbrambena
fagocitoza bakterija
odbrana protiv parazitskih helminata
uee u inflamatornom odgovoru
unitavanje antigena specifinim mehanizmima
fagocitoza u razliitim tkivima u organizmu
Trombociti 200 000 500 000 neki faktori koagulacije hemostaza
* u literaturi se mogu nai vrednosti izraene u mm
3
to odgovara l
Hematopoeza proces nastajanja uoblienih elemenata
krvi
Hematopoeza (gr. haimakrv + poesis nastajanje) je proces
nastajanja elija krvne loze. Uoblieni elementi krvi ili krvne
elije nastaju kao potomci prekursorske elije koja se naziva
pluripotentna hematopoetska matina elija (engl.
stem cell). Ovaj tip elija se nalazi u kotanoj sri. Veoma
je intersantno napomenuti da pluripotentna elija koja je
predak svih elija krvne loze ima neverovatnu sposobnost
da se razvije i diferencira u veliki broj razliitih elijskih
tipova. Ovo svojstvo joj je omogueno jer poseduje izuzetno
bogat i raznovrsan genetiki materijal, te teorijski moe da
se diferencira u bilo koji tip elija. Prisustvo odredjenih
hemijskih medijatora (citokina, faktora rasta i dr) uslovie
da od ove elije prvo nastane opredeljena matina elija,
a potom i progenitorna elija koja ima sposobnost da se
diferencira u jedan ili dva tipa krajnjih elija. Faktori koji se
produkuju prilikom sazrevanja i diferencijacije pluripotentne
matine elije se sekretuju od strane fibroblasta, makrofaga,
aktivnih T elija, endotelijalnih elija i deluju lokalno na
nivou kotane sri. Progenitorska elija e se u prisustvu
razliitih i specifinih citokina diferencirati u eritrocite,
limfocite, ostale elije bele krvne loze, kao i megakariocite
(prekursori trombocita).
U ranom embrionalnom razvoju (trea nedelja) kod embriona
oveka se hematopoeza odvija u umananoj kesi i ispoljava
se formiranjem elijskih klastera. Neki od ovih klastera
e dati endotelijalni sloj oko krvnih sudova, a ostale e
postati prekursori uoblienih elemenata krvi. Zajedniko
poreklo elija endotela krvnih sudova i uoblienih elemenata
verovatno objanjava zato je veina citokina koji reguliu
i kontroliu hematopoezu sekretovano od strane elija
vaskularnog endotela. Tokom daljeg razvoja, hematopoetsku
ulogu preuzimaju i jetra, slezina i kotana sr. Nakon
rodjenja, jetra i slezina prestaju da vre hematopoestku
ulogu, sem kod nekih urgentnih stanja kao to su hemoragije.
Hematopoeza se odvija u kotanoj sri svih kostiju skeleta
sve do pete godine ivota. Tokom odrastanja, a posebno
tokom puberteta se hematopoetska funkcija pojedinih kostiju
postepeno gubi jer se njihova crvena pulpa (crvena boja potie
od hemoglobina) zamenjuje utom (boja potie od masnih
naslaga u adipocitima). Kod odraslih ljudi hematopoeza
je ograniena na kotanu sr sternuma (grudne kosti),
karlice, proksimalnih krajeva dugakih kostiju, rebara,
kimenih prljenova i lobanje. Iako je hematopoeza kod
adulta ograniena na male regione, jetra, slezina i inaktivni
regioni kotane sri (uta kotana sr) mogu produkovati
uobliene elemente krvi (ekstramedularna hematopoeza)
u sluaju hemoragija, oboljenja kotana sr u kojima ona
moe biti unitena ili zamenjena fibroznim tkivom, ili nekih
10
drugih stanja. Kod riba koje nemaju razvijenu kotanu sr
(kotana sr se prvi put javlja kod amfiba) hematopoeza se
odvija u najveoj meri u bubrezima, neto manje u slezini,
a donekle i u zidu tankog creva.
U regionu kotane sri koji aktivno produkuje elije krvi,
oko 25 % elija se razvija u eritrocite, dok je 75 % elija
sudbinski predodredjeno da se razvija u elije bele krvne
loze. ivotni vek leukocita je mnogo krai nego eritrocita,
te se oni moraju frekventnije menjati i obnavljati tj. njihova
produkcija mora biti vea kako bi se ta razlika nadomestila.
Npr. neutrofili (polimofronuklearni leukociti) imaju poluivot
oko 6 sati te ljudski organizam mora napraviti oko 100
biliona neutrofila svakog dana u cilju zamene onih koji
su propali i zavrili svoj ivotni vek a time i funkciju. Za
razliku od neutrofila, eritrociti cirkuliu u vaskularnom
sistemu oko cetiri meseca, te je i njihova produkcija slabijeg
intenziteta.
Kako je kontrolisana produkcija i razvoj krvnih elija?
Produkcija crvenih i belih krvnih zrnaca precizno je
regulisana kod zdravih osoba, dok se produkcija granulocita
brzo i dramatino poveava pri infekcijama. Produkcija i
obnova hematopoetskih elija zavisi od faktora matinih
elija (engl. stem cells factor SCF), kao i drugih faktora.
Ova kompleksna regulacija se ostvaruje preko hemijskih
medijatora tipa citokina, faktora rasta i interleukina.
Citokini su peptidi ili proteini koji su produkt sekretorne
aktivnosti jedne elije a mogu da utiu na rast i aktivnost
drugih elija. Najbolje prouavani citokini koji uestvuju
u regulaciji hematopoeze su kolonija-stimulirajui faktori
(engl. colony stimulating factors CSF, molekuli koji su
sekretovani od strane elija endotela, kao i leukocita. CSF
faktori su identifikovani i nazvani po njihovoj sposobnosti
da stimuliu rast kolonija leukocita u kulturi, a stimuliu
i reguliu produkciju i razvoj leukocita u kotanoj sri
(leukopoezu). Oni imaju sposobnost da stimuliu deobu
elija (mitozu) ali i sazrevanje matinih elija. Maturirani
(zreli) leukociti gube sposobnost mitoze. Fascinantan
aspekt hematopoeze je da je produkcija leukocita delom
regulisana ve postojeim leukocitima. Ova forma kontrole
omoguava da razvoj leukocita bude voma specifian
i usmeravan prema potrebama organizma. Npr. ukoliko
postoji bakterijska infekcija, citokini koji se sekretuju od
strane aktivniranih leukocita uestvuju u sanaciji infekcije
i stimuliu produkciju veeg broja neutrofila i makrofaga.
Kompleksan proces kojim se produkcija leukocita poklapa
sa potrebama organizma jo uvek nije jasan i razjanjen,
a istraivanja u toj oblasti su veoma intenzivna i brojna.
Faktori koji stimuliu produkciju i opredeljenje matinih
elija ukljuuju faktor matinih elije (engl. stem cells factor
SCF), granulocita-monocita-CSF (GM-CSF), granulocita-CSF
(G-CSF) i monocita-CSF (M-CSF). Zahvaljujui tehnologiji
rekombinantne DNK danas je u klinikoj primeni nekoliko
genetikim inenjeringom dizajniranih CSF (sargramostin i
filgrastim). Pored CSF, veliki znaaj u regulaciji hematopoeze
imaju i interleukini - IL (lat. inter-izmedju + leuko-beli),
npr. IL1, IL3, IL6. Ime interleukin prvo je dato citokinima
koji su sekrtovani od strane leukocita i ispoljavali svoju
efekat na druge leukocite. Interleukin dobije broj uz ime
ukoliko je determinisana sekvenca amino kiselina koja ini
primarnu strukturu. Pored uloge u nastanku i diferencijaciji
elija krvi, interleukini imaju veoma vanu ulogu u fiziologiji
imunog sistema (videti naredno poglavlje, br. 3). Interleukini
IL-1, IL-3 i IL-6 deluju u sekvencama na diferencijaciju
i transformaciju pluripotentne neopredeljene elije u
opredeljenu progenitornu eliju. IL-3 je takoe poznat i
kao multi-CSF. Svaki od CSF-a ima predominantna dejstva,
ali svi CSF-i i interleukini imaju i meusobno isprepletana
dejstva. Dodatno, oni aktiviraju i odravaju zrele krvne
elije. Interesantno je da su geni za mnoge od ovih faktora
locirani zajedno na dugom kraku hromozoma 5, pa je mogue
da su nastali duplikacijom predakog gena. Pored toga,
interesantno je da je bazalna hematopoeza normalna kod
mieva kojima nedostaje GM-CSF, to ukazuje da gubitak Slika 1.1. Hematopoeza proces nastajanja uoblienih elemenata krvi
11
jednog faktora moe biti nadometen drugim, ali ne u svim
funkcijama (npr. odsustvo GM-CSF dovodi do akumulacije
surfaktanata u pluima).
Citokin koji zajedno sa drugima regulie sintezu eritrocita
(eritropoezu) se naziva eritropoetin. Vrlo esto se on naziva
hormonom, medjutim tehniki, on odgovara definiciji
tipinog citokina jer se sintetie i sekretuje u zavisnosti od
potrebe, a ne magacionira se u sekretornim vezikulama
kao ostali proteinski hormoni. Po svojoj hemijskoj prirodi je
glikoprotein od 165 amino kiselina i etiri oligosaharidna
lanca koja su neophodna za njegovu funkciju. Sintetie
se u endotelijalnim elijama peritubularnih kapilara u
korteksu bubrega (oko 85%), kao i u Kupfer-ovim elijama
jetre (oko 15%). Stimulus za njegovu sintezu je hipoksija,
stanje smanjene koncentracije kiseonika u tkivima, koja
se regustruje preko proteinskih molekula koje funkcioniu
kao kiseonini senzori. Interesantno je napomenuti da je
od pojave prve informacije o postojanju supstance koja
regulie produkciju eritrocita (1950.godine) do purifikacije
hormonske molekule prolo 20 godina. Jedan od razloga
je taj to se eritropoetin sekretuje u zavisnosti od potrebe
organizma, a ne magacionira se u sekretornim vezikulama.
Potom je prolo jo 9 godina za sekvencioniranje, izolovanje
i kloniranje gena za eritropoetin. Ovo otkrie je dovelo
do neverovatnog progresa u ovoj oblasti, te je dve godine
nakon toga tehnologijom rekombinantne DNK produkovan
eritropoetin i stavljen u kliniku upotrebu, te je danas
dostupan genetikim inenjeringom dizajniran eritropoetin
(epoetin alfa).
Tabela 1.12. Citokini koji su ukljueni u hematopoezu
Ime citokina elije koje
produkuju citokin
Utie na rast i razvoj
Eritropoetin (EPO) elije bubrega eritrociti
Trombopoetin (TPO) primarno jetra megakariociti
Kolonija-stimulirajui
faktori
interleukini, faktori
matinih elija
endotelijum i fibroblast
kotane sri
leukociti
svi tipovi elija bele krvne loze
mobilne hematopoetine
matine elije
Citokin koji regulie rast i diferencijaciju megakariocita
(polijedarnih elija koje su prekursori trombocita) naziva se
trombopoetin. Po biohemijskoj strukturi je glikoprotein, a
sintetiu ga najvie Kupfer-ove elije jetre, ali je identifikovan
i u endotelijalnim elijama bubrenih kapilara. Prvi put
je opisan 1958, a gen za trombopoetin je kloniran 1994.
Danas je iroko rasprostranjena upotreba rekombinantnog
trombopoetina. Najpoznatiji citokini koji su kljueni u
regulaciju procesa hematopoeze dati su u tabeli 1.12.
1.3.2.1. Eritrociti
Eritrociti ili crvena krvna zrnca, ine najvei deo mase
uoblienih elemenata krvi. Eritrociti su najbrojni uoblieni
elementi krvi. Mikrolitar ljuske krvi sadri oko 4x10
6
-6x10
6

eritrocita u poredjenju sa samo 6000-10000 leukocita i
200000-500000 trombocita. Najvanija funkcija eritrocita
je transport gasova (kiseonika, ugljen-dioksida i azot-
oksida) i odravanje acido-bazne ravnotee. Ove funkcije
se ostvaruju preko respiratornog pigmenta hemoglobina i
drugih puferskih sistema o emu e vie biti diskutovano
u narednim poglavljima.
Eritropoeza
Eritropoeza predstavlja proces formiranja zrelih funkcionalnih
eritrocita. Kotana sr sadri multipotentne neopredeljene
matine elije (engl. stem cells) od kojih se pod uticajem GM-
CSF, G-CSF i SCF), kao i postupnim delovanjem, IL-1, IL-6 i
IL-3 formiraju opredeljene matine elije (progenitorne elije),
pa i prekursorka elija crvene krvne loze. Progenitorska
elija se pod uticajem CSF i eritropoetina, kroz nekoliko
stadijuma, diferencira u proeritroblast, krupnu bazofilnu
eliju koja se dalje diferencira u eritroblast. Tokom sazrevanja
eritroblasta jedro se kondenzuje i elija se sakuplja
sa dijametra od 20 m na dijametar 7 m. U zadnjem
stadijumu maturacije eritroblast izbacuje jedro van elije
i ono biva fagocitirano od strane makrofaga u kotanoj sri.
Istovremeno, druge membranske organele (mitohondrije,
ribozomi) se razgradjuju i nestaju. Takva, jo uvek nezrela
prekursorska forma ulazi u cirkulaciju i u toku 24 asa
maturira u eritrocit. Eritrociti koji su tek napustili kotanu
sr i uli u kvrotok esto sadre zaostalu ribozomalnu RNK
koja se u prisustvu nekih boja (npr. briljantno krezilsko
plavo) moe istaloiti i obojiti. U takvim uslovima, mladji
eritrociti, nazvani retikulociti imaju u citoplazmi nekoliko
granula i mreaste su strukture. Retikulociti normalno
ine oko 1% od ukupnog broja eritrocita u cirkulaciji. To
odgovara procentu dnevne nadoknade eritrocita iz kotane
sri. Povean broj retikulocita pokazuje da postoji poveana
potreba za prenoenjem kiseonika, kao to je to sluaj kod
krvarenja ili posle boravka na velikoj nadmorskoj visini.
Broj eritrocita treba da bude takav da svakoj eliji organizma
obezbedi dovoljnu koliinu kiseonika, ali ne sme da bude
prevelik jer e poveati viskozitet krvi i ometati normalan
protok. Broj eritrocita je regulisan dinamikom ravnoteom
izmedju eritropoeze, tj. procesa stvaranja eritrocita i procesa
razgradnje eritrocita. Stimulus za eritropoezu je hipoksija
(smanjenje koncentracije kiseonika u tkivima), odnosno
svako stanje koje dovodi organizam u hipoksiju. To moe biti
12
1) smanjenje broja eritrocita (usled krvavljenja ili nekog drugog
razloga) ili 2) poveana fizika aktivnost, ili pak 3) smanjenje
parcijalnog pritiska kiseonika u atmosferi. 1) Poznato je
da anemija (smanjen broj eritrocita) koja nastaje nakon
gubitka krvi stimulie eritropoezu. Naime, smanjenjem
broja eritrocita smanjuje se i broj molekula hemoglobina
kojima se transportuje kiseonik, te organizam pada u
stanje hipoksije i stimulie se eritropoeza. 2) Pored toga,
na velikim nadmorskim visinama gde je koliina kiseonika
u vazduhu smanjena te je i parcijalni pritisak kiseonika
manji, hemoglobin nije potpuno zasien kiseonikom. Ovo
smanjuje funkcionalnu sposobnost hemoglobina, te on ne
snabdeva dovoljno efikasno elije potrebnom koliinom
kiseonika i organizam je u stanju hipoksije, to dovodi
do stimulacije eritropoeze. 3) Stanje poveane fizike
aktivnosti takodje stimulie eritropoezu, pa organizam
atletiara i fizikih radnika moe proizvesti eritrocite dva
puta bre nego organizam slabije aktivnih ljudi, te e i broj
eritrocita kod takvih osoba biti vei (6.5 x10
6
/l) nego kod
osoba astenine konstitucije (samo 3x10
6
/l). Ovaj fenomen
nastaje zbog toga to je u stanju poveane fizike aktivnosti,
zbog intenzivnijeg metabolizma, vea potronja kiseonika,
pa i vea potreba za kiseonikom. Oigledno da eritropoezu
ne regulie koliina eritrocita, nego koliina kiseonika
koja je dostupna elijama tj. funkcionalna sposobnost
eritrocita. Pored hipoksije i neki hormoni mogu da stimuliu
eritropoezu: testosteron i hormoni nadbubrene lezde.
Eritropoeza poinje oko 24 asa nakon nastanka hipoksije i
traje od 7 do 14 dana. Pored prisustva citokina, za normalno
stvaranje eritrocita neophodne su dovoljne kolliine Fe i
esencijalnih aminokiselina, vitamini B kompleksa (naroito
B12 i folna kiselina), vitamin C, kao i spektar funkcionalo
aktivnih enzima.
Kao to je ranije navedeno, fizioloki regulator eritropoeze
i hemijski posrednik izmedju hipoksije i stimulacije
eritropoeze je eritropoetin. To je glikoprotein koji
sadri 165 aminokiselinskih ostataka i 4 oligosaharidna
lanca koja su neophodna sa njegovu aktivnost in vivo.
Eritropoetin poveava broj eritriopoetin senzitivnih
pluripotentnih matinih elija u kotanoj sri koje se
diferenciraju u prekursore eritrocita, a kasnije i u zrele
eritrocite. Receptor za eritropoetin je linearni protein sa
jednim transmembranskim domenom i pripada familiji
receptora sa tirozin kinaznom aktivnou. Ovaj hormon
se produkuje od strane endotelijalnih elija peritubularnih
kapilara bubrenog korteksa, kao i Kupfer-ovih elije jetre,
pa i hematocita. Poluivot u cirkulaciji mu je oko 5 sati, a
inaktivie se i metabolie u jetri. Stimulus za otputanja
eritropoetina je hipoksija. Ovo smanjenje koncentracije
kiseonika se registruje tzv. kiseoninim senzorom. Ovaj
protein u sastavu svoje molekule kao prostetinu grupu ima
hem, a moe biti u dva konformaciona stanja: oksigenisanom
i deoksigenisanom. Iako precizan i detaljan mehanizam
prenosa signala nije opisan, smatra se da deoksigenisana
forma kiseoninog senzora stimulie transkripciju gena
za eritropoetin.
Sastav eritrocita
U hemijski sastav eritrocita, kao i drugih elija, ulaze
neorganske materije (voda i mineralne materije) i organske
materije.
Neorganske materije. Voda (60-65%) u najveoj meri
slobodna, ali i vezana za globuline. Kao i u drugim elijama,
voda predstavlja medijum za odigravanje metabolikih
procesa i rastvara. Pored toga, zajedno sa osmotski
aktivnim materijama ini osmotski pritisak, a vezana sa
proteinima uestvuje u formiranju onkotskog pritiska.
Mineralne materije - elektroliti (0.6-0.7%): K
+
(410 mg%);
Na
+
(4.6 mg%); Mg
++
(3.6% - vie nego u plazmi); Ca
2+
(oko 2
mg%); Cl
-
(190 mg%); HCO
3
-
(40 mg%); PO
4
3-
(3.4 mg%); SO
4
2-

(u tragovima). Pored nabrojanih materija, eritrociti sadre
znatnu koliinu Fe
2+
(oko 2.6 mg Fe kod oveka tekog 70
kg, te je stoga u krvi najvea koncentracija Fe u organizmu
Slika 1.2. ivotni vek eritrocita
1
0.047 mg%). Gvodje ulazi u sastav hema-prostetine grupe
hemoglobina. Funkcije nabrojanih materija su raznovrsne.
Pored toga to daju osmotski pritisak i uestvuju u regulaciji
acido-bazne ravnotee, neke od njih obezbedjuju transport
gasova, nadraljivost, aktivaciju enzima itd (podsetiti se
gradiva iz Biohemije i Opte fiziologije ivotinja).
Organske materije. 32%-36% od ukupne mase eritrocita
(25 mg po eritrocitu; tj. 717.5 g hemoglobina cirkulie
u krvotoku oveka) ini hemoglobin, hromoprotein koji
ima znaajnu ulogu u transportu gasova i odravanju
pH homeostaze vaskularne tenosti. Iako je hemoglobin
veoma vaan za ostvarivanje brojnih fiziolokih procesa
u organizmu ipak postoje organizmi iji eritrociti sadre
hemoglobin u tragovima. To je vrsta Chaenocephalus
aceratus, tzv. ledna riba (engl. ice fish) ili belokrvna
riba (engl. whiteblooded fish). Ova riba ima nedostatak
funkcionalnog gena za globin. Ovaj nedostatak je
nadomestila specifinom adaptacijom u vidu veoma velike
brzine protoka krvi koja joj je omoguena jer je dijametar
perifernih vaskularnih sudova neobino veliki, a i srce
pumpa krv mnogo snanije i bre, te je protok krvi 10-20
puta bri nego kod slino gradjenih riba. Pored toga, voda
u kojoj ova riba (dugaka oko 0.5 m) ivi je veoma niske
temperature, te je dobro snabdevena kiseonikom, pa se
deo kiseonika usvaja i difuzijom preko tela koe. Pored
hemoglobina, eritrociti sadre i odredjene koliine drugih
globulina, lipoproteina, glikoproteina, nukleoproteina,
glukoze, od lipida je najzastupljeniji lecitin. Posebno vana
molekula, ekskluzivno prisutna samo u eritrocitima, a ne
u tenoj komponeneti je enzim karbo-anhidraza (engl.
carbon anhydrase-CA) koji katalie reakciju nastajanja
ugljene kiseline (H
2
CO
3
) od ugljen-dioksida (CO
2
) i vode
(H
2
O
2
), ali i reakciju disocijacije iste kiseline na vodonikov
katjon (H
+
) i bikarbonatni anjon (HCO
3
-
). Ove reakcije se
mogu odvijati i spontano, no prisustvo CA ih ubrzava ak
do 2000 puta. Ova osobina je veoma vana u fiziologiji
transporta CO
2
i odranja acido-bazne ravnotee, ali i u
nekim drugim fiziolokim mehanizmima o emu e biti
diskutovano na nekoliko mesta u daljem tekstu (transport
gasova, odravanje homeostaze pH u telesnim tenostima,
funkciji gasne lezde, sekreciji bikarbonata u egzokrinom
pankreasu itd).
Broj, veliina i gradja eritrocita
Kod razliitih ivotinjskih vrsta eritrociti se razlikuju po
broju, veliini i morfologij, te stoga i po svojoj sposobnosti da
transportuju gasove tj. po transportnom potencijalu eritrocita.
Tokom evolucije se broj eritrocita poveavao na raun smanjenja
veliine, odnosno povrine eritrocita. Vrste sa veim brojem
eritrocita imaju eritrocite manjeg dijametra i obrnuto (Tabela
1.13). Broj eritrocita je znatno vei kod viih nego kod niih
kimenjaka, a dijametar je mnogo manji kod viih kimenjaka
nego niih. Ova evolutivna promena ima fiziolokog smisla jer
je proces usvajanja i transporta gasova mnogo efikasniji. U
eritrocitima manjeg dijametra gasovi bre difunduju do svih
molekula hemoglobina, te je i efikasnost transporta vea.
Vano je napomenuti da broj eritrocita kod jedne vrste moe
da varira (minimalne i maksimalne vrednosti ograniavaju
normalnu vrednost), ali veliina ne, jer je evolutivno steeno
svojstvo.
Tabela 1.13. Broj i dijametar eritrocita stoje u obrnutom odnosu
ivotinja Brooj eritrocita u l Dijametar eritrocita (m)
Proteus 36000 63
Salamander 54 000 42
abe 400000 22
Ribe 1x10
6
-1.8x10
6
16
Vodozemci 1x10
6
-1.3x10
6
16
Ptice 2.5x10
6
5x10
6
7.5-8.5
Zec 4.5x10
6
5.5 x10
6
7.5
ovek 4x10
6
6x10
6
7.5
Pacov 6x10
6
7x10
6
6
Konj 7x10
6
8x10
6
6
Ovca 10x10
6
12x10
6
35.6
Koza 13x10
6
15x10
6
3.5
Pored toga to imaju eritrocite manjeg dijametra, kod evolutivno
razvijenijih ivotinja gubi se jedro. Ova adaptacija je omoguila
znaajno smanjenje metabolizma eritrocita, a time i mnogo
ekonominiju potronju kiseonika, pa stoga i omoguila
efikasniji transport gasova. Poznato je da svaka elija koristi
izvesne koliine kiseonika za sopstveni metabolizam, a i da
jedro, kao organela sa velikim brojem raznovrsnih funkcija,
koristi veliku koliinu kiseonika za intenzivne oksidativne
procese, te zbog toga i eritrociti sa jedrom troe za sopstveni
metabolizam mnogo vise kiseonika nego eritrociti bez jedra,
pa su stoga slabijeg transportnog kapaciteta. Ova okolnost
ima veoma veliki znaaj za evolutivnu fiziologiju, jer ukazuje
na veu evolutivnu savrenost eritrocita bez jedra u procesu
transporta. Na osnovu toga da li poseduju jedro ili ne, razlikuju
se eritrociti sa jedrom i eritrociti bez jedra. Eritrocite sa veim
ili manjim jedrom poseduju amfibi, reptili i ptice. Ovi eritrociti
imaju skoro podjednako izraene sve tri dimenzije (irinu,
duinu i dubinu). Eritrocite bez jedra poseduju svi sisari. To
su sferne tvorevine koje imaju oblik bikonkavnog diska sa
suenim centralnim delom i zaobljenim ivicama. Eritrociti
kamile i lame su eliptinog oblika, ali takodje nemaju jedro
(u starijoj literaturi se navodi da imaju). Prisustvo odnosno
1
odsustvo jedra uslovilo je i oblik eritrocita, a time brzinu difuzije
O
2
. Bikonkavan oblik eritrocita bez jedra omoguava bru
difuziju gasova do svih delova eritrocita, tj. najbolje i najbre
zasienje, te time i najefikasniji transport.
Generalno, eritrociti su gradjeni od membrane i strome.
Membrana eritrocita je tipina mona plazmalema gradjena
od oko 40% lipida (fosfolipidi, holesterol, glikolipidi) oko 50%
proteina i oko 10% ugljenih hidrata. Membrana je propustljiva
za vodu i elektrolite, kao i za sve organske materije, osim
krupnih makromolekula. Kod eritrocita bez jedra, gubitak jedra
uslovio je da izgledaju kao membranozne vree, nepotpuno
napunjene elementima citoskeleta, enzimima i hemoglobinom.
Bikonkavan oblik je veoma znaajna evolutivna adaptacija
i prednost. Stroma je veoma dobro razvijena i u formi
kompleksnog citoskeleta povezanog sa transmembranskim
proteinima obezbedjuje eritrocitima mogunost da menjaju
svoj oblik, to je veoma vano prilikom njihovog prolaska
kroz kapilare manjeg dijametra. Citoskelet je gradjen od
sistema proteina u obliku filamenata spektrina koji gradei
spektrinsku mreicu daju oblik eritrocitu. Spektrinski
filamenti su preko proteina ankirina i grupe proteina tzv.
proteinski orkestar 3 (engl. bend 3) povezani sa membranom.
Na taj nain se odrava oblik eritrocita. Pored toga to
omoguavaju kontakt membrane sa citoskeletom, lanovi
proteinskog orkestra imaju veoma vanu ulogu u tansportu
anjona hlorida (Cl
-
), odnosno njihovoj zemeni za HCO
3
-
o emu
e vie biti diskutovano u daljem tekstu, u okviru nekoliko
poglavlja (transport gasova, funkcija gasne lezde, fiziologija
bubrega itd). S obzirom da tokom sazrevanja, eritrociti gube
svoje mitohondrije, ribozome i brojne citoplazmatske enzime
i njihova metabolika aktivnost je redukovana. Obzirom da
nemaju mitohondrija ne mogu da vre oksidativnu razgradnju,
te je osnovni izvor energije u eritrocitima glukoza koja se u
procesu anaerobne glikolize razgradjuje do laktata. Budui
da nemaju ni jedro ni organele potrebne za sintezu proteina
(ribozome, endoplazmatski retikulum) oni ne sintetiu
hemoglobin, niti nove enzimske garniture, te stoga ne mogu
da obnavljaju svoj citoskelet i membranu, te im je ivotni vek
relativno kratak.
Kao to je napomenuto, broj eritrocita kod jedne vrste, za razliku
od veliine, moe da varira izmedju minimalne i maksimalne
vrednosti koje ograniavaju normalnu vrednost. Broj eritrocita u
krvi jednog organizma rezultat je dinamike ravnotee izmedju
procesa stvaranja eritrocita (eritropoeze) i procesa propadanja
eritrocita koji su veoma precizno su regulisani.
Propadanje eritrocita
ivotni vek eritrocita je kod oveka oko 100-120 dana. U toku
procesa starenja, usled promenjene metaboline aktivnosti,
neefikasnog odavanja metabolikih produkata membrana
i nemogunosti obnavljanja strukture, membrana eritrocita
postaje neelastina, krta, i lako lomljiva, te eritrociti esto
imaju pukotine-fenestre i nazivaju se fenestrini eritrociti.
Takva rigidna struktura membrane onemoguava promenu
oblika eritrocita i prilikom cirkulisanja kroz kapilare se lomi
i prouzrokuje prskanje/raspadanje eritrocita. To je posebno
izraeno u crvenoj pulpi slezine gde se eritrociti protiskujuju kroz
fenestrirane kapilare. Oteena membana e dozvoliti izlazak
molekula iz eritrocita u cirkulaciju. Izlomljena membrana i njeni
ostaci kao i molekule hemoglobina u plazmi bie prepoznati kao
strano telo (izmenjena membrana eritrocita i hemoglobin van
eritrocita) i fagocitirani od strane retikuluoendotelijalnih elija
crvene pulpe slezine i zida venskih sinusa, kao i makrofaga.
U procesu klasine fagocitoze, uz formiranje fagocitne
vakuole i uee lizozomalnih enzima, ostaci membrane
starih eritrocita, sadraj eritrocita, a time i hemoglobin bie
razloeni do makromolekula. U sluaju hemoglobina, odvaja
se globinska komponenta i razlae do amino kiselina koje se
potom recikliraju tj. koriste dalje u metabolizmu a prostetina
grupa tj. hem se eliminie. U procesu eliminacije hema prvo
puca jedna metenska veza u prstenu protoporfirina, to
rezultira formiranjem jednog kratkoiveeg prekursora unih
boja i formiranjem prve une boje biliverdin. Ovo jedinjenje
je veoma podlono redukciji te se ve u retikuloendotelijalnim
elijama slezine i venskih sinusa transformie u drugu unu
boju bilirubin. Ova liposolubilna molekula se vee za proteinski
nosa i cirukulacijom transportuje do elija jetre (hepatocita).
Pre ulaska u hepatocite proteinski deo se odvaja, bilirubin
ulazi u hepatocite i vezuje se, u najveom meri (oko 80%) za
glukuronsku kiselinu dajui bilirubin glukuronat, zatim (oko
20%) za sulfatne anjone (SO
4
2-
) i neke druge molekule i preko
tih konjugata ulazi u sastav ui, te se na taj nain ekskretuje/
eliminie iz organizma.
1.3.2.2. Leukociti
Leukociti ili bela krvna zrnca predstavljaju kompleksne
elijske strukture koje su aktivno ukljuene i odgovorne
za odbranu organizma. Poseduju jedro razliitog oblika i
veliine, elastinu membranu koja im omoguuje ameboidno
kretanje kao i sposobnost dijapedeze (gr.dia-kroz + pedesis-
preskoiti), odnosno prolazak izmedju endotelijalnih elija i
izlazak u vezivno tkivo. Dijapedeza je proces koji oznaava
jednosmerno kretanje leukocita od krvi do tkiva. Pored toga,
samo jedna populacija leukocita (limfociti) ima mogunost
recirkulacije u organizmu. I jedan i drugi proces su veoma
vani u odbrani organizma. Prilikom infekcija, dijapedeza
je poveana u zoni inflamacije jer se iz mikroorganizama
1
i prisutnih elija oslobadjaju materije (razliiti hemijski
medijatori) koje poveavaju dijapedezu, a istovremeno
uslovljavaju hemotaksiju (privlaenje zbog prisustva
hemijskih materija) specifinih elija. Delujui zajedno
leukociti obezbedjuju znaajnu odbranu i eliminaciju
tetnog agensa i ouvanje homeostaze.
Prema poreklu, obliku jedra i izgledu citoplazme leukociti
su svrstani u 3 populacije:
1) polimorfonuklearni leukociti (granulociti) koji se mogu
podeliti na tri podpopulacije
- neutrofilni granulociti (granule se boje neutralnim
bojama)
- eozofilni granulociti (granule se boje kiselim bojama)
- bazofilni granulociti (granule se boje baznim bojama)
2) populacije monocita
3) populacija limfocita
Osnovno obeleje granulocita je segmentiranost jedra i
prisustvo specifinih granula koje sadre aktivne materije.
Nezreli granulociti imaju nukleus potkoviastog oblika, koji
postaje segmentisan kako elije sazrevaju. Normalno se u
perifernoj krvi nalaze i limfociti, koji imaju veliko okruglasto
jedro i oskudnu citoplazmu, kao i monociti, najvea populacija
leukocta sa velikim jedrom karakteristinog bubreastog
oblika. I ove dve populacije leukocita sadre granule u
citoplazmi, ali one nisu toliko morfoloki prominentne na
obojenom preparatu. Sve ove vrste leukocita zajedniki
doprinose odbrani organizma protiv tumora, virusnih,
bakterijskih i parazitskih infekcija, a nastaju u istim
tkivima i u slinom maniru kao i eritrociti (videti poetak
ovog poglavlja; tekst o hematopoezi).
Leukopoeza
Leukopoeza predstavlja proces formiranja razliitih formi
leukocita diferencijacijom pluripotentne matine elije
kotane sri, pod uticajem interleukina (IL) i kolonija-
stimulirajuih faktora (engl colony-stimulating factors
CSF). Faktori koji se produkuju prilikom sazrevanja i
diferencijacije pluripotentne matine elije se sekretuju od
strane fibroblasta, makrofaga, aktivnih T elija, endotelijalnih
elija i deluju lokalno na nivou kotane sri. Oko 75% elija
od ukupnog broja elija u kotanoj sri su elije koje e
formirati belu krvnu lozu, a samo 25% onih koji e dati
eritrocite. Ovo je veoma vaan adaptivni mehanizam jer je
ivotni vek leukocita veoma kratak u odnosu na eritrocite,
iako je broj eritrocita u cirkulaciji mnogo vei. Pod uticajem
granulocita-monocita-CSF (GM-CSF), granulocita-CSF
(G-CSF) i faktora matinih elija (engl. stem cells factor
SCF), kao i postupnim delovanjem, IL-1, IL-6 i IL-3 na
hemocitoblastne elije formiraju se opredeljene progenitorne
elije koje e daljom diferencijacijom dati pojedine populacije
leukocita. Prvobitno nastaju prekursorske elije za dve
krvne loze: mijeloidnu (kasnije e dati opredeljene elije za
neutrofile, eozinofile, bazofile i monocit) i limfoidnu (pretea T
i B limfocita). Pod uticajem GM-CSF opredeljana progenitorna
elija mijeloidne loze e formirati dve vrste opredeljnih
elije. Od jedne vrste e se pod uticajem monocita-CSF
(M-CSF) formirati zreli monocit, a druga e pod uticajem
G-CSF formirati prvo juvenilne a kasnije i zrele forme
neutrofilnog granulocita. Interesantno i vano je napomenuti
da se monocit i neutrofilni granulocit formiraju od jedne
zajednike opredeljene progenitorne elije, iako pripadaju
razliitim populacijama. Ovo je od posebnog znaaja jer
obe elije imaju sposobnost fagocitoze. Druge opredeljene
matine elije, e se pod uticajem kombinacije GM-CSF i IL-
5, diferencirati u eozinofilni granulocit, ili, delovanjem IL-4
formirati bazofilnog granulocita. U sluaju diferencijacije
limfocita pluripotentna matina elija e formirati prekursor
limfocita koji naputa kotanu sri kao nezrela forma, a
mesto maturacije se razlikuje za T i B limfocite. T limfociti
sazrevaju u timusu (T limfociti), a B limfociti maturiraju
ili u Bursu Fabrici (kod ptica) odnosno kod u fetalnoj jetri
(fetalni period) ili timusu (nakon rodjenja) organizama koji
ne poseduju bursu Fabrici. Nakon sazrevanja T i B limfociti
naputaju timus ili jetru i odlaze najveim delom u limfne
vorove.
Interesantno je napomenuti da maligno promenjene
prekursorske elije leukocita prouzrokuju leukemiju. Mogu
nastati u kotanoj sri (mijeloidne i monocitne leukemije)
ili u limfatinom tkivu (limfocitne leukemije). U tim
oboljenjima obino mnogo nezrelih elija dospeva u krv zbog
poremeaja-pomaka u proliferaciji opredeljenih matinih
elija (nedostatka nekih vrsta i istovremenog prekomernog
stvaranja drugih, koje su nefunkcionalne.
Tabela 1.15. Broj leukocita je razliit u okviru ivotinjske serije:
ivotinja Broj leukocita u l ili mm
3
Ribe 10000-90000
Vodozemci 200 000-250 000
Gmizavci 200 000-250 000
Ptice
kokoka
50 000-2 000 000
1 500 000 2 000 000
Sisari
pacov/zamorac 14000-16000
zec 8000-10000
koza 9000-12000
konj 8000-11000
majmun 6000-8000
ovek 4000-11000
1
Uporedo sa evolutivnim razvojem organizama dolazi do
smanjenja broja leukocita, tako da generalno gledano,
organizmi na veem stepenu razvoja imaju manji broj
leukocita. Broj leukocita je dinamika ravnotea izmedju
procesa stvaranja leukocita i njihovog propadanja i moe da
varira u zavisnosti i od fiziolokog stanja organizma. Npr.
broj leukocita se poveava u toku digestije i resorpcije hrane,
tokom fizike aktivnosti, trudnoe, prilikom menstrualnog
krvavljenja. Na broj leukocita u organizmu mogu uticati
i sezonska variranja tako da je kod amfiba i reptila u
toku zimskog perioda broj leukocita znatno manji. Pored
fiziolokih stanja, i razna oboljenja dovode do poveanja
broja leukocita - leukocitoza, odnosno smanjenja broja
leukocita - leukopenija.
Brojani odnos izmedju pojedinih vrsta leukocita tj.
procentualni udeo pojedinih vrsta leukocita u njihovom
ukupnom broju predstavlja leukocitarnu formulu. Ova
vrednost se dobija iz diferencijalne krvne slike koja
predstavlja preparat specifino obojenog (bojenje po
Papenhajm-u korienjem Giems-a rastvora) krvnog
razmaza, na kome se mogu izdiferencirati i razlikovati
pojedine klase elijskih elemenata krvi.
Tabela 1.16. Leukocitarna formula za oveka i pacova
Tip leukocita ovek Pacov
Neutrofili 60%-70% 20-25%
Eozinofili 2%-4% 2%-4%
Bazofili 0.1%-0.5% 0.1%-0.5%
Limfociti 23%-35% 70-75%
Monociti 2%-8% 2%-8%
Slinu leukocitarnu formulu kao kod oveka imaju pas,
maka, konj, dok recimo kod riba ne moraju biti zastupljene
sve forme leukocita (kod nekih predstavnika izostaju neke
forme granulocita).
Polimorfonuklearni leukociti granulociti
Kod odraslog oveka se proizvode u kotanoj sri, brzinom
od oko 80 miliona u minuti i ive u proseku 2-3 dana. elije
ove populacije lekocita imaju nepravilno okrugao oblik i
veliine su oko 16 m, a kod oveka predstavljaju najbrojniju
populaciju leukocita. Osnovno morfoloko obeleje je
segmentiranost jedra i prisustvo specifinih granula u
citoplazmi.
Granule razliitih subpopulacija ispoljavaju razliitu
obojenost ukoliko se tretiraju specifinim bojama (bojenje
po Papenhajmu): granule neutrofila se boje neutralnim
bojama, eozinofila kiselim, a bazofila baznim. Granule
svih polimorfonuleara sadre specifine bioloki aktivne
supstance koje granulocitima omoguavaju aktivno uee
u imunolokim, inflamatornim i alergijskim reakcijama,
a u cilju ouvanja homeostaze. Glavna fizioloka funkcija
im je zatita od mikroorganizama. Ona se ostvaruje
fagocitozom (nukleari) ili degranulacijom (eozinofili i
bazofili). Ne poseduju specifinost prema antigenima, ali
imaju veoma vanu ulogu u procesu inflamacije, kao i
sekrecije razliitih citokina ime se pospeuje aktivnost
elija adaptivnog imunog sistema. Od povrinskih markera
poseduju brojne tzv. adhezione molekule preko kojih stupaju
u kontakt sa endotelnim elijama krvnih kapilara i koje
olakaavaju dijapedezu prilikom izlaska u tkiva. Pored
adhezionih molekula, poseduju i receptore za Fc-fragment
IgG (FcR). Kao to je ranije navedeno, u odnosu na bojenje
po Papenhajmu, razlikuju se neutrofilni, eozinofilni i
bazofilni polimorfonuklearni leukociti.
Tabela 1.17. Sadraj granula u polimorfonuklearnim leukocitima
(granulocitima) oveka
Tip elija Specifine granule Azrofilne granule
Neutrofili alkalna fosfataza
kolagenaza
laktoferin
lizozim
nekoliko nenezimskih
antibakterijskih baznih proteina
kisela fosfataza
-manozidaza
arilsulfataza
-galaktozidaza
-glukuronidaza
katepsin
5-nukleotidaza
elastaza
kolagenaza
mijeloperoksidaza
lizozim
antibakterijski
katjonski proteini
Eozinofili kisela fosfataza
arilsulfataza
-glukuronidaza
katepsin
fosfolipaza
ribonukleaza
peroksidaza eozinofila
glavni bazni protein
Bazofili hemotaksini faktor eozinofila
heparin
histamin
peroksidaza
1
1..2.2.1. Neutrofilni granulociti - Neutrofili
Neutrofili ine oko 90% granulocita u perifernoj cirkulaciji
oveka. Njihov dijametar je od 12m-15m (u cirkulaciji).
Obeleava ih prisutnost vierenjevitog jedra (4-6
segmenata) iji su lobulusi spojeni hromatinom, kao i dve
vrste neutrofilnih granula: primarne ili azurofilne granule
(lizozomi veliine 0.5 m) i sekundarne ili specifine
granule). Neutrofili sadre u svojoj citoplazmi i glikogen
koji se razgradjuje glikolizom i heksoza-monofosfatnim
putem oksidacije glukoze da bi se dobila energija. S
obzirom na mali broj mitohondrija u ovim elijama, ciklus
limunske kiseline je manje vaan i slabije zastupljen.
Sposobnost neutrofila da preive u anaerobnoj sredine
je velika adaptivna prednost jer im omoguava da unite
bakterije i pomognu pri uklanjanju ostataka raspadnutih
elija u slabije oksigenisanim podrujima, kao to je
inf lamatorno ili nekrotino tkivo. Proseni ivotni vek
neutrofila u cirkulaciji je 6 sati, a u vezivnom tkivu 1-
4 dana gde potom odumiru
procesom apoptoze (progra-
mirane elijske smrti). Da bi se
odrao normalan nivo neutrofila
u krvi neophodno je da se
produkuje 100 biliona neutrofila
na dan. Osnovna funkcija
neutrofila je odbrambena.
Ona se ostvaruje fagocitozom i
sekrecijom specifinih bioloki
aktivnih materija, pa se uz
monocite i makrofage, nazivaju
i tzv. profesionalnim fagocitima. Cirkuliui neutrofili
inaktivni i loptastog oblika, ali nakon to se privrste
za vrst supstrat, kao to je kolagen ekstracelularnog
matriksa, ispoljavaju sposobnost ameboidnog kretanja.
Mnogi od njih naputaju cirkulaciju procesom dijapedeze
i ulaze u tkiva, a odatle se preko gatrointestinalnog
trakta (GIST) ekskretuju iz organizma. Migracija
neutrofila na mesto infekcije , kao i pokretanje elija
u fagocitozi, ukljuuju mikrotubule i mikrofilamente i
interakciju aktina sa miozinomI na unutranjoj strani
elijske membrane.Proces dijapedeze se ostvaruje tako to
se neutrofili privueni selektinima sa povrine endotelijalnih
elija vrsto vezuju za neutrofil-adhezioni molekul (pripada
familiji integrinskih receptora) i provlae se kroz zid kapilara
izmeu endotelnih elija. Ova sposobnost im omoguava
da bre stignu do mesta gde se, kao rezultat invazije
bakterija, razvija inflamatorna reakcija. Put neutrofila
od izlaska iz cirkulacije do inficiranog mesta obezbedjuje
hemotaksija, odnosno prisustvo bakterijskih produkata na
inficiranom mestu. I ne samo to, nego postoji interakcija
izmedju bakterijskih produkata, faktora iz plazme, kao i
onih sekretovanih iz okolnih elija. Ti hemotaksini agensi
su brojni i ukljuuju hemokine, neke komponente sistema
komplementa, leukotrijene, polipeptide poreklom iz limoficta,
mastocita, bazofila, ali i mnoge druge. Sve te molekule u
razliitim kombinacijama omoguuju uslove za to efikasniju
fagocitozu bakterije. Jedan od naina je opsonizacija
(okruivanje, pojaano vezivanje) imunoglobulinima (Ig), a
naroito IgG, kao i proteinima sistema komplementa (C3b).
IgG se kao opsonin vezuje za bakterijsku eliju svojim Fab
regionom (engl. antigen binding fragment Fab), dok je
Fc fragment slobodan i primamljiv za fagocite koji e se
preko svog receptora za Fc (gore pomenuti Fcg) vezati za tako
okruenu bakterijsku eliju i fagocitirati je. Dobar opsonin
je i C3b protein sistema komplementa koji se nespecifino
vezuje za strane organizme, a koga takodje prepoznaju
fagocite preko svog receptora. Na taj nain, antitela (IgG) i
C3b markiraju mikroorganizam za fagocitozu i destrukciju.
Aktivacija receptora na elijskoj membrani neutrofila, preko
G-proteinom posredovanog odgovora, inicira poveanje
motorne ativnosti elije, egzocitozu aktivnih materija i naglo
poveanje preuzimanja kiseonika i produkcije reaktivnih
kiseoninih radikala tzv. respiratornu eksploziju (engl.
respiratory burst). Poveanje motorne aktivnosti e dovesti
do brze ingestije bakterija endocitozom (fagocitoza). Prvo
se formira primarna fagocitna vakuola-fagozom koja ima
membranu koja potie od plazmaleme neutrofila. Potom dolazi
do fuzije lizozoma sa fagozomom i degranulacije neutrofilnih
granula koje su bogate enzimima. Pomou protonske pumpe
u membrani fagozoma pH te vakuole se spusti do oko 5.0,
to je optimalan pH za maksimalnu aktivnost lizozomalnih
enzima. Potom dolazi do degranulacije azurofilnih granula,
te enzimi koji se otputaju omogue digestiju fagocitovanog
mikroorganizma. Pored specifinih enzima, granule sadre
i antimikrobijalne proteine tzv. defenzine. Kod sisara su
identifikovana su dva tipa defenzina, i , dok su drugi
tipovi pronaeni kod beskimenjaka i biljaka. Dodatno se
aktivira i membranski vezan enzim NADPH oksidaza i dolazi
do produkcije toksinih kiseoninih metabolita. Kombinacija
toksinih kiseoninih metabolita i proteolitikih enzima
poreklom iz granula ini neutrofile veoma efektivnim pri
unitavanju bakterija. U toku fagocitoze se naglo poveava
potronja kiseonika zbog aktivacije Ovo je uzrokovano
aktivacijom NADPH oksidaze i poveanim preuzimanjem i
potronjom kiseonika u neutrofilima (respiratorna eksplozija),
to dovodi do stvaranja vema reaktivnih kiseoninih radikala.
Gubitkom jednog elektrona od O
2
nastaje superoksidnih
anjon (O
2
-
). O
2
- je slobodni radikal kiseonika koji nastaje
adicijom jednog elektrona molekulskom kiseoniku i koji
Slika 1.3. Neutrofil
1
je kratkog veka, ali veoma reaktivan. 2O
2
- reaguju sa 2H+
i nastaje vodonik peroksid (H
2
O
2
) u reakciji koju katalie
citoplazmatska forma superoksid dismutaze (SOD-1):
SOD-1
NADPH + H
+
+ 2O
2
NADP
+
+ 2H
+
+ 2O
2
-

O
2
-
+ O
2
-
+ H
+
+ H
+
H
2
O
2
+ O
2
O
2
- i H
2
O
2
su jaki oksidanti i efektivni baktericidni agensi.
H
2
O
2
se konvertuje u H
2
O i O
2
uz uee enzima katalaze.
Citoplazmatska forma superoksid dismutaze (SOD-1) je
identifikovana u mnogim elijama. Mutacija gena za ovaj
enzim dovodi do nasledne forme amiotrofine lateralne
skleroze, jer se verovatno O
2
- akumulira u motoneuronima
i unitava ih. Pored navedenih enzima, neutrofili poseduju
i enzim mijeloperoksidazu, koja katalie konverziju Cl-, Br-,
I- i SCN- u odgovarajue kiseline (HOCl, HOBr, itd.), koje su
takoe potentni oksidanti. O
2
- i H
2
O
2
, sa mijeloperoksidazom
ili bez nje, uz sadejstvo halidnih anjona stvaraju snaan
citotoksini sistem. Osim mijeloperoksidaze i defenzina,
granule neutrofila sadre i elastazu, dve metaloproteinaze
koje razlau kolagen, kao i druge razliite proteaze koje
potpomau unitavanje invazivnih organizama. Pored
toga, lizozim deluje specifino putem cepanja veze unutar
peptidoglikana koji je sastavni deo elijskog zida nekih
gram-pozitivnih bakterija, to dovodi do smrti tih bakterija
Jo jedan uzronik odumiranja bakterija je i lakotoferin
koji u velikim koliinama vezuje za sebe gvodje i time ga
uskrauje bakterijama koje ga koriste u ishrani. Kiseli
sadraj fagozoma moe sam po sebi da prouzrokuje iniciranje
apoptoze i smrt mikroorganizama. Kombinacija navedenih
mehanizama, zajedno sa O
2
- , H
2
O
2
i HOCl, koji nastaju
dejstvom NADPH oksidaze i mijeloperoksidaze, formiraju
smrtonosnu zonu oko aktiviranih neutrofila i tako
unitavaju tetne agense, koji se potom digeriraju putem
lizozomalnih enzima. Iako je navedena zona efektivna u
unitavanju invazivnih organizama, u nekim patolokim
stanjima (npr. reumatoidni artritis), neutrofili mogu takoe
prouzrokovati lokalnu destrukciju sopstvenog tkiva. Izumrli
neutrofili, bakterije i nepotpuno digerirana materija stvaraju
viskoznu, obino ukastu, tenu masu gnoj za koju se
kae da je groblje neutrofila
Poveanje apsolutnog broja cirkuliuih neutrofila se naziva
neutrofilija. Ona moe da bude rezultat poveanog stvaranja
neutrofila, ali ne uvek. Intenzivna miina aktivnost ili
primena adrenalina uzrokuje premetanje neutrofila iz
odeljaka deponovanja u kotanoj sri u cirkulacijski odeljak
i tako stvaraju privid neutrofilije iako nema poveanog
stvaranja neutrofila. Ovakav oblik neutrofilije je privremen
i nakon njega sledi vreme oporavka, kada se neutrofili ne
oslobadjaju. Pored toga, posledica bakterijske infekcije je
neutrofilija zbog poveanog stvaranja neutrofila i njihovog
kraeg boravka u odeljenju deponovanja u kotanoj sri.
Tada se u cirkulaciji mogu pojaviti nezreli oblici, kao to
su tapiaste forme, neutrofilni metamijelociti, pa ak i
mijelociti.
Interesantno je napomenuti da je opisano vie od 15
primarnih poremeaja funkcije neutrofila, zajedno
sa jo najmanje 30 drugih uslova u kojima se javlja
sekundarna depresija funkcije neutrofila. Pacijenti sa ovim
oboljenjima skloni su infekcijama koje su relativno blage
kada je ukljuen samo sistem neutrofila, ali jake kada je
ukljuen i sistem monocita-tkivnih makrofaga. U jednom
sindromu (hipomotilitet neutrofila), aktin u neutrofilima se
ne polimerizuje normalno pa se neutrofili sporo kreu. Kod
drugog, postoji kongenitalna deficijencija integrina leukocita.
U mnogo ozbiljnijem oboljenju (hronina granulomatoza),
postoji slabost u generisanju O
2
- i kod neutrofila i kod
monocita, te kao posledica toga i nesposobnost ubijanja
fagocitiranih bakterija. U jakom kongenitalnom deficitu
glukozo-6- fosfat dehidrogenaze, postoje multiple infekcije
zbog nedostatka stvaranja NADPH neophodnog za produkciju
O
2
-. U uroenom nedostatku mijeloperoksidaze, mo
ubijanja bakterija je redukovana zbog toga to se ne stvaraju
hipohalitni joni.
1..2.2.2. Eozinofilini granulociti Eozinofili
Eozinofili ine oko 2-5% granuloc-
ita u perifernoj cirkulaciji oveka,
a njihovo sazrevanje i aktivacija u
tkivima je stimulisana IL-3, IL-5
i GM-CSF. Obeleava ih prisustvo
jedra podeljenog u dva renja,
kao i prisustvo specifinih bro-
jnih, velikih, izduenih i sjajnih
granula koje se boje eozinom, a
imaju posebnu ulogu u imunom
odgovoru usmerenom protiv
parazitskih infekcija. Specifine granule eozinofila u svom
sreditu imaju kristalno jezgro koje se naziva inertum i
postavljeno je parlelno sa duom osovinom granula. Inertum
sadri protein sa velikim brojem argininskih ostataka koji
se zove glavni bazni protein. Ovaj protein ini 50% ukupne
koliine proteina granula i smatra se da je odgovoran za
unitavanje parazitskih helminata (npr. Shistosoma). Manje
gusta materija gradi zonu koja okruuje internum i naziva
se externum ili matrix.
Slika 1.4. Eozinofil
1
Na membrani eozinofila se ekspresuje receptor za Fc-IgE to
im omoguava da ispoljavaju citotoksini efekat usmeren
prema velikim parazitima okruenim IgE. Eozinofili, kao
i neutrofili imaju kratak ivotni vek u cirkulaciji. Slino
neutrofilima, priljubljeni su uz povrinu endotelijalnih
elija preko selektina, vezuju integrine i imaju sposobnost
dijapadeze. Kao i neutrofili, eozinofili oslobaaju proteine,
citokine i hemokine koji uestvuju u inflamaciji i ubijanju
invazivnih organizama. Pored toga, stvraju bioloki aktivne
molekule koji utiu na inflamaciju preko inaktivacije
leukotrijena i histamina nastalih u drugim elijama. U
tkivima se eozinofili nalaze u vezivnom tkivu ispod epitela
koe, bronha, GIST-a, uterusa, vagine, kao i oko parazitskih
glista, gde obezbeuju monu odbranu od parazita.
Poveanje apsolutnog nivoa cirkuliuih eozinofila
(eozinofilija) povezano je sa alergijskim reakcijama i
helmintacijom (infekcijom helmintima). Kortikosteroidi
(hormoni kore nadbubrene lezde) uzrokuju brzi pad
broja eozinofila u krvi jer ometaju oslobadjanje nezrelih
granulocita iz kotane sri u cirkulaciju.
1..2.2.. Bazofilni granulociti Bazofili
U perifernoj cirkulaciji oveka
ima manje od 0.2% bazofila, te
ih je zbog toga relativno teko
pronai na krvnom razmazu.
Dijametar im je, kao i neutrofilima
i eozinofilima, oko 12 m-15 m.
Jedro bazofila je bubreastog
oblika i podeljeno na nepravilne
segmente, ali se ta segmentiranost
obino slabije vidi na prepartu,
jer je prikrivena prisustvom
specifinih granula u citoplazmi. Specifine granule se
oboje metahromatskim baznim bojama iz meavine boja
za krvne razmaze (Giemsa reagens) tamnoljubiasto zbog
toga to sadre heparin. Specifine granule u bazofilima su
malobrojne, nejednake veliine i oblika u odnosu na granule
neutrofila i eozinofila. Pored heparina, bazofilne specifine
granule sadre i histamin. Pod specifinim okolnostima
(prisutnost hemokinina) bazofili prelaze u vezivno tkivo
i sekrecijom specifinih citokina potpomau delovanje
mastocita u brzoj reakciji preosetljivosti (hipersenzitivnosti).
Histamin-oslobaajui faktor, sekretovan od strane T
limfocita, aktivira bazofile i oni oslobaaju histamin i
druge inflamatorne medijatore, koji su esencijalni za brzu
reakciju preosetljivosti (npr. od umerene urtikarije preko
rinitisa do anafilaktikog oka). Postoji odredjeni stepen
slinosti izmedju granula bazofila i granula mastocita. I
jedne i druge su metahromatske i sadre heparin i histamin.
Metahromazija je svojstvo odredjenih supstanci da menjaju
boju nekih baznih boja (npr. toluidin-plavog) i da se tako
oboje tom promenjenom bojom (u sluaju toluidin-plavog,
ljubiasto umesto plavo). Pored svojstva metahromazije,
poput mastocita, i bazofili imaju sposobnost degranulacije
(egzocitoze specifinih granula) a kao odgovor na neke
antigene. Uprkos navedenim slinostima, mastociti i bazofili
nisu iste elije jer i kod bioloki iste vrste imaju razliita
strukturna svojstva, a pored toga, potiu od razliitih
opredeljenih matinih elija kotane sri. Interesantno
je napomenuti da su bazofili glavna vrsta elija na mestu
inflamacije u konoj bolesti koja se nazva kona bazofilna
hipersenzitivnost.
1..2.2.. Monociti
Monociti nastaju u kotanoj sri
iz opredeljene progenitorske elije
monoblasta, opredeljene matine
elije mijeloidne loze, koja se po
svom morfolokom izgledu bitno
ne razlikuje od mijeloblasta.
Diferencijacijom monoblasta na-
staje promonocit, velika elija
(dijametra 18 mm) sa bazofilnom
citoplazmom i velikim, blago ug-
nutim jedrom. Hromatin je ras-
tresit, a jedarca vidljiva. Promonociti prolaze dve elijske
deobe tokom svog razvoja u monocite.
Monociti u cirkulaciji imaju dijametar od 12m-20 m, a
nukleusi su im ovalni, u obliku potkovice ili bubreasti,
i obino smeteni ekscentrino. Hromatin je manje kon-
denzovan nego hromatin u limfocitima, te se zbog tog ras-
tresitog hromatina jedra monocita boje svetlije od jedara
velikih limfocita. Citoplazma monocita je bazofilna i sadri
sitne azurofilne granule (lizozome) od kojih su neke jedva
vidljive svetlosnim mikroskopom. Te granule su raspored-
jene po itavoj citpolazmi i daju joj na obojenim razmazima
plaviasto-sivu boju. Pod elektronskim mikroskopom se
uoava da jedro ima jedno ili dva jedarceta, a u citoplazmi
se vidi dobro razvijen granulirani endoplazmatski retiku-
lum, poliribozomi i mnogo malih mitohodrija. Pored toga,
uoava se i dobro razvijen Goldi-jev kompleks u kome se
kondenzuje sadraj citoplazmatskih granula. Te granule su
primarni lizozomi koji se u monocitima opisuju kao sitne
azurofilne granule. Sve nabrojane morfoloke karakteristike
ukazuju na veliku sekretornu potenciju ovih elija. Od svih
uoblienih elemenata krvi, monociti prvi ulaze u cirkulaciju
i tu se zadravaju oko 72 sata. Nakon toga oni odlaze u veliki
Slika 1.5. Bazofil
Slika 1.6.Monocit
20
broj tkiva u organizmu, gde postaju tkivni makrofagi i ine
moni fagocitni sistem tkivnih makrofaga (sistem mono-
nuklearnih makrofaga). Specifini tkivni makrofagi su
Langerhans-ove dendritske elije koe, Kupferove elije jetre,
plune alveolarne makrofage, elije mikroglije u mozgu, M
elije u submukozi GIST-a i dr. Vano je napomenuti da svi
ovi makrofagi potiu od cirkuliuih monocita. U prolosti
se ovaj sistem oznaavao kao retikuloendotelni sistem, dok
se danas naziva sistem tkivnih makrofaga. Njihov ivotni
vek u tkivima je nepoznat, ali transplantacija kotane sri
ukazuje da mogu iveti oko 3 meseca. Dosadanja saznanja
ukazuju na to da se ne vraaju u cirkulaciju. Makrofage
aktiviraju limfokini osloboeni od strane T limfocita. Ak-
tivirani makrofagi migriraju, kao odgovor na hemotaksne
stimuluse, prodiru i ubijaju bakterije u principu slinim
procesima i mehanizmima kojim to ine neutrofili. Mak-
rofagi imaju sposobnost da sekretuju preko 100 razliitih
bioloki aktivnih molekula, ukljuujui faktore koji utiu
na limfocite i druge elije, prostaglandine E serije, faktore
koji podstiu zgruavanje i dr. Zahvaljujui svojoj specifinoj
funkcionalnoj organizaciji i irokoj paleti aktivnih materija
koje sekretuju, makrofagi su moni fagociti. Pored toga,
imaju sposobnost da tetne agense koji su nepoznati i ne
prepoznaju se od strane komponenti specifinog imunog
sistema, obrade (procesuju) i iskau (prezentuju) na svo-
joj povrini u formi prepoznatljivoj za druge elije imunog
sistema, te se zbog toga nazivaju antigen prezentujue
elije (APC). Dakle, makrofagi imaju kljunu ulogu u imu-
nom odgovoru organizma i predstavljaju sponu izmedju ne
specifinog (prirodnog, urodjenog) i specifinog (adaptivnog,
steenog) imuniteta (detaljnije videti u poglavlju 02. Osnovni
principi organizacije i funkcije imunog sistema)
1..2.2.. Limfociti
Limfociti ine porodicu loptastih
elija slinih morfolokih svojstava.
Mogu da se svrstaju u nekoliko
grupa prema tome kakve tipove
povrinskih molekula (markera)
ekspresuju na membrani. Svi
limfociti su nosioci efektornih
imunih mehanizama usmerenih
ka specifinim tetnim agensima
(mikroorganizmima, stranim
makromolekulima, tumorskim
elijama), odnosno imaju kljunu ulogu u specifinom
imunom odgovoru. Ovaj specifini imuni odgovor se ostvaruje
efektornim mehanizmima posredovanim elijama (nosioci
su T limfociti) i efektornim mehanizmima posredovanim
antitelima humoralni imuni odgovor (nosioci su B limfociti).
Ova problematika e detaljnije biti diskutovana u daljem
tekstu (poglavlju 02. Osnovni principi organizacije i funkcije
imunog sistema). Razlikuju se dve glavne grupe limfocita:
T limfociti, koji se diferenciraju u timusu, i B limfociti koji
sazrevaju u Bursi Fabricii ptica, ili kod ivotinja koje nemaju
bursu, u fetalnoj jetri i kotanoj sri, organima po funkciji
ekvivalentnim Bursi Fabricii
Kao i svi leukociti, u toku embrionalnog razvoja nastaju u
umananoj kesi, a potom u jetri i slezini. Posle roenja, sve
opredeljene progenitorne elije limfocita potiu iz kotane
sri. Neki od tih relativno nezrelih limfocita migriraju u
timus gde se diferenciraju i poprimaju obeleja T limfocita.
Iz timusa, cirkulacijom, T limfociti naseljavaju specifina
podruja perifernih limfatinih organa gde se ostvaruje
kontakt sa specifinim antigenom. Ostali limfociti kotane
sri ostaju u njoj, diferenciraju se i poprimaju osobine B
limfocita i tek tada migriraju, u maniru slinom kao i T
limfociti, u periferne limfatine organe, gde naseljavaju svoje
zasebne odeljke. Limfoblast je prva morfoloki prepoznatljiva
progenitorna elija limfoidne loze. To je krupna elija od koje
nakon 2-3 deobe nastaju prolimfociti. Te elije su neto
anje i sadre neto kondenzovaniji hromatin, ali nemaju
povrinskih markera na osnovu kojih bi se mogli oznaiti
kao T ili B limfociti. Tek u timusu ili kotanoj sri ove elije
sintetiu sopstvene specifine receptore, ali se ni na tom
stadijumu ne mogu razlikovati T ili B limfociti.
Limfociti ulaze u krvotok najveim delom putem limfnih
sudova. Samo 2%, od ukupnog broja limfocita nalazi se u
perifernoj krvi, a ostali deo se uglavnom nalazi u limfoidnim
organima. Proraunato je da kod ljudi iz torakalnog kanala
u cirkulaciju dospeva 3.5 x 10
10
limfocita na dan. Vano je
Slika 1.7. Faze u maturaciji monocita
Slika 1.8. Limfocit
21
1.3.2.3. Trombociti
Trombociti (krvne ploice) su mala (dijametra 2 m-4
m), granulisana telaca koja ne poseduju jedro i koja se
nakupljaju u zoni ozlede krvnog sudA. Prosean normalan
broj trombocita u cirkulaciji sisara je od 150 000 do 500 00 po
l krvi, a ivotni vek im je oko 3-5 dana. Nastaju odvajanjem
delia citoplazme velikog poliploidnog megakariocita (gr.
megas-veliki + karion-veliki + kytos elija) kotane sri u
procesu trombopoeze.
Trombopoeza
Trombopoeza predstavlja proces formiranja trombocita
diferencijacijom pluripotentne matine elije kotane sri,
pod uticajem interleukina (IL) i kolonija-stimulirajuih
faktora (engl. coolony-stimulating factors CSF). Faktori
koji se produkuju u prilikom sazrevanja i diferencijacije
pluripotentne matine elije se sekretuju od strane
fibroblasta, makrofaga, aktivnih T elija, endotelijalnih
elija i deluju lokalno na nivou kotane sri. Pod uticajem
granulocita-monocita-CSF (GM-CSF), granulocita-CSF
(G-CSF) i faktora matinih elija (engl. stem cells factor
SCF), kao i postupnim delovanjem, IL-1, IL-6 i IL-3 na
naglasiti da ovaj broj ukljuuje elije koje ponovo ulaze u
limfne sudove i tako prolaze kroz ductus thoracikus vie
puta. Limfociti su jedina populacija leukocita koja se
nakon dijapedeze ponovo vraa iz tkiva u cirkulaciju.
Limfociti su najsitnije elije bele krvne loze, okruglog oblika.
Ukoliko im je dijametar izmedju 6m-8 m zovu se mali
limfociti. a ukoliko im je dijametar do 18 m zovu se veliki
limfociti. U cirkulaciji postoji i mali broj srednjih limfocita.
Ova razlika u veliini ima funkcionalni znaaj i smatra se
da veliki limfociti nastaju tek nakon susreta (aktivacije)
sa specifinim antigenom. Najbrojniji u cirkulaciji su mali
limfocti. Karakterie ih krupno ovalno jedro sa malim
ulegnuima i kondenzovan, grubozrnast hromatin, pa
se stoga nukleusi intenzivno boje primenom uobiajenih
metoda, to omoguava da se oni lako identifikuju. Na
obojenim krvnim razmazima nukleolusi malih limfocita se
ne vide, ali se mogu uiniti vidljivim specijalnim metodama
bojenja, kao i primenom elektronske mikoskopije. Mali
limfociti imaju oskudnu citoplazmu koja se na obojenom
krvnom razmazu uoava u vidu uskog svetloplavog (jer
je citoplazma slabo bazofilna) obrua oko nukleusa.
U citoplazmi su prisutne azurofilne granule, mali broj
mitohondrija, neupadljiv Goldijev kompleks, kao i odredjena
koliina poliribozoma.
Treu grupu limfocita ine tzv. elije prirodne ubice
ili NK elije (engl. natural killer) koje se i morfoloki i
funkcionalno razlikuju od T i B limfocita. U primarnim
limfatinim organima nastaju u velikom broju (oko 10
9

dnevno) i migriraju u cirkulaciju i u periferne limfne organe
i tkiva, gde ive razliito dugo, a ponekada i vie godina ili
pak ceo ljudski vek. Limfociti, kao i ostale elije, sadre
brojne povrinske molekule tzv. markere koji se mogu
prepoznati monoklonskim antitelima i na osnovu njih
se mogu razlikovati pojedine grupe, pa postoji i posebna
nomenklatura nazvana CD-sistem (engl. cluster designation
- CD) zasnovana na prepoznavanju membranskih markera
(do danas ih je poznato ve vie od 200) monoklonskim
antitelima. Ti markeri se obino grupiu prema podacima
koji se mogu dobiti o eliji, pa razlikujemo: markere
karakteristine za odredjenu elijsku iniju (npr. samo T
limfociti imaju CD3 marker), markere koji postoje samo
privremeno, samo u odredjenom razdoblju sazrevanja elije
i to su tzv. diferencijacijski markeri (npr. CD1 na nezrelim
limfocitima u timusu, ali ga nema na zrelim T limfocitima
u cirkulaciji) i kao i markeri koji postoje samo na elijama
koje su aktivirane antigenom i to su tzv. aktivacijski markeri
(npr. CD25 koji je receptor za interleukin 2 IL2).
Limfociti imaju razliit ivotni vek: neki ive samo nekoliko
dana, dok drugi preivljavaju u cirkulaciji i nekoliko godina.
Vie podataka koji se odnose na razliite vrste limfocita i
njihovu ulogu u imunom odgovoru bie izneto u daljem
tekstu (poglavlju 02.Osnovni principi organizacije i funkcije
imunog sistema).
Slika 1.9. elije prirodne ubice
22
hemocitoblastne elije formiraju se opredeljene progenitorne
elije koje e daljom diferencijacijom dati megakarioblast,
veliku eliju sa ogromnim bubreastim ili ovalnim nukleusom
prepunim nukleolusa. Pre poetka diferencijacije citoplazme
nukleus postaje jako poliploidan (sadri 30 puta vie DNK
nego normalna elija). Diferencijacijom nastaje megakariocit,
dinovska elija dijametra 35m-150m, sa nepravilno
segmentiranim nukleusom i grubim hromatinom bez vidljivih
nukleolusa. Citoplazma sadri brojne mitohondrije i dobro
razvijeni endoplazmatski retikulum i Goldijev kompleks.
Pored navedenih faktora kontrolu produkcije megakariocita
vri trombopoetin, cirkuliii citokin proteinske prirode
(videti ranije u tekstu o hematopoezi). Ovaj faktor stimulie
maturaciju megakariocita. Amino-kraj trombopoetinske
molekule ima trombocita-stimulirajuu aktivnost. Kada se
broj trombocita u cirkulaciji smanji, aktivira se biosinteza
i sekrecija trombopoetina, pa on sitmulie maturaciju
megakariocita. Tokom sazrevanja megakariocita, od
brojnih invaginacija elijske membrane nastaju membrane
razgranienja tzv. demarkacione membrane. Ona omedjavaju
podruja citoplazme megakariocita, koja e se odcepiti kao
trombocit i ui u cirkulaciju. U cirkulaciji oveka ima u
proseku od 200 000 do 500 000 trombocita po l krvi, a
ivotni vek im je 3-5 dana, te je dnevna potronja oko 15
000 do 20 000. Od ukupnog broja trombocita proizvedenih
u kotanoj sri 60%-70% se nalazi u cirkulaciji, a ostatak
uglavnom u slezini.
Na obojenom krvnom razmazu trombociti se esto nalaze
u grupicama. Svaki trombocit ima perifernu hijalomernu
zonu (svetloplavu i providnu) i granulomernu zonu (sredinje
podruje koje sadri ljubiaste granule). Trombociti sadre
sistem kanala, otvoreni kanalikularni sistem, koji je
povezan sa invaginacijama elijske membrane. Verovatno
takav raspored ima vanu ulogu u funkciji trombocita,
jer olakava oslobadjanje aktivnih molekula deponovanih
u trombocitima. Du periferne ivice trombocita prolazi
marginalni snop mikrotubula koji omoguava odravanje
ovalnog oblika krvnih ploica. Unutar hijalomere se nalaze
nepravilne, guste (elektronski mikroskopirano) cevice
koje ine gusti tubularni sistem. Aktinski i miozinski
molekuli se udruuju u hijalomernoj zoni da bi formirali
kontraktilni sistem koji uestvuje u kretanju i nakupljanju
(agregaciji trobmocita). Membrana trombocita poseduje
brojne receptorne proteine, a najznaajniji su: receptori za
kolagen, receptori za Von Willebrand-ov faktor (sekretuju ga
endotelijalne elije krvnih sudova), receptori za fibrinogen,
purinergini receptori za ADP (P2Y
1
, P2Y
2
, P2X
1
), receptori
za trombopoetin. receptori za tromboksan A
2
, receptori za
fibronektin, adrenergini receptori i dr. Karaktetistino je
i prisustvo elijskog omotaa ili pokrova (debljine 15nm-
20 nm) gradjenog od glikozaminglikana i glikoproteina.
Ovaj omota je izvan plazmaleme i uestvuje u adheziji
trombocita. Granulomerna zona u sredini trombocita sadri
tri tipa granula (-granule ili azurofilne granule; -granule
ili gusta telaca i -granule) koje su ispunjene specifinim
bioloki aktivnim molekulama neophodnim za ostvarivanje
funkcije trombocita. Pored toga, granulomera sadri retke
mitohondrije, partikule glikogena, aktin, miozin, lizozome
i dr.
Tabela 1.17. Sadraj granula u granulomernoj zoni trombocita
granule
azurofilne granule
(300-500 nm)
-granule
gusta telaca
(250-300 nm)
-granule
male vezikule
(175-200 nm)
Faktorrastaporeklomiz
trombocita PDGF*
(produkuju ga pored
trombocita i neutrofili, monociti
i endotelijalne elije)
Fibroblastni faktor rasta FGF*
Trombocita aktivirajui
faktor - PAF*
(produkuju ga pored
trombocita i neutrofili, monociti
i endotelijalne elije)
Lipoidni faktor tromboplastina
Von Willebrand-ov faktor
(veoma veliki cirkulatorni
molekul koga produkuju
endotelijalne elije)
Trombocitni faktor IV
ADP
ATP
Pirofosfat
Adrenalin
Noradrenalin
Histamin
Ca
2+
Serotonin
(preuzet iz plazme
i deponovan)
Druge ne proteinske
molekule koje se
sekretuju kao odgovor
na aktivaciju trombocita
Lizozomalni
enzimitipa
hidrolaza
S obziroma na veliki broj receptora na svojoj membrani, kao
i spektar razliitih bioloki aktivnih materija koje poseduju,
trombociti imaju veliki broj znaajnih funkcija u organizmu.
One se mogu sumirati na ulogu u procesu hemostaze
(zaustavljanja krvavljenja) i ulogu u zatiti organizma. U
procesu zaustavljanja krvavljenja trombociti uestvuju na
dva naina: 1) direktno - stvaranjem trombocitnog epa
(ukoliko je ozleda manja) ili prstena (ukoliko je ozleda
vea) i 2) indirektno sekrecijom aktivnih molekula koje
*PDGF-engl. platelet derived growth factor; *FGF - engl. fbroblasts growth factor;
*PAF-engl. platelet activating factor.
2
e imati ua u pojedinim fazama hemostaze . Stvaranje
trombocitnog epa ili prstena se odvija kroz 3 faze: 1)
adhezija ili aglomeracija trombocita; 2) aktivacija trombocita;
3) agregacija trombocita. Normalan endotel krvnog suda
sekretuje faktore koji inhibiu aktivaciju trombocita (azot-
oksid, prostacikline) a i fizika je barijera za aktivaciju
trombocita. Ozleda ogoli kolagen i von Willebrand-ov
faktor u subendotelu, pa se trombociti (+ naelektrisani),
privueni negativno naelektrisanim lamininom, kolagenom
i von Willebrand-ovim faktorom, preko svojih receptora veu
za njih. Adhezija aktivira
trombocite, oni izbacuju
parapodije, degranuliraju
te sekretuju razliite
aktivne molekule (ATP,
ADP, trombin, PAF)
koji dodatno aktiviraju
neaktivirane trombocite.
Slika 1.10. Aktivirani trombocit
PAF (engl. platelet activation factor faktor aktivacije
trombocita) je citokin koji stimulie sintezu tromboksana
A
2
hidrolizom eikosanoida (fosfolipida od 20 C atoma) plazma
membrane. Tromboksan A
2
dodatno aktivira trombocite,
oni se agregiraju, a fibrinogen se vezuje za receptore na
membrni trombocita i povezuje trombocite u trombocitni
ep ili prsten. Na taj nain se ili potpuno zatvara ozledjena
povrina (u sluaju manjih ozleda) ili se smanjuje povrina
kroz koju istie krv. Pored toga, fosfatidil serin se pomera na
spoljanju stranu membrane trombocita i obezbedjuje vezno
mesto za aktivirane faktore koagulacije te se time optimizuje
aktivacija koagulacije i formiranje fibrina. Fibrin se potom
inkorporira u trombocitni ep formirajui stabilan tromb.
Vie informacija o koagulaciji krvi bie izneto kasnije.
Tabela 1.18. Funkcije trombocita
UESTVUJU U HEMOSTAZI
DIREKTNOINDIREKTNO UESTVUJU
UZATITI
ORGANIZMA
Stvaranjem trombocitnog
epa/prstena
Sekrecijom aktivnih
molekula
1) ADHEZIJOM
(AGLOMERACIJOM):
Privlaenje trombocita
(+) iod strane kolagena
(-); laminina (-); vWf (-)
2) AKTIVACIJOM:
Vezivanje za kolagen
Sekrecija: ADP,
frombina, PAF
Aktivirani trombociti
menjaju oblik, izbacuju
pseudopodije,
degranuliraju
3) AGREGACIJOM:
Zahteva aktivirane
trombocite
1) SPAZAM
KONVULZIVNOG
TIPA:
Prouzrokuju ga serotonin,
adrenaliniendotelini
2) UEE U
KOAGULACIJI:
Sekrecijom aktivnog
tkivnog tromboplastina,
faktora V i VII
3) UEE U
RETRAKCIJI
KOAGULUMA:
Sekrecijom: adrenalina,
noradrenalina,
serotonina,
histamina, ATP-a
1) OKRUUJU
BAKTERIJU :
+ naelektrisanje i
sposobnost agr.
Kompleks bakterija-
trombocit se fagocitira
2) SEKRETUJU
BAKTERICIDNEI
DRUGEAKTIVNE
MOLEKULE:
Lizozim,Histamin
iBradikinin
3) SLABA MO
FAGOCITOZE:
Partikula virusa
Partikula
nekrotinog tkiva
Kolagena
* vWf - Von Willebrand-ov faktor; * PAF - engl.platelet
activating factor tj.faktor koji aktivira trombocite
Pored direktnog uea u procesu zaustavljanja krvavljenja,
trombociti uestvuju i indirektno, sekrecijom razliitih
aktivnih materija. Serotonin, adrenalin i endotelini
sekretovani od strane aktiviranih trombocita ispoljava
vazokonstriktorni efekat i prouzrokuje spazam konvulzivnog
tipa koji smanjuje povrinu kroz koju krv istie. Sekrecijom
aktivnog tkivnog tromboplastina i faktora V i VII trombociti
uestvuju u injiciranju koagulacionih mehanizama. I na
kraju, sekrecijom adrenalina, noradrenalina, serotonina
i dr., trombociti imaju uea u retrakciji koaguluma, i
istiskivanju seruma iz njega.
Pored uea u procesu zaustavljanja krvavljenja, trombociti
imaju i zatitnu funkciju u organizmu. S obzirom da su
pozitivno naelektrisani i da imaju sposobnost agregacije,
bivaju privueni od strane negativno naelektrisanih
bakterija i mogu da vre opsonizaciju bakterija i tako ih
uine prijemivijim fagocitnim elijama. Takodje, prisustvo
lizozomalinh granula bogatih hidrolitikim enzimima Slika 1.11. Formiranje trombocitnog epa
2
omoguava im da u nekim sluajevima fagocitiraju sitne
partikule virusa ili nekrotinog tkiva. Pored toga, sekretuju
brojne antibaktericidne molekule.
Tabela 1.19. Faktori koji omoguuju funkcionisanje trombocita
HEMIJSKI FAKTOR IZVOR INICIJACIJA AKTIVACIJE
ILI OSLOBAANJA
ULOGA U FORMIRANJU
TROMBOCITNOG EPA
OSTALE ULOGE I NAPOMENE
Kolagen Subendotelijalni
ekstracelularnimatriks
Povreda dovodi do izlaganja
trombocita kolagenu
Vezuje trombocite u cilju
formiranja trombocitnog epa ___
Von Willebrand-
ov faktor (vWf)
Endotelijum,
megakariociti
Izlaganje kolagenu Vezuje trombocite za kolagen
(adhezija trombocita za
endotelijalne elije); regulie
nivo cirkuliueg faktora VIII
Manjak ovog faktora ili poremeaj u njegovoj
strukturi izaziva produeno krvarenje
Serotonin Sekretorne vezikule
trombocita
Aktivacija trombocita Agregacija trombocita Vazokonstriktor
Adenozin difosfat (ADP) Mitohondrije trombocita Aktivacija trombocita, trombin Agregacija trombocita ___
Trombocita aktivirajui
faktor (PAF)*
Trombociti, neutrofili,
monociti
Aktivacija trombocita Agregacija trombocita Uloga u inflamatornim procesima;
poveava propustljivost kapilara
Tromboksan A
2
Fosfolipidi u
membranama
trombocita
Aktivirajui faktor trombocita Agregacija trombocita Vazokonstriktor,eikosanoid
Fakotrrastaporeklomiz
trombocita (PDGF)*
Trombociti Aktivacija trombocita ___ Pospeuje zarastanje rane privlaenjem
fibroblasta i glatkih miinih elija
Interesantno je napomenuti da male doze aspirina smanjuju
mogunost za nastajanje infarkta miokarda i isheminih
napada zato to aspirin inhibie formiranje tromboksana A
2

i time se menja odnos izmedju tromboksana A
2
(stimulie
aktivaciju trombocita) i prostaciklina (zajedno sa azot-
oksidom ihibiu aktivaciju trombocita) iz zida krvnog suda.
Mehanizam delovanja aspirina je da inhibie PAF-stimulisano
nastajanje tromboksana A
2
iz arahidonske kiselina. PAF
na dva naina stimuie aktivaciju trombocita. Vezujui se
za svoje receptore, preko G-proteina aktivira fosfolipazu
C (PLC) te se poveava produkcija diacil-glicerola (DAG)
koji sa jedne strane stimulie degranulaciju trombocita, a
istovremeno i aktivila fosfolipazu A
2
(PLA
2
) koja e aktivirati
transformaciju arahidonsku kiseline u tromboksan A
2
.
Pored toga, pokazano je da okolada (pored ostalog, bogata
flavonoidima) smanjuje agregaciju trombocita, a time i rizik
od kardiovaskularnih oboljenja. Smatra se da falvonoidi
poveavaju antioksidativni kapacitet elija, a pokazano je da
jedno pare tamne okolade ima jednak efekat kao 4.5 olja
zelenog aja (poznat stimulator antioksidativnih procesa) ili
28 aa belog vina ili 2 ae crnog vina.
Vano je napomenuti da ribe i abe nemaju trombocite,
pa njihovu funkciju vre vretenaste elije koje nastaju u
submukoznom tkivu bubrega.
*PAF-engl. platelet activating factor; *PDGF - engl. platelet derived growth factor.
2
Slika 1.14. Uee trombocita u hemostazi zaustavljanju krvavljenja
Vano je napomenuti da ozleda krvnog suda paralelno
aktivira nekoliko procesa: vazokonstrikciju krvnog suda,
sekreciju tkivnog tromboplastina (aktivacija koagulacije),
a ogoljeni subendotel sa kolagenom i von Willebrand-ovim
faktorom e aktivirati trombocite i proces koagulacije.
Poetni dogadjaj je spazam-vazokonstrikcija krvnog suda
i formiranje privremenog hemostatskog epa, koji nastaje
vezivanjem trombocita za kolagen i njihovom agregacijom,
posle ega dolazi do pretvaranja privremenog hemostatskog
epa u definitivan ugruak.
1.3.3.1. Spazam krvnog suda
Spazam krvnog suda se deava lokalno, oko ozledjene zone
i doprinosi sporijem protoku krvi, potpomae adheziju
trombocita na subendotelnu povrinu i aktivaciju procesa
koagulacije. U zoni ozlede, razlikuju se dva tipa spazma:
neurogeni i konvulzivni. Neurogeni traje deo minuta i
rezultat je uspostavljanja refleksnog luka. Refleks otpoinje
stimulusom bola (registruju ga nociceptivni receptori tj.
receptori za bol) koji nastaje u zidu povredjenog krvnog
suda, informacija se prenosi aferentnim putevima do
kimene modine, pa se potom simpatikim eferentnim
putevima komandni impuls vraa nazad do ozledjenog
krvnog suda gde uslovljava vazokonstrikciju u duini od
nekoliko centimetara. Drugi tip spazma je tzv. konvulzivni
koji se ispoljava posuvraanjem ozledjenih krajeva zidova
krvnih sudova prema unutra, a kao rezultat kontrakcije
specifinog sloja glatke muskulature koja oblae endotel.
Konstrikcija nastaje delovanjem vazokonstriktornih
materija koje sekretuju aktivirani trombociti (serotonin,
adrenalin, noradrenalin, bradikinin i dr.) i koje se lepe za
receptore na zidovima oteenog krvnog suda. Posebno
vanu ulogu u vazokonstrikciji igraju molekule endotelina-
ET (okarakterisani su ET-1 i ET-2), sekretovane, izmedju
ostalih, i od strane elija endotela. Ove molekule preko
svojih membranskih receptora poveavaju koncentraciju
Ca
2+
(prisestiti se uloge Ca
2+
u kontrakciji miine elije)
u citoplazmi elija glatke muskulature i na taj nain
pouzrokuju snane i produene kontrakcije glatko-miinih
elija. Konstrikcija povredjene arteriole ili male arterije
moe biti toliko snana da se lumen krvnog suda potpuno
zatvori, medjutim u sluaju veih krvnih sudova ili ukoliko
je povreda longitudinalna i nepravilna, spazam krvnog
suda ne moe spreiti isticanje krvi, te su potrebni drugi
mehanizmi (agregacija trombocita i koagulacija).
1.3.3.2. Stvaranje trombocitnog epa ili prstena
Trombocitni ep ili prsten formiraju agregirani aktivirani
tromociti. Kao to je ranije napomenuto, normalan
endotel krvnog suda sekretuje faktore koji inhibiu
1.3.3. HEMOSTAZA
Hemostaza ili zaustavljanje krvavljenja predstavlja proces
spreavanja isticanja krvi. Ostvaruje se formiranjem krvnog
ugruka (koaguluma) u zidovima oteenih krvnih sudova,
ime se spreava gubitak krvi, a krv odrava u tenom
stanju unutar vaskularnog sistema. Da bi se formirao
krvni ugruak neophodno je ukljuivanje veeg broja
sistema i koordinisanih mehanizama. Pored toga, skup
sloenih, medjusobno povezanih mehanizama, kao i lokalni
faktori, uestvuju u odravanju ravnotee izmedju procesa
koagulacije i antikoagulacije.
Kada dodje do oteenja ili presecanja krvnog suda, povreda
e inicirati seriju dogadjaja koji e dovesti do formiranja
krvnog ugruka. Hemostaza se odvija u nekoliko faza:
1) spazam krvnog suda
2) formiranje trombocitnog epa ili prstena (privremenog
hemostatskog epa ili prstena)
3) koagulacija
4) retrakcija i fibrinoliza koaguluma i urastanje vezivnog
tkiva
2
aktivaciju trombocita (azot-oksid, prostacikline). Ozledjena
povrina endotela sa ogoljenim subendotelom je negativno
naelektrisana zbog prisustva laminina, kolagena i von
Willebrand-ovog faktora u subendotelu. Trombociti (+
naelektrisani), privueni negativnim naelektrisanjem, veu
se preko svojih receptora za kolagen i von Willebrand-ov
faktor. Adhezija aktivira trombocite, oni izbacuju parapodije,
degranuliraju tj. sekretuju razliite aktivne molekule (ATP,
ADP, trombin, PAF, tromboksan A
2
) koji dodatno aktiviraju
neaktivirane trombocite. Fibrinogen se vezuje za receptore
na membrani trombocita i dodatno povezuje i stabilizuje
agregirane trombocite u trombocitni ep ili prsten. Na taj
nain se ili potpuno zatvara ozledjena povrina (u sluaju
manjih ozleda) ili se smanjuje povrina kroz koju istie
krv. Pored toga, fosfatidil serin se pomera na spoljanju
stranu membrane trombocita i obezbedjuje vezno mesto za
aktivirane faktore koagulacije te se time optimizuje aktivacija
koagulacije i formiranje fibrina. Rastresite nakupine
trombocita u privremenom epu vezuju se medjusobno i
pretvaraju u definitivan ugruak pomou fibrina koji se
inkorporira u trombocitni ep.
1.3.3.3. Koagulacija krvi - mehanizam zgruavanja
Koagulacija ili zgruavanje krvi je prelazak krvi iz tenog
agregatnog stanja u vrsto-gel agregatno stanje. Ovo
se ostvaruje kompleksnim mehanizmima i medjusobno
povezanim reakcijama, a uz uee velikog broja faktora
tzv. faktora koagulacije.
Tabela 1.20. Nomenklatura faktora koagulacije
Faktor
a
Naziv
I Fibrinogen
II
SP
Protrombin
III Tromboplastin
IV Kalcijum - Ca
2+
V Proakcelerin - Labilni faktor - Globulin akcelerator
VII
SP
Prokonvertin - Stabilni faktor
VIII
SP
Antihemofilini faktor (AHF), - Antihemofilini faktor A (AHFA) -
Ahtihemofilini globulin (AHG)
IX
SP
Christmasov faktor - Antihemofilini faktor B (AHFB)
Tromboplastina komponenta plazme (plasma thromboplastic
component PTC)
X
SP
Stuart-Prower-ov faktor
XI
SP
Antihemofilini faktor C (AHFC) - Tromboplastinski antecedent plazme
(plasma thromboplastin antecedent PTA)
XII
SP
Hageman-ov faktor - Stakleni faktor
XIII Fibrin-stabilizirajui faktor - Laki-Lorand-ov faktor
HMW-K Kininogen visoke molekularne mase (engl. high molecular weight
kininogen HMW-K) - Fitzgerald-ov faktor
Pre-K
a
Prekalikrein - Fletcher-ov faktor
Ka Kalikrein
PL Fosfolipidi trombocita (Platelet fosfolipids PL)
a
Faktor VI nije zaseban faktor i izbaen je;
SP
-serinproteaze
Veina faktora koagulacije su po biohemijskoj strukturi
zimogene (neaktivne forme) enzima sa aktivnou serin-
proteaza (imaju serin u aktivnom centru molekule). Pored
toga, veina su proteini plazme tj. glikoproteini sintetisani
u jetri, a prisustvo vitamina K je neophodno za njihovu
sintezu. Sloenost sistema je ranije bila zakomplikovana
razliitom nomenklaturom koja je koriena, ali
prihvatanje brojanog sistema za veinu razliitih faktora
koagulacije uprostilo je situaciju.
Mehanizam koagulacije se se sastoji od niza kaskadnih
reakcija u kojima se aktiviraju neaktivni faktori
koagulacije (zimogene forme enzima), a aktivirane forme
dalje aktiviraju naredne u nizu. Osnovna reakcija u
procesu koagulacije krvi je pretvaranje rastvorljivog
proteina plazme fibrinogena u nerastvorljivi fibrin.
Proces ukljuuje oslobadjanje dva para polipeptida
(fibrinopeptidi A i B) sa svakog molekula fibrinogena.
Slika 1.13.Hemostaza
2
Preostali deo, monomer fibrina, onda polimerizuje sa
drugim molekulom monomera i formira polimer fibrin.
Monomer fibrina spontano agregira i formira vlakna
koja imaju karakteristinu strukturu koja se ponavlja
svakih 225 (fibrinski monomer - 450 ). Razlog za
spontanu agregaciju fibrina je gubitak fibrinopeptida
to oslobadja mesta za intramolekularnu asocijaciju koja
su bila maskirana fibrinopeptidima. Fibrinska mreica
je u poetku rastresita masa isprepletanih niti-vlakana-
lanaca. Fibrin formira kovalentne ukrtene veze, pa
se fibrinska mreica pretvara u vrst, stisnut agregat.
Ova transformacija se ostvaruje uz katalitiko delovanje
aktiviranog fibrin-stabilizirajueg faktora (faktora XIII), a
neophodno je i prisustvo Ca
2+
.
Reakcija odvajanja fibrinopeptida i formirnja monomera, a
time i polimerizacija monomera fibrina u fibrinsku mreicu,
katalisana je trombinom . Pored toga, trombin uestvuje
i u drugim procesima, ukljuujui aktivaciju trombocita,
endotelijalnih elija i leukocita preko najmanje jednog G
protein vezujueg receptora. Trombin je serin proteaza koja
se formira iz cirkuliueg prekursora, protrombina, dejstvom
aktiviranog faktora X.
Faktor X moe biti aktiviran na dva naina tj. reakcijama dva
sistema (ili jednog ili drugog), jednog unutranjeg i jednog
spoljanjeg sistema. Poetna reakcija u unutranjem sistemu
je pretvaranje neaktivnog faktora XII u aktivni faktor XII
(XIIa). Ova aktivacija (katalisana sa kininogenom visoke
molekulske mase i kalikreinom), moe se izazvati i u in vitro
uslovima, izlaganjem krvi elektronegativnom naboju vlanih
povrina, kao to su staklo i kolagena vlakna. Aktivacija
in vivo se deava kada je krv izloena kolagenim vlaknima
koja lee ispod endotela tj. u subendotelu krvnih sudova.
Aktivirani faktor XII onda aktivira faktor XI, a aktivirani
faktor XI aktivira faktor IX. Aktivirani faktor IX formira
kompleks sa aktiviranim faktorom VIII (aktivira se kada se
odvoji od von Willebrand-ovog faktora). Kompleks IXa i VIIIa
aktivira faktor X. Fosfolipidi iz agregiranih trombocita (engl.
phospholipids - PL) i Ca
2+
su neophodni za punu aktivaciju
faktora X. Spoljanji sistem se pokree oslobadjanjem
HEMIJSKI FAKTOR IZVOR INICIJACIJA AKTIVACIJE
ILI OSLOBADJANJA
ULOGAUPROCESU
KOAGULACIJE
OSTALEULOGEINAPOMENE
Kolagen Subendotelijalni
ekstracelularnimatriks
Povreda dovodi do izlaganja
kolagena faktorima
koagulacije iz plazme
Zapoinje unutranji put ___
von Willebrand-ov
faktor (vWF)
Endotelijum,
megakariociti
Izlaganje kolagenu
Regulacija na nivou faktora VIII
Manjak ovog faktora ili poremeaj
u njegovoj strukturi izaziva
produeno krvarenje
Kininogen i kalikrein Jetra i plazma Kofaktori ukljueni u put
koji se odvija u plazi
Kofaktori za kontaktnu
aktivaciju unutranjeg puta
Posrednici u inflamatornom
odgovoru; pospeuju fibrinolizu
Tkivni faktor (tkivni
tromboplastin
ili faktor III)
Veina elija osim
trombocita
Oteenje tkiva Zapoinje spoljanji put ___
Protrombin i trombin
(faktor II)
Jetra i plazma Lipidi trombocita,
Ca
2+
, faktor V
Produkcija fibrina ___
Fibrinogen i fibrin
(faktor I) Jetra i plazma Trombin
Formiranje nerastvorljivih vlakana
koja stabilizuju trombocitni ep ___
Fibrin-stabilizirajui
faktor (XIII) Jetra, megakariociti Trombociti
Formiranje mostova izmedju
polimera fibrina i formiranje
stabilne fibrinske mreice
___
Ca
2+
(faktor IV) Joni plazme ___ Neophodan za nekoliko kaskadnih
reakcija u procesu koagulacije Nikada nije limitirajui faktor
VitaminK Hrana
___ Neophodan za sintezu
faktora II, VII, IX, X
___
Tabela 1.21. Faktori koji uestvuju u procesu koagulacije
2
prelazak neaktivne forme
plazminogena u plazmin
(fibrinolizin), enzim koji
hidrolitiki razlae fibrin-
ske polimere. Plazmin
(fibrinolizin) je aktivna
komponenta plazmino-
gen-fibrinolitikog siste-
ma. Ovaj enzim je prilino
nespecifina proteaza te
lizira fibrin i fibrinogen
(a i neke druge cirkuliue serumske proteine) stvarajui
degradacione produkte fibrinogena koji inhibiu trombin,
odnosno porodukciju novih polimera fibrina. Plazmin se
stvara od njegovog neaktivnog prekursora, plazminogena,
delovanjem tri enzima: kalikreinom (opisano na poetku
pasusa), tkivnim aktivatorom plazminogena (engl. tissue
plasminogen activator - t-PA) i urokinaznim aktivatorom
plazminogena (engl. urokinase plasmingen activator - u-
PA).
Vano je napomenuti da trombin koji kao prokoagulans
katalie prelazak fibrinogena u fibirin u procesu koagulacije,
ukoliko je u kompleksu sa trombomodulinom (sekretuju ga
endotelijalne elije) stimulie razgradnu fibrina i deluje kao
antikoagulans. Trobmin koji je uhvaen u hemostatski ep
nije u mogunosti da interaguje sa trombomodulin, medjutim,
ukoliko trombin cirkulie slobodan, biva uhvaen od strane
tkivnog tromboplastina (meavine proteina i fosfolipida),
koji aktivira faktor VII. Tkivni tromboplastin i faktor VII
aktiviraju faktore IX i X. U prisustvu PL, Ca
2+
i faktora Va
(akcelerin, ubrzava reakciju 20 000 puta), aktivirani faktor
X katalie pretvaranje protrombina u trombin.
Sumirano, proces koagulacije se odvija tako to e aktivirani
unutranji i/ili aktivirani spoljanji put(evi) aktivirati faktor
X, a on e (uz prisustvo PL, Ca
2+
i Va) usloviti prelazak
protrombina u trombin. Trombin e katalizovati hidrolitiku
razgradnju i odvajanje fibrinopeptida A i B od fibrinogena,
i time omoguiti spontanu polimerizaciju monomera
fibrina i nastajanje polimera fibrina, odnosno fibrinske
mreice. Fibrinska mreica je u poetku rastresita masa
isprepletanih vlakana, te je formirani koagulum krhk. On
se brzo konvertuje u stabilniju formu delovanjem aktiviranog
fibrin stabilizirajueg faktora (XIIIa), a uz prisustvo Ca
2+

jona. Fibrin formira kovalentne ukrtene veze i rastresiti
koagulum prelazi u stabilniju, vrstu formu.
1.3.3.4. Retrakcija koaguluma, urastanje
vezivnog tkiva i fibrinoliza koaguluma
Niti fibrinske mreice su preko krajeva fibrina povezane sa
ispustima pseudopodija aktiviranih trombocita. Kontraktilni
sitem koga ine aktinski i miozinski molekuli udrueni
u hijalomernoj zoni trombocita (uestvuje u kretanju i
nakupljanju-agregaciji trobmocita) svojom kontraktilnom
aktivnou povlai fibrinke niti i prouzrokuje retrakciju
koaguluma i izbacivanje seruma u okolni prostor. Ranije
se smatralo da postoji specifina molekula nazvana
retraktozin koja injicira retrakciju koaguluma. Danas
se zna da retraktozin ne postoji nego da su adrenalin i
noradrenalin, serotonin i endotelin preko svojih receptora
na trombocitima odgovorni za retrakciju koaguluma.
Pored toga neophodno je uee velikog broja molekula
ATP-a koji direktno uestvuju u mehanizmu kontrakcije
aktinskih i miozinskih molekula, a i indirektno, preko svojih
purinerginih receptora (P2Y
1
, P2Y
2
, P2X
1
) na membrani
trombocita. Na ovaj nain se pribliavaju ivice ozledjenog
krvnog suda i ubrzava se zarastanje rane. U ozledjenu zonu
migriraju fibrociti, te se formira novo vezivno tkivo. Pored
toga, epitelijalne elije oko ozledjene povrine proliferiu i
na taj nain se regenerie ozledjena povrina.
Fibrinoliza koaguluma predstavlja razlaganje koaguluma i
proces je suprotan koagulaciji, ali i za fibrinolizu je potrebno
uee velikog broja aktivnih faktora. Interesantno je da
su neke molekule koje su vane u procesu koagulacije tj.
formiranja koaguluma (prokoagulansi), vane i u procesu
fibrinolize, odnosno razgradnje koaguluma (antikoagulansi).
Tako npr. aktivirani faktor XII katalisae prelazak neak-
tivne forme prekalikrenina u kalikrein, a ovaj e usloviti
Slika 1.14. Koagulacija - kaskadne reakcije aktivacije faktora koagulacija
Slika 1.15. Fibrinska mreica
2
trombomodulina i formira se kompleks trombomodulin-
trombin koji preko niza reakcija aktivira plazminogen, te
preko plazmina prouzrokuje fibrinolizu. Kod mieva kojima
nedostaje aktivan gen za aktivatore plazminogena (t-PA gen
ili u-PA gen), doi e do uklanjanja fibrina, ali e liza ugruka
biti usporena. Kada oba gena nedostaju spontano uklanjanje
fibrina je produeno, a zarastanje rane se odgadja. Ljudski
plazminogen se sastoji od tekog lanca sagradjenog od 560
aminokiseline i lakog sagradjenog od 241 aminokiseline.
Teak lanac, sa glutamatom na amino kraju, je savijen
tako da formira pet petlji koje se dre zajedno pomou
tri disulfidna mosta, a ove petlje se nazivaju kringles
zbog toga to podseaju na dansko pecivo takvog naziva.
Petlje (kringles) su vezujua mesta za molekule lizina koje
hidrolitikom razgradnjom odvajaju petlje i ostavljaju aktivni
deo molekule. Slina struktura i mehanizam aktivacije
definisani su i kod protrombina.
Plazminogen se konvertuje u plazmin kada t-PA izvri
hidrolizu veze izmedju Arg 560 i Val 561.. Receptori za
plazminogen se nalaze na povrini razliitih tipova elija,
a naroito ih puno ima na endotelnim elijama. Kada se
plazminogen vee za svoje receptore on postaje aktivan, a
neoteeni zidovi krvnih sudova tada pokreu mehanizam
koji onemoguava formiranje ugruka. Interesantno je
napomenuti sa se humani t-PA danas proizvodi pomou
tehnike rekombinantne DNA i dostupan je za kliniku
upotrebu. On vri lizu ugruka u koronarnim arterijama ako
se da pacijentu ubrzo nakon sranog napada. Streptokinaza,
bakterijski enzim, takodje ima fibrinolitika svojstva i
takodje se koristi prilikom tretmana ranog infarkta srca.
Interesantno je napomenuti da plazminogen sistem, osim
to lizira krvne ugruke, uestvuje i u regulaciji elijskih
pokreta i ovulaciji.
Pored plazminogen-fibrinolitikog sistema identifikovana
je i grupa homologih proteina koji se zovu aneksini (engl.
annexins) i povezani su sa procesima koagulacije i fibrinolize.
Opisano je njih preko dvdeset, a ak deset kod sisara. Jedan
od njih, aneksin II, formira platformu na endotelnim elijama
na kojoj komponente fibrinolitikog sistema interreaguju,
dovodei do fibrinolize. Drugi, aneksin V, formira tit oko
fosfolipida ukljuenih u proces koagulacije i tako ostvaruje
antitrombinski efekat. Ipak, tana fizioloka uloga razliitih
anexina jo ostaje da se utvrdi.
Pored navedenih sistema, veliki broj molekula i/ili sistema
molekula ima fibrinolitiki ili antikoagulansni efekat.
Tendencija krvi da koagulie zavisi od odnosa i balansa
izmedju materija koje omoguavaju proces koagulacije
(prokoagulansi) i materija koje inhibiu ovaj proces i koje
mehanizmima antikoagulacije i fibrinolize u krvnim sudovima
razlau svaki krvi uguak koji se stvori (antikoagulansi).
Pored toga, ove reakcije ukljuuju i faktore (sekretuju ih
aktivirani trombociti) koji su vani za prve faze hemostaze,
a to je medjusobni odnos i zavisnost izmedju faktora koji
prouzrokuju agregaciju trombocita - tromboksan A
2
(i neke
druge vrste tromboksana) i faktora koji imaju suprotan
efekat (prostaciklini, azot-oksid, bradikinin i dr.).
1.3.3.5. Inhibitori procesa
koagulacije - antikoagulansi
Antikoagulanse je mogue svrstati u dve grupe: 1) prirodne
inhibitore procesa koagulacije i 2) vetake inhibitore

XII XIIa
Pre-kalikrenin Kalikrein
Plazminogen PLAZMIN fibrinoliza koaguluma
Urokinaza
(serin proteza ;
sintetie se u bubrezima)



Tkivni aktivator plazminogena tPA
(sintetie se u endotelu krvnih sudova;
aktivira se kompleksom = plazminogen+fibrin)
Slika 1.17. Fibrinoliza
Slika 1.16. Aktiviranje plazminogen-fibrinolitikog sistema i nastanak
plazmina (fibrinolizina)
0
procesa koagulacije. Prirodni imaju funkciju i koriste se
i u in vivo i u in vitro uslovima, dok se vetaki upotrebljavaju
samo u in vitro sistemima (jedino se sniena temperatura
primenjuje i u in vivo uslovima).
Prirodni inhibitori proseca koagulacije
Prirodni inhibitori procesa koagulacije se primenjuju u in
vivo uslovima, pogotovu prilikom veih hirurkih intervencija
koje due traju i kada preti opasnost od stvaranja tromba
koji moe da prouzrokuje smetnje u protoku krvi i dovede
do ozbiljnih komplikacija. Inhibicija moe da se vri ve na
samom poetku procesa hemostaze inhibicijom stvaranja
trombocitnog epa ili prstena, tj. inhibicijom aktivacije
trombocita. To se u najveem broju sluajeva ostvaruje
naruavanjem odnosa sinteze i razgradnje tromboksana A
2

i/ili prostaciklina. Primer za to su preparati koji u osnovi kao
aktivnu materiju sadre acetil-salicilnu kiselinu (acetisal,
aspirin, midol, andol, anbol, kombinovani prakovi i dr.).
Takodje, moe biti poremeen odnos izmedju sinteze i/ili
razgradnje von Willebrand-ovog faktora (neophodan za
vezivanje trombocita i VIII faktora koagulacije).
Pored navedenog, neke materije mogu da deluju i na faktore
koji uestvuju u procesu aktivacije protrombina, druge
mogu da inhibiu tj. blokiraju i trombin i/ili faktore koji
uestvuju u njegovoj aktivaciji. S obzirom da je vena faktora
koagulacije enzimiske prirode proteaze sa serinom u
aktivnom centru, sam mehanizam inhibicije je uglavnom
vezan za inhibiciju aktivnog centra enzima.
Antitrombin III (globulin poreklom iz jetre) je cirkuliui
inhibitor proteaza koji se vezuje za serin proteaze (to je
veina faktora koagulacije) u sistemu koagulacije, blokirajui
njihovu aktivnost. Vezivanje antitrombina III za serin-
proteaze je olakano heparinom (sekretuju ga degranulirani
mastociti i bazofili, kao i elije endotela), antikoagulansom
koji je ve prisutan u cirkulaciji. Na ovaj nain se mogu
inhibisati aktivne forme faktora IX, X, XI i XII.
Pored antitrombina III, postoji lipoprotein koji se nazive
faktor inhibicije puta tkivnog faktora (engl. tissue factor
pathway inhibitor) koji inhibie aktivaciju faktora X preko
spoljanjeg puta formirajui kvarternu strukturu sa tkivnim
tromboplastinom, aktiviranim faktorom VII i aktiviranim
faktorom X. Na taj nain se formira manje trombina, a
samim tim i fibrina.
Endotel krvnog suda, takodje, sekrecijom razliitih aktivnih
molekula (azot-oksid, prostaciklini, bradikinin i dr.) igra
aktivnu ulogu u spreavanju stvaranja ugruka unutar
krvnog suda. Pored prethodno navedenih faktore, sve
elije endotela, izuzev onih u cerebralnoj mikrocirkulaciji,
produkuju trombomodulin, protein koji se vezuje za trombin
i ekspresuje na povrini endotelijalnih elija. Trombin je u
cirkulaciji prokoagulans koji aktivira faktore V i VIII, ali kada
se vee za trombomodulin on postaje antikoagulans. Pored
toga, trombin katalie jednu od kljunih reakcija u koagulaciju
krvi (polimerizaciju molekula fibrinogena u fibrinske
niti), medjutim kompleks trombina sa trombomodulinom
funkcionie kao antikoagulas. Trombim-trombomodulin
kompleks aktivira protein C. Aktivirani protein C zajedno
sa svojim kofaktorom, proteinom S, inaktivie faktore V i
VIII, kao i inhibitor t-PA, poveavajui stvaranje plazmina.
Protein C je serin proteaza, te se kao i sve ostale serin
proteaze nalazi u inaktivnoj zimogenoj formi i zahteva
prisustvo kompleksa tombin-trombomodulin za aktivaciju.
Kompleks aktivira protein C, koji uz prisustvo proteina S
(ima funkciju kofaktora, kompleks protein C-protein S se
formira na povrini endotelnih elija) proteolitiki razlae
HEMIJSKI FAKTOR IZVOR INICIJACIJA AKTIVACIJE
ILI OSLOBADJANJA
ULOGA U ANTIKOAGULACIJI
ILI FIBRINOLIZI
OSTALE ULOGE I NAPOMENE
Plazminogen i plazmin Jetra i plazma t-PA i trombin Razlae fibrin i fibrinogen ___
Tkivni aktivator
plazminogena (t-PA)
Mnoga tkiva Normalno prisutan; nivo se poveava
u stresu i u prisustvu proteina C
Aktivira plazminogen Rekombinovani t-PA ima kliniku
primenu u razlaganju koaguluma
Antitrombin III Jetra i plazma ___ Antikoagulans; blokira faktore
IX, X, XI, XII, trombin, kalikrein
Heparin pojaava efekat; bez obzira
na naziv, nema efekata na trombin
Prostaciklin (prostaglandin
IiliPGI
2
)
Endotelijalne elije ___ Blokira agregaciju trombocita Vazodilatator
Tabela 1.22. Endogeni faktori koji uestvuju u fibrinolizi i antikoagulaciji
1
faktore Va i VIII i na taj nain inhibie koagulaciju. Trombin
takodje proteolitiki inaktivira i protein S, te je tako veoma
suptilno ukljuen u finu regulaciju sistema protein C-protein
S. Trombin sa jedne strane aktivira protein C, a sa druge
strane ga inhibie indirektno, tj. inaktivacijom proteina S.
Smatra se da koncentracije trombina (ali i nekih drugih
uesnika procesa koagulacije) odredjuje i usmerava koja
funkcija trombina e biti favorizovana.
Heparin je moan inhibitor procesa koagulacije. Prvi
put je izolovan iz jetre psa i goveeta, te zbog toga i naziv
heparin. Danas se ekstrakcija vri iz tkiva plua jer ga u
tom tkivu najvie ima. To je mukopolisaharid (meavina je
sulfatnih polisaharida molekulske mase oko 15000-18000)
koji se sintetie u citoplazmi velikog broja razliitih vrsta
elija, pa ak i nekih jednoelijskih organizama (Sta e
njima???). Produkuju ga i bazofilni granulociti i mastociti
koji su smeteni u perikapilarnom vezivu (veoma izraeno
u pluima, pa i u jetri, ali u pluima vie), kao i elije
endotela krvnih kapilara. Smatra se da se iz mastocita
heparin otputa kontinualno, ali u malim koliinama, te
da dospeva u cirkulaciju (procesima filtracije i refiltracijom
limfe) i onemoguava (pored ostalih faktora) spontanu
kolagulaciju krvi u vaskularnom sistemu. Kao to je
pomenuto ranije, heparin je antikoagulans koji se normalno
pojavljuje u organizmu i olakava delovanje antitrombina
III. On je takodje kofaktor za lipoprotein-lipazu. Jedan od
osnovnih serumskih proteina protamin formira ireverzibilni
kompleks sa heparinom i koristi se za neutralizaciju heparina
u klinike svrhe. Heparin deluje i antitromboplastinski,
odnosno spreava aktivaciju protrombina inhibiui aktivaciju
faktora IX, X, XI i XII. Ovaj efekat je izraeniji ukoliko je
prisutan i antitrombin. Pored toga, mnogo izraeniji efekat je
antitrombinski efekat heparina. Naime, on 1000 puta poveava
afinitet antitrombina III za trombin i na taj nain spreava
katalitiki efekat trombina u transformaciji fibrinogena u
fibrin u kljunoj reakciji procesa koagulacije. Pored navedenih
efekata, heparin ubrzava i adsorpciju trombina na fibrinske
niti, te i na taj nain blokira efekat trombina. Ima veoma
iroku primenu u in vitro, ali i u in vivo uslovima, a trajanje
njegovog antikoagulansnog efekta je oko 4 asa. Koristi se pri
tromboembolijskim stanjima, obilnim operativnim zahvatima,
kod multipliciranih i komplikovanih venskih infuzija i sl. Zbog
veoma izraene kiselosti molekule heparina, on se skoro i
ne primenjuje intramuskularno, kako se ne bi prouzrokovale
komplikacije usled estih propratnih inflamatornih procesa.
Nisko molekularni fragmenti (prosene molekulske teina
5000) se proizvode od nefrakcionisanog heparina i oni se
vie koriste u klinike svrhe zato to imaju dui poluivot i
proizvode predvidljiviji antikoagulansni efekat u odnosu na
nefrakcionisani heparin.
Hirudin je inhibitor procesa koagulacije koji je po efektu
veoma slian heparinu, ali njegov antikoagulansni efekat
krae traje (oko 2.5 do 3 asa). Sintetie se u pljuvanim
lezdama medicinske pijavice (Hirudo medicinalis) iz
kojih je i izolovan. Interesantno je da mnogi predstavnici
beskimenjaka, a posebno insekti, koji se hrane krvlju,
sadre u sekretu pljuvanih lezda neke antikoagulanse
koje su po efektu sline heparinu i hirudinu.
Derivati kumarina (coumadini) kao to su dikumarol i
varfarin su takodje efikasni antikoagulansi. Oni inhibiu
bakterijsku floru creva koja sintetie vitamin K. Ovaj
vitamin je neophodan za sintezu est proteina koji uestvuju
u procesu hemostaze (faktora II - protrombina, faktora VII,
IX i X, kao i proteina C i proteina S). Naime, vitamin K je
neophodan kao kofaktor za enzime koji katalizuju konverziju
glutaminske kiselinske rezidue u -karboksi-glutaminsku
kiselinsku reziduu. Za est proteina ukljuenih u proces
formiranja krvnog ugruka potrebno je izvriti nekoliko
konverzija glutaminske kiseline u -karboksi-glutaminsku
pre nego to se oslobode u cirkulaciju, te su stoga svih est
proteina zavsni od vitamina K. Dikumarol je antiokoagulans
biljnog porekla koji se primenjuje u in vivo uslovima,
ali mnogo vie u veterini (prilikom intervencija na tzv.
plemenitim ivotinjskim vrstama) nego u humanoj medicini.
Otkriven je pre 35 godina, sluajno, od strane Holandskih
farmera, a prvi put je izolovan iz budjave deteline. Kao to je
navedeno napred, inhibie sintezu vitamina K, a time proces
nastajanja serin proteaza u jetri, te na taj nain blokira
delovanje svih faktora koagulacije ija je sinteza katalisana
vitaminom K. I dikumarol i varfarin ispoljavaju efekat na
due staze tj. treba vremena da koncentracija proteinskih
faktora koagulacija padne u cirkulaciji, ali potom je efeket
produen jer je onemoguena sinteza nove koliine faktora
koagulacije, a time i koagulacija. Ranije se varfarin u malim
dozama koristio kod efikasnog preveniranja koagulacije kod
ljudi. Danas se u fomi preparata Decon-a koristi kao otrov
za pacove, prouzrokujui smrt pacova usled iskrvavljenja.
Pored svega napred navedenog, vano je naglasiti, iako je
sasvim logino, da je nizak nivo Ca jona u plazmi sam po
sebi dovoljan da poremeti proces formiranja krvnog ugruka
i kritian je za odravanje opte homeostaze organizma.
Vetaki inhibitori proseca koagulacije
Fiziki inhibitori procesa koagulacije. Poznato je da snienje
temperature usporava sve enzimske reakcije, pa stoga i
proces koagulacije jer je on zasnovan na kaskadnoj aktivaciji
enzimskih reakcija. Smanjena temperatura usporava proces
koagulacije (on se ipak odvija mada znatno sporije), dok
visoka tempreratura prouzrokuje denaturaciju proteina (pa i
proteina koji uestvuju u procesu koagulacije) i ireverzibilno
2
inhibie koagulaciju. Oblaganje zida suda u koji se hvata
krv parafinom ili nekim drugim materijalom (silikonom,
polivinil-estrima i sl.) takodje spreava proces koagulacije,
jer eliminie negativno naelektrisanje stakla i onemoguava
vezivanje i aktiviranje faktora XII (stakleni faktor).
Hemijski inhibitori procesa koagulacije. Evidentno je
da je uee Ca
2+
jona neophodno u skoro svim fazama
koagulacije. Ireverzibilno uklanjanje tj. blokiranje Ca
2+

katjona, anjonima soli citrata (grade dvojne, ne rastvorne soli
sa Ca
2+
) ili oksalata (ireverzibilno taloe Ca
++
) spreava proces
koagulacije. Poznat je termin tzv. citratna krv za krv kod
koje je spreena koagulacija. EDTA (etilen-diamino-tetra-
acetat) takodje helira jone Ca
2+
i na taj nain blokira njihove
funkcije. Isoljavanje zasienim i prezasienim rastvorima
neutralnih soli (Na
2
SO
4
; Na
2
S
2
O
4
; (NH
4
)
2
SO
4
) takodje inhibie
koagulaciju jer se vri dehidratacija molekula proteina.
Ponovnim dodatkom vode u sistem ponovo se uspostavlja
proces. Slian efekat ima i etanol (C
2
H
5
OH), koji takodje
vri dehidrataciju i taloenje proteina, ali se dodatkom vode
u sistem ponovo uspostavlja proces koagulacije.
Prisustvo prirodnih antikoagulanasa obezbedjuje jednom
zdravom organizmu likvidnost (likvidno - teno agregatno
stanje) krvi u vaskularnom sistemu tj. spreava stvaranje
koaguluma u ne ozledjenim krvnim sudovima. Medjutim,
u nekim sluajevima prilikom ozlede krvnog suda, u zoni
ozlede (iako bi trebalo) ne dolazi do procesa koagulacije.
Ovo moe bti uzrokovano razliitim patolokim procesima
i/ili stanjima i/ili drugim faktorima u organizmu. Pored
svega navedenog, svakako da proces koagulacije moe biti
spreen ili umanjen odsustvom ili smanjenom koliinom
nekih faktora koagulacije, to moe dovesti do obilnih
krvavljenja i imati ozbiljne posledice. Ovo je najee
prouzrokovano oboljenjima jetre (glavno mesto sinteze faktora
koagulacije); smanjenom ili izostankom sinteze vitamina K
od strane mikroflore debelog creva; nedostatkom Ca
2+
tj.
hipokalcemijom (koja opet moze biti uzrokovana razliitim
poremeajima, npr. poremeajem funkcije paratiroidne lezde
i dr.); trombocitopenijom (smanjenim brojem trombocita u
optoku zbog smanjene produkcije trombocita, koja opet
moe biti posledica razliitih patolokih stanja i sl) i drugim
stanjima.
1.4. RESPIRATORNI PIGMENTI

Vaan faktor u evolucionom dizajnu telesnih tenosti i
cirkulatornog sistema je distribucija kiseonika i u neto
manjem obimu eliminacija ugljen dioksida. Mala rastvorljivost
kiseonika u vodenim sistemima je glavni ograniavajui
faktor u evoluciji telesnih tenosti. Jo je Krogh (1929)
ukazao da slaba rastvorljivost kiseonika ograniava
difuziju u ivim sistemima i da samo tkiva koja su udaljena
manje od 1mm od izvora kiseonika mogu biti snabdevena
kiseonikom procesom difuzije. Dakle, morao se razviti
mehanizam koji e pomoi distribuciji kiseonika u dublje
slojeve tkiva i organizma. Tako su se razvili respiratorni
pigmenti, koji reverzibilno, hemijski, vezuju kiseonik na
nivou respiratornih povrina i transportuju ga do tkiva gde
se otputa i dfunduje u elije. U odsustvu respiratornog
pigmenta koliina O
2
bi bila mala npr. koliina O
2
fiziki
rastvorenog u krvi pri arterijskom PO
2
je 0.3 ml O
2
/100 ml
krvi ili 0.3 vol % O
2
. Medjutim, koliina O
2
se 70 X poveava
kada se O
2
kombinuje sa hemoglobinom (Hb). Kod gotovo
svih ivotinja respiratorni pigment je transporter O
2
, a fiziki
rastvoren O
2
je samo mali deo ukupne koliine O
2
u krvi.
Izuzetak medju kimenjacima je antarktika ledena riba iz
familije Chaenichthyidae koja nema respiratorni pigment i
ima nisku koncentraciju O
2
u krvi. Ovaj nedostatak ledena
riba verovatno kompenzuje poveanim volumenom krvi,
medjutim koliina O
2
koja se prenosi do tkiva je ipak manja
nego kod onih vrsta koje imaju Hb a ive u istim uslovima.
Niska temperatura je verovatno znaajan faktor u evoliciji
riba koje nemaju Hb. Naime, niska temperatura je povezana
sa niskim metabolizmom a sem toga O
2
kao i svi ostali gasovi
se bolje rastvaraju na niim temperaturama.
Svi respiratorni pigmenti imaju atom metala u aktivnom
centru tj. to su kompleksi metala i proteina metaloproteini
ili hromoproteini (zato to im metal daje boju). Najei
metal koji se nalazi u sastavu respiratornih pigmenata
je gvodje koje daje crvenu boju, izuzetak je hlorokruorin
uto-zelene boje. Respiratorni pigmenti mogu biti rastvoreni
u telesnim tenostima ili se nalaze zatvoreni u elijama
telesnih tenosti. Takodje, respiratorni pogmenti se mogu
nai i u tkivima van krvnog sistema npr. u miinom, u
neuronima ili elijama koje su locirane blizu respiratornih
povrsina npr. traheja ili skrga. Takvi respiratorni pigmenti
obino imaju drugaiju strukturu i afinitet za kiseonik od
onih koji cirkuliu u telesnim tenostima.
Osnovna funkcija respiratornih pigmenata je transport O
2
i
CO
2
. Osim ove funkcije respiratorni pigmenti imaju i ulogu
pufera krvi a uestvuju i u regulaciji koloidno-osmotskog
pritiska a respiratorni pigmenti kicmenjaka transportuju i

NO i na taj nacin se ukljucuju u regulaciju mikrocirkulacije u

odredjenim tkivima tj. regulisu protok krvi kroz kapilare.
Na osnovu zoolokih i biohemijskih kriterijuma respiratorni
pigmenti su klasifikovani u 6 grupa:
hemoglobin, hemeritrin, hlorokruorin, hemocijanin koji
se moe podeliti u dve grupe: hemocijanin molusaka i
hemocijanin artropoda i ahroglobin.
1.4.1. HLOROKRUORIN
To je respiratorni pigment zeleno-ute boje. Nalazi
se, ekstracelularno, rastvoren u hemolimfi 4 familije
morskih poliheta: Sabellidae, Serpulidae, Chlorhaemidae,
Ampharetidae.
Hlorokruorin je hemoprotein velike molekulske mase oko 3
000 000 (MW
Hb
= 68 000). Aktivni centar je atom Fe, koje
ulazi u sastav porfirina, za koji se vee O
2
u maniru 1:1
tj. jedan molekul O
2
se vezuje za jedan porfirin. Porfirin
hlorokruorina se razlikuje od porfirina hemoglobina po
tome sto je vinil grupa (-CH=CH
2
) u pirolovom prstenu
hemoglobina, zamenjena formil grupom (-CHO). Ova
razlika, u strukturi porfirina, daje hlorokruorinu zelenu
boju. Po svojim karakteristikama hlorokuorin je slian
ekstracelularnom hemoglobinu mnogih drugih annelida.
Kriva disocijacije oksi-hlorokruarina ima oblik S, to ukazuje
na kooperativnost subjedinica ovog respiratornog pigmenta,
a vrednosti P
50
su takve da omoguuju zasienje molekula
pigmenta na respiratornim povrinama i otputanje O
2
na
nivou tkiva.
1.4.2. HEMERITRIN
Hemeritrin sadri Fe koje se ne nalazi u sastavu porfirina,
nego je direktno vezano za proteinski deo molekule. Javlja
se kod Sipunculid-a, Priapulida-a, Brahiopoda-a i kod
predstavnika marinskih anelida. Jedan O
2
vezuje se za
dva atoma Fe (oksidacija). Ovaj respiratorni pigment se
nalazi intracelularno u tkz. hemeritocitama (pink elije).
Kod Dendrostomum-a i Siphonosom-a hemeretrin se nalazi
u hemolimfi ali i u celomskoj tenosti MW hemeritrina
je 108 000 daltona. Nalazi se uvek u hemeritocitima
morskih poliheta i brahiopoda. Moe biti ljubiaste boje ili
je bezbojan. Boja mu zavisi od stepena oksidacije (oksidisan
ljubiast). Dva atoma gvoa u hemeretrinu su vezana sa
histidine ostatke imidazolskih prstena kao i za karboksilne
grupe glutaminske asparaginske kiseline. Ova kompleksna
struktura sadi i kiseonik koji je kao most postavljen izmeu
dva atoma gvoa. U deoksihemeretrinu most je hidroksilna
grupa i gvode je u oksidisanom stanji Fe(II). Kada se dva
atoma kiseonika veu gvoe postaje Fe(III).
[Fe(II)]
2
+ O
2
[Fe(III)]
2
DeoksiHr OksiHr
Proteinski deo molekule je najee oktamer. Kod neki
organizama on moe biti i dimer, trimer i tetramer. U deoksi
formi dva atoma gvoa su u fero obliku sa hidroksilnom
grupom kao mostom. Forme hemeretrina uglavnom ne
pokazuju kooperativnost u vezivanju kiseonika. Kod nekih
brahiopoda uoena je kooperativnost izmeu subjedinica u
vezivanju kiseonika ali je to jo u domenu istraivanja
Slika 1.18. redukovani i oksidovani hemeritrin
1.4.3. HEMOCIJANIN
Rastvoren je u hemolimfi mekuaca i zglavkara. Aktivni
centar hemocijanina je Cu koji je direktvo vezan za protein
velike molekulske mase (MW hemocijanina kod mekuaca
4-9 miliona a kod zglavkara 0.5-3 miliona). Hemocijanin
reverzibilno vezuje O
2
, tako to se vee za 2 atoma Cu (u
deoksigenisanom hemocijaninu Cu je u kupro obliku). U
oksidisanom obliku (oksi-hemocijanin) je azurno plave
boje. Kriva disocijacije oksihemocijanina ima S oblik. Na
krivu disocijacije hemocijanina utiu razliiti faktori koji
mogu da je pomere udesno ili ulevo, odnosno da smanje
ili poveaju afinitet hemocijanina prema kiseoniku. Ovaj
respiratorni pigment ispoljava Borov efekat tj. poveanje
CO
2
u plazmi pomera krivu disocijacije oksi-hemocijanina
u desno, odnosno smanjuje afinitet molekula hemocijanina
za O
2.
Drugim reima, prisustvo CO
2
poveava
Slika 1.19. Vezivanje kiseonika hemocijaninom. L = OH
-

disocijaciju oksi-hemocijanina
i otputanje O
2.
Hemocijanin
nekoliko Gastropoda kao i
Limulus (rak) pokazuje vei
afinitet za O
2
sa smanjenjem
pH. Ova pojava naziva se
obrnuti Borov efekat i vezana je
za uslove ivota ovih ivotinja.
Vana je zato to stimulie
vezivanje O
2
u toku perioda sa
PO
2
kada dolazi do due redukcije pH vrednosti hemolimfe
ovih ivotinja. Poznato je da koncetracija jona u hemolimfi
utie na afinitet hemocijanina ka kiseoniku. Magnezijumovi
i kalcijumovi joni poveavaju afinitet dok joni hlora imaju
razliit efekat poveavajui afinitet kod jednih a smanjujui
kod drugih vrsta.
Hemocijanin nije nadjen u miinim elijama ili drugim
elijama. Pojedine vrste mekuaca koje u hemolimfi imaju
rastvoren hemocijanin, imaju hemoglobin u miinim
elijama, neuronima ili u krgama.
1.4.4. HEMOGLObIN
Hemoglobin (Hb) je respiratorni pigment koji je iroko
rasprostranjen u zivotinjskom svetu. To je jedini respiratorni
pigment zastupljen u krvi kimenjaka, i bez nakoliko
izuzetaka, svi kimenjaci imaju Hb koji se uvek nalazi u
eritrocitima. Molekuli hemoglobina su obino sastavljeni
iz veeg broja subjedinica, tj. sastoje se od dve ili vie
subjedinica koje su medjusobno povezane nekovalentnim
vezama. Svaka subjedinica Hb ima vezno mesto za O
2
.
Drugim reima Hb ima multipla vezna mesta za kiseonik,
zavisno od broja subjedinica. Sve forme hemoglobina
imaju, u pogledu hemijske strukture, dve zajednike
karakteristike: sadre hem tj. protoporfirin IX koji sadri
Fe u fero obliku, i sadre proteinsku komponentu tj. globin
koji je nekovalentno vezan za hem. Kiseonik se vezuje za Fe u
hemu u odnosu: 1 molekul O
2
: 1 hem. Hem je protoporfirin
koji se sastoji od 4 pirolova prstena sa atomom Fe u centru.
Fe
2+
je vezano sa dve koordinativne i dve kovalentne veze
sa N atomima u protoporfirinu. Petom vezom Fe
2+
je vezano
za polipeptidni lanac globina preko N atoma iz histidina
(imidazolska veza). Na estu koordinativnu vezu se vezuje O
2

u oksihemoglobinu ili je nepopunjena u deoksihemoglobinu.
Struktura hema u svim molekulima hemoglobina je ista, a
hemoglobin se razlikuje po sastavu i strukturi globina, kao
i broju subjedinica koje su povezane u jedanu funkcionalnu
celinu. Biohemijske analize su pokazale da male promene
u strukturi globinske komponente hemoglobina znaajno
menjaju funkcionalne osobine hemoglobina.
Slika 1.21. Molekularna struktura hemoglobina
Beskimenjaki Hb se nalazi u cirkulaciji (ekstracelularni)
ili je, kao kod kimenjaka, intracelularno rasporedjen u
specijalizovanim elijama. Intracelularni Hb beskimenjaka
je male molekulske mase (14000 70000 daltona) i
izgradjen od jedne, dve ili etiri subjedinice. Ekstracelularni
Hb beskicmenjaka je rastvoren u hemolimfi ili u drugim
telesnim tenostima (celomska tenost). To je gotovo uvek
veliki molekul (MW 200000-12 miliona daltona) izgradjen
od veeg broja subjedinica. U zavisnosti od uslova sredine u
kojoj ivotinja ivi, koncentracija ekstracelularnog Hb kod
nekih beskimenjaka se menja dramatino, tako da ivotinje
zbog promene nivoa Hb u hemolimfi menjaju i boju tela.
Daphnia, na primer, ima malo Hb i svetlo je obojena kada
ivi u vodi koja je bogata O
2
. Medjutim, kada se nadje u
vodi koja je siromana sa O
2
, za par dana nivo Hb toliko
poraste da ona postaje intenzivno crveno obojena. Hb koji se
nalazi u miinim elijama, neuronima i drugim elijama u
telu beskimenjaka je obino izgradjen iz jedne subjedinice.
Insekti obino nemaju respiratorne pigmente, ali kod nekih
vodenih vrsta stenica (engl.backswimmer bug), Hb se nalazi
u trahealnim organima, gde funkcionie kao rezervoar O
2

koji se oslobadja u traheje tokom ronjenja ivotinje.
Kod najprimitivnijih kimenjaka Ciclostoma molekul Hb
je monomeran, dok je kod ostalih kimenjaka tetrameran.
Njegova koncentracija varira u zavisnosti od vrste i njenog
poloaja u evolutivnom nizu. Tako, sisari i ptice imaju 10-18
g% Hb, a amfibe, reptili i ribe 5-10 g% Hb.
Globin, tj. proteinski deo molekula, sastoji se iz 2 i 2
lanca (svaka subjedinica sadri po 1 lanac). Amino kiselinski
sastav globinskih lanaca je karakteristian za vrstu tj
predstavlja jedan od kriterijuma za sistematizaciju vrsta.
Humani lanac ima 141, a lanac 146 amino kiselina.
Normalni humani Hb je tzv. HbA se sastoji od
2

2
lanaca.
Oko 2.5% ukupnog Hb je HbA
2
u kome su lanci zamenjeni
lancima (
2

2;
lanci se u 10 aminokiselina razlikuju od
lanaca). U razliitim stanjima ivotnog ciklusa u krvi sisara
postoje molekuli Hb koji se razlikuju kako po strukturi tako
i po funkcionalnim osobinama. Na primer, u krvi fetusa
oveka nalazi se tzv. fetalni Hb, koji se od adultnog Hb
razlikuje po tome to su mu lanci zamenjeni sa lancima.
Slika 1.20. Hemocian

Fetalni Hb ima vei afinitet za vezivanje O

2
nego adultni Hb,
to je vrlo znaajno za fetus jer ivi u sredini gde je parcijalni
PO
2
nizak. Razlog za poveani afinitet fetalnog Hb prema
O
2
je slabo vezivanje 2,3-difosfoglicerata za lance. Ovaj
organski fosfat se inae vezuje samo za lance i na taj nain
se smanjuje afinitet Hb za O
2
.
Slika 1.22. Dinamika sinteze fetalnog hemoglobina
Slika 1.23. Krive disocijacije oksiHb kod fetusa i nakon rodjenja.
Kimenjaci mogu da poseduju Hb koji se nalazi van
eritrocita. Ovakav Hb se razlikuje po svojoj strukturi od
onog koji se nalazi u krvi. Mioglobin je Hb koji se nalazi
u tkivima, najee u miiima. Molekul mioglobina je
monomeran, tako da moe da vee samo jedan molekul O
2

koji je oslobodjen iz ERY, i da ga deponuje ili transportuje
do enzimskih sistema u mitohondrijama. Kriva disocijacije
oksi-mioglobina ima oblik pravougaone hiperbole i pomerena
je u levo od krive disocijacije oksi-Hb
Slika 1.24.. Krive disocijacije oksiHb i oksimioglobina
Mioglobin ima vei afinitet i vezuje O
2
pri niim PO
2
, to
omoguuje da se O
2
transportuje do miia. Pri niskom
PO
2
krvi od 5.3 kPa Hb je zasien 60% a mioglobin 90%.
Mioglobin otputa O
2
samo pri veoma niskom PO
2
tj.
predstavlja rezervu O
2
.
Slika 1.25. Difuzija O
2
na nivou respiratorne povrine i sistemskih kapilara.

Hb, na nivou respiratornih povrina, labilno vezuje O

2
i formira
se oksiHb. Vezivanjem O
2
, gvodje ne menja valencu, drugim
reima ovaj proces nije proces oksidacije nego oksigenacije.
Medjutim, jaki oksidativni agensi (NO) mogu oksidovati
gvodje iz hema u feri oblik i tako nastaje methemoglobin.
Ovo je nefunkcionalni oblik Hb koji gubi sposobnost
vezivanja O
2
. Methemoglobin je tamnije obojen, i kada je
prisutan u krvi u veoj koliini daje koi karakteristinu
cijanoznu boju. U eritrocitima postoji enzimski sistem tkz.
sistem NADPH-methemoglobin reduktaze, koji konvertuje
methemoglobin u Hb. Kada Hb otpusti O
2
u uslovima niskog
parcijalnog PO
2
nastaje deoksiHb.
CO takodje reaguje sa Hb i formira se karboksiHb. Afinitet
Hb za CO je mnogo vei nego za O
2
tako da CO moe da
istisne O
2
i na taj nain da smanji kapacitet krvi za transport
O
2
.
Svaki od 4 Fe
2+
u molekulu Hb moe reverzilno da vee 1 O
2

to znai da 1 Hb vezuje 4 O
2
.
Hb
4
+ 4 O
2
Hb
4
O
8
Vezivanje O
2
u krvi plunih kapilara je veoma brz proces
0.01s, i odigrava se postupno u 4 faze:
Hb
4
+ O
2
Hb
4
O
2
Hb
4
O
2
+ O
2
Hb
4
O
4
Hb
4
O
4
+ O
2
Hb
4
O
6
Hb
4
O
6
+ O
2
Hb
4
O
8
Kvaternarna struktura Hb determinie njegov afinitet za
O
2
. Kada Hb vee O
2
lanci su blii jedan drugom. Kada
se oslobodi O
2
, lanci se razdvoje. Ovo kretanje lanaca je
povezano sa promenom pozicije hema. Relaksirano stanje
ili R stanje, favorizuje vezivanje O
2
dok T stanje predstavlja
oksigenisano stanje. Izraunato je da Hb, u toku ivotnog
veka ERY, prolazi kroz ovu tranziciju od R T stanja
10
8
X.
Krive disocijacije oksi-Hb. Da bi se odredila kriva disocijacije
oksi-Hb (HbO
2
) potrebno je prvo potpuno zasititi Hb sa O
2

(100% zasienje), a zatim takvu krv staviti u uslove razliitih
parcijalnih PO
2
i pratiti oslobadjanje O
2
(tj. disocijaciju
oksiHb). Ako se dobijeni rezultati grafiki predstave tako
to se na ordinatu stave vrednosti % zasienja a na apcisu
parcijalni PO
2
dobija se kriva disocijacije oksiHb. Kriva
disocijacije oksiHb ima karakteristian sigmoidini oblik.
Ovaj oblik je posledica promena u afinitetu Hb za O
2
u toku
oksigenacije Hb. Vezivanje O
2
za prvi hem poveava afinitet
drugog hema za O
2
, a oksigenacija drugog poveava afinitet
treeg hema za O
2
tako da je afinitet Hb za vezivanje etvrtog
O
2
mnogo puta vei nego za vezivanje prvog O
2
. Ovo ukazuje
na kooperativnost subjedinica.
S obzirom da se Hb ciklostoma, neke forme Hb beskimenjaka
kao i mioglobin sastoje samo od jedne subjedinice, kriva
disocijacije ovih respiratornih pigmenata ima izgled
hiperbole.
Ako izvrimo analizu krive, videemo da najnii deo pokazuje
osobine Hb pri niskom parcijalnom PO
2
koji je blizak onom u
tkivima. Srednji deo krive se odnosi na karakteristike Hb pri
onom pritisku koji vlada u deoksigenisanoj krvi dok zavrni
deo krive odgovara uslovima na respiratornim povrinama
(alveolarni vazduh). Drugim reima funkcionalno
posmatrano, Hb ima mali afinitet za O
2
u tkivima (nizak
parcijalnom PO
2
) a veliki afinitet na respiratornim
povrinama (visok parcijalni PO
2
).
Slika 1.26 Stepen zasienosti hemoglobina
Slika 1.27. Kriva disocijacije oksiHb
Kod mnogih ivotinja u miru venska krv koja ulazi u plua
ili krge je 70% zasiena O
2
. Tokom aktivnosti ili kada su
zahtevi tkiva za O
2
veliki, saturacija Hb sa O
2
u venskoj krvi

pada na 30% ili jos manje. Parcijalni PO

2
pri kome je 50%
Hb zasieno, naziva se pritisak poluzasienja ili P
50
. Ako
je P
50
velika vrednost afinitet Hb za O
2
je mali i obrnuto ako
je mala afinitet Hb za O
2
je veliki. Vrednost P
50
varira medju
ivotinjama, njihov Hb ispoljava razliit afinitet za O
2
. Ove
razlike u afinitetu Hb za O
2
su povezane sa razlikama u
sastavu globina, genetski su determinisane, i nastale su u
toku evolucije kao posledica prilagodjenosti uslovima ivotne
sredine. Npr. Arenicola (Poliheta) P
50
postie pri veoma
niskom PO
2
respiratorni pigment ima veliki afinitet za O
2

to je u skladu sa ekolokim osobinama sredine u kojoj ivi
(vode koje se povlae). Za razliku od Arenikole P
50
kod oveka
je znatno vei a najvei je P
50
goluba sredina bogata O
2
.
Faktori koji mogu da utiu na poloaj krive disocijacije
su promena temperature, pH vrednosti telesnih tenosti,
vezivanje organskih fosfata i promene parcijalng P
CO2
.
Efekat temperature. Poveanje temperature pomera krivu
disocijacije HbO
2
u desno, to znai da se pri povienim
temperaturama O
2
se disocira od Hb i otputa. temperatura
slabi veze izmedju Hb i O
2
i otuda se O
2
lake otputa. Ovo
je znaajno za organizam jer je temperatura praena
intenzivnijim metabolizmom i potronjom O
2
. Takodje,
temperatura krvi u plunim kapilarima je za nekoliko
0
C
nia nego u tkivnim kapilarima to favorizuje oksigenaciju
Hb u pluima i njegovo otputanje u tkivima.
Efekat temperature je naroito vaan za pojkiloterme. Telesna
temperatura kod ovih ivotinja zavisi od temperature sredine
tako da pomeranje krive u desno olakava otputanje O
2
pri
visokim temperaturama kada se ivotinje aktivnije i imaju
potrebe za O
2
. Naalost, temperatura smanjuje afinitet
Hb za O
2
i to kada je usled poveanog metabolizma potreba
za O
2
poveana.
Efekat CO
2
i pH. Poveanje CO
2
u plazmi pomera krivu
disocijacije HbO
2
u desno, odnosno smanjuje afinitet molekula
Hb za O
2
(zasiuje se pri PPO
2
) ali zato poveava disocijaciju
HbO
2
i otputanje O
2
. Ovaj fenomen se naziva Borov efekat
(otkrio ga je Danski fiziolog Kristijan Bor, otac atomskog
fiziara Nilsa Bora). Kada eritrociti prolaze kroz aktivna
tkiva, koja produkuju laktat, on funkcionie kao signal da je
tkivu potrebno vie O
2
. Odnosno, poveana kiselost izaziva
oslobadjanje O
2
iz HbO
2
. Drugim reima, pomeranje krive u
desno je od vitalnog znaaja za organizam, sobzirom da je
PCO
2
u kapilarima aktivnog tkiva , krv je vie kisela, pa e
se vie O
2
otpustiti. S druge strane, u pluima, gde se CO
2

gubi ventilacijom, poveava se efikasnost Hb da vezuje O
2
.
PCO
2
izaziva smanjenje afiniteta Hb za O
2
na dva naina:
pH vrednosti krvi (Borov efekat) i direktnom kombinacijom
Hb sa CO
2
i formiranjem karbamino jedinjenja. Tako,
naputanje CO
2
na respiratornim povrinama facilitira
vezivanje O
2
.
U uslovima kada se zanajnije redukuje pH telesne tenosti,
kod organizama koji su tolerantniji na variranja pH npr.
ribe, fenomen smanjivanja afiniteta respiratornog pigmenta
za O
2
naziva se Root-ov efekat. Fizioloke posledice Root-
ovog efekta su povezane i sa funkcijom ribljeg mehura (bie
objanjene kasnije).
Efekat organskih fosfata. U eritrocitima se nalaze organska
fosfatna jedinjenja koja nastaju u toku metabolizma glukoze.
koncentracija organskih fosfata pomera krivu disocijacije
u desno, drugim reima smanjuje afinitet Hb za O
2
ili
olakava otputanje O
2
. U eritrocitima oveka nalazi se 2,
difosfoglicerat koji se vezuje za lance deoksigenisanog
Hb, ali se ne vezuje za iste lance kada je on u oksigenisanom
stanju. Koncentracija difosfoglicerata u eritrocitima sisara
varira: velika je u konja, oveka, psa, zeca dok je mala u
eritrocitima ovce, koze, krave, make. Za razliku od eritrocita
sisara, ERY ptica i reptila sadre inozitol pentafosfat, a
kod riba je to ATP i GTP. U toku ontogeneze se moe menjati
dominantno organo-fosfatno jedinjenje u eritrocitima. Tako
npr. kod amazonske ribe Arapaima gigas ATP je dominantan
organofosfat u eritrocitima maldih akvatinih formi, ali InsP
5

je dominantan kod adulta koji diu vazduh.
U eritrocitima oveka 2,3 difosfoglicerat nastaje kao
rezultat glikolize. Zna se da 2,3 DPG smanjuje afinitet
Hb za O
2
tako to se vezuje za lance to izaziva zbijenu
konfiguraciju molekula. Ovo se deava u tkivnim kapilarima
Slika 1.28. Efekat temperature i variranja pH na disocijaciju oksiHb (afinitet
Hb za kiseonik)

gde je intenzivan metabolizam a PO

2
. Na nivou plua PO
2

DPG se odvaja od Hb i poveava se afinitet Hb za vezivanje
O
2
. Drugi mehanizam: koncentracija DPG u eritrocitima
smanjuje pH (sisari) i kriva disocijacije se pomera u desno.
Vezivanje organskih fosfata za Hb smanjuje afinitet Hb za
O
2
kod veine kimenjaka izuzev ciklostoma i krokodila.
Utvrdjeno je da postoji jasna korelacija izmedju mesta
krive disocijacije HbO
2
u koordinatnom sistemu i ekoloke
distribucije ivotinja.
ivotinje koje imaju krivu disocijacije pomerenu u desno
snabdevaju se sa O
2
ako ive u sredini u kojoj je PO
2
. Tako
npr. ribe koje ive u povrinskim slojevima vode (pastrmka)
ili u vodama u kojima je PO
2
(hladna planinska voda) imaju
krivu disocijacije HbO
2
pomerenu u desno u odnosu na ribe
koje ive u stajaim vodama (aran).
Kopnene ivotinje imaju krivu disocijacije HbO
2
pomerenu
u levo u odnosu na vodene ivotinje. ivotinje koje ive na
kopnu zasiiju Hb pri niim PO
2
od vodenih.
ivotinje koje ive u hipoksinim uslovima (npr. na visokim
planinama Ande 5000 m) kao to su junoameriki
sisari (npr. lama) imaju krivu disocijacije pomerenu u levo
u poredjenju sa njihovim srodnicima koji ive na nivou mora
(ovca).
Kod mnogih kimenjaka afinitet Hb prema O
2
se menja u
toku ontogeneze. Kao to je ve spomenuto, kriva disocijacije
HbO
2
fetusa oveka i pacova pomerena je u levo u odnosu
na krivu adulta, to ima veliki znaaj jer Hb ferusa moe da
vee O
2
pri niim parcijalnim PO
2
. Slino je i kod viviparnih
riba (morski pas fetalni Hb ima vei afinitet za O
2
) kao
i kod viviparnih zmija. Takodje, kriva disocijacije HbO
2

punoglavaca aba je pomerena u levo od krive kod adulta,
a i Borov efekat je manji (punoglavci ive u vodi sa malo
rastvorenog O
2
).
Transport CO
2

U toku elijskog metabolizma stvaraju se velike koliine CO
2
.
ovek prosene telesne mase proizvede oko 200 ml CO
2
/min.
CO
2
iz elija difunduje u krv a zatim se krvlju prenosi do
plua (odnosno respiratornih povrina za razmenu gasova)
i eleminie u spoljanu sredinu.
ta se deava sa CO
2
kada iz elija difunduje u krv?
CO
2
se u krvi nalazi u tri oblika:
5% CO
2
je fiziki rastvoreno;
Slika 1.30. Efekat promene parcijalnog pritiska CO
2
i promene pH u krvi
na disocijaciju oksiHb Slika 1.29. Root-ov efekat na krive disocijacije oksiHb.
Slika 1.31. Sinteza i katabolizam 2.3 DPG

20% je hemijski vezano: za proteine plazme i najveim delom za

Hb u eritrocitima, tako da nastaje karbaminohemoglobin;
75% CO
2
gradi bikarbonatni jon (HCO
3
-
).
Veoma mala koliina CO
2
je fiziki rastvorena u plazmi,
uprkos njegovom velikom koeficijentu rastvorljivosti. CO
2
je
hemijski veoma aktivan i kada dospe u plazmu hidrira se
sa vodom i obrazuje ugljenu kiselinu.
CO
2
+ H
2
O H
2
CO
3
H
+
+ HCO
3
-
H
2
CO
3
je veoma slaba kiselina koja disosuje. Reakcija je
reverzibilna i spora jer u plazmi uglavnom nema karboanhidraze.
Ovaj enzim katalie interkonverziju CO
2
i HCO
3
-
. Medjutim,
u odredjenim tkivima njegova katalitika aktivnost se ipak
ispoljava, zahvaljujui postojanju karboanhidraze koja je
povezana sa membranom endotelnih elija kapilara. Naime,
u zidu plunih kapilara, kao i u zidu kapilara u skeletnoj
muskulaturi, nalazi se karboanhidraza koja je u kontaktu
sa plazmom i koja favorizuje nastanak H
+
i HCO
3
-
. Treba
naglasiti da efikasnost transporta CO
2
zavisi od aktivnosti
karboanhidraze tj. od konverzije CO
2
u HCO
3
-
i da je ovaj
proces specifino lokalizovan. Naravno, transport CO
2
zavisi
od kapaciteta puferskih sistema koji su sposobni da veu H
+
.
H
+
bi mogao da zakiseli plazmu, medjutim to se ne deava
zahvaljujui puferskom delovanju proteina plazme (Pr
-
) koji
vezuju slobodan H
+
.
H
+
+ Pr
-
HPr
Istovremeno bikarbonatni jon ne alkalizuje plazmu poto
se vezuje za katjone plazme, uglavnom za Na
+
i obrazuje
NaHCO
3
.
HCO
3
-
+ Na
+
NaHCO
3
Slika 1.32. Prilagodjenost na uslove sa razliitom koliinom kiseonika
u vodi
Slika 1.33. Transport CO2 na nivou tkivnih kapilara.
0
Najvei deo CO
2
, proizveden u elijama, difunduje u
intersticijum, a zatim u plazmu tkivnih kapilara, i iz nje u
eritrocite. U eritrocitima se nalazi karboanhidraza koja oko
1000X ubrzava nastajanje H
+
i HCO
3
-
. Usled zakieljavanja
HbO
2
koji se nalazi u eritrocitima otputa O
2
(Borov efekat)
i prelazi u deoksigenisani oblik Hb
-
, koji trenutno vezuje H
+

(ImH
+
) i na taj nain promovie formiranje HCO
3
-
. HCO
3
-
koji
se formira u eritrocitima difunduje u plazmu, tako da plazma
transportuje najvei deo CO
2
u formi HCO
3
-
. Naravno, HCO
3
-

koji difunduju iz eritrocita bivaju puferisani u plazmi. Da
bi se odrala elektohemijska ravnotea eritrocita, difuzija
HCO
3
-
je praena difuzijom Cl
-
, iz plazme u eritrocite. elijska
membrana eritrocita gotovo svih kimenjaka, poseduje
sistem proteina (engl. band 3 protein) koji facilitira difuziju
HCO
3
-
i Cl
-
kroz membranu u odnosu 1:1. Ovaj proces se
zove ift hlorida ili Hamburgerov ift.
Kao to je ve reeno, deoksigenisani Hb
-
puferise H
+

u eritrocitima. Imidazolna grupa histidina ima najvei
kapacitet za vezivanje H
+
(ImH
+
). Ovakav Hb ima vei
afinitet za CO
2
i nastaje karbamino hemoglobin. CO
2
se
vezuje za amino grupe hemoglobina, i drugih proteina,
formirajui karbamino grupe (-NHCOO
-
). Moe se rei da
hemoglobin moe istovremeno da transportuje O
2
i CO
2
.
Koliko e CO
2
biti vezano za hemoglobin, zavisi od stepena
njegove oksigenacije. Iako formiranje karbamino jedinjenja
nije obavezan put transporta CO
2
, kod sisara se deava u
znaajnim koliinama.
Na slici 1.35. je prikazan transport CO
2
na nivou tkivnih
(sistemskih) kapilara. U plunim kapilarima se deava proces
suprotan onom koji se deava na nivou tkivnih kapilara.
Usled poveanog parcijalnog PO
2
(Haldaneov efekat), a pod
uticajem karboanhidraze formira se molekulski CO
2
, koji
difunduje u plazmu i kroz respiratornu membranu izlazi u
alveolarni vazduh. Nakon izlaska CO
2
iz eritrocita, u njega
difunduju bikarbonatni joni iz plazme u zamenu za jone
hlora.
Krive disocijacije CO
2
. Kriva koja izraava ukupnu koliinu
CO
2
u krvi u funkciji parcijalnog PCO
2
je kriva disocijacije
CO
2
i ova funkcija ima oblik hiperbole. Poloaj i izgled krive
je determinisan kinetikom formiranja HCO
3
-
i varira u
zavisnosti od uslova u kojima ivotinja ivi.
Tako na primer, kopnene ivotinje i ivotinje koje ive u vodi
funkcioniu u razliitim delovima krive disocijacije CO
2
.
Sisari i ptice koje udiu atmosferski vazduh imaju parcijalni
pritisak CO
2
u sistemskoj arterijskoj cirkulaciji od 3.3 kPa
(25 mmHg), to je znatno vie od 0.1-0.4 kPa (1-3 mmHg)
koliko iznosi kod ivotinja koje ive u dobro aerisanim
Slika 1.34. Kriva disocijacije CO
2
i poloaj krive kod razliitih vrsta u
zavisnosti od ekoloke distribucije.
1
vodama. Naravno, u tkivnoj venskoj cirkulaciji koliina CO
2

je vea od one koja se registruje u arterijama to ukazuje da
kopnene ivotinje funkcioniu u delu krive relativno visokog
parcijalnog pritiska CO
2
. Nasuprot, u cirkulaciji vodenih
ivotinja parcijalni pritisak CO
2
u tkivnim arterijama i
venama je znatno nia tj. ove ivotinje funkcioniu u opsegu
krive relativno niskih vrednosti parcijalnog pritiska CO
2
.
Poloaj krive disocijacije CO
2
varira i u zavisnosti od stepena
oksigenacije respiratornog pigmenta u telesnoj tenosti. Ovaj
fenomen je Haldaneov efekat. Generalno, deoksigenisana
krv promovie vezivanje i transport CO
2
dok oksigenisana
krv smanjuje kapacitet krvi za CO
2
. Objanjenje Haldaneovog
efekata lei u funkciji respiratornih pigmenata kao puferskih
krvi, odnosno telesnih tenosti. To su: bikarbonatni sistem,
proteini plazme, Hb, i sistem fosfata.
pH krvi je odredjen odnosom HCO
3
-
prema CO
2
. Male promene
PCO
2
u krvi mogu da utiu na acido baznu ravnoteu.
CO
2
+ H
2
O H
2
CO
3
H
+
+ HCO
3
-
Iako je H
2
CO
3
vaan intermedijarni produkat ona se nikad
ne akumulira u merljivim koliinama tako da se reakcija
moe predstaviti na sledeci nain: CO
2
+ H
2
O H
+
+ HCO
3
-
.
Moe se rei da CO
2
u vodenim sistemima deluje kao kiselina
(gasna kiselina) zato to reaguje i produkuje H
+
. Konstanta
disocijacije ove rakcije je: Ka = [H
+
] [HCO
3
-
] / [CO
2
]. Ako se
logaritmuju obe strane jednaine dobija se log Ka = log [ H
+
] +
log [ HCO
3
-
] / [CO
2
], odnosno -log [H
+
] = -log Ka + log [HCO
3
-
]
/ [CO
2
]. Drugim reima dobija se karakteristina Henderson
- Hasselbalchova jednaina koja izraava zavisnost izmedju
vrednosti pH i zapremine HCO
3
-
i CO
2
u krvi: pH = pK + log
[HCO
3
-
] / [CO
2
]. Poveanje zapremine bikarbonatnih jona,
poveava se pH krvi i acido-bazna ravnotea se pomera ka
baznoj. Poveanje zapremine CO
2
smanjuje vrednost pH i
ravnotea se pomera ka kiseloj. Odranje pH homeostaze u
uslovima povienog parcijalnog PCO
2
zavisi od kapaciteta
puferskih sistema krvi koji mogu da akceptuju H
+
. To su u
prvom redu hemoglobin i proteini plazme.
Proteini plazme su moni puferski sistemi zahvaljujui
disocijaciji karboksilnih i amino grupa.
pH = pK
RCOOH
+ log [RCOO
-
] / [RCOOH]
pH = pK
RNH3
+ log [RNH
2
] / [RNH
3
+
]
Hemoglobin ima 6 puta vei puferski kapacitet od proteina
plazme koji je obezbedjen disocijacijom imidazolne grupe
histidina. Naime, hemoglobin je zastupljen u relativno
visokoj koncentraciji a svaki molekul hemoglobina ima 38
ostataka histidina. U poredjenju sa imidazolnom grupom
histidina, karboksi i amino grupe malo doprinose puferskom
kapacitetu hemoglobina.
Puferskom kapacitetu krvi doprinose i fosfati.
H
2
PO
4
H
+
+ HPO
4
--
; pK = 6.8
Na kraju, treba istai da se ventilacijom respiratornih
povrina (plua) regulie PCO
2
u krvi (kasnije e biti
detaljnije obradjeno). Mehanizmi odgovorni za odranje
pH homeostaze preko regulacije zapremine HCO
3
-
u krvi,
se nalaze u ekskretornim organima tj. bubrezima. Ovi
mehanizmi e kasnije biti obradjeni.
sitema za odranje slabo alkalne pH krvi. Deoksigenisani
respiratorni pigment ima vei afinitet za vezivanje H
+
, tj.
promovie formiranje HCO
3
-
. Drugim reima, saglasno
Haldaneovom efektu, na nivou tkivnih kapilara povean je
kapacitet krvi za CO
2
, dok je na nivou respiratornih povrina,
u uslovima PO
2
u krvi, favorizovano otpustanje CO
2
. Ovaj
fenomen je suprotan Borovom efektu.
Transport NO
Respiratorni pigmenti u telesnim tenostima mogu da imaju i
transportnu funkciju koja nije direktno vezana za respiraciju.
Sisarski Hb reverzibilno vezuje NO, i transportuje ga od
plua do tkiva. Pored hema, koji predstavlja vezno mesto
za NO u molekulu Hb, NO se moe vezati i za specifino
mesto na lancima. Afinitet ovog veznog mesta za NO se
poveava sa stepenom oksigenacije Hb. NO se oslobadja u
tkivima gde izaziva vazodilataciju i na taj nain regulie
tkivnu mikrocirkulaciju tj. regulie protok krvi kroz kapilare
i uestvuje u regulaciji krvnog pritiska.
Odravanje acido-bazne ravnotee (pH homeostaze)
Za odvijanje ivotnih procesa neophodni su mehanizmi koji
odravaju pH homeostazu, odnosno obezbedjuju relativnu
stalnost pH vrednosti telesnih tenosti. PH telesnih tenosti
ne moe da varira znaajno bez ozbiljnih funkcionalnih
posledica po organizam. Kod oveka na primer, pH vrednost
arterijske krvi pri telesnoj temperaturi oko 37
0
C iznosi 7.4
(venske 7.36). Porast pH krvi na 7.7 ili se smanjenje vrednosti
do 6.8, moe imati letalan ishod za organizam. Abnormalna
koncentracija H
+
negativno utie na odvijanje biohemijskih
procesa, uglavnom naruavajui funkciju proteina.
U odravanje pH homeostaze su ukljueni brojni mehanizmi,
koji su integrisani na nivou respiratornih organa i
ekskretornih organa. Stalnost pH vrednosti ekstracelularne
tenosti znaajno zavisi od puferskih sistema telesnih
tenosti. U daljem tekstu e biti navedeni puferski sitemi
2
Slika 1.35. efekat oksigenacije Hb na transport CO
2
. Slika 1.36. TransportO
2
iCO
2

Slika 1.37. Uticaj HCO

3
na pH homeostazu krvi

Imunologija je nauka koja prouava mehanizme koji su

se razvili u toku evolucije a u cilju odbrane organizma
od tetnog uticaja stranih agenasa tj. svega onoga to
organizam ne prepoznaje kao svoje i to remeti ili preti da
poremeti homeostazu. Re imunitet (imunost, otpornost) je
izvedena od latinske rei immunitas koja je se koristila da
opie zatitu Rimskih senatora od javnih tuilaca tokom
njihovog rada u senatu. Istorijski, imunost oznaava zatitu
od bolesti, ili preciznije zatitu od svega to moe dovesti do
poremeaja homeostaze, a potom eventualno i bolesti. elije
i molekuli koji su odgovorni za zatitu ine imuni sistem
a njihova zajednika i dobro kordinisana aktivnost, kao
odgovor na strane agense, ini imuni odgovor. Fizioloka
funkcija imunog sistema je odbrana. Dugo vremena se
imunologija razvijala samo povezana sa mikrobiologijom
u nameri da proui neutralisanje i uklanjanje delovanja
patogenih mirkoorganizama, pa su se i teorije o postanku
i funkcionisanju imunog sistema svodile samo na prirodnu
selekciju koja je, ini se, dopustila razvoj samo viih
organizama iji se imunoloki sistem mogao delotvornije
odupreti napadu mikroorganizama. Pokazalo se da
imunoloka reakcija postoji i na nepatogene mikroorganizme,
pa je uloga imunog sistema ira i mnogostrukija, te je vrlo
teko jednostavno i precizno definisati fizioloku ulogu
imunog sistema. U prolom veku, a posebno zadnjih 40
godina, poinje bri razvoj imunologije, te nova saznanja
brzo nalaze i praktinu primenu u transplantacijskoj i
tumorskoj medicini. Iskustvo da pri transplantaciji davalac
(donor) i primalac moraju biti to sliniji, nametnulo je
potrebu istraivanja njihovih slinosti i razlika i razvilo
novu disciplinu - imunogenetiku. Ekspanzivnim razvojem
metoda biotehnologije (produkcija monoklonalnih antitela;
tehnologija rekombinantne DNK; proizvodnja rekombinantih
proteina, posebno antigena i antitela i njihovih fragmenata,
kao i himernih i humaniziranih antitela; proizvodnja citokina
i drugih bioloki aktivnih materija i dr.) tumorska imunologija
je dobila mogunost klinike primene kroz imunodijagnostiku
i imunoterapiju. Stoga se danas fizioloka uloga/funkcija
imunog sistema ogleda u odbrani od infekcije, zatiti i
odbrani od tumora, kao i u odranju antigenske i genske
homeostaze organizma. Kod kimenjaka se razlikuju dva
tipa imunih tj. odbrambenih mehanizama:
1) urodjeni (prirodni ili ne specifini)
2) steeni (adaptivni ili specifini) koji ima dve
komponente: humoralni adaptivni imuni odgovor (nosioci
su B limfociti i antitela) i elijski adaptivni imuni odgovor
(nosioci su T limfociti)
Prirodna i adaptivna otpornost su komponenete integrisanog
odbrambenog odgovora organizma u kome brojne elije i
molekuli funkcioniu kooperativno. Imuni sistem prepoznaje
stranog agensa, a takodje dovodi i do njegove destrukcije.
Prepoznavanje stranog agensa vre limfociti, a destrukciju
limfociti, ali i makrofagi i neutrofili. Pored ove dve osnovne
funkcije, imuni sistem moe da uniti kancerozne elije,
a kod eksperimentalnih ivotinja moe da sprei razvoj
odredjenih tumora. Takodje, imuni sistem je ukljuen u
Osnovni Principi Organizacije
I Funkcije Imunog Sistema
02

odbacivanje transplantata, sa izuzetkom transplantata od

jednojajanog blizanca.
Osnovne osobine urodjenog i steenog imunog odgovora
imuni mehanizmi
ivot svakog organizma je pod neprekidnim uticajima od
strane drugih organizama, pri emu mnogi od tih uticaja
predstavljaju pretnju za ivot datog organizma. Stoga je
svaka vrsta opremljena odgovarajuim odbrambenim
mehanizmima (Tabela 3.1.), koji mogu biti npr. mimikrija,
otrovi, dobro razvijeni miii za tranje.
Tabela 2.1. Prisustvo odgovarajuih odbrambenih mehanizama kod
razliitih organizama
Taksonomska
grupa
Prirodni
imunitet
Steeni
imunitet
Fagoci-
toza
T i B
limfociti
Anti-
tela
Anti
mikrobni
peptidi
Vie biljke + - - - - +
Sundjeri + - + - - ?
Gliste + - + - - ?
Insekti, rakovi + - + - - +
Ribe + + + + + +
abe + + + + + +
Reptili + + + + + +
Ptice + + + + + +
Sisari + + + + + +
Osnovni princip je prepoznavanje. Imuni sistem mora
da prepozna napadaa, a takodje mora da razlikuje stranog
napadaa od sastavnih konstituenata svog organizma.
Ako se to ne desi, dolazi do pojave tzv. autoimunih bolesti
kada imuni mehanizmi deluju protiv sopstvenih molekula
(prvenstveno proteinskih).
Iako i biljke i najprostiji ivotinjski oblici imaju odbrambene
mehanizme, sloenija evolucija vieelijskih organizama je
nametnula i vitalnu potrebu razvoja internog odbrambenog
sistema koji e ih tititi od razliitih stranih agenasa.
Osnovna odlika imunog sistema je razlikovanje stranog
od spostvenog. S porastom veliine i sloenosti telesne
gradje, kao i sa stepenom encefalizacije organizama, i
odbrambeni sistem postajao je sve sloeniji da bi odgovorio
svim nametnutim zadacima. To je posebno izraeno kod
kimenjaka jer je kod njih odbrana od mirkoorganizama
bila preduslov njihovog opstanka, te se razvio sistem, tzv.
imuni sistema koji funkcionie po principu prepoznavanja
i uenja. Prvi susret sa bakterijskim, gljivinim, virusnim
agensom obino rezultira infekcijom praenom razvojem
bolesti. Imuni sistem pomae da se organizam oporavi od
infekcije, a nakon toga organizam razvija odgovarajue
mehanizme koji ga ine otpornim na sledeu infekciju istim
agensom. Pored toga, prilino velika sklonost kimenjakih
elija ka zloudnim tumorskim promenama morala je usloviti
razvoj vrlo osetljivog sistema koji bi mogao prepoznati veoma
fine i tanane razlike izmedju zdrave i maligno-transformisane
sopstvene elije. Kontinuirana borba kimenjaka sa
mikroorganizmima rezultirala je razvojem odbrambenog
sistema koji radi na principu prepoznavanja i neutralisanja
(prirodni, urodjeni ili nespecifini mehanizmi odbrane)
i/ili prepozavanja, neutralisanja i uenja/pamenja
(adaptivni, steeni ili specifini mehanizmi odbrane).
Prirodni (urodjeni) mehanizmi odbrane su filogenetski
stariji i u pripravnosti su za efikasno delovanje pre bilo
kakve naznake o tome da e homeostaza biti poremeena
stranim agensom. U sluaju susreta sa stranim agensom
deluju brzno i svaki put sa jednakom efikasnou aktiviraju
raspoloive resurse elija i molekula iako se komponente
ovog sistema nisu prethodno srele sa stranim agensom.
Usmereni su relativno nespecifino protiv stranih agenasa
(prepoznaju generalno motive makromolekula koji grade zid
bakterijskih elija i sl., ali ne specifine funkcionalne grupe).
Tabela 2.2. Evolucija imunog sistema - prisustvo odgovarajuih
odbrambenih mehanizama kod razliitih organizama
Prirodna otpornost ( imunost)
Fagocite
NK
elije Antitela
TiB
limfociti Limfni vorovi
I n v e r t e b r a t a
Protozoa + - - - -
Spongia + + - - -
Annelides + - - - -
Arthropodes + - - - -
V e r t e b r a t a
Elasmobranchia + + + (samo IgM) -
Teleostea + + + (IgM,
drugi?)
-
Amphibia + + + (2-3 klase) -
Reptilia + + + (3 klase) -
Aves + + + (3 klase) + (neke)
Mamalia + + + (8 klasa) +
NK elije - elije prirodne ubice (engl. natural killer
cells NK cells); + prisutan, - nije prisutan

Razlikuju strano od sopstvenog (prisutnog u homeostazi),

ali nikako ne razlikuju vrstu stranog agensa i ne ostavljaju
nikakav memorijski zapis o susretu sa stranim agensom.
Na suprot tome, adaptivni (steeni) mehanizmi odbrane,
iako filogenetski mladji, usmereni su protiv tano odredjene
i specifine funkcionalne grupe koja igra ulogu specifinog
aktivatora elija adaptivnog imunog sistema i naziva se
imunogen. Kao rezultat aktiviranja adaptivnih mehanizama
odbrane raazvijaju se specifini efektorne reakcije elijske
(citotoksini T limfociti) ili humoralne (antitela) komponente
adaptivnog imunog sistema. Molekule koje interaguju sa
produktima imunoloke reakcije nazivaju se antigeni.
Pored toga, adaptivni mehanizmi imunog odogovra
ostavljaju memorijski zapis o susretu sa specifinim stranim
agensom i nakon ponovljenog susreta reakcija usmerena ka
unitavanju tetnog agensa je snanija i bra, tj. efikasnija.
I ova komponenta sloenog imunog sistema, zahvaljujui
specifinim evolutivno-razvijenim mehanizmima, razlikuje
strano (tetno po homeostazu) od sopstvenog.
Prirodna i adaptivna otpornost su komponenete
integrisanog odbrambenog odgovora organizma u kome
brojne elije i molekuli funkcioniu kooperativno. Dve
najznaajnije veze ova dva sistema su u tome to: 1) prirodni
imuni mehanizmi (hemijski medijatori) stimuliu
komponenete imunog sistema uopte, pa i adaptivnog,
i utiu na prirodu adaptivnog imunog odgovora, dok
2) adaptivni-steeni imuni odgovor koristi prirodne-
urodjene efektorne mehanizme u eliminaciji tetnih
agenasa, esto uveavajui odbrambene aktivnosti
urodjenih odbrambenih mehanizama.
IMUNIODGOVOR
URODJENI
-PRIRODNI-
NE SPECIFINI
STEENI - ADAPTIVNI -
SPECIFINI
Evolutivno STARIJI MLADJI
Antigen
(specifina funkc. grupa)
Antigen ne zavistan
i antigen ne specfian
odgovor
Antigen zavistan
i antigen specifian
odgovor
Maksimalni odgovor skorotrenutno
postoji latentni
period izmedju
izlaganja antigenu
i maksimalnog
odgovora
Memorijski zapis
izlaganje antigenu ne
ostavlja nikakav zapamen
trag o prethodnom susretu
izlaganje
antigenu rezultira
zapamivanjem
tj. imunolokom
memorijom u vidu
memorijskih elija
elija pamenja
Osnovne komponente Fizike barijere
Hemijski medijatori
(sekretovane molekule)
elije: fagocite (neutrofili,
makrofagi), NK elije,
K elije, LAK elije
Antigen Prezentujue
elije (APC)
B limfociti i antitela
(humoralni imuni odg.)
citotoksini T limfociti
(elijski imuni odg.)
memorijski B i
T limfociti
Zajednike komponente
bilo u pogledu aktivacije,
efektornih mehanizama/
reakcija ili pomoi
Brojni hemijski medijatori (interleukini, komplement)
Fagocitne i Antigen Prezentujue elije (APC)
Mastociti, Eozinofili, Bazofili

Slika 2.1. Osnovni mehanizmi urodjenog i steenog imuniteta

Tabela 2.3. Opte karakteristike imunog odgovora

Karakteristike Prirodni imuni odgovor Humoralni imuni odgovor elijski imuni odgovor
Primarne elije Neutrofilni, eozinofilni i
bazofilni granulociti, mastociti,
monociti i makrofagi
B elije T elije
Poreklo elija Crvena kotana sr Crvena kotana sr Crvena kotana sr
Mesto maturacije Crvena kotana sr (neutrofilni,
eozinofilni i bazofilni granulociti i
monociti) i tkiva (mastociti i makrofagi)
Crvena kotana sr Timus
Mesto gde se
nalaze zrele elije
Krv, vezivno tkivo, limfatino tkivo Krv i limfatino tkivo Krv i limfatino tkivo
Produktiprimarne
sekrecije
Histamin,kinini,komplement,
prostaglandini, leukotrijeni, interferon
Antitela Citokini
Primarno dejstvo Inflamatorni odgovor i fagocitoza Zatita od ekstracelularnih
antigena (bakterije,
toksini, paraziti, virusi)
Zatita od intracelularnih antigena (virusi, intracelularne bakterije
i gljive) i tumora: regulacija antitelo-posredovanog i elijskog
imunog odgovora (T elije pomonice i supresorske T elije)
Reakcije
hipersenzitizacije
(preosetljivosti)
Nema Trenutna hipersenzitivnost
(atopija, anafilaksija,
citotoksine reakcije,
kompleksni imuni poremeaji)
Odloena hipersenzitivnost (alergija ili infekcija
i kontaktna hipersenzitivnost)
Tabela 2.4. Poreenje prirodnog, humoralnog i elijskog imunog odgovora
Organizacija imunog sistema
Verovatno ba zbog svoje specifine uloge, imuni sistem nije,
poput ostalih organskih sistema kimenjaka, uoblien u
anatomski jasno definisan i ogranien sistem, nego se sastoji
od limfnih ograna i tkiva, kao i cirkuliuih elemenata (elija
i hemijskih medijatora) rasporedjenih skoro svuda po telu.
Slika 2. 2. Specifinosti urodjenog i steenog imuniteta Slika 2.3. Limfni sistem.
Na slici su prikazani glavni limfni organi i limfni sudovi

LIMFNI
ORGANI
I TKIVA
Primarni (centralni)
timus
fetalna jetra
kotana sr
Sekundarni (periferni)
slezina
limfni vorovi
limfna tkiva
limfno tkivo kotane sri
limfno tkivo jetre
limfno tkivo seroznih upljina
limfno tkivo respiratornog sistema
limfno tkivo gastrointestinalnog trakta
limfno tkivo urogenitalnog trakta
ELIJE Limfoidne krvne loze
T limfociti
B limfociti
elije prirodne ubice (engl. natural killer NK cells)
elije ubice (engl.killer K cells)
limfokinima aktivirane elije ubice (LAK)
Mijeloidne krvne loze
fagociti
polimorfonuklearni leukociti
neutrofili
monociti
folikularne antigen prezentujue elije

posrednike elije
bazofilni polimorfonuklearni leukociti
eozinofilni polimorfonuklearni leukociti
mastociti
trombociti
HEMIJSKI
MEDIJATORI
Antitela
imunoglobulini IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
Citokini
Interferoni
interleukini
faktori rasta
ostali
Ostali
komplemen
proteini akutne faze
Tabela 2.5. Organizacija imunog sistema 2.1.1. ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMA
LIMFATINI ORGANI I TKIVA
elije odgovorne za urodjeni i steeni imunitet smetene su
izmedju ostalog i u limfatinom tkivu koje pripada limfnom
sistemu. To je sistem koji pomae odravanje balansa
tenosti u tkivima, preuzima masti i druge supstance
iz digestivnog trakta, a i deo je odbrambenog sistema
organizma. Sainjavaju ga: limfatini organi, limfatini
sudovi, difuzno limfatino tkivo koje sadri dispergovane
limfocite, makrofage i druge elije.
Limfatini organi koji ulaze u sastav imunog sistema dele se
na primarne (centralne) i sekundarne (periferne). Primarni
limfatini organi (timus i Bursa Fabricii kod ptica,
odnosno fetalna jetra i kotana sr kao njeni analozi kod
sisara) osiguravaju mikrookolinu u kojoj sazrevaju matine
elije koje su u fetalnom razvoju migrirale iz umanane
kese, a nakon rodjenja iz kotane sri. U timusu sazrevaju
T limfociti, a u bursi i njenim analozima (fetalnoj jetri i
kotanoj sri) B limfociti. Obe vrste potom naseljavaju
periferne limfatine organe i limfna tkiva pridruena
raznim tj. skoro svim organskim sistemima. Tu limfociti
borave, medjusobno komuniciraju i deluju, a razgranata
krvna i limfna cirkulatorna mrea omoguava njihovu
dostupnost u bilo kom delu tela.
Timus
Humani timus je limfoepitelni organ smeten u grudnom
kou iza sternuma a iznad srca. Pri rodjenju tei 15 do 20
g, naglo raste tokom prve dve godine ivota, potom sporije,
da bi u pubertetu dosegao teinu od oko 40 gr, nakon ega
se smanjuje i zakrljava do potpunog nestanka. Sastavljen
od dva renja (lobusa), a svaki reanj je fibroznim tracima
(septama) podeljen na manje renjeve izgradjene od kore i
sri. Kora je izraenija i zauzima 85% do 90% od ukupne
mase timusa, a ine je nezreli timusni limfociti (timociti),
epitelijalne elije i neto makrofaga. Sr zauzima 10% do 15%
od ukupne mase timusa i sadri zrele, diferencirane limfocite
koji naputaju timus i odlaze u krvotok i/ili limfotok i mnogo
manje nezrelih limfocita (timocita) od kore. Timus je dakle
mesto u kome prekursorske elije T limofocita koje su
dospele u timus iz kotane sri sazrevaju do zrelih T
limofocita kreui se od kore timusa prema sri. Nezreli
T limfociti cirkulacijom dospevaju do korteksa timula gde
se odvija maturacja i uporedna migracija u medulu (sadri
uglavnom zrele T limfocite), odakle opet cirkulacijom stiu do
perifernih limfatinih organa. Zreli T limfociti koji naputaju
timus su sposobni za specifino i efikasno prepoznavanje
nepoznatog antigena i odgovarajuu reakciju. Timus, kao
mesto maturacije T limfocita, determinie specifinost
receptora ekspresovanih na T elijama (engl. T Cell Receptor-

TCR) i omoguava transformaciju CD4- i CD8- elije iz

kotane sri i njihovu maturaciju u CD4+ i CD8+ elije.
Vaano je naglasiti postojanje krvno-timusne barijere, koju
ine retikulimske elije koje okruuju kapilare u korteksu
i onemoguavaju prodor tetnih i velikih molekula koje
izlaze iz cirkulacije do korteksa (vaan mesto maturacije
T limfocita).
Slika 2.4. Timus
(a) Poloaj i oblik timusa; (b) Presek na kome je prikazan lobulus timusa;
(c) Histologija timusa - korteks i medula
Fetalna jetra - kotana sr
Fetalna jetra i kotana sr su mesta nastajanja svih elija
krvne loze (vie informacija o kotanoj sri kao mestu
maturacije limfocita dato je u tekstu o hematopoezi; videti
ranije). Pored toga, ova dva organa su su mesta sazrevanja
(maturacije) B limfocita te stoga i analozi Bursi Fabricii koja
je ptica mesto sazrevanja B limfocita. S obzirom da pored B
limfocita, kotana sr sadri i T limfocite i plazma elije, ona
je kod oveka i veoma vaan sekundarni limfatini organ.
Slezina
Slezina je smetena u gornjem levom kvadrantu trbune
duplje i gradjena je od crvene i bele pulpe. Crvena pulpa
se sastoji od sinusa i elijskih traaka sa makrofagima, er-
itrocitima, trombocitima, polimorfonuklearnim leukocitima,
limfocitima i brojnim plazma elijama. bela pulpa se sas-
toji od limfnog tkiva organizovanog u podruja koja sadre
odvojeno T i B limfocite. T limfociti su uglavnom smeteni
oko sredinjih arteriola. B limfociti su organizovani u pri-
marne tzv. nestimulisane folikule koje grade tzv. naivni
(intaktni, neaktivirani) B limfociti, i sekundarne tzv.
stimulisane folikule koji uglavnom sadre memorijske
elije (elije pamenja), dendritske elije i makrofage
(procesuju i prezentuju antigene B limfocitima). Slezina je
meto gde se odvija filtracija krvi, ali glavno mesto fagoci-
toze opsonizovanih (okruenih) mikroba (makrofage crvene
pulpe slezine fagocitiraju tetne agense). Osobe bez slezine
su izuzetno podlone bakterijskim infekcijama izazvnim
meningokokama i pneumokokama zato to se ove bakterije
eliminiu opsonizacijom i fagocitozom. Pored toga, vano
je napomenuti da slezina obavlja i brojne druge funkcije:
slui kao rezervoar za trombocite, u njoj se raspadaju stari
eritrociti, znaajan je depo krvi te u sluaju potrebe moe
da se kontrahuje-skupi i istisne neku koliinu krvi u cirku-
laciju itd.
Slika 2.5. Slezina
Na poprenom preseku prikazan je poloaj arterija, vena, bele i crvene pulpe. Bela
pulpa je u kontaktu sa arterijama, a crvena pulpa je u kontaktu sa venama.
Limfni vorovi
Limfni vorovi su agregati elijskih nakupina, bogati
limfocitima, smeteni du limfatinih sudova i ine sastavni
deo limfnog sistema. U njima se filtriraju antigeni pri
prolasku intersticijumske tenosti i limfe sa periferije u
Ductus Thoracicus. Stoga su limfni vorovi straterki
grupisani na vie mesta u organizmu vratu, aksilarnoj
kosti, medijastinumu, trbunoj duplji, preponama. Limfni
vorovi koji tite kou smeteni su povrinski i nazivaju se
somatski, a oni dublje smeteni tite sluzokou respiratornog,
digestivnog i urogenitalnog trakta i nazivaju se viscelarni.
Svaki limfni vor je okruen fibroznom kapsulom, a sastoji od
korteksa, parakorteksa i medule. Korteks ine agregati elija
0
folikuli. Primarni folikuli nemaju germinativne centre,
dok ih sekundarni imaju. Oko folikula se nalaze limfociti,
dendritske elije i mononuklearni fagociti. Korteks sadri
uglavnom B limfocite, parakorteks sadri uglavnog T
limfocite i elije koje prezentuju antigen, a medula
sadri T i B limfocite, plazma elije i makrofage. S
obzirom da limfni vor sadri praktino sve vrste zrelih
imunokompetentnih elija opremljen je za skoro svaku
vrstu imunolokog prepoznavanja i pokretanja imunog
odgovora.
Slika 2.6. Limfni vor
Strelice pokazuju smer protoka limfe. Sa kretanjem limfe kroz sinuse, fagociti
uklanjaju strane agense. Germinalni centri su mesta produkcije limfocita.
Limfna tkiva drugih organskih sistema
Nakupine neinkapsuliranog limfnog tkiva mogu se nai
u submukozi mnogih organskih sistema (respiratornog,
digestivnog, urogenitalnog), te u seroznim upljinama i jetri.
Limfne elije mogu biti prisutne u obliku difuznih nakupina,
ili u obliku pojedinanih vorova ili pak nakupina vorova.
Kod oveka su takve nakupine obino prisutne u tonzilama,
bronhima i urogenitalnim putevima, ali i drugim tkivia.
Poznato je da koa ima imuni sistem koji se pored ne
specifune komponente (fizika barijera i sekretorne molekule)
sastoji od limfocita i antigen prezentujuih elija (engl.
antigen presenting cells APC) koje se zovu Langerhansove
elije koe i koje imaju sposobnost fagocitoze, preradjivanja
(procesovanja) i izlaganja (prezentovanja antigene) elijama
adaptivnog imunog sistema (detaljnije o ovome u daljem
tekstu). Mukozni imuni sistem respiratornog trakta i
GIST-a takodje sadri limfocite i APC, ali i dendritske elije,
eozinofile i mastocite. Respiratorni epitel sadri alveolarne
makrofage, dendritske elije sline Langerhansovim elijama
koe, koje fagocitiraju, procesuju i prezentuju antigene. Zid
tankog creva sadri difuzne nakupine limfnog tkiva, i to
najvie u donjem delu ileuma i one se zovu Payer-ove ploe.
Ove nakupine limfnog tkiva, kao i limfoidni folikuli u slezini
i limfnim vorovima, esto imaju germinalne tj. medularne
centre, bogatu populaciju B limfocita, a sadre i mali broj
CD4 T limfocita i to uglavnom u interfolikularnom regionu.
Pored toga, Payer-ove ploe sadre specijalizovane epitelijalne
ellije tzv. M-elije (membranozne elije). Zovu se tako zbog
mikro-nabora na povrini okrenutoj lumenu creva, a sa
dubokim naborima bazalnog dela membrane. Ove elije su
izgubile mikrovile i sposobnost apsorpcije iz lumena GIST-a, a
zadobile su funkciju aktivne pinocitoze, odnosno, transportuju
makromolekule u subepitelijalno tkivo. Nalaze se nepravilno
rasprene medju enterocitima, elijama GIST-a. Modano
tkivo je takodje zatieno monim difuznim sistemom
makrofaga koga ine elije mikroglije mozga ( takodje APC
sposobne za efikasnu fagocitozu, procesovanje i prezentovanje
antigena), a izmedju njih su raporedjeni i mastocit. Jetra, kao
snaan i glavni detoksifikator u organizmu sadri Kupfer-ove
elije koje takdoje imaju sposobnost fagocitoze, procesovanja
i prezentovanja antigena.
2.1.2. ELIJE IMUNOG SISTEMA
Sve elije imunog sistema nastaju od pluripotentne neopredelje
matine elije (videti ranije u tekstu o hematopoezi, Slika
2.1.) koja se, pod uticajem razliitih citokina i faktora rasta,
diferencira i maturira preko dva glavna puta: od limfoidnih
prekursora nastaju limfociti (T i B limfociti; elije prirodne
ubice -NK elije; elije ubice - K elije; kao i limfokinima
aktivirane elije ubice - LAK elije), a od mijeloidnih
prekursora nastaju fagociti (neutrofili, monociti/makrofagi,
kao i APC) i posrednike elije (eozinofili, bazofili, mastociti
i trombociti). Sve elije imunog sistema su spominjane u
veoj ili manjoj meri u tekstu o uoblienim elelementima
krvi. Vie informacija o nastajanju i osobinama limfocita
pronai i usvojiti u ranijem tekstu o limfocitima u okviru
hematologije. Ostale elije limfoidne krvne loze (NK elije,
K elije i LAK elije), kao i predstavnici mijeloidne krvne
loze bie opisani dalje u tekstu o urodjenom (prirodnom)
imunom odgovoru.
2.1.2.1. T i B limfociti
Dve glavne grupe limfocita su T i B limfociti. T limfociti
nastaju od svojih prekursora u timusu, a B limfociti kod
fetusa sisara sazrevaju u fetalnoj jetri, a kod adultnih
1
jedinki u kotanoj sri. U primarnim limfatinim organima
nastaju u velikom broju (oko 10
9
dnevno) i migriraju u
cirkulaciju i u periferne limfne organe i tkiva, gde ive razliito
dugo, a ponekada i vie godina ili ceo ljudski vek. Limfociti,
kao i ostale elije, sadre brojne povrinske molekule tzv.
markere koji se mogu prepoznati monoklonskim antitelima
i na osnovu njih se mogu razlikovati pojedine grupe, te zbog
toga postoji i posebna nomenklatura nazvana CD-sistem
(engl. cluster designation - CD) zasnovana na prepoznavanju
membranskih markera (do danas ih je poznato ve vie od
200) monoklonskim antitelima. Ti markeri se obino grupiu
prema podacima koji se mogu dobiti o eliji, pa razlikujemo:
markere karakteristine za odredjenu elijsku liniju
(npr. samo T limfociti imaju CD3 marker); markere koji
postoje samo privremeno, samo u odredjenom razdoblju
sazrevanja elije i to su tzv. diferencijcijski markeri
(npr. CD1 na nezrelim limfocitima u timusu, ali ga nema
na zrelim T limfocitima u cirkulaciji) i kao i markeri koji
postoje samo na elijama koje su aktivirane antigenom i to
su tzv. aktivacijski markeri (npr. CD25 koji je receptor za
interleukin 2 IL2).
T limfociti
T limfociti su elije koje su nosioci elijskog tipa
adaptivnog imunog odgovora. Iako su se u prolosti T
limfociti prepoznavali po postojanju povrinskog receptora
za ovije eritrocite (pokazalo se da je to CD2 marker), danas
se kao definitivni marker svojstven T limfocitima uzima
njegov receptor za antigen (engl. T cell antigen receptor
- TCR). Do danas su definisane dve vrste TCR molekula:
TCR2 je sastavljen od dva polipeptidna lanca ( i ) a
nalazi se na 90-95% T limfocita, dok je TCR1 sline gradje
( i ) i nalazi se na povrini peostalih 5-10% T limfocita.
Oba receptora su povezana sa kompleksom sastavljnom
od pet polipeptida koji ine CD3 marker. S obzirom na
povrinske markere, razlikuju se dve subpopulacije T
limfocita. Jedna populacja su tzv. T elije pomonice
(engl. T helper - T
H
, tzv. induktorsko/pomagake) i one
nose CD4 marker (nekada se obeleavju i kao CD4
+
ili
T4 limfociti), a ima ih u perifernoj cirkulaciji oko 2/3 od
ukupnog broja populacije T limfocita. CD4
+
T limfociti
se mogu podeliti prema funkciji tj. tipu citokina koji
sekretuju, na T
H
1 (lue IL-2 i interferon-, interaguju
sa T limfocitima, te su primarno vezani za elijski
adaptivi imuni odgovor) i T
H
2 (IL-4 i IL-5, interaguju sa
B limoficitima te uestvuju u humoralnom adaptivnom
imunom odgovoru). Jednu treinu ukupne populacije
T limfocita ini subpopulacija citotoksinih T limfocita
(engl. citotoxic - T
C
) koja ima CD8 marker (nekada se
obeleavaju kao CD8
+
ili T8 limfociti). I CD8
+
T limfociti se
mogu podeliti s obzirom na prisutnost povrinskih markera.
O ovome, kao i o funkcijama razliitih tipova T limfocita
bie detaljnije diskutovano u kasnije, u tekstu vezanom za
adaptivni (steeni) imuni odgovor.
Slika 2.7. elije imunog sistema
Slika 2.8. Mesta maturacije T i B limfocita
2
B limfociti
B limociti su elije koje su nosioci humoralnog tipa
adaptivnog imunog odgovora. Kao rezulta aktivacije,
B limfociti proizvode i produkuje specifine proteine,
imunoglobuline tj. antitela koja su sposobna da interaguju sa
antigenom. U perifernoj cirkulaciji oveka ih ima oko 5-15%
od ukupnog broja limfocita, a prepoznaju se prvenstveno
po prisutnosti povrinskih receptora specifinih za
odredjeni antigen. To su specifini receptori koji su markeri
za B limfocite (engl. B cell receptor - bCR). Na povrini B
limfocita postoje i brojni drugi markeri, pa veina zrelih
elija poseduje: MHC II antigene koji su vani za saradnju
sa T limfocitima; receptore za C3b i C3d komponenete
sistema komplementa (CR1 i CR2); receptore za Fc
fragment IgG (FcgRII); kao i povrinske markere CD19,
CD20 i CD22. O ovome, kao i o funkcijama razliitih tipova
B limfocita bie detaljnije diskutovano kasnije, u tekstu
vezanom za adaptivni (steeni) tip imunog odgovora.
Tabela. 2.6. elije imunog sistema i njihova primarna funkcija
Tip elije Primarna funkcija Tip elije Primarna funkcija
P R I R O D N I IM U N I T E T S T E E N I I M U N I T E T
Neutrofilni granulociti Fagocitoza i inflamatorni procesi; najee prvi
naputaju cirkulaciju i dolaze do inficiranog tkiva
B elije Nakon aktivacije, diferenciraju se u
plazma elije ili memorijske B elije
Monociti Naputaju cirkulaciju i u tkivima
se razvijaju u makrofage
Plazma elije Produkuju antitela koja su direktno ili indirektno
odgovorna za destrukciju antigena
Makrofagi Najmoniji fagociti; znaajni u kasnim stadijumima
infekcije i reparacije tkiva, rasporeeni su
u celom organizmu u cilju pravovremenog
hvatanja stranih agenasa; produkuju
antigene; uestvuju u aktivaciji T i B limfocita
Memorijske B elije
Brzo i efikasno odgovaraju na antigen na koji je imuni
sistem prethodno ve reagovao; odgovorne za imunitet
Bazofilni granulociti Pokretljive elije, naputaju cirkulaciju, dospevaju
do tkiva gde pospeuju oslobaanje jedinjenja
koja uestvuju u inflamatornim procesima
Citotoksine C elije Odgovorne za destrukciju elija
liziranjem ili produkcijom citokina
Mastociti Nepokretne elije u vezivnom tkivu;
pospeuju inflamatorne procese
T elije odgovorne za
odgodjenu hipersenzitivnost
Produkuju citokine koji pospeuju inflamatorne procese
Eozinofilni granulociti Iz krvi prelaze urazliita tkiva i oslobaaju
jedinjenja koja inhibiu inflamatorne procese T elije pomonice Aktiviraju B elije i efektorne T elije
Prirodne elije ubice Liziraju tumorske elije i elije inficirane virusima Supresorske T elije Inhibiraju B elije i efektorne T elije
Memorijske T elije Brzo i efikasno odgovaraju na antigen na
koji je imuni sistem prethodno ve reagovao;
odgovorne za steeni imunitet
Dendritske elije Procesuju antigene i uestvuju u aktivaciji B i T elija
2.1.3. HEMIJSKI MEDIJATORI IMUNOG SISTEMA
Hemijski medijatori koji omoguuju funkciju imunog sistema
bie opisani u narednim tekstovima o urodjenom (prirodnom)
imunom odgovoru (hemijske materije koje se lue na povrinu
razliitih organa ili u upljine organa; lizozim, leukotrijeni,
prostaglandini, pirogeni, interleukini, interferoni, sistem
komplementa, histamin, heparin, bradikinin, hemokini),
kao i u tekstu o steenom (adaptivnom) imunom odgovoru
(antitela i dr. koji uestvuju u efektornim mehanizmima).

2.2. URODJENI IMUNI ODGOVOR

Svi vieelijski organizmi, ukljuujui biljke, beskimenjake
i kimenjake poseduju urodjene mehanizme koji ih tite od
mikroorganizama. Obzirom da su svi elementi kojima se
ostvaruju ti mehanizmi ve prisutni u organizmu i spremni
da prepoznaju stranog agensa, oznaavaju se kao prirodni,
urodjeni imunitet, odnosno urodjena otpornost. Prirodni
(urodjeni) mehanizmi odbrane su filogenetski stariji i u
pripravnosti su za efikasno delovanje pre bilo kakve naznake
o tome da e homeostaza biti poremeena stranim agensom
U ovom tipu imunog odgovora reakcija organizma na tetni
agnes je uvek jednako brza i efikasna i svaki put sa jednakom
efikasnou aktiviraju raspoloive resurse elija i molekula
iako se komponente ovog sistema nisu prethodno srele sa
stranim agensom. Mehanizmu prirodnog imunog odgovora
su usmereni relativno nespecifino protiv stranih agenasa,
odnosno, prepoznaju, generalno, motive makromolekula
koji grade zid bakterijskih elija i sl. (sekvencu ugljenih-
hidrata koja je prisutna u zidu bakterijskih elija), ali ne
specifine funkcionalne grupe). Razlikuju strano od
sopstvenog (prisutnog u homeostazi), ali nikako ne razlikuju
vrstu stranog agensa i ne ostavljaju nikakav memorijski
zapis o susretu sa stranim agensom. Prirodna otpornost je
znaajan odbrambeni mehanizam koji deluje pre no to se
aktiviraju mehanizmu steenog imuniteta. S druge strane,
steeni imunitet koristi mehanizme i prirodnog imuniteta
u cilju odbrane organizma. Na primer, inflamacija (videti
kasnije) je proces koji se javlja i u okviru prirodnog i u okviru
steenog imuniteta. Drugim reima, postoji bidirekciona
komunikacija medju mehanizmima urodjenog i steenog
imuniteta.
Osnovne komponente urodjenog imunog odgovora kod
kimenjaka su: (1) mehanike tj. fizike ili anatomske
barijere koje onemoguavaju prodor mikroorganizama
ili ih uklanjaju sa povrine tela; (2) hemijski medijatori
(sekretorne molekule) koje deluju direktno protiv tetnih
agenasa i/ili aktiviraju druge mehanizme; (3) elije u
cirkulaciji i u tkivima koje imaju sposobnost fagocitoze ili
uestvuju u fagocitozi i/ili produkciji hemijskih medijatora
koji participiraju u imunom odgovoru; (4) inflamatorni
odgovor (inflamacija) koji mobilie imuni sistem i na neki
nain izoluje mikroorganizme do momenta dok ne budu
uniteni mehanizmima adaptivnog imunog odgovora.
2.2.1. MEHANIKE FIZIKE
ANATOMSKE BARIJERE
Uobiajena mesta na kojima mikroorganizmi ulaze u
organizam ivotinja jesu koa, gastrointestinalni trakt i plua,
kroz koje mogu da udju putem fizikog kontakta, ingestije
i udisanja. Ove dodirne povrine su zatieni epitelom koji
prua fiziku i hemijsku barijeru protiv infekcije. Koa i
mukozne membrane uklanjaju mirkroorganizme i druge
agense sa povrine tela na nekoliko naina: ispiranjem oiju
suznom tenou, usne duplje pljuvakom, urinarnog trakta
urinom. Pored toga, elije mukozne membrane poetnih
delova respiratornog trakta su bogate cilijama koje svojim
pokretima guraju strane agense u mukus i usmeravaju ga
ka drelu, odakle e biti progutan. Kaljanje i kijanje takodje
uklanja mirkoorganizme i druge agense iz respiratornog
sistema. Pored toga, epitelijalne elije lue aktivne peptide
koji ubijaju mikroorganizme, a telesne upljine sadre
tenost (suzna tenost, HCl, vaginalni sekret i sl.) koja u
svom sastavu ima razliite bakteriostatike i baktericidne
materije.
Slika 2.9. Funkcija epitela u urodjenom imunitetu
Koa je po povrini najvei organ u telu i znaajna fizika
barijera za prodor stranih agenasa. Ima sposobnost da
generie i podri lokalni odgovor i inflamatorne reakcije.
Veliki broj patogena prodire u organizam kroz kou te je
veliki broj imunih reakcija locirano u koi. elijske populacije
koje se naze u epidermisu su keratinociti, epidermalne
Langerhans-ove elije, kao i intraepitelijalne T elije.
Keratinociti produkuju nekoliko citokina, te mogu doprineti
nespecifinim efektornim reakcijama, inflamatornom
odgovoru, ali biti i pomagaki hemijski medijatori ukljueni

u efektorne mehanizme adaptivnog imunog odgovora.

Epidermalne Langerhans-ove elije (u suprabazalnom
epidermisu) su nezrele dendritske elije koje formiraju mreu
i efikasno fagocitiraju antigene koji dospevaju u organizam
preko koe. Nakon fagocitoze i stimulacije proinflamatornim
citokinima Langerhans-ove elije migriraju u derims, a
odatle u limfne vorove gde imaju funkciju APC, odnosno
prezentuju antigene T i B limfocitima.
2.2.2. HEMIJSKI MEDIJATORI KOJI UESTVUJU
U U URODJENOM (PRIRODNOM) IMUNOM
ODGOVORU ALI SU I POMAGAI I U STEENOM
(ADAPTIVNOM) IMUNOM ODGOVORU.
Hemijski medijatori su molekule koje su ukljuene u razvoju
imunog odgovora. Neki od njih, kao npr. lizozim, sebum i
mukus, se nalaze na povrini elije i unitavaju tetni agens
ili onemoguavaju njegov ulazak u eliju.
Drugi hemijski medijatori, kao npr. histamin, prostaglandini,
leukotrijeni, heparin, pirogeni i dr., promoviu inflamaciju
preko vazodilatornog efekat, poveanja vaskularne
permeabilnosti, privlaenja leukocita, stimulacije fagocitoze
i dr.
Citokini
Citokini su familija proteina koji posreduju veliki broj
efektornih funkcija urodjenog i steenog imunog odgovora.
Jedna vrsta elija moe sekretovati razliite citokine, ali
razliite elije mogu sekretovati isti tip citokina, a i jedan tip
citokina moe delovati na spektar razliitih elija. Citokini se
sintetiu kao odgovor na inflamatorne ili antigene stimuluse
i obino deluju lokalno, u autokrinom i/ili parakrinom
maniru vezujui se za svoje receptore na ciljnim elijama.
Neki citokini mogu biti produkovani u dovoljnoj koliini da
cirkuliu i ispoljavaju endokrine efekte. Na veliki broj elija
citokini deluju faktori rasta. Citokini svoj efekat ispoljavaju
vezujui se sa velikim afinitetom za svoje receptore koji
pripadaju odredjenim strukturnim familijama. Aktivacija
receptora stimulie specijalizovane signalne puteve kao
to je npr. JAK/STAT signalni put (Janus tirozin kinaze
u citoplazmi koje fosforiliu STAT-engl. Signal Transducer
and Activator of Transcription, videti kasnije u poglavlju 9
u tekstu o mehanizmima delovanja hormona).
Aktivirani makrofagi produkuju citokine koji posreduju u
urodjenim mehanizmima otornosti: TNF i IL-1 (medijatori
akutne inflamatorne reakcije); hemokini (privlae leukocite
do inflamatorne zone); IL-12 stimulie produkciju IFN- koji
aktivira makrofage; tip I IFN ima antiviralno dejsvo; IL-
10 inhibitor makrofaga. Ove efektorne funkcije citokina u
prirodnom imunom odgovoru ispoljavaju se prema razliitim
klasama mirkroorganizam.
Citokine koji posreduju i reguliu funkcije adaptivnog
imunog odgovora produkuju uglavnom antigen-stimulisani
T limfociti: IL-2 (osnovni faktor rasta T limfocita); IL-4
(stimulie produkciju IgE i razvoj T
H
2 elija pomonica
od naivnih T
H
elija pomonica); IL-5 aktivira eozinofile<
IFN- funkcionie kao aktivator makrofaga; TGF-b inhibie
proliferaciju T limfocita i aktivaciju leukocita.
CSF (kolonija stimulirajui faktori, videti ranije u tekstu o
hematopoezi) ukljuuju citokine koje produkuju stromalne
elije kotane sri, T limfociti i druge elije koje stimuliu
rast progenitornih elija u kotanoj sri i obezbedjuju izvor
novih inflamatornih leukocita. Kao to je ranije napomenuto,
neki od njih (SCF, GM-CSF, G-CSF, M-CSF i IL-7) uestvuju
u regulaciji leukopoeze.
Citokini obezbedjuju iroki spektar raznovrsnih funkcija koji
su kljuni za odbranu od patogena, i ali su i spona izmedju
mehanizama prirodne i adaptivne otpornosti. Citokini
doprinose specijalizaciji imunog odgovora aktivacijom
specifinih tipova razliitih efektornih elija. Pored toga,
reguliu veliinu/snagu i prirodu imunog odgovora utiui
na rast i diferencijaciju limfocita. I na kraju, citokini
obezbedjuju veoma vaan amplifikacioni mehanizam
koji omoguava malom broju limfocita koji su specifini
za bilo koji pojedinani, specifini antigen, iroki spektar
efektorinih mehanizama za eliminaciju antigena.
Interleukini su hemijski medijatori sekretovani od strane
limfocita, makrofaga, ali i drugih elija (videti ranije u tekstu
o hematopoezi). To su signalne molekule proteinske prirode
(peptidi, polipeptidi), koje su neophodne za ostvarivanje
efektornih mehanizama imunog odgovora i u sluaju
prirodne, a takodje i sluaju steene otpornosti. Pored ove
fukcije, imaju veliki broj drugih efekata u organizmu (videti
u okviru pojedinanih poglavalja u skripti). Interleukini su
oni citokini ija je primarna struktura poznata. Najizraenije
funkcije interleukina u okviru imunog sistema su: aktivacija
odredjenih elija imunog sistema u smislu proliferacije i/ili
sekrecije sopstvenih interleukina, stimulacija diferencijacije,
sinteze antitela (B limfociti), blokada nekih funkcija ciljne
elije itd.

Jedinjenje Opis Jedinjenje Opis

Hemijske materije
na povrini i u
telesnim upljinama
Lizozim (u suzama, pljuvaki, sekretu
nosne duplje i znoju) prouzrokuje lizu
razliitih elija; kiseli sekreti (sebum
konih lezda i hlorovodonina kiselina
eluca) ubijaju mikrookganizme
i spreavaju njihov rast; mukus
na mukoznim membranama vee
mikroorganizme pre njihovog unitavanja
Komplement Grupa proteina plazme; poveavaju propustljivost krvnih
sudova, stimuliu oslobaanje histamina, aktiviraju kinine,
lizu elija, pospeuju fagocitozu, privlae neutrofilne
i eozinofilne granulocite, monocite i makrofage
Histamin Amin koga oslobaaju mastociti,
bazofilni granulociti i trombociti; izaziva
vazodilataciju, poveava propustljivost
krvnih sudova, stimulie sekreciju
lezda (naroito produkciju mukusa
i suza), izaziva kontrakcije glatke
muskulature bronhiola u pluima,
privlai eozinofilne granulocite
Prostaglandini
Grupa lipida (PGEs, PGFs, tromboksani i prostaciklini);
produkuju ih mastociti; izazivaju relaksaciju glatke
muskulature i vazodilataciju, poveavaju propustljivost
krvnih sudova, stimuliu receptore za bol
Kinini Polipeptidi koji nastaju od proteina
plazme; izazivaju vazodilataciju,
poveavaju propustljivost krvnih
sudova, stimuliu receptore za bol,
privlae neutrofilne granulocite
Leukotrijeni Grupa lipida, prvenstveno ih produkuju mastociti i bazofilni
granulociti; produuju trajanje kontrakcije glatke muskulature
(naroito u bronhiolama plua), poveavaju propustljivost
krvnih sudova, privlae neutrofilne i eozinofilne granulocite
Interferoni Proteini, produkuju ih mastocite i druge
elije, a uestvuje u viralnim infekcijam
Pirogeni Oslobaaju ih neutrofilni granulociti, monociti i
druge elije; stimuliu nastajanje groznice
Tabela 2.7. Hemijski medijatori koji uestvuju u urodjenom (a i stenom) imunom odgovoru i njihova funkcija

CITOKIN O P I S
Interferon alfa (IFN) Spreava replikaciju virusa i inhibie elijski rast; sekretuju ga elije inficirane virusima
Interferon beta (IFN) Spreava replikaciju virusa, inhibie elijski rast, smanjuje ekspresiju MHC I i MHC II; sekretuju ga fibroblasti inficirani virusima
Interferon gama (IFN) Obuhvata oko 20 razliitih proteina koji aktiviraju makrofage i prirodne elije ubice, stimuliu steeni imunitet poveavajui
ekspresiju MHC I i MHC II i spreavajui replikaciju virusa; sekretuju ih T elije pomonice, citotoksine T elije i elije ubice.
Interleukin1 (IL-1) Kostimulacija B i T elija, pospeuje produkciju prostaglandina i razvijanje inflamatorne procese, delujui na
hipotalamus dovodi do nastanka groznice (pirogeno dejstvo); sekretuju ga makrofagi, B elije i fibroblasti
Interleukin-2 (IL-2) Kostimulacija B i T elija, aktivacija makrofaga i elija ubica; sekretuju ga T elije pomonice
Interleukin-4 (IL-4) Aktivira B elije i uestvuje u alergijskim reakcijama, to rezultuje produkcijom imunoglobulina E (IgE); sekretuju ga T elije pomonice
Interleukin-5 (IL-5) Stimulie eozinofilne granulocite i tako uestvuje u odgovoru na prisustvo parazita; sekretuju ga T elije pomonice
Interleukin-8 (IL-8) Kao hemotaksini faktor privlai neutrofilne i bazofilne granulocite i pospeuje inflamatorne procese; sekretuju ga makrofagi
Interleukin-10 (IL-10) Inhibie sekreciju interferona gama i interleukina; sekretuju ga supresorske T elije
Limfotoksin Ubija ciljne elije; sekretuju ga citotoksine T elije
Perforin Dovodi do formiranja pukotine u membrani ciljne elije, to rezultira liziranjem elije; sekretuju ga citotoksine T elije
Faktor nekroze tumora
(Tumor necrosis
factor -TNF)
Aktivira makrofage i pospeuje razvijanje groznice (pirogeno dejstvo); sekretuju ga makrofagi
Interferoni, proteini koje produkuje veina elija,
predstavljaju zatitu od virusnih infekcija a verovatno
i nekih formi tumora. Poznato je da u sluaju virusne
infekcije, viralne nukleinske kiseline preuzimaju kontrolu
nad aktivnostima elije domaina. Na sreu, virusi, a i
neki drugi agensi, stimuliu inficiranu eliju da produkuje
interferone. Ove molekule ne tite eliju koja ih produkuje,
niti unitavaju virus, nego se vezuju za susedne ne-
napadnute elije i stimuliu sintezu antivirusnog proteina
koji blokira umnoavanje virusnog genomskog materijala u
tim elijama. Interferonska viralna rezistencija je urodjeni
mehanizam otpornosti jer isti tip interferonske molekule
deluje protiv razliitih tipova virusa, pa ak infekcija jednim
tipov virusa moe proudkovati zatitu od infekcije drugim
tipom virusa.
Komplement
Sistem komplementa ini grupa od oko 25 cirkuliuih
proteina (ine 10% globulinske komponenete seruma)
oznaenih od C1 do C9 (sa podgrupama obeleenim malim
slovima abecede) i faktorima B, D i P (properdin). Ovi proteini
mogu biti produkovani u razliitim tkivima/elijama,
ukljuujui hepatocute, makrofage i epitelijalne elije GIST-
a. Svi se nalaze u serumu u neaktivnoj formi, odnosno, u
odsustvu infekcije cirkuliu u krvi u inaktivnom stanju.. Oni
postaju aktivni u reakciji kaskade komplementa. u kojoj
aktivirana komponenta u seriji aktivira narednu u nizu.
Aktivacija izaziva kaskadnu reakciju koja vodi ka aktivaciji
C5 konvertaze (C5b koja je esencijalna za lizu membrane
liza patogena). Nedostatak jedne komponente u kaskadnoj
reakciji vodi ka terminaciji reakcije.

Aktivacija sistema komplementa se ostvaruje preko dva

puta:
1) alternativni tj. tzv. properdinski put se injicira preko
faktora b, D, P i dr, koji prouzrokuju spontanu aktivaciju
C3 proteina u sistemu komplementa, odnosno aktivaciju
C3 bez uticaja predhodno aktiviranih elemenata sistema
komplementa (C1 i C2). Ova reakcija aktivacije kaskade
komplementa preko C3 predstavlja komponenetu reakcija
efektornih mehanizama prirodnog imunog odgovora.
Uobiajeno je da se spontano aktivirani C3 brzo inaktivie
proteinima na povrini tela elije. Medjutim, ponekada se
aktivirani C3 kombinuje sa stranim supstancama, kao
to su delovi bakterijske elije ili virusa, pa moe postati
stabilan i prouzrokovati aktivaciju kaskade komplementa.
2) klasian put se injicira kompleksom antigen-
antitelo, odnosno vezivanjem dela molekule antitela koji
se naziva Fc frgment za C1 protein sitema komplementa.
Ova reakcija aktivacije kaskade komplementa preko C1
proteina predstavlja komponenetu reakcija efektornih
mehanizama adaptivnog imunog odgovora i bie ponovo
diskutovana u tekstu o adaptivnom imunom odgovoru
Aktivirani proteini sistema komplementa obezbedjuju
zatitu na nekoliko naina: neki elementi sistema se mogu
vezati za membranu bakterijske elije izazivajui lizu elije;
neki se vezujuza povrinu bakterijske elije i omoguavaju
i olakavaju fagocitozu, a uz to i stimuliu makrofage da
Slika 2.10 . Aktivacija kaskadne reakcije sistema komplementa
Inaktivni proteini komplementa (prikazani kao zasenena polja) prelaze u aktivne
proteine (prikazani kao bela polja) u sistemu kaskadnih reakcija: svaki aktivirani
komplement aktivira naredni u nizu komplemenata.
Slika 2.12. Putevi aktivacije sistema komplementa

fagocitiraju bakterijsku eliju (videti u tekstu o funkciji

neutrofila); uestvuju u hemotaksiji elija imunog sistema
do mesta infekcije; podstiu inflamatorne reakcije i sl. Vano
je jo jednom naglasiti da se kaskadna reakcija sistema
komplementa moe aktivirati i kao efektorni mehanizam
prirodnog, kao i u efektorni mehanizam steenog imunog
odgovora.
2.2.3. ELIJE KOJE UESTVUJU U URODJENOM
(PRIRODNOM) IMUNOM ODGOVORU
elije koje elementi prirodne otpornosti imaju sposobnost
fagocitoze ili uestvuju u fagocitozi i/ili produkciji hemijskih
medijatora koji participiraju u imunom odgovoru, te se stoga
razlikuju fagocitne (neutrofili, mononuklearni leukociti-
monociti i makrofagi) i pomagake (NK elije, K elije, LAK
elije, eozinofili, bazofili i mastociti) elije. Veoma vana
osobina koju poseduju sve elije koje uestvuju u urodjenom
imunom odgovoru je sposobnost amboidnog kretanja koja im
omoguuje da procesom dijapedeze (videti ranije u tekstu o
leukocitima, a i kasnije u tekstu o neutrofilima) dospevaju
do mesta infekcije. Pored toga, ispoljavaju sposobnost
hemotaksije, odnosno detektuju male razlike u koncentraciji
hemotaksinih faktora. Hemotaksini faktori su sekretorni
produkti mikroba koji samostalno ili u interakciji sa
hemijskim materijama produkovanim od strane okolnih
elija menjaju koncentracijsku homeostazu inficiranog tkiva
i privlae leukocite koji ameboidnim kretanjem dospevaju do
mesta inframacije. Hemotaksini faktori, pored navedenih,
mogu biti i proteini sistema komplementa, leukotrijeni,
kinini, histamin i dr.
Fagocitne elije
Sve fagocitne elije na svojoj membrani imaju receptore
karakteristine za elije koje uestvuju urodjenim-
nespecifini mehanizmima imunog odgovora. Najei su
receptori za sekvencu ugljenih-hidrata koja je prisutna
u zidu bakterijskih elija (manozni receptor; receptor za
lipopolisaharide-LPS; N-formil-metionil receptor; tzv.
scavenger receptor i dr.); receptori za Fc fragment; IgG
komplement (C3b, C5a); interferon; TNF i odredjene
bakterijske komponenete. Ovi receptori omoguavaju
interakciju fagocita sa nekim humoralnim faktorima kao
to su TNF, neki proteini komplementa (C3b, C5a), IL-2 i dr.,
ime se poveava fagocitna sposobnost i funkcija. U fagocitne
elije se ubrajaju elije koje imaju izraenu monu fagocitnu
sposobnost, a to su polimorfonuklearni leukociti - neutrofili
i mononuklearni leukociti monociti i makrofagi.
Neutrofilni polimorfonuklearni leukociti Neutrofili.
Neutrofili ine oko 90% granulocita u perifernoj cirkulaciji
oveka. Njihov dijametar je od 12m-15m (u cirkulaciji).
Obeleava ih prisutnost vierenjevitog jedra (4-6 segmenata)
iji su lobulusi spojeni hromatinom, kao i dve vrste neutrofilnih
granula: primarne ili azurofilne granule (lizozomi veliine
0.5 m) i sekundarne ili specifine granule. Neutrofili sardre
u svojoj citoplazmi i glikogen koji se razgradjuje glikolizom
i heksoza-monofofatnim putem oksidacije glukoze da bi se
dobila energija. S obzirom na mali broj mitohondrija u ovim
elijama, ciklus limunske kiseline je manje vaan i slabije
zastupljen. Sposobnost neutrofila da preive u anaerobnoj
sredine je velika adaptivna prednost jer im omoguava
da unite bakterije i pomognu pri uklanjanju ostataka
raspadnutih elija u slabije oksigenisanim podrujim, kao
Slika 2.12. Receptori na fagocitnim elijama i odgovor fagocita
Slika 2.13. Sled dogadjaja prilikom migracije leukocita iz cirkulacije na
mesto infekcije

to je inflamatorno ili nekrotino tkivo. Proseni ivotni

vek neutrofila u cirkulaciji je 6 sati, a u vezivnom tkivu 1-4
dana gde potom odumiru procesom apoptoze (programirane
elijske smrti) Da bi se odrao normalan nivo neutrofila u
krvi neophodno je da se produkuje 100 biliona neutrofila
na dan. Osnovna funkcija neutrofila je odbrambena. Ona
se ostvaruje fagocitozom i sekrecijom specifinih bioloki
aktivnih materija, pa se uz monocite i makrofage, nazivaju
i tzv. profesionalnim fagocitima. Cirkuliui neutrofili su
inaktivni i loptastog oblika, ali nakon to se privrste za
vrst supstrat, kao to je kolagen ekstracelularnog matriksa,
ispoljavaju sposobnost ameboidnog kretanja. Mnogi od njih
naputaju cirkulaciju procesom dijapedeze i ulaze u tkiva, a
odatle se preko gatrointestinalnog trakta (GIST) ekskretuju
iz organizma. Migracija neutrofila na mesto infekcije, kao
i pokretanje elija u fagocitozi, ukljuuju mikrotubule
i mikrofilamente i interakciju aktina sa miozinomI na
unutranjoj strani elijske membrane.
Proces dijapedeze se ostvaruje tako to se neutrofili
privueni selektinima sa povrine endotelijalnih elija
vrsto vezuju za neutrofil-adhezioni molekul (pripada
familiji integrinskih receptora) i provlae se kroz zid kapilara
izmeu endotelnih elija. Ova sposobnost im omoguava
da bre stigunu do mesta gde se, kao rezultat invazije
bakterija, razvija inflamatorna reakcija. Put neutrofila
od izlaska iz cirkulacije do inficiranog mesta obezbedjuje
hemotaksija, odnosno prisusto bakterijskih produkata na
inficiranom mestu. I ne samo to, nego postoji interakcija
izmedju bakterijskih produkata, faktora iz plazme, kao i
onih sekretovanih iz okolnih elija. Ti hemotaksini agensi
su brojni i ukljuuju hemokine, neke komponente sistema
komplementa (C5), leukotrijene, polipeptide poreklom iz
limoficta, mastocita, bazofila, ali i mnoge druge. Sve te
molekule u razliitim kombinacijama omoguuju uslove
za privlaenje leukocita, ali i to efikasniju fagocitozu
bakterije. Jedan od naina je opsonizacija (okruivanje,
pojaano vezivanje) imunoglobulinima (Ig), a naroito IgG,
kao i proteinima sistema komplementa (C3b). IgG se kao
opsonin vezuje za bakterijsku eliju svojim Fab regionom
(engl. antigen binding fragment Fab), dok je Fc fragment
slobodan i primamljiv za fagocite koji e se preko svog
receptora za Fc (gore pomenuti Fcg) vezati za tako okruenu
bakterijsku eliju i fagocitirati je. Dobar opsonin je i C3b
protein sistema komplementa koji se nespecifino vezuje
za strane organizme, a koga takodje prepoznaju fagocite
preko svog receptora. Na taj nain, antitela (IgG) i C3b
markiraju mikroorganizam za fagocitozu i destrukciju.
Aktivacija receptora na elijskoj membrani neutrofila, preko
G-proteinom posredovanog odgovora, injicira poveanje
motorne ativnosti elije, egzocitozu aktivnih materija
i naglo poveanje preuzimanja kiseonika i produkcije
reaktivnih kiseoninih radikala tzv. respiratornu
eksploziju (engl. respiratory burst). Poveanje motorne
aktivnosti e dovesti do brze ingestiji bakterija endocitozom,
odnosno fagocitozom. Detaljan opis procesa agocitoze, kao
i mehanizama kojim neutrofili unitavaju tetne agense
data su u tekstu o funkciji neutrofila (videti ranije, poglavlje
1). Zbog irokog spektra aktivnih materija koje produkuju
neutrofili ispoljavaju efektorne funkcije i u prirodnom, ali
i u adaptivnom imunom odgovoru. Kao to je napomenuto,
u urodjenim odbrambenim mehanizmima uestvuju kao
moni fagociti, ali i kao izvor brojnih aktivnih materija koje
ili aktiviraju druge elije imunog sistema, ili imaju funkcije
u dijapedezi, hemotaksiji ili nekim drugim mehanizmima
kojim se olakava eliminacija tetnog agensa. Pored toga,
sekrecija bioloki aktivnih materija i njihove funkcije imaju
znaaja u efektornim reakcijama adaptivnih odbrambenih
mehanizama.
Mononuklearni leukociti Monociti - makrofagi
Monociti su vode poreklo, kao i sve ostale elije bele krvne
loze, od pluripotentne neopredeljene matine elije kotane
sri (detaljnije videti ranije u tekstu o hematopoezi u
poglavlju 1). To su mononuklearne elije koje cirkuliu u
formi monocita, u koi su dendritske elije, u tkivima su
histiociti, u mozgu su mikroglijalne elije, u jeteri Kupfer-ove
elije, u pluima alveolarni makrofagi, a u limfnim organima
makrofagi i antigen prezentujue elije. Citoplazma monocita
je bazofilna i sadri sitne azurofilne granule (lizozome) od
kojih su neke jedva vidljive svetlosnim mikroskopom. Te
granule su rasporedjene po itavoj citpolazmi i daju joj na
objenim razmazima plaviasto-sivu boju. Pod elektronskim
mikroskopom se uoava da jedro ima jedno ili dva jedarceta, a u
citoplazmi se vidi dobro razvijen granulirani endoplazmatski
Slika 2.14. Faze u maturaciji mononuklearnog fagocita
0
retikulum, poliribozomi i mnogo malih mitohodrija. Pored
toga, uoava se i dobro razvijen Goldi-jev kompleks u
kome se kondenzuje sadraj citoplazmatskih granula. Te
granule su primarni lizozomi koji se u monocitima opisuju
kao sitne azurofilne granule. Sve nabrojane morfoloke
karakteristike ukazuju na veliku sekretornu potenciju ovih
elija. Od svih uoblienih elemenata krvi, monociti prvi ulaze
u cirkulaciju i tu se zadravaju oko 72 sata. Nakon toga oni
odlaze u tkiva, uveavaju se oko pet puta, i poveavaju broj
lizozoma i mitohondrija (to im omoguava da fagocitiraju
vee partikule i u veoj koliini nego neutrofili) i postaju
makrofagi. Makrofagi naseljavaju specifina tkiva u kojima
postaju specifini tkivni makrofagi i ine moni fagocitni
sistem tkivnih makrofaga (mononuklearnih fagocitni
sitem sistem mononuklearnih fagocita). Specifini
tkivni makrofagi su Langerhans-ove dendritske elije
koe (dermisa i hipodermisa), Kupferove elije jetre,
plune alveolarne makrofage, elije mikroglije u mozgu,
M elije u submukozi GIST-a, ali se nalaze i oko krvnih
i limfnih sudova i sl. Ukoliko mikroorganizmi dospeju u
limfni sistem bie fagocitirani makrofagima koji se nalaze u
sinusima. Krvni sudovi, kao i limfni sudovi, u kotanoj sri,
slezini, limfnim vorovima i jetri formiraju sinuse. U okviru
sinusa retikulumski fibrili koje produkuju retikulumske
elije formiraju finu i tananu mreu koja usporava protok
krvi ili limfe i koja je veliki prostor za kaenje makrofaga.
Pored toga, makrofagi se nalaze na povrini endotela koji
oblau sinuse. U prolosti se ovaj sistem oznaavao kao
retikuloendotelni sistem, dok se danas naziva sistem tkivnih
makrofaga. Njihov ivotni vek u tkivima je nepoznat, ali
transplantacija kotane sri ukazuje da mogu iveti oko
3 meseca. Dosadanja saznanja ukazuju na to da se ne
vraaju u cirkulaciju.
Makrofage aktiviraju limfokini osloboeni od strane T
limfocita. Aktivirani makrofagi migriraju, kao odgovor na
hemotaksne stimuluse, fagocitiraju i unitavaju bakterije
u principu slinim procesima i mehanizmima kojim to ine
neutrofili, ali sa mnogo veim kapacitetom i efikasnije. Oni
dospevaju u inficirani deo tkiva nakon neutrofila i odgovorni
su u najveoj meri za fagocitnu aktivnost koja se ispoljava u
kasnoj fazi infekcije, kao i za uklanjanje mrtvih neutrofila
i elijskog debrisa. Pored mone fagocitne sposobnosti,
makrofagi sekretuju preko 100 razliitih bioloki aktivnih
molekula, ukljuujui faktore koji utiu na limfocite i
druge elije, prostaglandine E serije, faktore koji podstiu
koagulaciju, komplement, prostaglandine, i dr., te na taj
nain dodatno pojaavaju mehanizme imunog odgovora,
kako prirodnog, tako i adaptivnog.
Zahvaljujui svojim specifinoj funkcionalnoj organizaciji i
irokoj paleti aktivnih materija koje sekretuju, makrofagi su
moni fagocti. Pored toga, imaju sposobnost da tetne agense
koji su nepoznati i ne prepoznaju se od strane komponenti
specifinog imunog sistema, obrade (procesuju) i iskau
(prezentuju) na svojoj povrini u formi prepoznatljivoj za
druge elije imunog sistema, te se zbog toga nazivaju antigen
prezentujue elije (APC). Dakle, makrofagi imaju kljunu
ulogu u imunom odgovoru organizma i predstavljaju sponu
izmedju ne specifinog (prirodnog, urodjenog) i specifinog
(adaptivnog, steenog) imuniteta. Efektorne funkcije makrofaga
u prirodnom imunom odgovoru su faogicitoza, kao i produkcija
hemijskih medijatore koji aktiviraju druge elije imunog
sistema ili na neki drugi nain uestvuju u eliminaciji tetnog
agensa. Efektorne funkcije u adaptivnom imunom odgovoru
su fagocitoza mikroba i prezentacija mikrobnih antigena
limfocitima koji se nikada pre nisu sreli sa tim antigenom.
Slika 2.15. Funkcije aktiviranih makrofaga
Sve fagocitne elije funkcioniu na slian nain i koriste,
u kombinacijama, tri modela intracelularnog unitavanja
patogena (dopuniti iz ranijeg u tekstu o funkciji neutrofila
u poglavlju 1):
1) Lizozomalne antibakterijske supstance ulkljuuju
veliki broj hemijskih medijatora sa irokim spektrom
funkcija (lizozim-razlae mukopeptide u zidu bakterijske
elije; proteolitiki i hidrolitiki enzimi-digeriraju mikrobe;
laktoferin-odzima gvodje; katepsin-imaju ga samo
makrofage-oteuje elijsku membranu i uestvuje u
prezentaciji antigena; i dr.) koje omoguavaju efikasno
unitavanje patogena (Tabela 2.7.; 2.8.; 2.9. i 2.10.
1
Tabela 2.9. Neki hemijski medijatori koje sekretuju aktivirani makrofagi
Hemijski medijator Funkcija
Interleukin-1 (IL-1) Stimulie inflamatorni odgovor i groznicu
Interleukin-6 (IL-6)
TNF
Stimuliu adaptivni imuni odgovor
i eliminaciju patogena
Proteinisistema
komplementa
Stimuliu inflamatorni odgovor
i eliminaciju patogena
Hidrolitiki enzimi Stimuliu infalmatorni odgovor
Interferon- (IFN-) Stimuliu sintezu antiviralnih proteina u elijama
TNF Unitavaju tumorske elije
GM-CSF; G-CSF; M-CSF Stimuliu indukovanu hematopoezu
2) O
2
-zavisni/mijeloperoksidaza-zavisni mehanizmi
ukljuuju procese halogenacije bakterijskih proteina koji
su katalisani mijeloperoksidazom, ali i uee H
2
O
2
i drugih
reaktivnih kiseoninih radikala (Tabela 2.10; a dopuniti iz
ranijeg teksta o funkciji neutrofila u poglavlju 1).
3) O
2
-zavisni/mijeloperoksidaza-nezavisni mehanizmi
ukljuuju reaktivne kiseonine radikale (O2-, OH-, H
2
O
2
i
dr.), ali bez uea mijeloperoksidaze. Antioksidativni enzimi
fagocita (katalaza i glutation-S-transferaza) uklanjaju
rektivne kiseoine radikale kako ne bi otetili njihovu
elijsku membranu (Tabela 2.10; a dopuniti iz ranijeg teksta
o funkciji neutrofila u poglavlju 1).
Tabela 2.10. Medijatori antimikrobijalne i citotoksine aktivnosti neutrofila
i makrofaga
O
2
ZAVISNO unitavanje O
2
NE ZAVISNO unitavanje
Reaktivni kiseonini radikali (posrednici)
O
2
-
(superoksidni anjon)
OH
-
(hidroksil radikal)
H
2
O
2
(vodonik peroksid)
ClO
-
(hipohloritni anjoni)
Defenzini
TNF (samo u makrofagama)
Reaktivni azotni radikali (posrednici)
NO (azot oksid)
NO
2
(azot dioksid)
HNO
3
(azotna kiselina)
Lizozim
Ostali
NH
4
Cl (monohloramin)
Hidrolitiki enzimi
Ostale elije ukljuene u urodjeni imuni odgovor (ali
potpomau i steeni imuni odgovor) su NK elije, K elije,
LAK elije, eozinofili, bazofili i mastociti.
Slika 2.16. Fagocitoza i intraelijsko unitavanje mikroba
Slika 2.17. Funkcije NK elija
2
elije prirodne ubice - NK elije
U perifernoj cirkulaciji oveka ine oko 15% od ukupnog
broja limfocita a od T i B elija se razlikuju, izmedju ostalog,
i po tome to ne poseduju iste receptore za antigene tj. TCR
i BCR. Od povrinskih markera obeleava ih prvenstveno
prisustvo CD16 markera (receptor za Fc fragment IgM
FcgRIII) i CD56 markera (adhezijski molekul). Vei broj NK
elija se i morfoloki razlikuje od T i B limfocita po sledeim
osobinama: vei su; imaju srazmerno vie citoplazme;
jedro nije okruglo nego je na jednom delu spljoteno; u
citoplazmi postoje azurofilne granule (stoga se ove elije jo
nazivaju i Velikim Granuliranim Limfocitima VGL). Neki
autori smatraju da oni i nisu pravi limfociti, nego posebna
populacija elija koja se s obzirom na svoj razvoj nalazi
izmedju limfocita i monocita. Osnovna fizioloka funkcija
NK elija je delovanje protiv virusom zaraenih ili maligno-
transformisanih elija.
K (engl. killer) elije
Ova populacija elija nije potpuno morfoloki opisana.
Pokazano je da se K elije zakae za ciljnu eliju koja je
okruena IgG antitelima preko receptora za Fc fragment
IgG i mogu da liziraju opsonizovanu eliju. S obzirom da
imaju receptore za Fc makrofage mogu da funkcioniu kao
K elije i tako aktivirane mogu da ubiju malignu eliju bez
ukljuivanja u antitela taj proces.
LAK elije (limfokinima aktivirane elije ubice)
Ove elije su po osobinama sline NK elija i na slian nain
i funkcioniu. Pokazano je da su LAK elije efikasnije od NK
elija te da mogu da unite i maligno trnasformisane, ali i
transformisane ne maligne elije.
Eozinofilini granulociti Eozinofili
Eozinofili beleava ih prisustvo jedra podeljenog u dva
renja, kao i prisustvo specifinih brojnih, velikih,
izduenih i sjajnih granula koje se boje ezinom, a imaju
posebnu ulogu u imunom odgovoru usmerenom protiv
parazitskih infekcija. Specifine granule eozinofila u svom
sreditu imaju kristalno jezgro koje se naziva inertum i
postavljeno je parlelno sa duom osovinom granula. Inertum
sadri protein sa velikim brojem argininskih ostataka koji
se zove glavni bazni protein. Ovaj protein ini 50% ukupne
koliine proteina granula i smatra se da je odgovoran za
unitavanje parazitskih helminata (npr. Shistosoma). Manje
gusta materija gradi zonu koja okruuje internum i naziva se
externum ili matrix. Na membrani eozinofila se ekspresuje
receptor za Fc-IgE to im omoguava da ispoljavju citotoksini
efekat usmeren prema velikim parazitima okruenim
IgE. Eozinofili, kao i neutrofili imaju kratak ivotni vek u
cirkulaciji. Slino neutrofilima, priljubljeni su uz povrinu
endotelijalnih elija preko selektina, vezuju integrine i imaju
sposobnos i imaju sposobnost dijapadeze. Kao i neutrofili,
eozinofili oslobaaju proteine, citokine i hemokine koji
uestvuju u inflamaciji i ubijanju invazivnih organizama.
Pored toga, stvraju bioloki aktivne molekule koji utiu
na inflamaciju preko inaktivacije leukotrijena i histamina
nastalih u drugim elijama. U tkivima se eozinofili nalaze u
vezivnom tkivu ispod epitela koe, bronha, GIST-a, uterusa,
vagine, kao i oko parazitskih glista, gde obezbeuju monu
odbranu od parazita. Poveanje apsolutnog nivoa cirkuliuih
eozinofila (eozinofilija) povezano je sa alergijskim reakcijama
i helmintacijom (infekcijom helmintima). Kortikosteroidi
(hormoni kore nadbubrene lezde) uzrokuju brzi pad broja
eozinofila u krvi jer ometaju oslobadjanje nezrelih granulocita
iz kotane sri u cirkulaciju.
Bazofilni granulociti Bazofili
U perifernoj cirkulaciji oveka ih ima manje od 0.2% bazofila,
te ih je zbog toga relativno teko pronai na krvnom razmazu.
Dijametar im je, kao i neutrofilima i eozinofilima, oko 12 m-
15 m. Jedro bazofila je bubreastog oblika i podeljeno na
nepravilne segmente, ali se ta segmentiranost obino slabije vidi
na prepartu, jer je prikrivena prisustvom specifinih granula
u citoplazmi. Specifine granule se oboje metahromatskim
baznim bojama iz meavine boja za krvne razmaze (Giemsa
reagens) tamnoljubiasto zbog toga to sadre heparin.
Specifine granule u bazofilima su malobrojne, nejednake
veliine i oblika u donsu na granule neutrofila i eozinofila.
Pored heparina, bazofilne specifine granule sadre i histamin.
Pod specifinim okolnostima (prisutnost hemokinina)
bazofili prelaze u vezivno tkivo i sekrecijom specifinih
citokina potpomau delovanje mastocita u brzoj reakciji
preosetljivosti (hipersenzitivnosti). Histamin-oslobaajui
faktor, sekretovan od strane T limfociti, aktivira bazofile i oni
oslobaaju histamin i druge inflamatorne medijatore, koji su
esencijalni za brzu reakciju preosetljivosti (npr. od umerene
urtikarije preko rinitisa do anafilaktikog oka). Postoji
odredjeni stepen slinosti izmedju granula bazofila i granula
mastocita. I jedne i druge su metahromatske i sadre heparin
i histamin. Metahromazija je svojstvo odredjenih supstanci da
menjaju boju nekih baznih boja (npr. toluidin-plavog) i da se
tako oboje tom promenjenom bojom (u sluaju toluidin-plavog,
ljubiasto umesto plavo). Pored svojstva metahromazije, poput
mastocita, i bazofili imaju sposobnost degranulacije (egzocitoze
specifinih granula) a kao odgovor na neke antigene. Uprkos
navedenim slinostima, mastociti i bazofili nisu iste elije jer
i kod bioloki iste vrste imaju razliita strukturna svojstva,
a pored toga, potiu od razliitih opredeljenih matinih elija
kotane sri.

Mastociti
Mastociti su granulisane elije pronaene u delovima bogatim
vezivnim tkivom, a naroito su brojni u subepitelijalnom
prostoru. Na membrani imaju receptore za IgE i C5a i
C3a proteine sistema komplementa. Receptori za IgE na
elijskoj membrani omoguavaju, i kao kod bazofila, proces
degranulacije, kada se kompleks antigen-IgE kompleks
vee za njihovu povrinu. U citoplazmi sadre granule koje
su bogate velikim brojem bioloki aktivnih materija koje
omoguavaju mastocitima iroki spektar efektornih funkcija
ne samo u mehanizmima imunog odgovora nego i brojnim
drugim procesima.Granule sade citokine, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL-13, IL-16, leukotriene, prostaglandine i dr., to
omoguava aktivaciju elija koje uestvuju u steenom
imunom odgovoru. Istovremeno, ukljueni su u inflamatorni
odgovor koji je iniciran od strane imunoglobulina IgE i IgG,
kao i hemokina, histamina i dr. Osim efektornih funkcija
u steenom imunitetu, mastociti oslobaaju TNF- kao
odgovor na bakterijske produkte (mehanizam nezavistan od
antitela) i stoga uestvuju u prirodnom imunom odgovoru.
Njihove granule sadre heparin i predpostavlja se da heparin
ima ulogu u obrazovanju granula. Pored toga, granule sadre
brojne proteaze, himoze i triptaze, enzime koji su ukljueni
u proliferaciju i remodeliranje vezivnog tkiva, kao i dopamin
i serotonin. ve napred navedeno omoguava mastocitima da
funkcioniu kao integratori urodjenog i steenog imunog
odgovora, a i kao amplifikatori imunosti.
Slika 2.18. Mastocit kao integrator urodjenog i steenog imunog odgovora,
a i kao amplifikatori imunosti.
2.2.4. INFLAMATORNI ODGOVOR
Inflamatorni odgovor predstavlja kompleksnu sekvencu
dogadjaja koja ukljuuje sihronizomavo, multidirekciono
delovanje navedenih elija imunog sistema i njihovih
produkata. Bakterije, ili oteeno tkivo izazivaju oslobadjanje
ili aktivaciju hemijskih medijatora (histamin, prostaglandini,
leukotrieni, sistem komplemenata, kinini itd.), to
prouzrokuje seriju paralelnih efekata: 1) vazodilataciju koja
poveava protok krvi i doprinosi kretanju fagocita i drugih
leukocita do inficiranog regiona; 2) hemotaksino privlaenje
fagoctia koji naputaju krv i ulaze u tkiva; 3) poveanje
vaskularne propustljivosti koja doputa da fibrinogen i
komplement iz krvi izlaze u tkivo. Fibrinogen se konvertuje u
fibrin, to spreava irenje infekcije formiranjem izolacionog
zida oko inficiranog mesta. Proteini sistema komplementa
dodatno pojaavaju inflamatorni odgovor i privlae novu
koliinu fagocita. Proces oslobadjanja hemijskih medijatora
Slika 2. 19 . Inflamatorni odgovor

i privlaenja fagocita traje dok se ne unite bakterije.

Fagociti (uglavnom makrofagi) uklanjaju mikroorganizme
i mrtvo tkivo, a oteeno tkivo se obnavlja proliferacijom i
remodelovanjem pod uticajem brojnih himoza i triptaza.
Inflamacija moe da bude lokalna ili sistemska. Simptomi
lokalne inflamacije su ogranieni na specifian prostor
u organizmu i ukljuuju crvenilo, oticanje, toplota, bol,
gubitak funkcije tkiva u kome se inflamacija dogadja.
Crvenilo, topolota, oticanje nastaju kao rezultat poveanog
protoka krvi i poveanja vaskularne permeabilnosti. Bol
je posledica otoka i delovanja hemijskih medijatora na
senzorne receptore ili receptore za bol. Gubitak funkcije
tkiva se javlja kao posledica tkivne destrukcije, otoka i bola.
Sistemska inflamacija je inflamatorni odgovor koji zahteva
vei broj podruja u organizmu. U sistemskoj inflamaciji,
pored lokalnih simptoma na mestima inflamacije postoje
i tri dodatne pojave. Prvo, crvena kotana sr produkuje i
oslobadja velike koliine neutrofila koji stimuliu i pojaavaju
fagocitozni odgovor. Drugo pirogeni (hemijske materije
sekretovane od strane mikroba, makrofaga, neutrofila i
dr. ) stimuliu produkciju toplote utiui na mehanizme
za regulaciju temperature u hipotalamusu tako da se
konyervie toplota i poveava temperatura tela. Poveana
temperatura i groznica promoviu aktivnost imunog sistema
preko stimulacije fagocitozu, a inhibicije rasta nekih
mikroorganizama. Tree, u nekim sluajevima sistemske
inflamacije vaskularna popustljivost je toliko rairena da
se velike koliine tenosti gube iz cirkulacije u tkiva, ime
se smanjuje volumen krvi, to moe prouzrokovati ok, a
nekada i smrt.
Osnovni pojmovi vezani za steeni adaptivni
imunitet
Imunogen - molekula koja izaziva specifican imuni
odgovor
Antigen (Ag) - molekula koja reaguje sa produktima
specificnog imunog odgovora.
Hapten - mali molekuli koji sami ne mogu da izazovu imuni
odgovor. Medjutim kada su vezani za neki nosac (protein)
Slika 2.20 . Zajedniki i sinergistiki odgovor komponeneti urodjenog
imunog odgovora protiv invazivne mree patogena
Slika 2.21 . Najznaajnije interakcije i odgovori na antigen u prirodnom i
steenom imunitetu

dobijaju osobinu imunogenosti. Slobodni hapteni reaguju

sa produktima imunog odgovora. Hapteni imaju osobinu
antigeninosti ali ne i imunogeninosti.
Epitop/antigene determinante - deo Ag koji se kombinuje sa
produktima specificnog imunog odgovora.
Antitelo (Ab) - specifican protein koji je nastao kao odgovor
na imunogen i koji reaguje sa Ag.
Aktivni imunitet - forma imuniteta koja je indukovana kada
je individua izlozena stranom Ag
Pasivni imunitet - transfer seruma ili limfocita imunizovane
individue, osobama koje nisu bile u kontaktu sa Ag.
Tipovi steenog-adaptivnog imuniteta
Postoji etiri osnovna naina formiranja steenog ili
adaptivnog imuniteta, a u zavisnosti od naina kontakta sa
stranim agensom, i u odnosu na to da li organizam aktivno
uestvuje u formiranju antitela. (1) Aktivan prirodni
imunitet - sluajan kontakt sa antigenom izaziva primarni
odgovor. Pri prvom kontaktu mogu da se razviju simptomi
bolesti, ali ne moraju, a razvija se otpornost na dati antigen;
(b) Aktivan vetaki imunitet - vakcinacija - vakcina
sadri na neki nain promenjen antigen (nema sposobnost
virulentnosti nego samo imunogenosti) tako da ne izaziva
simptome bolesti. Prva injekcija izaziva primarni odgovor,
a sledea odgovor memorijskih elija, visok titar antitela
i dugotrajnu protekciju; (c) Pasivan prirodni imunitet -
majka fetus, majino mleko odoje; (d) Pasivan vetaki
imunitet - davanje antitela, to prouzrokuje momentalna
zatita, ali kratkotrajna.
U daljem tekstu e detaljnije biti opisan aktivan prirodni
steeni imunitet, odnostno bie detaljnije prikazani
adaptivni ili steeni mehanizmi imunog odgovora.
Slika 2.22 . Naini sticanja imuniteta

2.3. STEENI (ADAPTIVNI) IMUNI ODGOVOR

2.3.1.TIPOVI ADAPTIVNOG
(SPECIFINOG) IMUNITETA
U cilju eliminacije stetnih agenasa razvila su se dva
tipa adaptivnog imunog odgovora, humoralni i elijski
imunitet. Humoralni imunitet svoje efekte ostvaruje
preko antitela, speificnih proteina koje B limfociti (B
elije) sekretuju u krv ili se nalaze u mukoznim sekretima.
Antitela prepoznaju tetne antigene, neutraliu infektivnost
mikroba, i obeleavaju tetne agense za njihovu eliminaciju
delovanjem razliitih efektornih mehanizama koje aktiviraju.
Humoralni imunitet je osnovni odbrambeni mehanizam u
odbrani protiv ekstracelularnih mikroba i njihovih toksina.
Antitela su specijalizovani proteini, u smislu da su specifini
za odredjene antigene i da razliiti tipovi antitela mogu da
aktiviraju razliite efektorne mehanizme za eliminaciju
antigena. Na primer, neki tipovi antitela stimuliu fagocitozu,
dok drugi stimuliu oslobadjanje inflamatornih supstanci
iz leukocita. elijski imunitet je posredovan T limfocitima
(T elijama). Intracelularni antigeni, kao sto su virusi, i
intracelularne bakterije, proliferiu u fagocitima i drugim
elijama domaina i zbog toga su nedostupni cirkulirajuim
antitelima. Funkcija elijskog imuniteta je odbrana protiv
ovakvih infekcija, kao i protiv elija domaina koje su iz
nekih razloga izmenjene i transformisane.
Slika 2.23. Tipovi imunog odgovora
Osnovne karakteristike adaptivnog imunog odgovora
U tabeli 2.11. su prikazane osnovne karakteristike
adaptivnog imunog odgovora koje su kljune za funkciju
imunog sistema.
Tabela 2.11. Osnovne osobine adaptivnog imunog odgovora
Osobina Funkcionalni znacaj
Specifinost Razliiti Ag izazivaju specifine odgovore. Osnova za specifine
odgovore lei u tome to limfociti ekspresuju membranske
receptore koji razlikuju fine razlike u strukturi koje postoje izmedju
razliitih antigena.
Diverzitet Imuni sistem specifino odgovara na irok spektar razliitih Ag
(repertoar limfocita - izuzetno veliki; izraunato je da imuni sistem
moe da razlikuje, i odgovori specifino, na 10
7
-10
9
razliitih imunih
determinanti). Drugim reima, postoje mnogi, razliiti klonovi
limfocita koji se razlikuju u strukturi svojih receptora za antigene i
u specifinosti za antigene
Memorija Ponovljeno izlaganje istom Ag izaziva vei i brzi imuni odgovor.
Stimulacija naivnih limfocita sa Ag stimulie ekspanziju klonova
I njihovu diferencijaciju na efektorne i dugo ivee memorijske
elije. Memorijski limfociti imaju specijalne karakteristike koje ih
ine efikasnijim od naivnih limfocita (koji nisu bili u kontaktu sa
Ag) u eliminaciji Ag.
Specijalizacija Odgovori su specifini i optimalni za razliite tipove Ag
Limitacija Imuni odgovor je vremenski ogranien - imuni sistem se vraa na
nivo bazalne aktivnosti kada se eliminie Ag
Tolerancija za
sopstveno tkivo
Mehanizmi odbrane na strani patogen ne otecuju sopstvene
elije
2.3.2. ELIJE KOJE SU NOSIOCI
ADAPTIVNOG IMUNOG ODGOVORA.
Limfociti su jedine elije sposobne da specifino prepoznaju
antigen. Oni su odgovorni za dve osnovne karakteristike
adaptivnog imuniteta: specifinost i postojanje imunoloke
memorije. Po svojoj funkciji i po proteinskim produktima
mogu se podeliti u dve populacije: B i T limfociti. B elije
su sposobne da produkuju antitela. One prepoznaju
ekstracelularne antigene, diferenciraju se u plazma
elije i produkuju antitela koja su medijatori humoralnog
imuniteta. T limfociti su nosioci elijskog imuniteta,
prepoznaju intracelularne antigene (intracelularne mikrobe
ili transformisane elije) i funkcioniu u smislu unitavanja
intracelularnog antigena. Ovi antigeni se u elijama
degradiraju i antigenini peptidi tj. produkti tog razlaganja
se iskazuju na membrani elija u kompleksu sa poreinima
domaina. Dakle, T limfociti prepoznaju i odgovaraju samo
na one proteinske antigene koji su iskazani na elijskoj
membrani. Populaciju T limfocita ine subpopulacje, od
kojih su najbolje prouene subpopulacije citotoksinih

(citolitinih) T limfocita, i elija pomonica. Kao markeri

za fenotipsko razlikovanje subpopulacija limfocita mogu se
koristiti membranski proteini. Na primer, elije pomonice
ekspresuju membranski protein CD4, dok citotoksini T
limfociti ekspesuju CD8 protein. T i B limfociti imaju
klonalno distribuirane receptore za antigen tj. postoji veliki
broj klonova za razliite antigene, a pripadnici istog klona
imaju iste receptore za antigene na svojim membranama.
Geni koji kodiraju receptore za antigene, se formiraju
rekombinacijom DNA segmenata, tokom razvoja ovih elija.
Somatske rekombinacije generiu milione razliitih gena
za receptore, formirajuci vrlo irok repertoar razliitih
limfocita. Regulatorni T limfociti uglavnom imaju ulogu
u zaustavljanju imunog odgovra. Priroda i fizioloka uloga
ovih elija nije potpuno razjanjena. elije prirodne ubice
(eng. natural killer) su trea populacija limfocita. Receptori
ovih elija se razlikuju od receptora B i T limfocita, nisu
specifini za antigene, a funkcija elija prirodnih ubica
pripada mehanizmima nespecifine (urodjene) imunosti.
Slika 2.24.Klase limfocita
Specijalizovane antigen-prezentujue elije, hvataju
antigene degradiraju ih, i na membrani iskazuju limfocitima.
Dendritske elije su forma antigen-prezentujuih elija,
koje fagocitiraju tetne antigene, putem limfe dospevaju
do perifernih limfatinih tkiva, iskazuju ih (prezentuju)
naivnim T limfocitima i iniciraju adaptivni imuni odgovor.
Aktivacija limfocita vodi ka aktiviranju brojnih mehanizama
koji funkcioniu u eliminaciji antigena. Eliminacija
antigena esto zahteva uee elija tzv. efektornih elija.
Mononuklearni fagociti, kao i drugi leukociti, mastociti i
druge elije funkcioniu kao efektorne elije u razliitim
imunim odgovorima.
Razvoj limfocita. Svi limfociti potiu od stem elija kosne
sri. Prekursori limfocita prolaze kroz kompleksan proces
maturacije tokom kojeg ekspresuju specifine receptore za
antigen i dobijaju fenotipske karakteristike zrelih limfocita.
B limfociti, kod ptica maturiraju u bursi Fabrici (otuda i
naziv B limfociti), a kod sisara se proces matiracije deava u
kosnoj sri. T limfociti, nose naziv zato to njihovi prekursori
migriraju iz kosne sri u timus, gde maturiraju. Nakon
zavrene maturacije, zreli limfociti naputaju kosnu sr
ili timus, ulaze u cirkulaciju i nastanjuju se u razliitim
zonama perifernih limfnih vorova. Limfociti koji jo nisu bili
u kontaktu sa antigenom nazivaju se naivni T ili B limfociti
a njihova funkcija je da prepoznaju antigen i da iniciraju
adaptivni imuni odgovor.
Slika 2.25. Maturacija limfocita
2.3.3. FAZE ADAPTIVNOG IMUNOG ODGOVORA
Adaptivni imuni odgovor moe biti podeljen u nekoliko
faza: faza prepoznavanja Ag, aktivacija limfocita, efektorna
faza eliminacije Ag, koja je praena povratkom na bazalnu
homeostazu i odravanje memorije. Imuni odgovor zapoinje
specifinim prepoznavanjem Ag. Prepoznavanje vodi ka
aktivaciji limfocita koji prepoznaju Ag, i kulminira razvojem
efektornih mehanizama koji posreduju u eliminaciji Ag.
Kada je Ag eliminisan, imuni odgovor opada do bazalnih
vrednosti tj. obnavlja se homeostaza.
Prepoznavanje Ag. Svaka individua poseduje veliki broj
klonova limfocita, od kojih svaki klon potie od jednog
prekursora, i sposoban je da prepozna, i odgovori na
specifine Ag-determinante. Prodor Ag u organizam biva
prepoznat od strane specifinog klona limfocita, koji se zatim
aktivira i proliferie. Ovaj fundamentalni koncept predstavlja
hipotezu selekcije klonova. Prema ovoj hipotezi, antigen-

specifini klonovi limfocita se razvijaju pre i nezavisno

od susreta sa antigenom. elije koje ine isti klon sadre
identine receptore za Ag, a koji se razlikuju od receptora
drugog klona. Iako je teko pretpostaviti broj antigenih
determinanti koje mogu biti prepoznate od imunog sistema
sisara, izraunato je da verovatno postoji 10
7
10
9
raliitih
klonova sa specifinim receptorima za antigene.
Aktivacija limfocita. Da bi se limfocit aktivirao potrebno
je da prepozna dva razliita signala. Prvi signal potie od
samog antigena, a drugi je ili neki produkt mikroba ili
komponenta nespecifinog odgovora organizma (hipoteza
dva signala. Antigen tj. prvi signal, obezbedjuje specifinost
imunog odgovora (registrovae ga samo klon koji ima specifini
receptor za taj antigen). Drugi signal, koji potie ili od
produkata mikroba, ili od produkata nespecifine reakcije
osigurava da se imuni odgovor pokree samo onda kada je
potreban. Drugim reima da se aktivira u sluaju prodora
mikroba ili tetnih supstanci, a ne protiv npr. sopstvenih
antigena (proteina). Odgovor limfocita na antigen podrazumeva
aktivaciju transkripcije gena koji ranije nisu bili aktivni tj.
sintezu novih proteina, i proliferaciju elija odredjenog klona.
U sluaju nekih akutnih virusnih infekcija, veliina klona
aktivranog antigenom moe biti 50 000 puta vea od bazalne.
Antigenom-aktivirani limfociti se diferenciraju u efektorne
elije, (citotoksini T limfociti, elije pomonice i plazma elije),
ija je funkcija da eliminiu antigene, i memorijske elije, koje
su dugoivee i pokazuju uvean odgovor prilikom ponovnog
susreta sa istim antigenom. Periferni limfatini vorovi
su mesto gde B i T limfociti odgovaraju na antigene (koji
pristiu iz perifernog tkiva putem limfe). U slezini limfociti
odgovaraju na antigene poreklom iz krvi.
Slika 2.26. Faze adaptivnog imunog odgovora
Slika 2.27. Hipoteza selekcije klonova
Slika 2.28. Hipoteza dva signala potrebna
za aktivaciju naivnih limfocita

Efektorna faza imunog odgovora: eliminacija antigena.

Tokom ove faze imunog odgovora limfociti ispoljavaju
efektorne reakcije koje vode ka eliminaciji antigena.
Efektorne i neke memorijske elije, naputaju limfne vorove,
odlaze u periferno tkivo na mesto infekcije gde su neophodne
za eliminaciju mikroba. Antitela i T limfociti eliminiu
ekstracelularne i intracelularne antigene. Efektorna funkcija
antitela i T limfocita, esto zahteva angaovanje drugih ne-
limfoidnih efektornih elija kao i angaovanje mehanizama
nespecifinog imuniteta (npr. sistem komplementa i
fagocitozu). Kao to je ve spomenuto, mehanizmi eliminacije
antigena nespecifinog imuniteta koji se odvijaju u prvoj fazi
odbrane od tetnog agensa koriste se i kasnije, kao efektorni
mehanizmi adaptivnog imunog odgovora.
Homeostaza i odravanje imunoloke memorije. Kada se
eliminiu tetni antigeni, imuni odgovor opada ka bazalnim
vrednostima. Ovo se deava zbog toga to veina antigen-
stimulisanih limfocita umire apoptozom. Apoptoza je oblik
regulisane smrti elije u toku koje je se deava kondenzacija i
fragmentacija nukleusa, elijsku membranu zahvata proces
vezikulacije, a mrtve elije bivaju fagocitirane bez izlivanja
njihovog sadraja. Apoptoza je proces suprotan nekrozi,
obliku elijske smrti, u toku koga nuklearana i elijska
membrana pucaju i sadraj se izliva to aktivira mehanizme
lokalne inflamatorne reakcije. Preivljavanje antigen-
stimulisanih limfocita zavisi od stimulacije sa antigenima
i antigenom-indukovanim faktorima rasta. S obzirom da
je imuni odgovor eliminisao antigene, limfociti su ostali
bez stimulatorne komponente za preivljavanje i umiru. Za
preivljavanje memorizujuih elija nije potrebna stimulacija
sa antigenom. Izvestan broj memorizujuih elija migriraja
u limfne noduse (gde obezbedjuje pul antigen specifinih
limfocita koji mogu biti brzo aktivirani i diferencirani u
efektorne elije, prilikom ponovnog izlaganja istom antigenu),
dok druge ostaju u mukoznom tkivu ili cirkuliu u krvi
(odakle mogu biti regrutovane za brzi odgovor u bilo kom
delu tela).
2.3.4. PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR.
Primarni imuni odgovor se aktivira nakon prvog prodora
antigena u organizam tj kada predhodno ne stimulisani
naivni limfociti prepoznaju antigen. Svaki naredni
kontakt sa istim antigenom, uglavnom, dovodi do razvijanja
sekundarnog imunog odgovora. Sekundarni imuni odgovor
zapoinje kada memorizujue elije (odredjenog primarnim
kontaktom aktiviranog i proliferisanog klona) prepoznaju
iste antigene. Nakon prepoznavanja, one proliferiu i
diferenciraju se u efektorne elije koje neutraliu antigen
. Dakle, sekundarni imuni odgovor se razvija bre od
primarnog i ima veu amplitudu odgovora (npr. vei
je titar antitela u serumu). Smatra se da se zajedno sa
sekundarnim, ponovo razvija i primarni imuni ogovor, koji
e nakon proliferacije i diferencijacije limfocita, ostaviti
odredjeni broj memorizujuih elija u limfatinom tkivu,
cirkulaciji ili kosnoj sri.
Slika 2.29. Primarni i sekundarni imuni odgovor.
2.3.5. RECIRKULACIJA LIMFOCITA
Stalno kretanje limfocita kroz krv i limfni sistem, od jednog
perifernog limfatinog tkiva do drugog, kao i kretanje ka
mestima inflamacije naziva se recirkulacija limfocita.
Antigen-prezentujue elije na periferiji fagocitiraju antigene
i limfotokom stiu do perifernog limfatinog vora. T elije,
putem krvi, ulaze u limfni vor skeniraju dendritske elije
na prisustvo antigena i ako prepoznaju antigen, one se
aktiviraju, umnoavaju (klonalna ekspanzija), i diferenciraju
na efektorne i memorijske T elije. Efektorne i memorijske
elije naputaju limfni cvor i dospevaju do mesta infekcije.
T elije koje se ne susretnu sa antigenom izlaze iz limfnog
vora kroz eferentne limfatine sudove i preko ductus-a
thoracicus-a vraaju u venski sistem tj. u cirkulaciju, a
potom nastanjuju drugi limfni vor . Recirkulacija limfocita i
njihova migracija u odredjeno tkivo je omoguena adhezionim
molekulima na limfocitima, endotelijalnim elijama i u
ekstracelularnom matriksu, i hemokinima produkovanim u
endotelu i u drugim tkivima. Adhezija limfocita za endotelne
elije postkapilarnih venula determinie koja tkiva e biti
nastanjena limfocitima. Adhezija i odvajanje od komponenata
ekstracelularnog matriksa u tkivu determinie koliko dugo
e limfociti biti zadrani u tom odredjenom tkivu, pre nego
0
to limfotokom budu ponovo vraeni u krvotok.
Slika 2.30. Migracija naivnih i efektornih T limfocita.
2.3.6. ELIJSKI IMUNI ODGOVOR
Osnovne funkcije T limfocita su odbrana protiv
intracelularnih mikroba i aktivacija drugih elija kao to
su makrofage i B limfociti. Receptori za antigene na T
limfocitima (TCR, engl. T cell receptor), mogu da prepoznaju
samo proteinske antigene koji su iskazani na povrini
drugih elija, tako da je za ispoljavanje njihove funkcije
nuno da reaguju sa drugim elijama npr. sa inficiranim
elijama domaina, antigen-prezentujuim elijama,
makrofagama i B limfocitima. Specijalizovani proteini,
koji imaju ulogu u iskazivanju antigena T limfocitima, su
produkti gena glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC,
engl. major histocompatibility complex). TCR prepoznaje
strukturu antigeninog peptida kao i odredjene ostatke MHC
molekula, na povrini antigen-prezentujucih ili drugih elija
domaina.
Slika 2.31. Prepoznavanje peptid-MHC kompleksa od strane TCR-a.
TCR prepoznaje dve sekvence polimorfnih rezidua MHC molekula
i jednu peptidnu.
Tabela 2.11. Karakteristike antigena koje prepoznaju T limfociti
Karakteristike antigena koje
prepoznaju T limfociti
objanjenje
T elije prepoznaju samo peptide MHC moze da vee samo peptide
T elije prepoznaju linearnu a
ne konformacionu determinantu
peptidnih antigena
Peptidi se vezuju u pukotinu
MHC molekula u linearnoj
konformaciji i ne mogu da formiraju
konformacionu determinantu
T elije prepoznaju samo
antigene vezane za
elijsku membranu
MHC molekule su membranski
proteini koji iskazuju stabilno vezan
peptid na elijskoj membrani
CD4
+
iCD8
+
T elije prepoznaju
antigene iz ekstracelularnog
ili citoslonog pula
CD4
+
elije pomonice
prepoznaju peptide vezane za
klasuIIMHCmolekula,
DokCD8
+
citotoksini T limfociti
prepoznaju peptide vezane
zaklasuIMHCmolekula.
Karakteristike MHC molekula. MHC molekule, su integralni
membranski proteini, koji imaju ulogu u iskazivanju
stranog antigena kao i u njihovom prepoznavanju. Dva
tipa polimorfnih MHC gena, kodiraju dve grupe strukturno
razliitih ali homologih proteina: to su MHC geni klase I i
II. Obe klase MHC molekula su heterodimeri koji sadre
ekstracelularni region (sadre pukotinu u koju se semeta
peptid, i Ig-slian domen za koji se vezuju CD4 i CD8
molekule T limfocita), transmembranski (kojim je kompleks
vezan za elijsku membranu) i kratak citoplazmatini region.
MHC molekule klase I iskazuju peptide na membranama
gotovo svih elija koje imaju nukleus. Antigenini peptid,
koji se na membrani iskazuje u kompleksu sa molekulama
MHC klase I su citosolni proteini, uglavnom sintetisani
u eliji. Na primer, sve elije mogu da budu inficirane
virusom ili transformisane iz nekog razloga. Antigenini
protein se u eliji proteolitiki degradira i peptid iskazuje
na membrani uz pomoc MHC molekula klase I. Kompleks
peptid + MHC molekule klase I, prepoznaju CD8
+
citotoksicni
T limfociti. Klasa I MHC molekula se sastoji od (tekog)
lanca, koji je nekovalentno vezan za polipeptidni lanac tzv.

2
-mikroglobulin.
MHC molekule klase II se ekspresuju na membrani tzv.
profesionalnih antigen-prezentujuih elija. Ove elije
fagocitiraju strane agense, razlau ih u svojim endozomalnim
1
vakuolama i produkte razlaganja tj. peptide iskazuju na
membrani kao kompleks peptid + MHC molekule klase II.
MHC molekule klase II su izgradjene od i lanca, koji su
nekovalentno povezani, a za potpuno formirani kompleks
potrebno je da se na membrani iskau sva tri dela tj. peptid
+ i lanci MHC molekula (slika). Formirane komplekse
prepoznaju CD4
+
elije pomonice.
2.3.6.1. Iskazivanje proteinskih
antigena CD4
+
T limfocitima
CD4
+
elije pomonice kontroliu imune odgovore na
proteinske antigene. One su efektorne elije u elijskom
imunitetu i obezbedjuju stimuluse koji su znaajni za
proliferaciju B limfocita i citotoksinih T limfocita. Kao
to je ve reeno, CD4
+
limfociti prepoznaju antigene na
membrani antigen-prezentujuih elija (dendritske elije,
makrofage, B limfociti). Antigen-prezentujue elije hvataju
ekstracelularne proteinske antigene, transportuju ih,
koncentriu u limfnom voru, i iskazuju u formi koja moe
biti prepoznata od antigen-specifinih CD4
+
T limfocita.
Slika 2.33. Hvatanje i pezentacija ekstracelularnih antigena
Populacije antigen-prezentujuih elija su rasporedjene na
glavnim mestima prodora antigena u organizam, u epitelu
koe, gastrointestinalnog i respiratornog trakta, i u mnogim
parenhimalnim organima, gde vre funkciju endocitoze.
Usled delovanja mikroba, i hemijskih medijatora koji se
oslobadjaju aktivacijom mehanizama nespeificne imunosti
(inflamatorni citokini), one gube receptore koji su odgovorni
za njihovu adheziju i zadravanje u epitelu, i migriraju ka
limfnim vorovima. Tokom migracije, maturiraju i postaju
sposobne da efikasno iskau antigene na svojoj membrani.
Slika 2.32MHC molekule klase I i II.
2
Ukratko, ekstracelularni proteini se internalizuju u
endozome, gde se proteoliticki razlau enzimima. Endozomi
su vezikule koje sadre proteolitike enzime, imaju kiselu
pH, i komuniciraju sa lizozomima. Biosinteza MHC molekula
klase II se odigrava u endoplazmatskom retikulumu, a
novosintetisani MHC molekuli povezani sa invarijantnim
lancem (I
i
, okupira pukotinu u koju e se vezati antigenini
peptid) se transportuju do endozoma. Lanac koji okupira
mesto vezivanja peptida se proteolitiki cepa, i odvaja od
molekula MHC, a na oslobodjeno mesto se vezuje peptid
poreklom od ekstracelularnog proteina. Nastali trimerni
kompleksi ( i lanac MHC klase II + antigenini peptid)
se iskazuju na membrani antigen-prezentujuih elija .
Naivni CD4
+
T limfociti prepoznaju antigene i zapoinju
imuni odgovor. Takodje, predhodno aktivirane efektorne i
memorijske elije (u efektornoj fazi imunog odgovora) mogu
prepoznati i odgovoriti na iskazane antigene i u nelimfoidnom
tkivu, odnosno u perifernom tkivu, na mestu inflamacije
ili infekcije.
Slika 2.34. procesovanje i iskazivanje ekstracelularnih proteinskih antigena
ukompleksusaMHCIImolekulama.
2.3.6.2. Iskazivanje proteinskih
antigena CD8
+
T limfocitima.
Sve elije koje imaju nukleus mogu da iskazuju antigenine
peptide vezane za MHC molekule klase I. Antigeni koji se
iskazuju uz pomo molekula MHC I su endogeni tj. citosolni
antigeni. Na primer, to su viralni proteini u sluaju virusnih
infekcija ili mutirani proteini kod tumorskih elija. Efektorni
CD8
+
limfociti (citotoksini) prepoznaju ovakve antigene, i
unitavaju elije koje ih iskazuju. Osataje pitanje kako te
elije dospeju do limfatinog tkiva gde mogu biti prepoznate
od strane naivnih CD8
+
T limfocita i kao se aktiviraju
naivni CD8
+
limfociti? Objanjenje aktivacije naivnih CD8
+

T limfocita moda predstavlja problem, zbog toga to antigen
moe biti produkovan u bilo kojoj eliji koja nije profesionalna
antigen-prezentujua elija. Da bi se aktivirali i da bi
proliferisali naivni CD8
+
T limfociti treba da prepoznaju
kompleks peptid-MHC klase I, i da budu kostimulisani
od antigen-prezentujuih elija ili da prime signal od T
elija pomonica. Verovatno je da antigen-prezentujue
elije (dendritske elije) fagocitiraju virusom inficirane ili
tumorske elije i da ekspresuju viralne ili tumorske antigene
na svojoj povrini. Njih prepoznaju naivni CD8
+
T limfociti
koji zapoinju primarni imuni odgovor. Ovaj proces se
naziva unakrsna-prezentacija (engl. cross-presentation)
i oznaava da antigen-prezentujue elije mogu da iskazu
antigene drugih elija (inficiranih virusom ili tumorskih) i na
taj nain aktiviraju T limfocite specifine za taj antigen.
Slika 2.35 Unakrsna prezentacija. Antigen prezentujue elija
fagocitira inficiranu eliju i iskazuje antigen-MHC I na svojoj
membrani.Antigen-MHC I preoznaju naivni CD8
+
T limfociti koji se
aktiviraju i iniciraju primarni imuni odgovor.
Degradacija i iskazivanje antigena u sluaju citosolnih
proteina se razlikuje od degradacije i prezentacije
ekstracelularnih proteina. Ukratko, citosolni proteini se
proteolitiki degraduju u proteozomima. Proteozomi su veliki
multiproteinski enzimski kompleksi, nadjeni u citoplazmi
gotovo svake celije. Proteozomi su odgovorni za degradaciju
razliitih citoplazmatinih proteina i time ukljueni u
odravanje osnovnih funkcija svake elije. Proteini koji
su obeleeni sa nekoliko kopija malog polipeptida, zvanog
ubikvitin (engl. ubiquitin), eliji nisu potrebni i izloeni
su proteolitikom delovanju proteozoma. Nastali peptidi se
iz citosola translociraju u endoplazmatski retikulum, gde
novosintetisani MHC molekuli klase I, mogu da reaguju sa
njima. Antigenini peptidi se iz citosola u endoplazmatski
retikulum transportuju ATP-zavisnim transporterom,

tzv. transporterom povezanim sa procesovanjem

antigena (TAP; engl. transporter associated with antigen
processing). Novosintetisani i
2
-mikroglobulin dimeri u
endoplazmatskom retikulumu, se veu za TAP kompleks,
i primaju transportovani antigenian peptid. Stabilni
kompleks peptid- MHC klase I, izlazi iz endoplazmatskog
retikuluma i preko Goldzi zone tj. Goldzi vezikula, putuje
do elijske membrane.
Slika 2.36.procesovanje i iskazivanje citosolnih proteinskih antigena
u kompleksu sa MHC I molekulama
Tabela 2.12. Karakteristike procesovanja i prezentovanja antigena i MHC
molekulaklaseIiII
Osobina Put iskazivanja antigeninog
peptida+ MHC klase II
Put iskazivanja
antigeninog peptida+
MHC klase I
Sastav
kompleksa
peptid+MHC
Polimorfni i lanci + peptid Polimorfni lanac i 2-
mikroglobulin + peptid
Tipovi antigen-
presentujuih
elija
Dendritske elije,
mononuklearni fagociti,
B limfociti, endotelne
elije, epitel timusa
Sve elije koje
imaju nukleus
T elije koje
prepoznaju
CD4
+
elije CD8
+
elije
Izvor proteinskog
antigena
Endosomalni/lizozomalni
proteini (uglavnom
internalizovani iz
ekstracelularnog okruenja)
Citosolniproteini
(uglavnom sintetisani u
eliji; mogu da dospeju
u citosol iz fagosoma)
Enzimi odgovorni
za formiranje
peptida
Endosomalnei
lizozomalneprotease
Citosolniproteozom
Mesto formiranja
kompleksa
MHC+peptid
Specijalizovani vezikularni
konpartman
Endoplazmatskiretikulum
Molekuli ukljueni
utransporti
vezivanje za
MHCmolekule
Kalneksinuendoplazmatskom
retikulumu, invarijantni lanac u
endoplazmatskomretikulumu
Kalneksin,kalretikulin,
TAPuendoplazmatskom
retikulumu
2.3.6.3. Receptor za antigen na T
limfocitima (TCR) i pomone molekule.
T limfociti reaguju na peptidne fragmente proteinskih
antigena koji su iskazani na povrini antigen-prezentujuih
i drugih elija. Receptor koji specifino prepoznaje peptid-
MHC kompleks je receptor za antigen na T limfocitima (TCR).
Ovaj receptor je klonalno distribuiran, tj. klonovi T elija
sa razliitim specifinostima ekspresuju razliite TCR.
Biohemijski signal koji se ostvaruje nakon prepoznavanja
antigena (vezivanja TCR za peptid-MHC) se ne prenosi samim
TCR nego su u taj proces ukljueni proteini nekovalentno
vezani za antigeni receptor tzv. TCR kompleks (CD3 i

lanci). Drugim reima za prepoznavanje antigena i signaling,

odgovorne su dve grupe molekula: visoko varijabilni receptor
za antigen (TCR) i proteini koji uestvuju u prenosu
informacija (CD3 i lanci). T elije takodje ekspresuju i
druge membranske receptore koji ne prepoznaju antigen, ali
doprinose u odgovoru na antigen. To su pomone (akcesorne)
molekule koje funkcioniu kao adhezione molekule u
stabilizaciji vezivanja T elija za antigen-prezentujue elije.
Adhezione molekule, takodje, reguliu migraciju T limfocita
do mesta gde odgovaraju na antigene. Aktivirani T limfociti
ekspresuju neke membranske, i molekule koje sekretuju, a
koje su ukljuene u efektorne funkcije limfocita.
Slika 2.37. TCR i pomone molekule
2.3.6.4. Efektorni mehanizmi
elijskog imunog odgovora
U zavisnosti od tipa intracelularnog antigena razvile su se
dve grupe imunolokih reakcija zavisnih od T limfocita. CD4
+

T elije aktiviraju fagocite da unite mikrobe koji se nalaze
u vezikulama fagocita, i CD8
+
T limfociti ubijaju elije koje
sadre citoplazmatine mikrobe i tako eliminiu rezervoar
infekcije.
Efektorne CD4
+
elije pomonice (T
H
1) ekspresuju CD40
ligand i sekretuju interferon-, koji funkcioniu kooperativno
u aktivaciji makrofaga. Aktivirani makrofag produkuje
substance, ukljuujuci kiseonine radikale, azot oksid
i lizozomalne enzime, koje unitavaju internalizovane
antigene. Makrofage, takodje, produkuju inflamatorne
citokine i druge citokine odgovorne za fibrozu i obnovu tkiva.
Efektorne CD4
+
elije pomonice (T
H
2) stimuliu eozinofilnu
inflamaciju i inhibiu aktivaciju makrofaga. Eozinofilni
granulociti su znaajni u odbrani domaina protiv parazita.
S`obzirom da T
H
1 promoviu, a T
H
2 elije imaju supresivan
efekat na odbranu protiv mikroba, odnos izmedju aktivacije
T
H
1 i T
H
2 elija determinie ishod mnogih infekcija.
CD8
+
T limfociti se diferenciraju u citotoksine limfocite
koji ubijaju inficirane elije uglavnom indukcijom DNA
fragmetacije i apoptoze. CD8
+
i CD4
+
T limfociti esto
funkcioniu kooperativno u eliminaciji intracelularne
infekcije. Mnogi patogeni mikrobi su razvili mehanizme
koji su otporni na elijski imuni odgovor. Ovi mehanizmi
ukljuuju inhibiciju fuzije endozoma i lizozoma, bezanje
iz vezikula fagocita, inhibicija formiranja kompleksa peptid-
MHC molekule klase I, i produkovanje inhibitornih citokina
ili blokiranje citokinskih receptora.
Slika 2.38. Efektorni mehanizmi CD8 T limfocita
2.3.7. HUMORALNI IMUNI ODGOVOR
Osnovna funkcija B limfocita je prepoznavanje
ekstracelularnog antigena i produkcije specifinih antitela
koja e preko aktivacije odredjenih efektornih mehanizama
eliminisati antigene iz organizma.
2.3.7.1. Receptori za antigene na B limfocitma
BCR (engl. B cell receptor) prepoznaju oblik ili konformaciju
nativnih makromolekula, ukljuujui proteine, lipide,
karbohidrate, kao i male hemijske grupe i delove
makromolekula. Ovi antigeni mogu biti solubilni ili
ekspresovani na povrini mikroorganizama. Aktivacija
specifinog klona B elija se deava u slezini ili u perifernim
limfnim vorovima. Medjutim, malo se zna o tome kako
antigeni stiu u limfni vor do specifinih B limfocita. U

limfoidnim folikulima slezine i perifernih limfnih vorova

se nalazi populacija folikularnih dendritskih elija, ija
je funkcija da pokau antigene aktiviranim B limfocitima.
Ove elije svojim Fc receptorima veu antigene koji su
okrueni antitelima, i svojim receptorima za C3d protein
komplementa veu antigene za koje je zakaen komplement.
Ovakve antigene prepoznaju specifini B limfociti tokom
humoralnog imunog odgovora i uglavnom funkcioniu u
selekciji B elija visokog afiniteta..
2.3.7.2. Aktivacija B limfocita
Naivni B limfociti se aktiviraju vezivanjem antigena za Ig na
elijskoj membrani i aktiviranjem kompleksa za proteina koji
uestvuju u signalnoj transdukciji i grade BCR kompleks.
Drugi signal neophodan za aktivaciju B elija je obezbedjen
vezivanjem proteina komplementa (C3d) koji je sa jedne strane
vezan za antigen a sa druge strane se vezuje i za receprtor
na B limfocitima (slika). Ovi signali obezbedjuju ekspanziju
specifinog klona B limfocita i sekreciju malih koliina
IgM. Za proliferaciju visokog nivoa i diferencijaciju B elija
Slika 2.39. Efektorne funkcije CD4 T limfocita
potrebno je da B limfociti budu stimulisani i interakcijom
sa T elijama pomonicama. Citokini koji se produkuju u
elijama pomonicama indukuju promenu u sintezi tekog
lanca Ig tako da B limfociti poinju da produkuju razliite
klase antitela (vidi kasnije).
2.3.7.3. Antitela
Razlikuju se dve forme antitela: to su antigeni receptori
vezani za membranu B elija tzv. BCR i sekretovana antitela.
Sekretovana antitela su prisutna u krvi, mukoznim
sekretima i u intersticijalnom fluidu gde neutraliu i
eliminiu mikrobe i toksine tj. funkcioniu kao efektorne
molekule humoralnog imuniteta. Sekretovana antitela i BCR
prepoznaju antigene svojim varijabilnim domenima, dok
konstantni regioni sekretovanih antitela imaju sposobnost
da veu druge molekule (npr. receptore na fagocitima,
mastocitima, elijama prirodnim ubicama ili proteine
komplementa) u smislu eliminacije tetnog antigena. Moe se
rei da antitela imaju dve funkcije u humoralnom imunitetu:
BCR prepoznaje antigene i inicira humoralni imuni odgovor,
dok sekretovana antitela eliminiu antigene u efektornoj
fazi imunog odgovora.
Molekularna struktura antitela. Molekul antitela je
izgradjen od dva identina teka lanca (H) i dva identina
laka lanca (L) koja grade varjabilni region i jedan ili vie
konstantnih regiona. etiri lanca su povezana tako da
formiraju molekul koji ima oblik Y. Disulfidnim vezama su
medjusobno povezana dva teka lanca, kao i laki lanci za
teke lance. Teki i laki lanci su izgradjeni iz serije ponavljanih
homologih jedinica koji imaju globularnu konformaciju Ig
domen. Teki i laki lanci su izgradjeni od amino-terminalnog
varijabilnog regiona (V) koji je odgovoran za prepoznavanje
antigena i karboksi-terminalnog konstantnog kraja (C). U
tekom lancu V region je izgradjen od jednog Ig-domena, a
C region se sastoji od 3-4 Ig-domena. Svaki laki lanac se
sastoji od jednog V i jednog C regiona. Varijabilni regioni
sadre razliite sekvence amino kiselinskih ostataka, koje
su specifine za antitela produkovana u B limfocitima
odredjenog klona i razlikuju se od antitela drugih klonova
B limfocita. Deo antitela koji sadri ceo laki lanac (V
L
i C
L
)
povezan sa V
H
i prvim C
H
regionom teskog lanca je deo
antitela zaduen za prepoznavanje antigena tzv. Fab (engl.
fragment antigen binding). V region tekog lanca (V
H
) i V
region lakog lanca (V
L
) formiraju antigen vezujue mesto.
Zbog toga sto svaki molekul antitela izgradjen iz dva teka
i dva laka lanca, svako antitelo sadri dva mesta za koja
se vezuje antigen tj. dvovalentno je. C regioni ne doprinose
prepoznavanju antigena. C regioni tekih lanaca formiraju
tzv Fc region (engl. fragment crystalline) koji interaguju sa

efektornim molekulama i elijama imunog sistema, tako su

odgovorni za veinu biolokih funkcija antitela. Karboksi-
terminalni kraj tekog lanca je povezan sa membranom B
limfocita, tako da formira antitela vezana za membranu tj.
BCR.
Postoji 5 tipova tekih lanaca koji se razlikuju u C regionu
(, , , , ). U zavisnosti od tekog lanca koji sadre, antitela
se mogu klasifikovati u 5 klasa (izotipova): IgM, IgD, IgG,
IgE, i IgA. Fizike i bioloke karakteristike ovih klasa kao i
njihove efektorne funkcije sumirane su u tabeli 2.13.
B limfociti, pripadnici istog klona mogu da se razlikuju
po tome to u toku imunog odgovora mogu da produkuju
antitela razliite strukture. B elije inicijalno produkuju
samo Ig koji su povezani sa elijskom membranom tj. BCR.
Ovi receptori na naivnim B limfocitima, su u stvari molekuli
IgM i IgD vezani za membranu elija. Nakon stimulacije
naivnih B limfocita sa antigenima i T elijama pomonicama,
antigen-specifini klon proliferie i diferencira se u plazma
elije koje sekretuju antitela. Drugim reima, promene na
karboksi-terminalnom kraju antitela vodi ka produkciji
antitela koja se sekretuju ali imaju istu specifinost za
odredjeni antigen. Neke plazma elije poreklom od iste
naivne B elije sekretuju IgM a druge IgD antitela. Ova
mogunost sinteze antitela razlicite klase tj razliitog izotipa
tekog lanca Ig nosi naziv haevy chain class (isotype)
switching. Iako tokom humoralnog imunog odgovora, moe
doi do zamene C regiona tekog lanca antitela, svaki klon B
limfocita zadrava svoju specificnost, zato to se V region ne
menja. Drugim reima razliiti izotipovi antitela su nosioci
razliitih efektornih funkcija pri tom svi izotipovi imaju istu
Klasa
antitela
Izoforme H lanac Koncentracija u
serumu (mg/mL)
Poluivot u
serumu (dani)
Forma u kojoj se sekretuje Funkcija
IgA
IgA1, 2 (1 ili 2) 3.5 6 Monomer,dimer,trimer Mukozni imunitet, neonatalni pasivni imunitet
IgD
- u tragu 3 - Receptor za antigene na naivnim B limfocitima
IgE - 0.05 2 monomer Aktivacija mastocita
IgG IgG1-4 (1.2.3,4) 13.5 23 monomer Opsonizacija, aktivacija komplementa,
citotoksinost zavisna od antitela, neonatalna
imunost, inhibicijaB limfocita povratnom spregom
IgM - 1.5 5 pentamer Receptor za antigene na B elijama,
aktivacija komplementa
Tabela 2.13. Osnovne karakteristike pojedinih klasa antitela
Slika 2.40. Molekularna
strukturaantitela.

antigensku specifinost. Zato je to potrebno? Sinteza Ig

razliitih klasa omoguava humoralnom imunom odgovoru
da se adaptira na karakteristike konkretnog antigena tj
pronalaenja optimalnog naina za eliminaciju antigena.
2.3.7.4. Antigen-antitelo interakcija
Antitelo moe da prepozna i da se vee za makromolekule
kao i za male molekule, pa ak i hemijske grupe odredjenih
molekula. Ovo je mogue zato to se antitelo vezuje za
odredjen mali deo molekule antigena koji se zove antigena
determinanta ili epitop. Antigene determinante mogu biti
formirane kovalentnom strukturom ili kao u sluaju proteina
i nukleinskih kiselina, nekovalentnim organizovanjem
molekule u prostoru. Ukoliko epitope formira nekoliko
susednih ostataka aminokiselina tj. determinisane su
linearnom sekvencom zovu se linearne determinante. Ako
ih ine ostaci aminokiselina koji nisu u linearnoj sekvenci
nego predstavljaju ostatke aminokiselina u 3D prostoru
onda su to konformacione determinante. Antitela koja
prepoznaju konformacione determinante obino prepoznaju
nativne proteine dok antitela koja prepoznaju linearne
determinante obino prepoznaju denaturisane proteine.
Reakcija izmedju antigena i antitela je reverzibilna reakcija,
koja se ostvaruje nekovalentnim vezama npr. vodonikovim
vezama, elektrostatikim vezama, Van der Waals-ovim
silama i hidrofobnim vezama.
Ag + At AgAt
Afinitet je suma privlanih i odbojnih sila izmedju jedne
antigene determinante i jednog veznog mesta na antitelu.
Aviditet je mera celokupnog vezivanja antitela za antigen.
Npr. u sluaju IgM koje je pentamerne strukture (10-0
valentno antitelo) aviditet je mnogo vei nego u sluaju
vezivanja istog antigena za dvovalentno antitelo.
2.3.7.5. Efektorni mehanizmi
humoralnog imunog odgovora
Iako se antitela se produkuju u limfnim vorovima, ona
se sekretuju i putem krvi dospevaju do mesta infekcije gde
ispoljavaju razliite efektorne funkcije. Efektorne reakcije
humoralnog imunog odgovora prikazane su u tabeli
Funkcija antitela Objasnjenje
Neutralizacija Neutraliu infektivnost mikroba ili patogenost toksina vezujui se za njih, i tako smanjuju sposobnost mikroba da se veu za eliju domaina
Opsonizacija Opsonini stimuliu fagocitozu tako to se Fc regioni antitela vezuju za Fc receptore na fagocitima. Vezivanje Fc regiona za Fc receptor stimulie
baktericidnu funkciju fagocita
Aktivacija komplementa Aktivacija komplementa je objanjena ranije. Aktivacija komplementa vodi ka formiranju citolitikog kompleksa membrane. Razliiti produkti
aktivacije komplementa promoviu fagocitozu, izazivaju lizu elija i stimuliu inflamaciju.
Mukozni imunitet IgA se produkuje u lamini proprii mukoznih organa i aktivno transportuje kroz epitel (vezivanjem za Fc receptor) u lumen, gde blokira sposobnost
mikroba da prodru u epitel
Neonatalni imunitet Novorodjene je zatieno IgG majke koja prolaze kroz placentu (fetus) ili je zatieno antitelima iz majinog mleka, tako to se IgG transportuje
kroz epitel creva (neonatalni Fc receptor).
Tabela 2.14. Efektorne reakcije humoralnog imunog odgovora

Uporedni Pregled Funkcija

Cirkulatornog Sistema
03
3.1. OPTI PRINCIPI FUKCIONISANJA
CIRKULATORNOG SISTEMA
Sistem sudova kroz koje protie telesna tenost se naziva
sistem za cirkulaciju. Ovim sistemom sudova se po telu
transportuje telesna tecnost i u njoj gasovi, hranljive materije,
produkti metabolizma, hormoni, i druge bioloki aktivne
materije. Cirkulacijom se prenosi toplota kroz organizam a
esto je izvor i hidraulikog pritiska potrebnog za funkciju
pojedinih organa. Razvojem sistema za cirkulaciju je
dramatino poveana brzina transporta materija. Naime,
transport bioloki znaajnih materija prostom difuzijom
kroz vodeni rastvor je efikasan na razdaljini od svega
nekoliko milimetara. Sitne ivotinje mogu da koriste ovaj
nain transporta, dok vee ivotinje zahtevaju postojanje
cirkulatornog sistema za transport materija adekvatnom
brzinom s jednog na drugi kraj organizma. Sve metazoe
imaju neku formu sistema za cirkulaciju koji distribuira
telesnu tenost po telu, i na taj nain smanjuje tzv. difuzionu
berijeru tj. razdaljinu koju molekuli, difuzijom, treba da
prodju kako bi se odvijala efikasna razmena materija.
Kod ljudi i veine ivotinja transport kiseonika se obavlja
iskljuivo putem cirkulatornog sistema. Od svih materija
koje su neophodne za funkcionisanje elija i tkiva, kiseonik
je taj koji mora da se transportuje najveom brzinom. Potrebe
tkiva za kiseonikom najee uslovljavaju brzinu cirkulacije
krvi u organizmu. Otuda su, evolutivno posmatrano,
intenzitet metabolizma, razvoj sitema za usvajanje kiseonika
i kapacitet cirkulatornog sistema za transport kiseonika
tesno povezani procesi. Sistem za cirkulaciju je pretrpeo
progresivne promene poevi od kretanja tenosti spoljanje
sredine kroz telo ivotinje (u kojoj ivotinja ivi), do efikasnog
kretanja telesne tenosti strogo kontrolisanog sastava kroz
organizovan zatvoren sistem za cirkulaciju.
3.2. KANALNI SISTEM ZA CIRKULACIJU
Kanalni sistem predstavlja sistem dovodnih i odvodnih
kanala razvijenih u telu ivotinje, kroz koji se kree voda
spoljanje stedine (hidrolimfa). Kanalni sistem je razvijen
kod Spongia, Celenterata i Turbellaria, i u zavisnosti od
organizacije tela ivotinje moe biti vie ili manje sloene
gradje. Uglavnom je zastupljen kod kod malih ivotinja
mada se nalazi i kod veih adinaminih oblika, koji vode
sesilni nain ivota (sundjeri). Kod meduza, ovaj sistem je
izgradjen od centralno postavljene komore gastera, od
koje polaze radijalno rasporedjeni kanali, koji su povezani
sa krunim kanalom. Ovako organizovan sistem kanala
naziva se gastro-vaskularni sistem za cirkulaciju. Vrlo esto
je razvie kanalnog sistema za cirkulaciju povezano sa
ivotom u morima, gde morska voda obezbedjuje osmotski
izbalansiranu sredinu kao i medijum snabdeven kiseonikom
i hranljivim materijama koji obliva tkiva ivotinje.
3.3. OTVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU
Sistem u kome je cirkulacija unutranje tenosti ostvarena
kretanjem ekstracelularnog fluida kao integralnog dela
ukupne cirkulirajue tenosti naziva se otvoreni sistem za
cirkulaciju. Naime, kod otvorenog sistema za cirkulaciju
telesna tenost se kree kroz sistem izdiferenciranih sudova

koji gube kontinuitet i tenost se izliva u sistem lakuna i

sinusa tj. direktno obliva elije (ekstracelularna tenost).
Lakune su mali prostori izmedju elija u okviru tkiva, koji
esto grade mreu lakunarnih kanala, nepravilnog oblika
kojima se tenost dovodi do gotovo svake elije u organizmu,
dok su sinusi vei prostori izmedju tkiva. Telesnu tenost
kroz sudove pokree kinetika energija koju generie
srce ili se kretanje tenosti odrava aktivnou somatske
muskulature. ivotinje acelomatne ili pseudocelomatne
organizacije, kao to su pljosnati crvi i nematode, (kod kojih
tenost blastocela direktno obliva elije) nemaju specifino
izdiferenciranu pumpu koja pokree tenost, nego su
pokreti tela dovoljni da obezbede cirkulaciju. ivotinje u koje
spadaju zglavkari i veina mekuaca, imaju izdiferenciran
pulsatorni organ (srce), razvijen sistem arterijskih sudova
koji odvode hemolimfu iz srca, distribuiraju je po telu i
dobro razvijenu telesnu duplju tzv. hemocel u koji se izliva
hemolimfa. Ponekad se u odredjenim organima, arterije
nastavljaju u kapilare, male krvne sudove sastavljene od
jednog sloja endotelijalnih elija.
Otvoreni sistem za cirkulaciju predstavlja tipian sistem
u kome se telesna tenost kree u uslovima niskog i
promenljivog pritiska, koji zavisi od aktivnosti ivotinje tj.
u velikoj meri zavisi od telesnih pokreta. Ovi pokreti dovode
do stvaranja razlike u pritiscima izmeu dva kraja tela,
to omoguava kretanje telesne tenosti. Tako, na primer,
kod amerikog jastoga brza savijanja abdomena dovode
do porasta pritiska u ovom delu tela, koji postaje vei od
pritiska u grudnom regionu, a to ima za posledicu porast
brzine protoka telesne tenosti od abdomena ka grudima za
deset puta. Kod koljki i nepulmonatnih pueva pritisak u
arterijskim sudovima je za svega 0.1 0.5 kPa vei od pritiska
u venskim sudovima. Meutim, postojanje ovako niskog
pritiska ne znai i da se telesna tenost kree sporo kroz
cirkulatorne sudove. Na primer, rakovi imaju tri puta veu
brzinu kretanja telesne tenosti u odnosu na ribe. Premda
je pritisak telesne tenosti kod rakova manji u odnosu
na ribe, otpor kretanju telesne tenosti kroz cirkulatorne
sudove je mnogo manji, to za posledicu ima veu brzinu
kretanja telesne tenosti. Ipak, generalno govorei, otvoren
sistem za cirkulaciju, ipak imaju slabo pokretljive ivotinje,
manje mase. Naravno, izuzetak su insekti, koji su aktivne
ivotinje, visokog kapaciteta za aerobni metabolizam a koje
imaju otvoren sistem za cirkulaciju. Ove ivotinje potrebe za
kiseonikom zadovoljavaju zahvaljujui postojanju efikasnog
sistema za transport kiseonika tj. trahealnog sistema.
3.3.1. SISTEM ZA CIRKULACIJU KOD MEKUACA
(MOLLUSCA).
Sa izuzetkom Cephalopoda, mekuci imaju otvoren sistem za
cirkulaciju. Generalno, predstavnici ove grupe imaju dobro
razvijeno srce, izgradjeno od jedne ili vie pretkomora i jedne
komore. U srce se ulivaju vene koje donose oksigenisanu
hemolimfu, koja se kontrakcijom istiskuje u aortu i preko
arterijskog sistema dospeva do lakuna, gde se obavlja
razmena materija. Deoksigenisana hemolimfa se venskim
sistemom transportuje do organa za disanje i ekskretornih
organa, i ponovo vraa u srce.
Ritam rada srca ovih ivotinja je uskladjen sa fiziolokim
potrebama ivotinje, u prvom redu potrebama za kiseonikom.
Srce mekuaca se automatski kontrahuje tj. poseduje tzv
predvodnike elije koje imaju sposobnost spontane geneze
Slika 3.1. Kanalnisistem
0
akcionog potencijala koji zatim diktiraju ritam kontrakcija.
Neurotransmiteri i neurosekreti su glavni modulatori
srane aktivnosti kod mekuaca. Acetilholin usporava
srani rad dok serotonin ima stimulatoran efekat na ritam
kontrakcija.
Kod nekih mekuaca, pogotovo kod vrsta koje se ukopavaju
u podlogu i koriste stopalo za kretanje po dnu, aktivno
kretanje stopala je povezano sa ulogom hemolimfe kao
hidraulinog fluida. U stopalu se nalaze veliki sinusi
snabdeveni zaliscima koji kontroliu punjenje sinusa a time
i pokretljivost i turgor tj. veliinu stopala.
3.3.2. SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD RAKOVA (CRUSTACEA).
Neki juvenilni i sedentarni oblici rakova nemaju srce
i cirkulatorne sudove. Kretanje telesne tenosti kod
ovih organizama se iskljuivo vri kroz lakune i sinuse
zahvaljujui pokretima tela. Kod nekih drugih oblika rakova
srce je prisutno, ali pumpa telesnu tenost u lakunarne
i sinusoidne prostore, a ne u cirkulatorne sudove. Kod
veine dekapodnih rakova (krabe, kampi, jastozi i srodne
vrste) srce je vreastog oblika, sastavljeno od jedne komore,
smeteno na dorzalnoj strani torkasa u perikardijalnom
sinusu za koje je vezano miinim i elastinim vlaknima.
Svi krvni sudovi povezani sa srcem su arterije. Srce se puni
hemolimfom tako to hemolimfa iz perikardijalnog sinusa
ulazi u srce kroz proreze nazvane ostia. Perikardijalni
sinus se snabdeva hemolimfom preko vene branchialis koja
donosi oksigenisanu hemolimfu iz krga i respiratornih
povrina.
Kada se srce kontrahuje (sistola), ostije su zatvorene
i onemoguavaju hemolimfi da se vrati u perikardijalni
sinus. Kretanje hemolimfe je usmereno ka arterijama.
Za vreme dijastole kontraktilni elementi struktura koje
vezuju srce za zid perikardijalnog sinusa se skrauju,
tako da dodatno poveavaju zapreminu srca i generiu
tzv. negativni pritisak (pritisak u komori postaje nii od
pritiska u perikardijalnom sinusu), koji stimulie punjenje
srca sa oksigenisanom hemolimfom. Iz srca hemolimfa se
arterijama raznosi po telu, naputa sudove i mreom lakuna
drenira do sistema ventralnog sinusa. Aferentnim sudovima
deoksigenisana hemolimfa dospeva do krnih lakuna
gde se vri oksigenacija respiratornog pigmenta a potom
eferentnim branhijalnim sudom nazad do perikardijalnog
sinusa i srca.
Slika 3.2 Sistem za cirkulaciju kod pua.
Slika 3.3. Srce rakova.
1
Zid arterija kod rakova ne poseduje miini sloj, otuda
arteriije nemaju sposobnost pulsiranja ili vazomotorne
kontrole. Do pre dvadesetak godina se smatralo da kod
rakova nisu razvijeni kontrolni mehanizmi regionalne
distribucije telesne tenosti. Meutim, danas se zna da se
regionalna distribucija telesne tenosti kod ovih ivotinja
ostvaruje preko nervne kontrole arterijskih miinih
zalistaka. Ekscitatorni neurotransmiteri dovode do
kontrakcije zalistaka i smanjenja protoka hemolimfe kroz
arterijski sud. S druge strane, inhibitorni stimulusi dovode
do relaksacije zalistaka i poveanja protoka telesne tenosti
u datoj arteriji.
3.3.3. SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD INSEKATA (INSECTA)
Kao i svi zglavkari, insekti imaju otvoren sistem za
cirkulaciju. Dorzalni sud koji se prostire celom duinom
tela je podeljen na posteriorni region, odnosno srce (obino
je smeteno u abdomenu) i anteriorni region (aorta), koji
se nalazi u toraksu i glavenom regionu. Srce ima ostije i
puni se na slian nain kao i kod rakova. Insekti imaju tzv.
peristaltiko srce, koje peristaltikim talasima potiskuje
hemolimfu u aortu. Kod mnogih vrsta insekata, aorta je
jedini sud za cirkulaciju, dok se kod nekih grana na lateralne
arterije. Bez obzira da li postoji samo aorta ili vie lateralnih
arterija hemolimfa veoma brzo dospeva do sistema lakuna
i sinusa. Sistem sudova kod insekata je slabije razvijen u
odnosu na dekapodne rakove i ne postoji dobro razvijena
kapilarna mrea. Ovako slabo razvijen cirkulatorni sistem
kod insekata predstavlja svojevrsni paradoks, obzirom na
injenicu da su insekti veoma aktivne ivotinje, sa relativno
visokim potrebama za kiseonikom. Odgovor na ovaj paradoks
lei u dobro razvijenom trahealnom sistemu za disanje.
Ovim sistemom, koji je nezavisan od cirkulatornog, kiseonik
se transportuje do svake pojedinane elije u organizmu.
Uloga cirkulatornog sistema kod insekata je prvenstveno u
transportu hranljivih materija i hormona, a ne u transportu
gasova. Zbog toga je sistem za cirkulaciju kod insekata
slabije razvijen.
3.3.4. SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD PLATAA (TUNICATA)
Platai imaju sistem za cirkulaciju izgradjen od dva suda
sa dobro diferenciranim zidovima koji idu ka prednjoj strani
tela pa se povijaju. Prednji sud daje ogranke za glaveni
region. Oba suda se granaju u brojne longitudinalne
(uzdune) sudove koji su medjusobno povezani poprenim
sudovima. Tek na krajevima longitudinalni sudovi daju
ogranke koji se otvaraju u uske medjuelijske prostore tj.
mreu lakuna. Kroz ovaj sistem sudova hemolimfa se kree
u oba pravca tj. sudovi funkcioniu i kao arterije i kao
vene. Hemolimfa se kroz sudove potiskuje kontrakcijama
cevastog srca koje lei u perikardu i sagradjeno je od tankog
sloja miia. Srce Tunicata pumpa hemolimfu u oba smera,
ka prednjem delu tela a nakon toga ka zadnjem delu tela.
Ovakva aktivnost sranog miia je omoguena postojanjem
dve grupe predvodnikih elija koje se nalaze na suprotnim
krajevima srca. U predvodnikim elijama se generie
akcioni potencijal iji ritam diktira ritam kontrakcija srca
tj. ritam potiskivanja hemolimfe u odredjenom pravcu. Kada
periferni pritisak hemolimfe poraste, funkciju predvodnika
preuzima grupa elija koja se nalazi na suprotnoj strani
srane cevi i srce se kontrahuje tako da pumpa hemolimfu
u suprotnom smeru. Hemolimfa se kree u oba smera i u
izolovanom srcu kada nema promene pritiska u njemu.
Ukoliko u sredini srca postavimo ligaturu, oba kraja srca
e se kontrahovati nezavisno jedan od drugog. To znai
da je kretanje hemolimfe u oba pravca posledica spontane
aktivnosti predvodnickih elija na oba kraja srca a ne zbog
promene u perifernom pritisku.
3.4. ZATVOREN SISTEM ZA CIRKULACIJU
Efikasniji sistem za cirkulaciju telesnih tenosti u okviru
koga se telesna tenost kree u tzv. kontinualnom sistemu
sudova je zatvoren cirkulatorni sistem. Drugim reima,
Slika 3.4.circulacija kod rakova
2
telesna tenost se u zatvorenom sistemu za cirkulaciju kree
kroz sistem dobro diferenciranih arterijskih i venskih sudova
koji su medjusobno povezani mreom kapilara. Razmena
materija se odvija na nivou kapilara. Tena komponenta krvi
se na nivou kapilara filtrira u intersticijalni prostor, gradei
intersticijalnu tenost tj. limfu. To je tenost, iz koje one usvajaju
hranljive materije i kiseonik, i u koju odaju produkte svoje
aktivnosti. Izdvajanje tenosti, koja predstavlja neposrednu
sredinu u kojoj ive elije, dovelo je do znatne redukcije koliine
fluida koji cirkulie u sistemu. Tako na primer, koliina tenosti
koja cirkulie u otvorenom sitemu iznosi 30% od telesne mase,
dok u zatvorenom sistemu sisara cirkulie tenost koja ini
8% od telesne mase.
Tok krvi u ovom sistemu je omoguen kinetikom energijom
koju generiu kontrakcije srca. Zatvaranje sistema tj. razvoj
areteriola i mree kapilara, vrlo malog dijametra, je znatno
poveao periferni otpor kretanju krvi, to je nuno dovelo
do progresivnog razvoja pulsatornog organa koji svojim
kontrakcijama potiskuje krv.
Tokom filogeneze, razvoj zatvorenog cirkulatornog sistema je
postepeno doveo do razvoja sudova za transport oksigenisane
i dezoksigenisane krvi tj. do odvajanja sistemske od plune
cirkulacije.
U zatvorenom sistemu za cirkulaciju arterijski krvni pritisak
je stabilan, i znatno vii od venskog, i vea je brzina protoka
krvi. Razvijeni su regulatorni mehanizmi koji omoguuju
preraspodelu krvi u telu, usmeravajui je ka aktivnim
organima tj. u pravcu onog organa sa najveim potrebama
za kiseonikom.
U zatvorenom sistemu za cirkulaciju dolo je do razvoja
portnog sistema u odredjenim organima (npr. u bubrezima i
jetri). Za portni sistem odredjenog organa je karakteristino
da se snabdeva venskim krvotokom iz drugog organa (stepen
zasienosti sa kiseonikom je obino 75%). Portni sistem,
omoguava lokalizaciju odredjenih metabolita u cirkulaciji,
tako da oni ne ulaze u optu cirkulaciju tj. ne prolaze kroz srce.
Na primer, jetra prima vensku krv koja je bogata produktima
digestije iz regiona creva, to omoguava metabolizam
potencijalno toksinih substanci i njihovo uklanjanje iz opte
cirkulacije; u mozgu, vena koja nosi krv iz hipotalamusa gradi
portni sistem u adenohipofizi i na taj nain omoguava efikasno
dostavljanje hipotalaminih hormona do elija adenohipofize,
zaobilazei optu cirkulaciju.
Zatvoren sistem za cirkulaciju imaju Cephalopoda, Annelidae,
i Vertebrata.
3.4.1. ZATVORENI SISTEM ZA CIRKULACIJU
KOD BESKIMENJAKA.
Zatvoreni sistem za cirkulaciju kod beskimenjaka se javlja
kod cefalopodnih mekuaca (sipe, hobotnice i njihovi srodnici)
i nekih lankovitih glista (Annelidae). Specifinost njihovog
cirkulatornog sistema je odraz izuzetne aktivnosti ovih
ivotinja, u poreenju sa ostalim predstavnicima njihovog
filuma (koljke i puevi). Pored toga, sipe i hobotnice se odlikuju
i velikom brzinom kretanja, koja je u rangu brzine kretanja
mnogih riba, tako da se mogu svrstati u najaktivnije akvatine
ivotinje.
Cirkulatorni sistem sipa i hobotnica se sastoji od dobro
razvijene mree elastinih arterija i vena, meusobno spojenih
kapilarima. Sipe i hobotnice imaju osnovno srce koje se jo
naziva i sistemsko, kao i dva sporedna pomona srca, koja
se nazivaju branhijalna srca (krna srca). Sistemsko srce je
miogeno, sastoji se od mone muskulozne komore sa zaliscima
koji reguliu ulazak i izlazak telesne tenosti iz srca. Telesna
tenost ulazi u sistemsko srce iz krga, a iz srca se izbacuje u
dve vee arterije (aorte), koje je zatim transportuju do razliitih
tkiva. Prilikom vraanja krvi/hemolimfe putem velikih vena,
a pre ulaska u srce, krv/hemolimfa se usmerava u krge. U
blizini krga se nalaze branhijalna srca koja pumpaju telesnu
tenost u aferentni branhijalni sud. Iz aferentnih branhijalnih
sudova krv/hemolimfa prelazi u kapilare krga, gde se vri
oksigenacija, a zatim se eferentnim branhijalnim sudom vraa
u sistemsko srce. Ovakav sistem za cirkulaciju u velikoj
meri podsea na sistem kod veine riba, ptica i sisara.
Slika 3.5. Sistem za cirkulaciju kod Cephalopoda.

Cirkulatorni sistem sipa i hobotnica fizioloki mnogo vie

podsea na sistem kod kimenjaka nego na sistem kakav se
sree kod srodnih grupa mekuaca (sa otvorenim sistemom
za cirkulaciju). Kod hobotnice Enteorctopus dofleini i
visokoaktivne sipe Loligo pealli krvni pritisak koji stvara
sistemsko srce iznosi 4-5 kPa, a u trenutku kada krv proe
sistemska tkiva i dospe do vena pritisak opada do 1 kPa.
Ovakav gradijent pritiska koji se javlja kod glavonoaca u
velikoj meri podsea na isti kod riba. Otpor koji stvaraju
krvni sudovi prilikom kretanja krvi je relativno visok, slian
onom koji se sree u zatvorenom sistemu za cirkulaciju. Za
ove ivotinje je karakteristian brz protok krvi/hemolimfe
kroz sudove, postojanje visokog otpora kretanju krvi/
hemolimfe, kao i odravanje relativno visokog pritiska u
sistemskim arterijama. Zbog svega navedenog sistem za
cirkulaciiju kod glavonoaca u velikoj meri podsea na isti
kod kimenjaka.
Cirkulatorni sistem kod Annelida je relativno jednostavne
gradje. Sastoji se iz dva longitudinalna suda, dorzalnog i
ventralnog, koja su medjusobno povezana anastomozama.
Dorzalni sud ima funkciju propulzivnog organa, on
peristaltikim pokretima pumpa krv/hemolimfu ka
prednjem kraju tela. Ventralni sud nosi telesnu tenost u
suprotnom pravcu. Sudovi koji povezuju dorzalni i ventralni
sud, takodje, imaju sposobnost kontrakcije, i funkcioniu
kao akcesorna srca.
Slika 3.6. Cirkulacija kod Annelida
Dorzalni sud gigantskog zemljanog crva (Glossoscolex
giganteus) se kontrahuje 6-8 puta u minuti i generie sistolni
pritisak oko 20 mm Hg (2.7 kPa). Ovim kontrakcijama se
krv/hemolimfa ubacuje u 5 pari segmentalnih lateralnih
srca u prednjem delu tela ivotinje. Zahvaljujui kontrakciji
ovih lateralnih srca, pritisak u ventralnom sudu raste i
iznosi 75 mm Hg (10 kPa). Annelide uglavnom diu preko
integumenta, koji je snabdeven mreom kapilara u kojima
se vri oksigenacija/oksidacija respiratornog pigmenta.
3.4.2. ZATVOREN SISTEM ZA
CIRKULACIJU KOD KIMENJAKA.
3.4.2.1. Sistem za cirkulaciju kod riba (Pisces)
Sistem za cirkulaciju kod veine riba je prikazan na slici
(3.7.).
Slika 3.7. Sistem za cirkulaciju i gradja srca kod Teleostea.
Iz srca se krv pumpa prema prednjem delu tela u ventralnu aortu koja dovodi krv
do aferentnih krnih sudova. Krv zatim prolazi kroz krzne kapilare, a potom se
eferentnim krnim sudovima odvodi do dorzalne aorte. Dorzalna aorta dalje odvodi
krv do svih tkiva. Nakon to se izvri razmena gasova u tkivima, krv se vraa u srce
putem vena. Dakle, kod riba koje diu preko krga, kroz srce protie deoksigenisana
krv. Za cirkulatorni sistem riba je karakteristino postojanje hepatinog i bubrenog
portnog sistema.
Srce riba je dobro razvijeno i sastoji se iz etiri odeljka:
venozni sinus (sinus venosus) u koji se prazne velike vene,
pretkomora (atrium), komora (ventriculum) i bulbus, iz koga
polazi ventralna aorta. Kod riba sa hrskaviavim skeletom
(Elasmobranchiata - ajkule, rae) i pluaica (Dipnoa)
bulbus se naziva conus arteriosus, snaan miini organ
koji se kontrahuje zajedno sa komorom, i pomae pumpanje
krvi. Kod riba sa kotanim skeletom (Teleostee) bulbus se
naziva bulbus arteriosus, sastoji se od glatke muskulature
i ne kontrahuje se sa ostalim delovima srca. Verovatno
funkcionie kao elastina komora ija je primarna funkcija
ublaavanje oscilacija u pritisku. Srce riba je automatski

organ. Predvodnike elije, najvee frekvence geneze

akcionih potencijala, se nalaze u venoznom sinusu. Nodalno
tkivo, sporijeg ritma geneze akcionog potencijala se nalazi
u atrioventrikularnom regionu i bulbusu. Srce riba je
inervisano samo parasimpatikim nervnim vlaknima, ija
stimulacija ima kardioinhibitoran efekat.
Meu ribama postoji velika raznovrsnost u veliini i
osobinama srca, koje su u korelaciji sa fizikom aktivnou
ivotinje. Vrste koje su neaktivne i trome imaju relativno
malo srce i nizak nivo sranog rada, dok aktivne vrste imaju
veliko srce i visok srani rad. Interesantno je da neke vrste
tuna i tokom odmora imaju visok nivo sranog rada, koji
je dvostruko vei nego kod drugih riba. Meu ribama tune
imaju i najveu koliinu hemoglobina po jedinici zapremine
krvi.
Nekoliko stotina vrsta riba, su se adaptirale na usvajanje
kiseonika iz vazduha. U veini sluajeva organi za disanje,
preko kojih se usvajaja kiseonik iz vazduha su nastali, od
struktura poput creva, ribljeg mehura, usnih membrana, i
sistema kapilara koji su prvobitno bili ukljueni u sistemsku
cirkulaciju.
Slika 3.7. Razliite organizacije sistema za cirkulaciju u zavisnosti od
respiratorne povrine preko koje se usvaja O
2
.
Kao primer moe da poslui elektrina jegulja Electrophorus
electricus, koja iskljuivo koristi kiseonik iz vazduha. Njene
krge su toliko redukovane da vie nemaju ulogu u usvajanju
kiseonika, te se kiseonik najveim delom usvaja u usnoj
upljini i grkljanu. Unutranjost usne duplje je obloena
izuzetno dobro vaskularizovanim tkivom koje formira
udubljenja i brazde, tako da itava unutranjost podsea
na crveni karfiol. Samim tim, i sistem za cirkulaciju kod
elektrine jegulje je doiveo odreene promene. Aferentni
krvni sud koji dovodi krv u usnu duplju je nastao od krvnog
suda koji je dovodio krv u krge. Eferentni krvni sud koji
nosi oksigenisanu krv iz usne duplje se prazni u vene.
To znai da se u venama i srcu oksigenisana krv iz usne
duplje, kao organa za disanje, mea sa deoksigenisanom
krvlju koja dolazi iz tkiva. Dakle, srce elektrine jegulje,
pumpa meavinu oksigenisane i deokisgenisane krvi kako
u sistemske arterije, tako i u respiratorni organ. Stepen
zasienosti hemoglobina kiseonikom u takvoj krvi nikad ne
prelazi 60-65%, iako je krv koja naputa usnu duplju kod
elektrine jegulje 90% zasiena kiseonikom.
Ribe pluaice
Ribe pluaice imaju sistem za cirkulaciju razliit od riba
koje usvajaju kiseonik iz vazduha na neki od navedenih
naina. Karakteristian primer je afrika pluaica iz roda
Protopterus. Kod ove ribe se razvio sistem za cirkulaciju
koji omoguava znaajno razdvajanje oksigenisane od
deoksigenisane krvi. Plua Protopterusa imaju vensku
mreu krvnih sudova koja se drastino razlikuje od ostalih
vrsta riba koje usvajaju kiseonik iz vazduha (ne preko
plua). Vene od plua vode direktno u levi deo pretkomore
srca, pri emu izbegavaju spajanje sa venama sistemske
cirkulacije. To znai da je krv iz plua anatomski razdvojena
od krvi u sistemskim venama sve do trenutka dok ne
dospe u pretkomoru. Stoga venozni sinus iskljuivo prima
deoksigenisanu krv iz sistemskih vena i usmerava je u desni
deo pretkomore. Srce Protopterusa i ostalih pluaica je
takoe drugaije nego kod ostalih riba. Pretkomora i komora
su delimino, ali ne i kompletno podeljene septom na levi i
desni deo. Conus arteriosus, koji je u obliku uvrnute cevi,
poseduje greben koji delimino deli lumen conusa na dva
posebna kanala. Ventralna aorta je potpuno odsutna kod
riba pluaica, a etiri para aferentnih branhijalnih arterija
polaze neposredno iz prednjeg dela conus arteriosusa,
slino homolognim sudovima kod vodozemaca. Dva od
etiri para aferentnih branhijalnih arterija koje polaze
iz ventralnog dela conus arteriosusa formiraju direktnu
vezu sa dorzalnom aortom. Druga dva para arterija koji
polaze iz dorzalnog dela conus arteriosusa donose krv u
rudimentarne krne lamele i formiraju arterijske krvne
sudove koji nose krv u plua.

Slika 3.7. Krvni sudovi koji dovode krv u respiratorne organe kod
Dipnoa.

3.4.2.2. Sistem za cirkulaciju kod
vodozemaca (Amphibia)
Vodozemci koji diu preko plua imaju dve potpuno odvojene
pretkomore i jednu komoru. Oksigenisana krv iz plua ulazi
u levu pretkomoru, dok preteno deoksigenisana venska
krv ulazi u desnu pretkomoru preko venoznog sinusa.
Na taj nain je obezbeeno odvajanje oksigenisane od
deoksigenisane krvi, sve do ulaska krvi u komoru. Komora
vodozemaca nije prosta upljina, ve poseduje veliki broj
krista i zatoka (uvrata) koje donekle spreavaju meanje
krvi u srcu. Krv se iz komore prazni u kontraktilni conus
arteriosus, a zatim u parne karotidne sistemske i plune
arterije. Kod veine vodozemaca se u unutranjosti konusa
nalazi uvrnuti greben od endotelijalnog tkiva, koji nepotpuno
deli conus arteriosus.
Slika 3.8. Srce abe.
Premda postoji velika raznovrsnost meu vodozemcima,
jasno je da su mnogi od njih, ukljuujui abe i dadevnjake,
sposobni da selektivno distribuiraju krv kroz nepotpuno
podeljen sistem za cirkulaciju. aba Rana catesbeiana
je klasian primer napred navedenog. Kada krv kod ove
abe ulazi u desnu pretkomoru zapreminska koncentracija
kiseonika u krvi je 4.2%, a kada dolazi u levu prekomoru iz
plua koncentracija iznosi 8.6%. Krv koja odlazi u plune
arterije sadri 4.4 zapreminska procenta kiseonika, dok krv
u sistemskim arterijama ima 8.0% kiseonika. Ovi podaci
govore da 91% krvi iz plunih vena preko srca odlazi u
sistemske arterije, dok 84% sistemske venske krvi dospeva
u plune arterije. Iz ovog primera vidimo da kod vodozemaca
postoji visok stepen selektivne distribucije oksigenisane
i deoksigenisane krvi, to omoguava efikasni transport
kiseonika kod ovih organizama. Drugim reima, kod aba
funkcionie dvostruka cirkulacija.
Slika 3.9. Organizacija sistema za cirkulaciju kod abe.
Koa vodozemaca je veoma znaajan respiratorni organ,
pa cirkulacija u koi zasluuje posebnu panju. Plune
arterije (arterije pulmocutaneus) pored toga to vode krv
do plua, istovremenu daju ogranke za kou . To znai da
se deoksigenisana krv pumpa ne samo u plua nego i u
kou. Vene koje polaze iz koe se spajaju sa sistemskim
venama, i ulivaju u sinus venosus. Sinus venosus i desna
pretkomora primaju meovitu tj. preteno deoksigenisanu
krv. Kada aba roni, nema razmene gasova preko plua, koa
preuzima ulogu jedinog respiratornog organa i sistemska
cirkulacija prema koi je poveana. Kao rezultat ovakvog
preusmeravanja, meovita venska krv koja se vraa u srce
nosi vie kiseonika.
Srce abe poseduje sistem za automatsku genezu i provodjenje
akcionog potencijala sa predvodnikim tkivom najveeg ritma
smetenim u venoznom sinusu. Takodje, rad srca moe biti
modulisan parasimpatikim (inhibitorna) i simpatikim
(stimulatorna) vlaknima vegetativnog nervnog sistema.

3.4.2.3. Sistem za cirkulaciju

kod gmizavaca (Reptilia)
Kod gmizavaca se gubi conus arteriosus i arterije polaze
direktno iz komore. Kod kornjaa, zmija i gutera komora je
obino nepotpuno podeljena miinim grebenima i septama
u tri manje komore. Obzirom da je srce jednokomorno,
za oekivati je da dolazi do meanja deoksigenisane i
oksigenisane krvi. Meutim, brojne studije su pokazale
da ovi organizmi ispoljavaju visok stepen selektivne
distribucije krvi (na primer, plune arterije primaju
iskljuivo deoksigenisanu krv). Taan mehanizam ovakve
distribucije nije u potpunosti obajanjen i ini se da varira
od grupe do grupe.
Kornjae, zmije, guteri i vodozemci spadaju u grupu
organizama koji mogu da prekidaju disanje za odredjeno
vreme. Tokom ovog perioda nepotpuno pregraeno srce
im omoguava usmeravanje krvi na takav nain da se
cirkulacija sinhronizuje sa ciklusima disanja. U sutini,
ovi organizmi redistribuiraju tok krvi koja prolazi kroz
centralnu cirkulaciju tako da poveavaju ili smanjuju priliv
krvi u plua. Obino ovi organizmi poveavaju tok krvi u
plua za vreme perioda kada koriste atmosferski kiseonik,
a smanjuju za vreme perioda ronjenja.
Meu gmizavcima iz grupe Crocodylia komora je kompletno
podeljena septumom na dva dela (komore). Meutim, to ne
znai da je njihovo srce slino srcu ptica i sisara. Naprotiv,
postoje velike razlike. Ovi gmizavci imaju dve sistemske
aorte: levi aortin luk potice iz desne komore i prima
deoksigenisanu krv, a desni aortin luk potie iz leve komore.
Dve aorte su neposredno u osnovi povezane otvorom koji
se naziva foramen Panizza (Panieov otvor). Plune aterije
polaze iz desne kmore. Funkcionalne studije su pokazale da
srce krokodila i srodnih vrsta praktino ispoljava savrenu
selektivnu distribuciju oksigenisane i deoksigenisane krvi.
Deoksigenisana krv iz sistemskih vena dolazi u desnu
pretkomoru, iz nje u desnu komoru, a zatim se dominantno
pumpa u plune arterije. Ovakvu selektivnost omoguuje
i prisustvo zalistaka, kao i odnos pritisaka i otpora toku
krvi u srcu (plune arterije su veeg lumena, dakle pruaju
manji otpor kretanju krvi), koji zajedno onemoguuju
ulazak deoksigenisane krvi iz desne komore u sistemske
aorte. Kada ivotinja roni, cirkulacija se menja: priliv krvi
u plua se smanjuje i preusmerava u levi aortin luk. Ovo
preusmeravanje omoguava da cirkulacija potpuno zaobidje
plua u periodu kada je ivotinja pod vodom.
3.4.2.4. Sistem za cirkulaciju kod ptica (Aves) i sisara
(Mammalia)
Odvajanje puteva oksigenisane i deoksigenisane krvi tj.
odvajanje sistemskog od plunog krvotoka je potpuno kod
ptica i sisara. Funkcionalna posledica potpunog odvajanja
dva krvotoka je mogunost postojanja razliitih pritisaka u
sistemskoj i plunoj cirkulaciji. Otpor koji arteriole i kapilari
pruaju kretanju krvi kroz plunu cirkulaciju je znatno
manji od otpora u sitemskoj cirkulaciji, tako da je pritisak
krvi u plunoj cirkulaciji samo mali deo pritiska koji se
generie u sistemskoj cirkulaciji. Cirkulatorni sistem ptica i
sisara je u osnovi vrlo slian, iako postoje izvesne anatomske
razlike. Na primer, sisari su zadrali levi aortin luk, dok
ptice imaju desni aortin luk. Fizioloki znaajna razlika se
odnosi na renalni potralni krvotok koji su zadrale ptice,
a nema ga kod sisara. Naime, bubrezi svih kimenjaka
sa izuzetkom sisara, primaju vensku krv iz zadnjeg dela
tela tj. imaju razvijen bubreni portni sistem. Ova razlika
je znaajna za razumevanje funkcije bubrega koja e biti
objanjena kasnije.
Slika 3.10. Tok krvi kroz srce krokodila.
Kada ivotinja udie atmosferski vazduh, krv iz desne komore tee u plunu
arteriju. Pritisak koji se generie u desnoj komori tokom sistole nije naroito
visok tj. nii od pritiska u levom aortinom luku, tako da je zalistak izmedju
desne komore i leve aorte zatvoren. Krv se iz leve komore uglavnom pumpa
u desni aortin luk; neto krvi moe da dospe u levu aortu preko foramena
Panie. Kada ivotinja roni, promene u pritisku tokom sistole desne komore
dovode do otvaranja zaliska izmedju desne komore i levog aortinog luka,
tako da se deo krvi kontrakcijom desne komore, pumpa u levu aortu i time
zaobilaze plua. Na ovaj nain, nekompletno podeljena cirkulacija kroz srce,
omoguava smanjen priliv krvi u plua dok ivotinja roni.

Slika 3.11. Organizacija sistema za cirkulaciju kod sisara i ptica.

Srce ptica i sisara se sastoji od pretkomore koja je podeljena
na levu i desnu, i snane miine komore, koja je takoe
podeljena na levu i desnu polovinu. Krv iz plua preko
plunih vena ulazi u levu pretkomoru, a zatim u levu
komoru, iz koje se izbacuje u aortu, koja daje ogranke
za glavu, ruke, abdomen i ostale regione tela, kao i za
sam miokardijum (koronarna cirkulacija). Izmeu leve
pretkomore i komore srca se nalaze zalisci (bikuspidalni
zalistak ili mitralni) koji se sastoje od vezivnog tkiva
prekrivenog endotelijalnim tkivom, a sline strukture se
javljaju i izmeu leve komore i aorte. Ovi zalisci usmeravaju
krv u jednom smeru, spreavajui vraanje krvi prilikom
kontrakcije komore. Nakon to krv ue u aortu rasporeuje
se po sistemskim tkivima, da bi se vratila u srce preko
venskog sistema (velikih upljih vena). Iz upljih vena krv
prvo ulazi u desnu pretkomoru, a zatim i u desnu komoru.
Funkcija desnog srca je pumpanje krvi kroz plunu
cirkulaciju, odnosno usmeravanje krvi u plune arterije
koje nose deoksigenisanu krv u plua. I u ovom procesu
uestvuju zalisci, postavljeni izmeu desne pretkomore i
komore (trikuspidalnih zalisaci), kao i izmeu komore i
pulmonarnog stabla (pulmonarni ili semilunarni zalistak),
koji spreavaju vraanje krvi u suprotnom smeru.
3.4.2.4.1. Srani ciklus
Razdoblje od zavretka jedne kontrakcije srca do zavretka
druge kontrakcije naziva se srani ciklus. Srani ciklus
zapoinje kada se u sinoatrijalnom (SA) voru generie
akcioni potencijal. Zbog karakteristika provodnog sistema
koji vodi impuls iz pretkomora u komore, impuls prolazi kroz
komore za 1/10 sekunde kasnije nego kroz pretkomore.
Slika 3.13. Sistem za genezu, provodjenje impulsa i irenje depolarizacije
krozsrcesisara.
To omoguava da se pretkomore kontrahuju pre komora
i ubace krv u komore pre nego to se komore ponu
kontrahovati. Prema tome, pretkomore pumpaju krv u
komore, a komore zatim svojom kontrakcijom generiu
glavninu sile koja pokree krv kroz sistem krvnih sudova.
Srani ciklus obuhvata dve faze: relaksacije (dijastole) i
kontrakcije (sistole). Za vreme dijastole srane upljine se
pune krvlju, a u sistoli srce izbacuje krv dalje u arterije.
Analizom pritisaka i kretanja krvi tokom ova dva perioda
moe se razumeti rad srca kao pumpe. Kao primer moe
da nam poslui levo srce kod oveka (leva pretkomora i
komora). Slika 3.12. Srcesisara.

Slika 3.14. Srani ciklus

Odnos EKG zapisa i sranog ciklusa. Na slici su prikazana
deavanja u toku sranog ciklusa: gornja kriva pokazuje
EKG; sledee tri promene pritiska u aorti, levoj pretkomori i
levoj komori; trei dijagram pokazuje promene u volumenu
komore; i etvrti protok krvi kroz ventrikul. Uporedimo
li EKG zapis sa krivom koja prikazuje promene pritiska
u pretkomori videemo da P talas, koji je odraz irenja
depolarizacije po miokardu pretkomore, predhodi sistoli
pretkomore. Ova depolarizacija traje 0.15 sekundi, a u
0.16 sekundi depolarie se komora tj. pojavljuje se QRS
kompleks (komorni kompleks) i zapoinje sistola komore.
Ovo zakanjenje omoguava pretkomori da ubaci krv u
komoru pre nego to one zaponu kontrakciju. T talas
pokazuje repolarizaciju komore i nastaje neto pre nego to
se zavri sistola komore. PQ interval u EKG zapisu (vreme
od poetka P talasa do poetka Q talasa) priblino odgovara
vremenskom razdoblju izmedju sistole atrijuma i poetka
sistole komore. QT interval (vremensko razdoblje od Q talasa
do kraja T talasa) je obino neto krai od ukupnog trajanja
sistole.
Pretkomora kao pumpa. Krv iz velikih vena neprekidno
tee u pretkomoru, prolazi kroz predkomoru, tako da oko
70% krvi stigne u komoru pre nego to se pretkomora
kontrahuje. Kontrakcijom pretkomore, u komoru, se ubacuje
preostalih 30% krvi. Analizom zapisa promene pritisaka
u pretkomori mogu se videti 3 karakteristina talasa:
talas a nastaje usled kontrakcije pretkomore i pokazuje
promenu pritiska od 7-8 mmHg (u desnom 4-6 mmHg);
talas c nastaje jednim delom zbog toga to se neto krvi
za vreme kontrakcije komore vraa nazad u pretkomore
(regurgitacija), a delom to se AV zalisci, koji su se zatvorili,
izbouju u pretkomore usled porasta pritiska u komori;
talas v nastaje zbog nakupljanja krvi u pretkomori, koja
pristie iz velikih telesnih vena tokom sistole komore (AV
zalisci su zatvoreni). Kada se zavri kontrakcija komore
AV zalisci se otvaraju i krv istie u komore, pa i v talas
nestaje.
Komora kao pumpa. Nakon zavretka sistole komore
u pretkomori se nakupila velika koliina krvi, koja kad
pritisak u komori padne i otvore se AV zalisci, utie u
komoru. To je razdoblje brzog punjenja i odgovara prvoj
treini dijastole. Za vreme druge treine dijastole u komoru
utie mala koliina krvi tj. krv koja i dalje pristie iz vena,
protie kroz pretkomoru i dospeva u komoru. Ova faza se
naziva dijastaza. U toku zadnje treine dijastole, sistolom
pretkomore u komoru se ubacuje preostalih 30% krvi.
Kada komora pone da se kontrahuje, pritisak unutar
komore vrlo brzo prevazilazi onaj u pretkomori to dovodi
do zatvaranja AV zalistka. Potrebno je da prodje 0.02-0.03
sekunde da pritisak u komori poraste iznad pritiska u aorti
(ili areteriji pulmonalis) iI da dodje do otvaranja semilunarnog
zalistka i izbacivanja krvi u aortu. Ovaj interval kada su
oba zalistka zatvorena a komora se kontrahuje ali jo uvek
nema izbacivanja krvi se naziva razdoblje izometrijske
kontrakcije. Kada se pritisak na uu aorte povea iznad
80 mmHg (na uu plune areterije iznad 8 mmHg) otvorie
se semilunarni zalistak i zapoee izbacivanje krvi u aortu.
Komora se napola isprazni za vreme 1/4 sistole komore, a
preostala krv se isprazni u naredne 3/4 sistole. U toku zadnje
etvrtine (ili zadnje petine) sistole komore, krv gotovo uopte
ne tee u aortu, iako i dalje traje kontrakcija komore. Ovaj
period se naziva protodijastola. Usled relaksacije miokarda

pritisak u komori pada ispod onog u aorti, to dovodi do

zatvaranja semilunarnog zalistka. U toku sledeih 0.03-
0.06 sekundi relaksacija miokarda komore se nastavlja,
pritisak i dalje opada, a kada padne na vrednost ispod
pritiska pretkomore AV zalistak se otvara i zapoinje novi
ciklus punjenja komore.
Zapremina krvi koja se izbaci iz srca u arterije po jedinici
vremena se naziva minutni volumen srca. Minutni volumen
srca je rezultat brzine rada srca i zapremine krvi koja se
ispumpa po sranom ciklusu i naziva se udarni volumen.

..2..2. Vaskularni sistem kod ptica i sisara.
Kao to je ve spomenuto, krvotok ptica i sisara se moe
podeliti na dva odvojena dela. Deoksigenisana krv ulazi
u desnu polovinu srca preko velikih upljih vena, a zatim
se iz desne komore pumpa u plua, gde se obavlja proces
razmene gasova. Oksigenisana krv iz plua preko plunih
vena ulazi u levu polovinu srca. Ovakav tok krvi se naziva
mali ili pluni krvotok. Iz leve komore srca krv se putem
aorte rasporeuje po svim tkivima organizma. Iz tkiva se
krv skuplja u velike vene i odnosi u desnu polovinu srca.
Ovakav tok krvi se naziva veliki ili sistemski krvotok.
Struktura krvnih sudova. Za sve kimenjake zajedniko je
da su svi tipovi krvnih sudova sa unutranje strane obloeni
jednim slojem epitelijalnih elija koji se naziva vaskularni
endotel. elije endotela ostvaruju direktan kontakt sa krvlju
i stoga poseduju mnoge funkcije. Neke od njih sekretuju
razne materije, poput prostaglandina, prostaciklina ili
azot oksida, koje uestvuju u vanim procesima, kao to
je kontrakcija i relaksacija muskulature krvnih sudova.
Neke od njih, s druge strane, mogu da sintetiu hormone
od njihovih prekursora. Mnogi endokrinolozi veruju da
vaskularni endotel predstavlja jednu od najveih endokrinih
struktura u organizmu kimenjaka.
ARTERIJE Sve velike arterije imaju debeo zid izgraen
od glatke muskulature sa mnogo elastinih i kolagenih
vezivnih vlakana. Ovakva histoloka graa arterija
omoguava transport krvi od srca do perifernih tkiva
pod velikim pritiskom. Elastinost obezbeuje dve vane
hidrodinamine funkcije: 1) otklanjanje oscilacija u pritisku
i 2) odravanje rezervoara pritiska izmeu sistola. Ukoliko
bi srce izbacivalo krv u rigidne i neelastine sudove krvni
pritisak u arterijama bi oscilirao gore-dole sa svakom
kontrakcijom i relaksacijom srca. Sreom, arterije su
elastine i ire se kada primaju krv od srca. Na raun
irenja u zidu arterija se stvara potencijalna energija koja
se oslobaa za vreme dijastole. Na taj nain se izmeu dve
kontrakcije odava pritisak u velikim arterijama i smanjuju
varijacije u arterijskom pritisku.
Arterije postaju manje a njihovi zidovi tanji kako se granaju
ka periferiji organizma. Na kraju arterije predaju mrei
mikroskopski sitnih krvnih sudova koja se nalazi u svim
organima i tkivima a naziva se mikrocirkulatorna mrea.
Ova mrea se sastoji od tri tipa krvnih sudova: arteriola,
kapilara i venula.
ARTERIOLE Iako sitne, imaju istu strukturu kao i
arterije. Zid arteriola se sastoji od glatkog miinog tkiva i
vezivnog tkiva. Moe se rei da je zid arteriola veoma bogat
ovim tipovima tkiva, tako da je u poreenju sa njihovim
dimenzijama ak relativno debeo. Na primer, prenik
lumena arteriola je oko 30 m, dok je debljina zida oko 20
m. Glatka muskulatura u zidu arteriola igra znaajnu
ulogu u vazomotornoj kontroli. Pri kontrakciji i relaksaciji
glatke muskulature menja se prenik krvnog suda i time
se menja brzina protoka krvi kroz kapilarnu mreu. Od
arteriola krv odlazi u kapilare. Na mestu odvajanja kapilara
nalazi se prekapilarni sfinkter, izgradjen od krunih glatkih
miia, koji mogu da kontroliu kretanje kroz kapilarnu
mreu. Mrea kapilara spaja arteriole i venule, medjutim
prelazak krvi iz arteriole u venulu moe biti i direktan,
preko arterio-venskih anastomoza. Zid kapilara se sastoji
samo od vaskularnog endotela jednog sloja ploastih
elija koje naleu na spoljanju bazalnu membranu. Zid
kapilara je veoma tanak i porozan u izvesnoj meri, te su
kapilari mesta razmene gasova i drugih materija izmeu
krvi i tkiva.
Slika 3.15. Mrea kapilara.
KAPILARNA MREA Sastoji se od velikog broja kapilara
koji se granaju izmeu elija i tkiva. Lumen kapilara je esto
takvih dimenzija da jedva omoguava prolazak eritrocita
0
u nizu jedan za drugim. Gustina kapilarne mree varira
meu tkivima. Najgua je u skeletnoj muskulaturi,
miokardu i mozgu. U ovim tkivima povrina za razmenu
gasova i drugih materija koju obezbeuje kapilarna mrea
je zapanjujua. Kubni centimetar skeletne muskulature
ili sranog miia moe da sadri 10-20 metara kapilara.
Takoe, mogue je formiranje novih kapilara, ali i nestanak
starih za vreme aklimatizacije, starenja ili bolesti. Kapilarna
mrea odvodi krv u venule, male krvne sudove sa tankim
zidom koji sadri vezivno i miino tkivo. Mrea kapilara
nema iste ultrastrukturne karakteristike u svim organima.
U zavisnosti od kontinuiteta endotelnih elija i bazalne
membrane, razlikuju se tri tipa kapilara: kontinualni,
fenestrirani i sinusoidni kapilari.
Kontinualni kapilari, imaju u zidu bazalnu membranu
i kontinualan niz endotelnih elija. Izmedju susednih
endotelnih elija nalaze se prostori siroki oko 10 nm
ispunjeni tzv. medjucelijskim cementom. Kapilari ovog
tipa se nalaze u miiima, koi, nervnom sistemu,
pluima, vezivnom i masnom tkivu. Fenestrirani kapilari
su izgradjeni od endotelnih elija izmedju kojih se nalaze
fenestre tj. prostori dijametra 50-60 nm. Postojanje
fenestri omoguava brzu razmenu materija. Fenestrirani
kapilari se nalaze u egzokrinim i endokrinim lezdama,
tkivima koja vrse apsorpciju i bubrenim glomerulima.
Karakteristika sinusoidnih kapilara je da imaju velike
intracelularne prostore izmedju endotelnih elija (preko 100
nm) i diskontinualnu bazalnu membranu. Intracelularne
pukotine omoguavaju razmenu velikih proteinskih
molekula i elijskih elemenata kao to su eritrociti. Nalaze
se u kosnoj sri, slezini i jetri. Dakle, tip kapilara koji je
zastupljen u pojedinim organima je povezan sa specifinom
funkcijom organa. Kapilari su odgovorni i za postojanje
tzv. krvno-tkivnih barijera. Tako na primer, zahvaljujui
odredjenoj strukturi kapilara u CNS, postoji krvno-modana
barijera koja je od sutinskog znaaja za funkciju CNS, tako
to ga titi od perifernih uticaja. Takodje, postojanje krvno-
testikularne barijere, obezbedjuje mikrosredinu neophodnu
za odvijanje spermatogeneze a istovremeno spreava prodor
produkata elijske deobe u optu cirkulaciju.
VENE Krv se iz venula do srca odvodi sistemom venskih
sudova. Obzirom da krvni pritisak opada kako krv naputa
mikrocirkulatornu mreu, zid vena ne mora da se opire
visokom pritisku, i otuda je tanak u poreenju sa onim
kod arterija. Vene poseduju pasivne jednosmerne zaliske.
Ovi zalisci su listaste tvorevine tkiva oblikovane tako da
omoguuju neprekidan tok krvi ka srcu, a spreavaju
obrnut tok. Pritisak krvi koji generie srce se u izvesnoj
meri zadrava u venama, to takoe pomae kretanju krvi
ka srcu. Jo jedna sila koja u znaajnoj meri potpomae
tok krvi u venama je sila koja nastaje kontrakcijama
skeletne muskulature. Prilikom kontrakcije miia dolazi
do kompresije zida vena i zadravanja krvi u okolnim
venama. S`obzirom da venski zalisci spreavaju vraanje
krvi tj. favorizuju kretanje krvi kroz vene samo u jednom
smeru, rezultat rada skeletne muskulature je kretanje krvi
ka srcu.
Funkcija krvnih sudova. U pogledu funkcije krvni sudovi
se mogu podeliti u nekoliko kategorija.
Krvni sudovi visokog pritiska odravaju visok pritisak i
na taj nain definiu visinu pritiska u arterijskom sistemu.
To su aorta i arterije veeg dijametra.
Krvni sudovi stabilizatori pritiska pruaju otpor kretanju
krvi i na taj nain odravaju nivo arterijskog krvnog pritiska.
To su arterije manjeg dijametra i arteriole.
Krvni sudovi usmerivai kapilarnog krvotoka su arteriole,
metaarteriole i prekapilarni sfinkteri (koji broj funkcionalnih
kapilara).
Krvni sudovi za razmenu materija su kapilari.
Krvni sudovi za akumulaciju su vene manjeg dijametra
i venule koje imaju sposobnost da promenom dijametra
nakupljaju krv.
Krvni sudovi za vraanje krvi u srce vene veeg dijametra
i velike telesne vene (uplje vene) kojima se krv vraa u
desnu pretkomoru.
Krvni sudovi za povezivanje (antovanje) povezuju
arteriole i venule ili arterije i vene, tako to se zaobilazi
mrea kapilara.
Resorptivni sudovi su limfni sudovi (limfni kapilari i limfni
sudovi) u koje se reapsorbuju proteini i viak intersticijalne
tenosti i tako transportuju nazad u krv.
..2... Pritisak, otpor i tok krvi
u sistemu za cirkulaciju
Krvni pritisak nastaje radom srca ili aktivnou nekog
miinog organa koji dovodi do kretanja krvi kroz sistem
krvnih sudova. Krvni pritisak predstavlja veliinu
koja opisuje za koliko je pritisak krvi vei od pritiska u
spoljanjoj sredini. Izraava se u u kilopaskalima (kPa) ili
u milimetrima ivinog stuba (mmHg), to je uobiajeno u
medicini. Kada kaemo da je krvni pritisak 10 kPa ili 75
mmHg to znai da je krvni pritisak vei za 10 kPa ili 75
mmHg od pritiska spoljanje sredine koji okruuje ivotinju.
U arterijama krvni pritisak pada i raste za vreme sranog
ciklusa. Najvei pritisak se javlja za vreme sistole srca i
naziva se sistolni pritisak, dok se najnii javlja za vreme
relaksacije srca i naziva se dijastolni pritisak.
Pored pritiska koji se javlja kao posledica sranog rada,
optem pritisku u krvnim sudovima doprinosi i hidrostatiki
1
pritisak. Zbir dva napred navedena pritiska predstavlja
totalni pritisak u krvnim sudovima. Zbog postojanja
hidrostatikog pritiska krvni pritisak raste u krvnim
sudovima koji se nalaze dalje ispod srca. Tako, na primer,
kod osobe koja stoji krvni pritisak je mnogo vei u nogama
nego u aorti. S druge strane, u krvnim sudovima koji se
nalaze iznad srca krvni pritisak je mnogo manji i smanjuje
se za 10 mmHg na svakih 13 cm iznad srca u krvnim
sudovima vrata i glave.
Kretanje krvi kroz krvne sudove se obavlja pre zahvaljujui
ukupnoj energiji fluida nego zbog razlike pritisaka. Ova
ukupna energija se sastoji iz tri razliite forme energije:
1) energija koja nastaje kao posledica sranog rada, pri
emu dolazi do formiranja potencijalne energije krvi; 2)
kinetika energija same krvi; 3) potencijalna energija koja
nastaje usled poloaja tela u Zemljinom gravitacionom polju.
Karakterisitan primer uticaja ukupne energije fluida na
kretanje krvi je kretanje krvi od aorte u arterije nogu. Samo
na osnovu razlike u pritiscima za oekivati je da krv tee iz
nogu u aortu, zbog postojanja hidrostatikog pritiska koji je
u arterijama nogu vei za 10 kPa. Meutim, to se ne deava,
jer pored potencijalne energije koju stvara samo srce, a
koja je vea u aorti nego u arterijama nogu, od presudnog
znaaja je i potencijalna energija koju stvara poloaj tela
u odnosu na Zemljino gravitaciono polje. Krv u aorti ima
mnogo veu potencijalnu energiju poloaja nego arterije
nogu. Uzimajui sve ovo u obzir, ukupna energija fluida u
aorti je vea nego u nogama to dovodi do kretanja krvi u
pravcu aorta-arterije nogu.
Brzina kretanja krvi kroz krvne sudove predstavlja onu
zapreminu krvi koja protee u odreenom vremenskom
periodu kroz odreenu povrinu i izraava se u ml/min.
Ona zavisi od razlike u pritiscima koji vladaju na krajevima
kvnog suda, lumena i duine krvog suda, kao i od viskoznih
osobina krvi ili telesne tenosti. Ovaj zakon se naziva
Poiseuille-ov zakon ili Hagen-Poiseuille-ov zakon, po Jean
Poiseuille-u (1797-1869) i Gotthilf Hagen-u (1797-1884).
Q=P/R ; Q tok krvi kroz krvni sud, P
gradijent pritiska u krvnom sudu, R- otpor
Prema ovom zakonu, ako se povea razlika u pritiscima na
krajevima krvog suda doi e i do poveanja brzine kretanja
krvi. Takoe, poveanjem viskoznosti krvi smanjuje se brzina
protoka iste. Poiseuille-ov zakon je primenjiv na jednostavne
fluide, kao to je proticanje vode kroz tvrde cevi koje se
ne granaju. Meutim, krv nije jednostavni fluid jer sadri
suspendovane elijske elemente i protie kroz krvne sudove
koji ne predstavljaju rigidne, ve elastine tvorevine. Bez
obzira na ovo, pokazano je da se Poiseuille-ov zakon moe
primenti na kretanje krvi kroz krvne sudove, jer prilikom
miine kontrakcije dolazi do promene radijusa krvnog suda
usled pritiska to uslovljava i promenu u brzini kretanja
krvi. Jo jedan inilac se mora uzeti u obzir kada se govori
o kretanju krvi kroz krvne sudove, a to je otpor kretanju
krvi. Ukoliko se otpor kretanju krvi kroz krvne sudove
povea paralelno dolazi do smanjenja brzine proticanja krvi
kroz te krvne sudove. Koristei Poiseuille-ov zakon moemo
zakljuiti da je otpor obrnuto proporcionalan etvrtom
stepenu radijusa krvnog suda. To znai da sa smanjenjem
radijusa krvnog suda za pola dolazi do poveanja otpora
kretanju krvi za faktor 16.
Ako se tenost kree ravnomerno i bez turbulencija kroz
krvni sud, ona se kree u slojevima (laminama) koji se
razlikuju prema brzini kretanja krvi. Ovakav tip kretanja
se naziva laminarno kretanje. Sloj krvi koji se nalazi u
kontaktu sa krvnim sudom se uopte ne kree ili se kree
jako sporo, dok se krv u slojevima koji idu ka centru krvnog
suda sve bre i bre kree kako je sloj blii centru. Poto se
slojevi kreu razliitom brzinom izmeu dva sloja u kontaktu
javlja se odreeno trenje. Stepen trenja zavisi delimino od
dimenzija krvnog suda, ali i od osobina tenosti, pre svega
viskoznosti.
Slika 3.16. Laminarno kretanje krvi kroz krvni sud
Viskoznost predstavlja odsustvo ili prisustvo trenja izmedju
dva sloja u kontaktu koji se kreu razliitim brzinama.
Tenosti koje se odlikuju velikim trenjem su vrlo viskozne
i ispoljavaju tzv. sirup viskoznost. Usled meusobnog trenja
slojeva krvi dolazi do gubitka kinetike energije tokom
kretanja krvi kroz krvni sud, to dovodi i do pada pritiska
2
na kraju tog suda. Pritisak na poetku krvnog suda koji
se formira radom srca predstavlja potencijalnu energiju
kretanja krvi. Jedan deo te energije se konvertuje u kinetiku
energiju - energiju koja omoguava sam proces kretanja
krvi. Tokom kretanja krvi, usled trenja koje se javlja kao
posledica laminarnog toka krvi, jedan deo kinetike energije
se gubi kao toplota kako bi se prevazilo trenje. Deo pritiska
se konvertuje u toplotu i stoga krv koja izlazi iz krvnog
suda ima manji pritisak nego ona na ulasku u isti. Gubitak
pritiska je razliit za razliite krvne sudove. Kod nekih je
veoma mali (radijalna arterija u zglobu ima za samo 0.5 kPa
nii pritisak od aorte), dok je kod nekih krvnih sudova pad
pritiska mnogo vei, to ukazuje na velike trokove kretanja
krvi kroz takve sudove.
Krvni pritisak koji se odrava u sistemskoj cirkulaciji kod
ptica i sisara je najvei u ivotinjskom carstvu. Potreba za
visokim pritiskom kod ovih ivotinja je nastala kao odgovor na
povecan otpor u krvnim sudovima. Otpor kretanju krvi kroz
sistemsku cirkulaciju je velik. Da bi odrali visoku brzinu
kretanja krvi uprkos velikom otporu, ptice i sisari moraju
da stvore visok krvni pritisak u sistemskim arterijama.
Prema Poiseuille-ovoj jednaini, krvni sudovi malog radijusa
prave najvei otpor kretanju krvi. Kod zatvorenog sistema
za cirkulaciju svako tkivo je gusto protkano mikroskopski
sitnim krvnim sudovima kroz koje krv mora da proe. Ovi
sitni krvni sudovi stvaraju veliki otpor.
Krv iz srca preko aorte dospeva do svih veih arterija sa vrlo
malo gubitaka u pritisku. Prilikom kretanja kroz arteriole
i kapilare dolazi do znaajnijeg gubitka pritiska, jer ovi
krvni sudovi imaju male radijuse. Na kraju, prilikom ulaska
krvi u mikrocirkulaciju tkiva, srednja brzina kretanja krvi
drastino opada. Iako svaki pojedinani kapilar ima veoma
mali popreni presek, njihov zbirni popreni presek je veoma
velik, obzirom na brojnost kapilara, i daleko prevazilazi
popreni presek aorte. Kapilari su veoma kratki, manje od 1
mm u duinu, tako da krv kroz njih mora da prolazi veoma
sporo, kako bi stigla da se izvri razmena materija na nivou
kapilara. U venskom delu sistemski pritisak je mali, kao i
otpor krvnih sudova. Pritisak koji je stvorila leva komora
srca se najveim delom izgubio u vidu toplote do trenutka
kada krv iz upljih vena pree u desnu pretkomoru.
Za razliku od sistemske, pluna cirkulacija je mnogo kraa
i ne poseduje arteriole. Iz tog razloga je otpor u plunoj
cirkulaciji mnogo manji nego u sistemskoj, a samim tim
je i arterijski pritisak mnogo manji. Na primer, pritisak u
plunim arterijama, koji nastaje radom desne komore, je
oko 1.9 kPa, nasuprot 12.7 kPa u aorti. Takoe, razmena
gasova u pluima zahteva da pluni kapilari budu u tesnom
kontaktu sa prostorom ispunjenim vazduhom. Ukoliko bi u
plunoj cirkulaciji postojao sistem visokog pritiska i visokog
otpora krvnih sudova, dolo bi do izlaska tenosti iz kapilara,
koja bi napunila plune alveole i spreavala razmenu gasova.
Do ovoga ne dolazi, zato to je pluna cirkulacija sistem
niskog pritiska. Samo u odreenim patolokim stanjima
moe doi do poveanja pritiska i izlaska tenosti u plune
alveole, to se naziva pluni edem.
..2... Regulacija toka krvi
Kod kimenjaka je dolo do razvoja viestrukih regulatornih
mehanizama kardiovaskularnog sistema. Ovi mehanizmi
omoguuju redistribuciju krvi u organizmu, u zavisnosti od
potreba, a time i povean ili smanjen gubitak toplote.
Regulacija protoka je omoguena promenom srane
aktivnosti, promenom dijametra krvnih sudova (uglavnom
arteriola) tj. otpora koji oni pruaju protoku krvi, i promenom
kapaciteta venskih sudova tj. koliine krvi u venama.
Tabela 3.1. Faktori koji utiu na regulaciju toka krvi
Vazokonstrikcija Vazodilatacija
Lokalni faktori
lokalnetemperature CO
2
iO
2
K
+
,adenozina,laktata
lokalnepH
lokalnetemperature
Produkti endotela
Endotelin-1 NO
Serotonin, lokalno produkovan iz
trombocita
Kinini
Tromboksan A
2
Prostaciklini
Hormoni
Adrenalin (sa izuzetkom skeletne
muskulature i jetre)
Adrenalin u skeletnoj muskulaturi i jetri
Noradrenalin CGRP
AVP SupstancaP
Angiotenzin II Histamin
Inhibitor Na
+
-K
+
ATP-aze u cirkulaciji ANP
NeuropeptidY VIP
Neuralni faktori
odailjanje iz noradrenerginih
vazomotornih nerava
odailjanje iz noradrenerginih
vazomotornih nerava
Aktivacija holinerginih vlakana u
skeletnoj muskulaturi

Slika 3.17. Vazodilatacija posredovana NO poreklom iz endotelnih celija

.
Promena otpora kretanju krvi se ostvaruje kontrakcijom
ili relaksacijom krvnih sudova tj. vazokonstrikcijom i
vazorelaksacijom. Dijametar arteriola se delimino regulie
mehanizmima autoregulacije tj. sposobnosu odredjenog
tkiva da regulie sopstveni protok krvi. U aktivnim tkivima
tok krvi je ubrzan, zahvaljujui lokalno produkovanim
metabolitima koji imaju vazodilatatorni efekat, signalnim
molekulama poreklom iz endotela, vazoaktivnim
substancama iz opte cirkulacije, kao modulacijom
aktivnosti nervnih vlakana koja inerviu arteriole. Tabela
3.1. sadri sumaran prikaz faktora koji reguliu protok
krvi kroz odredjeno tkivo.
3.4.2.4.5. Razmena tenosti na nivou kapilara
U kapilarima, kao i u intersticijalnom prostoru se nalazi
tenost: krvna plazma unutra i ekstracelularna tenost sa
spoljanje strane krvnog suda (intersticijalna tenost). Srednji
krvni pritisak u kapilarima je obino vei od hridrostatikog
pritiska ekstracelularne tenosti oko kapilara. Ova razlika
u pritiscima omoguava da tenost iz krvne plazme prelazi
kroz kapilarni zid u intresticijalni prostor. Ovaj proces se
naziva ultrafiltracija. S druge strane, krvna plazma ima
vei osmotski pritisak od ekstracelularne tenosti, koji
omoguava kretanje vode u krvnu plazmu kroz kapilarni
zid. Odnos hidrostatikog i osmotskog pritiska e odrediti
kretanje tenosti u ili iz kapilara.
Na osnovu rezultata Starlinga i Landisa sa kraja XIX i
poetka XX veka ustanovljen je model razmene tenosti
kroz kapilarni zid za koji se veruje da je osnov razmene u
mnogim tkivima. Osmotski pritisak krvne plazme je kod
veine sisara vei od osmotskog pritiska tkivnog fluida za
oko 25 mmHg (3.3 kPa) tokom cele duine kapilara. Ova
razlika zvana koloidno-osmotski pritisak krvne plazme se
javlja zato to je plazma bogatija proteinima (albumini) od
tkivne tenosti. Ovi proteini veoma teko mogu da prou
kroz kapilarni zid. Na arterijskom delu kapilara hidrostatiki
pritisak krvne plazme je vei od pritiska tkivne tenosti za
vie od 40 mmHg. Zbog toga to je hidrostatiki pritisak
koji je odgovoran za izlazak tenosti iz kapilara vei od
koloidno-osmotskog pritiska koji favorizuje ulazak tenosti
u kapilar, na arterijskom delu kapilara dolazi do filtracije
tenosti tj. do neto kretanja tenosti u intersticijalni prostor
(efektivan filtracijski pritisak od 13 mmHg). Kako krv
prolazi kroz kapilar, tako hidrostatiki pritisak krvi opada i
postaje manji od koloidno-osmotskog te dolazi do refiltracije
tj. kretanja tenosti iz intersticijalnog prostora u kapilar.
Naime, na venskom kraju kapilara hidrostatiki pritisak
iznosi 18 mmHg, pritisak prethodno profiltrovane tenosti
2 mmHg, a koloidno-osmotski pritisak 25 mmHg, to dovodi
do formiranja neto refiltracijskog pritiska od 9 mmHg.
Na osnovu hipoteze Starlinga i Landisa moe se zakljuiti
da krvna plazma gubi na zapremini na arterijskom
delu kapilara, dok nadoknauje zapreminu na venskom
delu kapilara. Meutim, ipak se vie tenosti izgubi na
arterijskom, nego to se nadoknadi na venskom delu
kapilara. Viak tenosti u intersticijalnom prostoru prelazi
u limfni sistem koji na kraju tu tenost vraa u krv.
Tabela 3.2. Pritisci koji obezbedjuju filtraciju/refiltraciju na nivou kapilara
u skeletnom misiu.
Arterijski deo
kapilara
Venski deo kapilara
Hidrostatiki pritisak u
kapilaru
40 mmHg 18 mmHg
Hidrostatiki pritisak u
intersticijumu
2 mmHg 2 mmHg
Onkotski pritisak u
kapilaru
25 mmHg 25 mmHg
Neto 13 mmHg -9 mmHg
Limfotok.
Tenost koja se filtrira u intersticijalni prostor je limfa.
Obino se, na venskom kraju kapilara, u krv ne vrati
celokupna profiltrirana limfa, nego se preostali deo, polako
drenira u limfne kapilare. Limfni kapilari se sakupljaju u
vee limfne sudove, a ovi u jo vee i na kraju limfa se drenira

u velike limfne sudove (kod sisara su to ductus thoracicus i

ductus limphaticus dexter) koji se ulivaju u venski sistem.
Smatra se da mali limfni sudovi imaju sposobnost slabe
ritmine kontrakcije koja je odgovorna za nastajanje malog
negativnog pritisaka koji favorizuje kretanje limfe u limfne
kapilare. Moe se rei, da je limfni sistem deo vaskularnog
sistema, kojim se tenost izgubljena na nivou kapilara,
drenira nazad u cirkulaciju.
Limfa se po svom sastavu razlikuje od krvne plazme,
najvie po tome to sadri manju koliinu proteina. U stvari,
koliina proteina u limfi zavisi od organa tj. mesta njenog
formiranja.
Tabela 3.3. Koliina proteina u humanoj limfi u pojedinim organima.
Mesto formiranja limfe Koliina proteina (g%)
Horoidnipleksus 0
Cilijarno telo 0
Skeletnamuskulatura 2
Koa 2
Plua 4
Gastrointestinalnitrakt 4.1
Srce 4.4
Jetra 6.2
Limfa ima sposobnost da u in vitro uslovima koagulie, tj.
sadri faktore koagulacije. Takodje, limfom se transportuju
masti absorbovane iz digestivnog trakta kao i limfociti koji
recirkuliu u organizmu. Isto tako, antigen prezentujue
elije, putem limfe dospevaju do perifernog limfatinog
tkiva.

UPOREDNI PREGLED
Funkcija Respiratornog
Sistema 04
Smatra se da je ivot nastao u sredini bez kiseonika (anoksinoj
sredini) koju su predstavljali anaerobni heterotrofi prisutni u
okeanu skoro jedan bilion godina nakon formiranja Zemlje.
Prema tome, anaerobni ivot postoji bar 3 500 miliona godina
i koristi se mehanizmima anaerobne razgradnje hranljivih
materija, a u cilju sinteze energije u formi molekula ATP. U
anaerobnom okruenju prisutnost i veoma male koliine O
2

prouzrokovale bi probleme zbog produkcije veoma reaktivnih
redukcionih sredstava, odnosno reaktivnih kiseoninih
estica tzv. slobodnih radikala, ukljuujui super-
oksidni anjon (O
2
-
); vodonik-peroksid (H
2
O
2
); hidroksilni
radikal (OH
-
) i dr. Ove estice su mnogo reaktivnije nego
normalni molekularni O
2
jer imaju nespareni elektron u
zadnjoj elektronskoj orbitali, to ih ini veoma reaktivnim
nukleofilnim radikalima, sposobnim da oteuju molekule
u funkcionalnoj organizaciji elije. Izgleda da su prvobitni
mikroorganizmi morali razviti efikasne detoksifikacione
mehanizme koji bi spreili stvaranje ovih reaktivnih
estica i/ili njihovo efikasno i blagovremeno uklanjanje.
Tokom evolucije, u ranom Prekambironu, razvio se sistem
antioksidativne zatite predstavljen sistemom enzima
(super-oksid dismutaza; katalaza; glutation-peroksidaza;
glutation-S-transferaza i dr.) i drugih molekula (vitamini C
i E, -karoten i dr.) koji efikasno uklanjaju reaktivne estice
kiseonika. Smatra se da kompleksni mehanizam citohromima
posredovanih reakcija u mitohondrijama vodi poreklo od
predakih prokariotskih detoksifikacionih mehanizama koji
su bili usmereni na anaerobne fermentativne procese, a
potom su razvili mehanizme aerobne respiracije (oksidativne
forforilacije) kojima se produkuje vie energije (38 molekula
ATP) po jedinici ugljeninog supstrata nego u reakcijama
anaerobne razgradnje (2 molekula ATP).
Osnovne karaketeristike gasova u gasovitim i tenim
fluidima
Ukupni pritisak meavine gasova je suma parcijalnih
pritisaka koju gasovi iskazuju individualno (Dalton-ov
zakon). Parcijalni pritisak svakog gasa je nezavisan od
prisutnosti drugih gasova. Koncentracija i parcijalni pritisak
pojedinog gasa u smei gasova su jednostavno-proporcionalne
veliine, odnosno, to je koncentracija gasa u smei gasova
vea i njegov parcijalni pritisak je vei i obrnuto. Koeficijent
proporcionalnosti svih gasova na datoj temperaturi je isti,
jer se pokorava i korelira sa univerzalnim gasnim zakonima
(podsetiti se iz fizike Bojl-Mariot-ovog, Gej-Lisak-ovog i dr.
zakona relevantnih za fiziku fluida). Gasovi su rastvorljivi
u tenostima i grade tzv. prave rastvore, odnosno ne postoje
mehurii gasova u tenosti. U stanju dinamike ravnotee,
parcijalni pritisak gasa u tenoj fazi je jednak parcijalnom
pritisku istog fasa u gasovitoj fazi sa kojom je tena faza u
kontaktu. I u tenoj fazi je koncentracija odredjenog gasa u
proporcionalnoj korelaciji sa parcijalnim pritiskom tog gasa
u okolnom vazduhu. Koeficijent proporcionalnosti ove dve
veliine se naziva apsorpcioni koeficijent i znaajno varira
u zavisnosti od vrste gasa, a veoma zavisi od temperature i
saliniteta. Rastvorljivost gasova se smanjuje s poveanjem
temperature, to se vidi ukoliko se posuda sa tenosti
prenese iz hladnog u topli prostor, posle odredjenog vremena
e se u tenosti formirati mehurii jer poveanje temperature
smanjuje rastvorljivost i gura molekule gasa iz tenosti.

Pored toga, rastvorljivost opada i sa poveanjem saliniteta,

to je evidentno ukoliko se u gazirano pie doda eer
primetie se burno i zvuno formiranje mehuria jer
poveana koncentracija mineralnih materija gura molekule
CO
2
iz tenosti. Generalno, imajui u vidu tri osnovna
atmosferska gasa, O
2
i N
2
imaju prilino slabu rastvorljivost,
dok je CO
2
dobro rastvorljiv, te su stoga O
2
i N
2
prisutni u
vodi u mnogo nioj molarnoj koncentraciji nego u vazduhu,
dok je koncentracija CO
2
priblino ista u oba medijuma.
Difuzija gasova
Gasovi uvek difunduju iz regiona gde im je vei parcijalni
pritisak (koncentracija) u regione gde je njihov parcijalni
pritisak manji brzinom koja je proporcionalna razlici
parcijalnih pritisaka izmedju dva regiona. Gas u sistemu je
u stanju dinamike ravnotee ili ekvilibrijuma kada je njegov
parcijalni pritisak isti u svim delovima sistema. Gasovi bre
difunduju u vazduhu nego u vodi, to ilustruju Krogh-ovi
difuzioni koeficijenti: 200 000 puta vei za O
2
i 9 000 puta
vei za CO
2
u vazduhu nego u vodi pri temperaturi od 20
o
C. Ukoliko se molekule gasa hemijski tansformiu i/ili
kombinuju prestaju da imaju udela u parcijalnom pritisku
gasa, a samom tim nemaju efekta ni uticaja na stepen
difuzije gasa.
4.1. OSNOVNI PRINCIPI RESPIRACIJE
I RAZMENE GASOVA
Koliina dostupnog O
2
u ivotnom okruenju tzv. modernog
ivog sveta varira prostorno i vremenski. Nekada su ta
variranja velika u okviru istog stanita, te se ivotinje mogu
nai u uslovima trenutne ili stalne hipoksije (smanjena
koncentracija dostupnog O
2
) ili anoksije (popuno odsustvo
dostupnog O
2
). Nekada ovu uslovi mogu biti praeni
poveanom koncentracijom CO
2
(hiperkapnija). U pogledu
osetljivosti na variranje koncentracije O
2
ivotinje mogu
ispoljavati dve vrste reakcija, te se svrstavaju u kiseonik-
konformere i kiseonik-regulatore. Kiseonik-konformeri
(nekoliko protozoa, veina knidarija, veina morskih crva,
veina parazitskih crva, mali broj mekuaca i rakova, veina
bodljokoaca i mali broj akvatinih insekata) smanjuju
potronju O
2
sa smanjenjem koncentracije dostupnog O
2
iz spoljanje sredine. Generalno, konformnost prema
kiseoniku je uobiajena kod morskih beskimenjaka,
posebno kod velikih sedentarnih formi ili manjih, ali i
slabo aktivnih formi, kod kojih nisu razvijeni respiratorni
organi niti cirkulatorni sistem. Nasuprot ovome, kiseonik-
regulatori (veina protozoa, slatkovodnih i terestrialnih
anelida, veina mekuaca i rakova, manji broj akvatinih
i verovatno svi terestrini insekti i skoro svi kimenjaci)
odravaju svoju potronju O
2
u nekim granicama promene
O
2
koji je dostupan iz spoljanje sredine. Ove ivotinje
reguliu i odravaju svoj metabolizam na normalnom niou
do vrednosti tzv. kritinog parcijalnog pritiska O
2
(Pc) koji
je specifian za svaku vrstu. Da bi se odrala homeostaza,
potrebni su specifino dizajnirani mehanizmi kojima se
obezbedjuje efikasna razmena gasova. Razmena (usvajanje
i odavanje) gasova izmedju organizma i sredine u kojoj on
ivi ukljuuje tzv. mesto za razmenu koje je u kontaktu
sa spoljanjom sredinom preko veoma tankog epitelijalnog
sloja i velike je povrine. Pored toga neophodan je i bliski
kontakt epitela sa cirkuliuim fluidima, kao i prisustvo
transportnog sistema (respiratorni pigmenti i dr.) s obzirom
na malu difuzionu sposobnost gasova. Kod veih iotinja
neophodna je i ventilacija ovih povrina da bi dovoljna
koliina spoljanjeg medijuma prola korz mesto za razmenu.
Prisustvo adekvatne ventilacije i/ili transportnog sistema
je najvanija determinanta za odredjivanje konformera ili
regulatora, s obzirom da izgleda da su konformeri limitirani
nesposobnoi da efikasno i dovoljno brzo transportuju O
2

do metaboliuih tkiva. Distanca izmedju konformera i
regulatora nije tako jasna i otra, posebno kod regulatora
sa visokim Pc. Pored toga, i beskimenjaci i ektotermni
kimenjaci mogu da budu kiseonik-regulatori pri niskim
temperaturama kada je potronja O
2
prilino niska, a
kiseonik-konformeri pri visokim temperaturama kada im
je brzina metabolizma, pa samim tim i potronja O
2
mnogo
vea. Vrednost Pc moe da se menja tokom aklimacije tj.
smanjuje se nakon hipoksije, oslikavajui aklimaciju u
jednoj ili vie kompnenti (respiratorni sistem, cirkulacija,
kardiovaskularna funkcija) koje obezbedjuju O
2
. Stoga,
metaboliki odgovor organizma na dostupnost O
2
nije fiksan,
nego se moe kretati od konformiteta ka regulaciji, zavisno
od uslova u spoljanjoj sredini i individualnog iskustva
organizma.
Respiracija ili disanje je skup kompleksnih medjusobno
povezanih procesa kojima se organizmu omoguuje, da
preko snabdevanja kiseonikom i uklanjanja metabolikih
gaova, a uz adekvatnu ishranu i digestiju, obezbedi dovoljnu
koliinu energije koja je potrebna za odravanje homeostaze.
Respiracija se odvija u dve osnovne faze. Prva podrazumeva
razmenu gasova izmedju elija i sredine u kojoj organizam
ivi, a druga predstavlja elijsko disanje (unutranje disanje)
odnosno korienje kiseonika za stvaranje energije preko
procesa oksidativne fosforilacije. Na nivou mitohondrija
August Krogh (1874-1949) je jedno od najveih, najuspenijih i najpoznatijih imena u respiratornoj fziologiji. Krog je prvi kvantifkovao kolika je distanca koju mogu molekule O
2
da predju prostom
difuzijom kako bi bile zadovoljene potrebe elije za O
2
, a u cilju odravanje i ouvanje energetske homeostaze. On je pokazao da O
2
difunduje manjom brzinom kroz ivotinjsko tkivo nego kroz vodu,
i na osnovu injenica dostupnih u to vreme, zakljuio je da je brzina difuzije O
2
u ivotinjskim tkivima svega 1/3 u odnosu na brzinu difuzije O
2
u vodi. Krogove teorije vezane za dinamiku kretanja i
razmene gasova nisu osporene do danas. Jedna od njih, vezana za difuzionu distancu glasi: Difuzija od izvora velikog parcijalnog pritiska koz jednak medijum tkiva moe se oekivati da e obezbediti
uobiajene zahteve za O
2
u stanju aerobnog metabolizma jedino na kratkom rastojanju (oko 1 mm ili manje). Difuzioni transport du veoma malih distanci, kakva je elijska membrana, je veoma brz,
ali dramatino opada sa poveanjem distance, te je potreban konektivni transport,odnosno transport strujanjem, koji vre cirkuliue telesne tenosti.

je broj molekula O
2
koji ivotinja ekstrahuje iz spoljanje
sredine i koristi, priblino jednak broju molekula CO
2
koji
se produkuje u metabolizmu i koje ivotinja izbacuje u
spoljanju sredinu. Kod veoma malih ivotinja gasovi se
samo procesom difuzije razmenju izmedju mitohondrija i
spoljanje sredine. Kod veih ivotinja je razmena gasova
mnogo kompleksniji proces i ukljuuje i podrazumeva:
1) spoljanju razmenu gasova koja predstavlja razmenu
gasova (O
2
i CO
2
) izmedju spoljanje sredine i organizma,
odnosno, njegove telesne tenosti (hidrolimfe, hemolimfe,
krvi). Ostvaruje se preko respiratornih povrina koje
omoguavaju prelazak molekula gasova (O
2
i CO
2
) iz
spoljanje sredine u telesnu tenost i obrnuto, odnosno
obezbedjuju difuziju O
2
iz spoljanje sredine u organizam i
difuziju CO
2
iz organizma u spoljanju sredinu.
2) transport gasova od respiratorne povrine do elija tkiva
koji se ostvaruje strujanjem cirkuliue telesne tenosti,
ali uz uee specifinih respiratornih pigmenata koji se
nalaze u telesnim tenostima i tkivima, kao i hemijskih
jedinjenja (bikarbonati u sluaju CO
2
; videti ranije, tekst
o respiratornim pigmentima). Pored toga, kod nekih vrsta
se transport ostvaruje kretanjem gasova kroz specifine
respiratorne organe (npr. traheje).
3) unutranju razmenu gasova koja se ostvaruje na niovu
elija i predstavlja prelazak molekula gasova (O
2
i CO
2
) iz
telesne tenosti u elije i u suprotnom smeru.
S obzirom da su razmena gasova izmedju telesnih tenosti i
respiratornih povrina, kao i transport gasova respiratornim
pigmentima, a potom razmena na nivou telesnih tenosti i
elija tkiva, opisana u tekstu o respiratornim pigmentima
(Poglavlje 1.4), ovo poglavlje se odnosi samo na spoljanju
razmenu gasova i pokuae da opie evolutivno znaajne
mehanizme adaptacije koje su ivotinje razvile kako bi
obezbedile svojim elijama dovoljnu koliinu O
2
za potrebe
sinteze energije, a u cilju ouvanja homeostaze celokupnog
organizma i opstanka.
Fundamentalni koncept spoljanje respiracije U osnovi
i pojednostavljeno, usvajanje i gubitak gasova ivotinje
ostvaruju procesom jednostavne difuzije. Kiseonik uvek
prolazi elijsku membranu procesom difuzije. To znai da
e O
2
ui u organizam samo ukoliko je njegov parcijalni
pritisak sa spoljanje strane vei od parcijalnog pritiska sa
unutranje strane povrine kroz koju se vri razmena.
4.1.1. OSNOVNE KARAKTERISTIKE RESPIRATORNIH
ORGANA I RESPIRATORNIH POVRINA
Svi respiratorni organi su po poreklu derivati koe, tj.
ektodermanog porekla ili derivati prednjeg creva, tj.
endodermalnog porekla. Da bi mogli da obavljaju funkciju
razmene gasova veina respiratornih organa i povrina
poseduju osnovnu respiratornu jedinicu koja je gradjena od
finog, niskocilindrinog, ploastog, jednoslojnog epitela tankih
membrana (respiratorni epitel) koji je u bliskom kontaktu sa
vaskularnim sistemom (lakunom kod otvorenog cirkulatornog
sistema, ili kapilarom kod zatvorenog cirkulatornog sistema)
i koji mora da bude vlaan kako se ne bi dolo do oteenja
i rupture osetljivih, finih membrana epitela. Iako vlani sloj
smanjuje difuziju gasova, veoma je vano njegovo prisustvo,
posebno kod suvozemnih ivotinja. Vlanost epitela kopnenih
ivotinja obezbedjuju mukozne lezde koje su smetene ispod
epitela. Pored toga, vlanost obezbedjuje i kondenzovana
vodena para poreklom od metabolike H
2
O koja nastaje u
suviku u reakciji razgradnje H
2
CO
3
na CO
2
i H
2
O i difunduje
u respiratorne organe. Respiratorni organi se prema funkciji
u razmeni gasova mogu podeliti na:
1) osnovne respiratorne organe: integument, krge, traheje
i plua
2) pomone respiratorne organe: izmenjena crevna
mukoza, riblji mehur i gasna lezda, kao i vazdune kese
kod ptica
Da bi razmena gasova bila efikasna, neophodno je stalno
obnavljanje spoljanjeg medijuma koji je u kontaktu sa
respiratornom povrinom, odnosno ventilacija.
Integument
Integument je embrionalna tvorevina ektodermalnog porekla.
Disanje preko integumenta predstavlja najrasprostranjeniji
oblik disanja u ivom svetu. Ne postoji ni jedna ivotinja
kod koje bar u nekom minimalnom procentu nije zastupljen
ovaj oblik disanja. Korienje integumenta kao respiratorne
povrine moe biti: 1) osnovni i jedini tip disanja; 2) osnovni
tip uz dodatak pomonih respiratornih organa; 3) pomona
respiratorna povrina koja se javlja uz neki osnovni tip.
krge
krge predstavljaju evaginaciju ili invaginciju ektodermalnog
(krge beskimenjaka) ili endodermalnog (krge hordata)
porekla. iroki spektar razliito funkcionalno organizovanih
krga su delom prema poreklu, a delom prema nekoj
funkcionalnoj osobenosti, podeljene u etiri osnovna podtipa:
1) kone krge; 2) trahealne krge; 3) fizike krge; 4) krge
hordata. Prva tri tipa su zastupljena kod beskimenjaka, a
poslednji kod ivotinja koje imaju hordu. krge mogu biti:
1) osnovni tip uz dodatak pomonih respiratornih organa;
2) pomona respiratorna povrina koja se javlja uz neki
osnovni tip.

Traheje
Traheje prestavljaju duboke evaginacije koe te su
ektodermalnog porekla. One su osnovni respiratorni organi
veine ivotinja iz grupe Tracheata (Insecta, Miriapoda i neke
Arachnoidea), a uz njih se integument koristi kao pomoni
respiratorni organ, ali u mnogo manjoj meri.
Plua
Plua predstavljaju endodermalne kesaste invaginacijeu
faringsa koje sa spoljanjom sredinom komuniciraju preko
razliito razvijenih disajnih puteva. Ukoliko su dobro
razvijena, plua predstavljaju u najveem broju sluajeva
osnovni respiratorni organ, ali mogu biti i pomoni.
4.2. RAZMENA GASOVA KOD BESKIMENJAKA
Zbog irokog spektra prilagodjenosti na razliite uslove
ivotne sredine, kod beskimaenjaka su zastupljeni
raznoliki oblici respiratornih organa i razliite kombinacije
razmene gasova: integument, kone krge, trahealne krge,
fizike krge, a kod nekih i primitivni oblici plua (puevi
pluai).
4.2.1. RAZMENA GASOVA PREKO INTEGUMENTA
Integument je najzastupljeniji oblik respiratorne povrine
i, kao to je ranije pomenuto, odlikuje ga tanki, ploasti,
niskocilindrini epitel koji je u bliskom kontaktu sa bogato
vaskularizovanim subepitelijalnim tkivom. Pored toga,
integument se odlikuje velikom vlanou kako bi se spreilo
oteenje finog epitela. Razmena gasova preko integumenta
je zastupljena u velikoj meri kod Annellida (Oligohaeta,
Hirudinea) i kod njih je to osnovni tip respiratornog organa.
Kod nekih organizama se javljaju i kone krge, ali samo
kao pomoni respiratorni organi sa minimalnim udelom
u razmeni gasova. Integument se javlja kao osnovni tip
respiratorne povrine kod malog broja Polichaetae, a uz
uee konih krga kao pomonog respiratornog organa,
dok je kod veeg broja prestavnika ove grupe obrnuto:
kone krge su osnovni respiratorni organ, a integument je
pomoni. Integument kao respiratorni organ je u velikoj meri
zastupljen i kod grupa Trematodes i Nemertina, a delimino
i u grupi Mollusca, kao i kod Ostracoda i Copepoda na
mestima gde je kutikula istanjena. Kod grupe Insecta,
integument ima znaajnu (95%-97%) ulogu iskljuivo u
eliminaciji CO
2
. Kod svih beskimenjaka integument ima
funkciju u eliminaciji bar 3% CO
2
.
4.2.2. RAZMENA GASOVA PREKO KRGA BESKIMENJAKA
krge veine akvatinih bekimenjaka su evoluirale
nezavisno i prestavljaju iroki spektar morfolokih adaptacija
koje prema tome uslovljavaju i razliite i brojne naine
ventilacije krga. Interesantno je da veoma jednostavan tip
respiratorne povrine moe procesom diverzifikacije dati
veliki broj razliitih naina razmene gasova u okviru jedne
filetike grupe.
Slika 4.1. Razliiti tipovi krga kod akvatinih vertebrata
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Ovaj osnovni princip je veoma lepo ilustrovan u grupi
mekuaca (Mollusca) kod kojih je funkcija veine respiratornih
organa vezana za platanu duplju i/ili su locirani u platanoj
duplji. Iako i akvatini puevi i lamelibranhijate primenjuju
ventilaciju krga uz pomo cilija, kod pueva su krge
umerene veliine i poredjane su kao listovi letaka, dok su
kod lamelibranhijata one veoma velike povrine (kao tabaci
plakata u odnosu na letke). Kod nekih cefalopoda (oktopusa)
se ventilacija krga postie aktivnim ueem miia. Za
razliku od akvatinih organizama, vena kopnenih pueva je
prelaskom na kopneni nain ivota izgubila krge i razmenu
gasova vri preko primitivno razvijenih plua (difuziona
plua) koje vode poreklo od plata a ventiliraju se difuzijom
gasova.

Slika 4.2. Razliiti tipovi respiratornih povrina kod mekuaca (Mollusca)

Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
4.2.2.1. Razmena gasova preko konih krga
Kone krge nastaju evaginacijom ektoderma i najprostije
su gradjene kod bodljokoaca. Zid tih evaginacija ini fini,
respiratorni epitel, a O
2
koji je rastvoren u vodi difunduje
kroz respiratorni epitel u celomsku tenost. Neto sloenije
gradje su kone krge lamelibranhijata koje predstavljaju
listolike nabore u vidu lamela koje su organizovane u pravilne
redove. Jo sloeniju gradju imaju krge filibranhijata jer
su listii-lamele jo tanje i zbijenije, ali vee povrine, a
postoje i poprene veze izmedju lamela, to krgama daje
izgled reetkastih ploa. krne lamele su pokrivene finim,
tankim, ploastim, trepljastim epitelom koji je u bliskom
kontaktu sa lakunama vaskularnog sitema. Ovi respiratorni
organi u najveoj meri slue za ekstrakciju O
2
, a znatno
manje za eliminaciju CO
2
. Kao to je ranije napomenuto, kod
Annelida je osnovna respiratorna povrina integument, a
kone krge se javljaju kao pomoni respiratorni organi i to
u formi konih evaginacija na parapodijama, bonoj strani
tela, u analnom otvoru i sl. Veina Polichaeta kao osnovni
respiratorni organ koristi kone rge, uz integumenta
kao pomonu respiratornu povrinu (u najveoj meri za
izbacivanje CO
2
). Kod ove grupe ivotinja postoji velika
raznolikost u morfolokim, pa samim tim i funkcionalnim
osobenostima i nainu ventilacije kga. One mogu biti u formi
listolikih bunova, bogato perasto-razgranatih lamela velike
povrine i sl. Pokrivene su tankim, finim trepljastim epitelom
a, locirane su u najveem broju sluajeva na parapodijama.
Kod veine rakova kone krge su smetene na parapodijama
i u formi su bogato razgranatih perastih evaginacija. Kone
krge renog raka su listaste i nalaze se na bonim naborima
grudnog koa, i gradjene su od tankoslojnog epitela koji je,
kao i kod svih drugih respiratornih povrina, u bliskom
kontaktu sa lakunama cirkulatornog sistema.
Kod kopnenih rakova su kone krge modifikovane u
cilju korienja atmosferskog O
2
. Kopnena kraba (Birgus
Latro) koja ivi na ostrvima Tihog okeana ima posebno
izdiferencirane kone krge u vidu speciinih evaginacija
koje podseaju na plune kese. Ove kesaste evaginacije
su locirane ispod prednjih, torakalnih, ekstremiteta a sa
spoljanjom sredinom komuniciraju preko otvora koji se
nalazi na ventralnoj strani. Kesaste tvorevine su prekrivene
finim, tankoslojnim, trepljastim epitelom koji je u bliskom
kontaktu sa lakunama cirkulatornog sistema. Atmosferski
vazduh ulazi u unutranjost kesastih krga kroz otvor na
ventralnoj strani, a O
2
difunduje iz unutranjosti kesaste
evaginacije, kroz respiratorni epitel u lakune vaskularnog
sistema. Vazduh osiromaen kiseonikom, a obogaen ugljen-
dioksidom se zamenjuje procesom ventilacije koji se ostvaruje
pokretima torakalnih ekstremiteta, pri emu se vri pritsak
na kesaste evaginacije tankih zidova. Kod mokrica (Isopoda)
100
su kone krge takodje prilagodjene u smislu usvajanja
O
2
iz atmosferskog vazduha. Na njihovim ploastim
ekstremitetima su se formirali tankozidni ektodermalne
invaginacije prekrivene finim, niskocilindrinim, bogato
vaskuolarizovanim respiratornim epitelom. Vazduh ulazi u
uvrate, a O
2
difunduje u vaskularni sistem. Sam mehanizam
ventilacije uvrata tj. obnavljanje vazduha u invaginacijama
nije precizno definisan. Eliminacija CO
2
se ostvaruje preko
integumenta (skoro 100%).
4.2.2.2. Razmena gasova preko fizikih krga disanje
preko vazdukog mehura
Fizike krge su pomone respiratorne tvorevine za trahealni
sistem kao osnovni tip respiratornog sistema insekata
koji neki deo svoga ivota provode u vodi. To su zapravo
vazduni mehurovi koje insekt sa povrine vode unese
u vodu (ponese deo atmosfere) i predstavljaju rezervoar
iz koga e organizam ekstrahovati/nadomeivati O
2
(kao
ronioc iz svoje boce). Formiranje fizikih krga je omogueno
postojanjem izuzetno velikog povrinskog napona koji
se javlja na mestima gde se na hitinskoj kutikuli nalaze
veoma gusti, etkasti izrataji. Ove dlakave strukture
su obloene votanim materijalom to dodatno poveava
povrinski napon i onemoguava prodor vode izmedju dlaka
etkastog pokrova, odnosno, onemoguava kvaenje tog dela
integumenta, te se na taj nain uva deo atmosferskog
vazduha u prostoru izmedju dlaka. Za insekta koji se nalazi
u vodi bie aktivne i korisne jedino one fizike krge koje se
formiraju u neposrednoj blizini ili na samoj stigmi (otvori
trahealog sistema). Pad parcijalnog pritiska O
2
na krajevima
trahealnog sistema, uslovie difuziju O
2
iz fizike krge kroz
stigmu u trahealni sistem.
Slika 4.4. Fizike krge disanje preko vazdunog mehura
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert Animal Physiology
mechanisms and adaptations (1997)
U cevicama trahealnog sistema (traheama) koje su ispunjene
vazduhom O
2
e se kretati sa mesta veeg parcijalnog
pritiska (vazduni mehur-fizika krga) ka mestima gde je
parcijalni pritisak O
2
manji (krajevi trahejnog sistema koji
su u kontaktu sa elijama tkiva). S obzirom na povrinu/
zapreminu fizike krge i metaboliku aktivnost insekata,
tj. potronju O
2
, za oekivati je da se brzo potroe rezerve
O
2
u fizikoj krgi. Medjutim, Krogh je pokazao da se za
4-5 minuta koncentracija O
2
smanji tek za 1% u odnosu
na atmosfersku koja je prisutna u fizikoj krgi jer se O
2

nadomeuje difuzijom O
2
iz okolne vode u fiziku krgu, te
ivotinja ne mora esto da izlazi na povrinu vode i menja
fiziku krgu. Ipak, nakon izvesnog vremena ivotinje moraju
da zamene postojee fizike krge novim rezervoarima
vazduha. Smatra se da je poveanje koncentracije/parcijalnog
pritiska azota u fizikoj krgi (za vie od 5% u odnosu na
prvobitnu) stimulus koji natera ivotinju da izadje na
povrinu vode, odbaci staru fiziku krgu i formira novu.
Slika 4.3. Kone krge i njihova ventilacija kod raka
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
101
4.2.2.3. Razmena gasova preko trahealnih krga
Trahealne krge su, kao i fizike, pomoni respiratorni
organi, uz trahealni sistem, kod insekatskih larvi koje ive
u vodi (adultni oblici ne moraju da ive u vodi). S obzirom da
ive u vodenoj sredini, ove larve moraju imati poklopie
na stigmama, tj. zatvorene stigme, kako bi se onemoguio
prodor okolne vode u trahealni sistem. Kako je onda
omogueno koriavanje O
2
okolnog vodenog okruenja u
trahealni sistem? Obnavljanje O
2
u trahealnom sistemu
se vri ekstrakcijom uz pomo trahealnih krga koje su
smetene u neposrednoj blizini stigme i u kontaktu su sa
otvorom stigme.
Trahealne krge su bogato razgranate, bunaste
evaginacije ektodermalnog porekla. Veoma su nene i
tanane konstitucije, te ih strujanje vode stalno pomera,
te one kontinuirano trepere svojim listolikim lamelama i
na taj nain omoguavaju provetravanje i obnavljanje
vode koja je u neposrednom kontaktu sa epitelom koji
gradi zid lamelarnih izrataje. Vano je napomenuti da zid
trahealnih krga ini jedan, jedini sloj niskocilindrinog,
ploastog, finog epitela, a u subepitelijalnom prostoru
nema vaskularnih sudova, nego je ovaj prostor ispunjen
smeom atmosferskih gasova. Dakle, ovaj respiratorni
epitel nije u kontaktu sa lakunama cirkularnog sistema,
nego sa prostorom ispunjenim atmosferskim vazduhom koji
je u kontaktu sa otvorom stigme. Smanjenje parcijalnog
pritiska O
2
u trahealnom sistemu prouzrokovae difuziju
O
2
iz subepitelijalnog prostora trahealne krge, a O
2
e se
u ovom prostoru nadoknadjivati difuzijom O
2
iz okolnog
vodenog okruenja kroz tanak zid respiratornog epitela
trahealne krge. Kod larvi vodenog cveta su trahealne
krge locirane u zidu debelog creva. Ekstrakcija O
2
se
vri iz okolne vode koja kroz analni otvor dospeva do
trahealnih krga.
4.2.3. RAZMENA GASOVA KOD INSEKATA I DRUGIH
TRAHEATNIH ARTROPODA TRAHEALNO DISANJE
Insekti su tokom evolucije razvili karakteristian nain
razmene gasova, razliit od svih drugih metaboliki
aktivnih ivotinja, predstavljen sistemom cevica
(trahealni sistem) razliite duine i dijametra kroz koje se
kreu gasovi, i to u mnogo znaajnijom meri O
2
, dok se za
eliminaciju CO
2
koriste drugaiji mehanizmi. Trahealni
sitem je osnovni sistem za respiraciju kod insekata, nekih
traheatnih artropoda (stonoga i nekih paukova) i malog
broja rakova kod kojih se javlja u nekom primitivnom
obliku. Uz trahealni sistem, kao pomoni respiratorni
organi su ukljuene fizike i trahealne krge, integument,
kao i tzv. knjika plua (engl. book lungs).
Trahejni sistem zapoinje otvorom prema spoljanjoj
sredini koji se nalazi na integumentu i naziva se stigma.
Svaka stigma je sa spoljanje strane (te koja je okrenuta
prema spoljanjoj sredini) snabdevena poklopiem koji
omoguava trahealnom sistemu zatitu od vode ili nekih
neistoa iz ivotnog okruenja. U zavisnosti od stepena
evolutivne sloenosti, uslova u kojima ive, kao i metabolike
aktivnosti organizma, trahealni sistem moe biti razliito
razvijen. Kod insekata sa sloenom gradjom trahealnog
sistema i velikom metabolikom aktivnosti poklopii stigme
imaju ulogu u ventilaciji
Slika 4.5. Svi insekti koriste trahealni sistem za razmenu gasova
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Ceo trahealni sistem cevica je ispunjen smeom atmosferskih
gasova. Izuzetno, kod nekih organizama, krajevi traheola
mogu biti ispunjeni telesnom tenou (hemolimfom).
Vano je naglasiti da nigde u trahealnom sistemu nema
respiratornog epitela niti trehejni sistem poseduje klasinu
respiratornu jedinicu koja je dobro vaskularizovana. Kako se
onada vri ekstrakcija dovoljne koliine O
2
koja je neophodna
za stvaranje energije potrebne za nesmetano funkcionisanje
organizma i odravanje? Mehanizme koji se koriste za
usvajanje O
2
preko trahealnog sistema donekle je definisao
Krogh (1920.godine) i formulisao ih u svojoj difuzionoj
teoriji koja je i danas prihvaena i delimino objanjava
102
fiziologiju respiracije preko trahealnog sistema. Krogh je
pokazao da je parcijalni pritisak O
2
u trahealnom sistemu
jednak parcijalnom pritisku O
2
u atmosferskom vazduhu.
elije koriste O
2
koji difunduje iz krajeva traheola jer mu
je tu koncentracija vea nego u eliji. To uzrokuje da se u
traheolama smanji koncentracija O
2
pa iz trahejnog sistema
O
2
difunduje zbog razlike u parcijalnim pritiscima. Smanjenje
parcijalnog pritiska O
2
u trahejnom sistemu uslovljava
difuziju O
2
iz spoljanjeg okruenja u trahejni sistem. Dakle,
O
2
utroen za aktivnosti i odranje homeostaze elija bie
nadoknadjen difuzijom O
2
iz spoljanjeg ivotnog okruenja
organizma. Brzina difuzije O
2
kroz trahealni sistem je upravo
proporcionalna dijametru traheja, a obrnuto proporcionalna
njihovoj duini (Krogh-ova difuziona teorija). Na osnovu ovih
postavki Krogh je mogao da izrauna potronju O
2
i jedinici
vremena i da odredi veliinu bazalnog metabolizma insekta.
Pokazao je da insekti sa irim i kraim trahejama imaju
vei bazalni metabolizam, nego insekti sa duim i uim
trahejama. Krog je ove postavke formulisao u tzv. Krogh-ovoj
formuli intenziteta metabolizma insekata
S = ---------------------- x K
S - potronja O
2
u jedinici vremena
Pa parcijalni pritisak O
2
u atmoferskom vazduhu;
Pt - parcijalni pritisak O
2
na krajevima traheole
a dijametar traheja; l duina traheja;
K difuziona konstanta za O
2
na temperaturi od 25
o
C
iz koje je evidentno da je potronja O
2
u jedninici vremena
upravo porporcionalna razlici izmedju parcijalnih pritisaka
O
2
u atmosferskom vazduhu i na krajevima traheole i
dijametru traheja, a obrnuto srazmerna duini treheja.
Pored teorija o difuziji O
2
u trahealnom sistemu, Krogh je
utvrdio i da se pri normalnoj aktivnosti praktino celikupna
koliina O
2
eliminie preko integumenta, odnosno, da je
trahealni sitem osnovni respiratorni organ za usvajanje O
2
,
dok se za eliminaciju CO
2
u najveem broju sluajeva u
najveoj meri koristi integument. Zanemarljivo mala koliina
O
2
se usvaja integumentom, a zanemarljivo mala koliina
CO
2
se eliminie trahealnim sistemom u uslovima normalne/
bazalne tj. uobiajene metabolike aktivnosti ivotinje.
Osnovne postavke Krogh-ove difuzione teorije vae i danas
i koriste se u modernoj fiziologiji respiracije, ali je shvatanje
naina kretanja gasova u trahealnom sistemu proireno
nekim procesima/mehanizmima koji su definisani
modernijim tehnikama. Pored difuzije, naini kretanja
gasova u trahejnom sistemu su: makroskopska ventilacija
(pumpanje uz uee abdominalnih miia); autoventilacija
(ventilacija uz uee miia koji se koriste pri letenju);
kao i nekoliko formi tzv. mikroskopske ventilacije. Iako
su navedeni procesi definisani upotrebom modernijih
eksperimentalnih pristupa, tehnika i opreme, i to tek nakon
vremena u kome je iveo i radio Krogh, oni se negde u osnovi
slau sa Krogh-ovim prikazom ventilacije trahealnog
sistema, tj. modelom usvajanja O
2
i eliminacije CO
2
kod
veoma aktivnih insekata-brzih letaa koji imaju veoma
intenzivan metabolizam, tj. visoku vrednost potronje
O
2
u jedinici vremena. Kod ovako aktivnih insekata je
potrebna vea koliina O
2
, a to se postie postojanjem
evolutivnih funkcionalnih adaptacija u formi kesastih,
loptastih, spiralnih tvorevina, tzv. pomonih mehurova
na trahejama. Ove tvorevine imaju funkciju rezervoara
O
2
i obezbedjuju difuziju O
2
u trahealni sistem, te slue
kao fizioloki dodatak trahealnom sistemu u uslovima
visoke metabolike aktivnosti i poveanih potreba za O
2
.
Krogh je konstatovao da razmena gasova procesom proste
difuzije zadovoljava potrebe ivotinja male telesne mase, kao
i krupnijih koje su slabije aktivne. Za one ivotinje koje su
aktivnije, te im je i metabolizam tj. potronja O
2
i stvaranje
CO
2
poveano, difuzioni procesi nisu dovoljni da obezbede
neophodnu koliinu O
2
koja e zadovoljiti energetske potrebe
aktivne ivotinje. Kod aktivnih ivotinja se respiracija
ubrzava aktivnim ueem muskulature abdomena i
toraksa, ime se menja zapremina/pritisak gasova samo u
uzdunim-longitudinalnim kanalima trahealnog sistema,
ali obezbedjuje ventilaciju celokupnog sistema traheja. Lep
primer je ventilacija trahealnog sistema bubavabe. Poznato
je da ova ivotinja ima veoma visok metabolizam, te stoga
mora efikasno usvajati O
2
i eliminisati CO
2
. Funkcionalna
prilagodjenost trahealnog sistema bubavabe su kratke
traheje, velikog dijametra, to omoguava veliku brzinu
difuzije gasova kroz trahejni sistem. Usled intenzivnih
metabolikih procesa u centralnim-longitudinalnim
trahejama ove ivotinje e se nakupljati metaboliki
gasovi (CO
2
i N
2
), a poveanje parcijalnog pritiska ovih
metabolikih gasova ometae efikasnu difuziju O
2
. Da bi
se ovo izbeglo neophodno je provetriti centralne kanale
trahealnog sistema. Ventilacija se omoguava aktivnim
ueem muskulature abdomena i toraksa, pri emu
su abdominalni i torakalni miii reciprono inervisani
(u toku kontrakcije miia abdomena, miii toraksa su
relaksirani i obrnuto). Pored toga, reciprono je regulisano
i podizanje/sputanje poklopia stigmi u ovim regionima.
Kontrakcijom abdominalnih miia vri se presija na zidove
centralnog kanala trahealnog sistema u abdomenu, pri
emu su poklopii stigmi sputeni u abodominalnom
delu tela. Ovo prouzrokuje smanjenje zapremine, a porast
pritiska gasova u abdominalnoj regiji. Istovremeno,
relaksacija muskulature toraksa i podignuti poklopii
(Pa Pt) x a
l
10
stigmi u ovom regionu tela omoguavaju vei prostor
gasovima, te je pritisak manji. Razlika u pritiscima gasova
izmedju abdominalnog i torakalnog dela centralne traheje
prouzrokovae kretanje gasova od abdominalnog dela tela
prema torakalnom i njihovu eliminaciju kroz otvorene stigme
na toraksu. Relaksacijom abodominalne muskulature
i otvaranjem poklopia stigmi na ovom regionu tela
ulazi nova koliina vazduha, a potom se opet ponavljaju
aktivnosti kojima se potiskuju gasovi prema torakalnom
delu i izbacuju u spoljanju sredinu. Krogh je pokazao da
jedna ventilacija (jedan ciklus kontrakcije abdominalnih i
relaksacije torakalnih miia) nije dovoljan da izmeni sav
vazduh u trahealnom sistemu, nego je potrebno 5-17 ciklusa
ventilacije.
Dakle, insekti i veliki broj arahnida usvajaju O
2
koristei
trahealni sistem koji povezuje atmosferski vazduh preko
otvora-stigmi na povrini tela sa sistemom traheja, cevica
ispunjenih vazduhom-gasom, koje dopremaju O
2
do
svih elija tkiva. Tipovi kretanja gasova kroz trahealni
sistem ukljuuju 1) difuziju; 2) makroskopsku ventilaciju
- pumpanje uz uee abdominalnih miia i autoventilacija
uz uee miia koji se koriste pri letenju; kao i 3) nekoliko
formi mikroskopske ventilacije (npr. diskontinualna razmena
gasova gde se ravnomerno i stalno obnavlja O
2
, a CO
2
se
izbacuje u tzv. dramatinim naletima ili ekspolozijama
(engl. dramatic intermittent bursts); zatim minijaturni
ventilacioni pulsevi kod skakavca; pragovni ciklusi
oslobadjanja CO
2
kod buba i dr). Navedene injenice rue
staru dogmu o tome da insekti koji ne koriste makroskopsku
ventilaciju uz pomo abdominalnih i/ili torakalnih miia,
ventiliraju procesom difuzije.
Neki predstavnici iz grupe arahnida, pored trahealnog
sistema, poseduju i veoma neuobiajen i interesantan tip
respiratornog organa koji se naziva knjika plua ili plua
kao knjiga (engl. book lungs). Interesantno je napomenuti da
korpioni imaju ovakav tip plua kao jedini respiratorni
organ, a integument koriste u veoma maloj meri za eliminaciju
CO
2
, dok neki pauci pored ovih plua imaju i traheje kao
pomone respiratorne organe. Broj knjikih plua varira
i moe biti jedan par, kao kod nekih pauka, pa do etiri
para, kao kod korpiona. Ovaj tip respiratornog organa je
predstavljen sistemom listolikih/lamelarnih invaginacija
ventralnog abdomena. Tanane listolike lamele su zatiene
u komori koja se naziva atrialna upljina, a koja komunicira
sa spoljanjom sredinom preko ventralne pore koja moe da
se zatvara i naziva se spirakulum. Ventilacija vazduha u
antralnoj upljini se ostvaruje difuzijom vazduha kroz otvor
atriuma-spirakulum.
Slika 4.6. Knjika plua (engl. book lungs) nekih arahnida
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Dorzalna ili anteriorna povrina antruma je izdeljena na
veliki broj ve pomenutih listolikih lamelarnih pregrada koje
lie na stranice knjige, te tako zajedno (na stotine lamela) ine
tvorevinu koja veoma lii na knjigu. Telesna tenost struju
kroz otvoreni cirkulatorni sistem ije su lakune u veoma
bliskom kontaktu sa zidom lamela. Zid lamela, odnosno,
distanca izmedju telesne tenosti i vazduha je manja od
1 m. Povrina izmedju lamela je ispunjena vazduhom-
gasom. Kod nekih organizama knjika plua predstavljaju
difuzioni tip plua, dok se kod drugh ventilacija postie
aktivnim pokretima pumpanja.
4.3. RAZMENA GASOVA KOD KIMENJAKA
Razmena gasova kod kimenjaka se ostvaruje preko krga
i plua, kao osnovnih respiratornih organa, a kao pomoni
respiratorni organi se javljaju integument, riblji mehur i
gasna lezda, kao modifikovana crevna mukoza kod riba,
i vazdune kese kod ptica.
Uloga integumenta, odnosno koe, kao respiratorne povrine
razliita je kod razliitih kimenjakih grupa. Kod nekih
riba i gmizavaca, integument skoro da ni nema znaaja u
respiraciji, dok se kod nekih drugih vrsta riba i gmizavaca,
a posebno vodozemaca 70% respiracije ostvaruje preko koe.
Kod nekih salamandera koji imaju rudimentirana plua, ali
neuobiajeno i ekstremno visoko razvijenu kapilarnu mreu
u epidermisu, integument predstavlja osnovnu respiratornu
povrinu. Slino je i kod aba. I kod salamandera i kod aba
integument je tako gradjen da se kroz njega gubi velika
10
koliina vode, ali se zato usvaja velika koliina O
2
. Suprotno
je kod ptica i sisara. U odnosu na to, kod grupa koje koriste
integument, razvio se veoma bogato razvijeni potkoni
kapilarni splet koji je u bliskom kontaktu sa spoljanjom
sredinom. Generalno, integument ima udela oko 20% u
razmedni gasoma kod nekih riba i gmizavaca, a kod nekih
vodozemaca, posebno larvenih oblika, ak i do 100%. Na
suprot tome, integument ima veoma malog udela u razmeni
gasova kod ptica i sisara i to iskljuivo u smislu izbacivanja
CO
2
iz organizma. Ova smanjena uloga integumenta u
respiraciji je i posledica razvoja razliitih ronih tvorevina
kao to su perje, dlake i sl. Znaajnost integumenta u
razmeni gasova kod kiemenjaka pokazao je veliki fiziolog
Krogh u eksperimentima sa ribom ikovom (Misgurnus
fossilis L; tzv. pra-riba koja se smatra ivim fosilom) i abom.
Krog je podvezao usni otvor ikovu i spreio ga da guta
atmosferski vazduh, a potom mu je podvezao i vaskularne
sudove u krgama, te je na taj nain spreio i ekstrakciju O
2

preko krga. Uoio da je riba poveala respiratornu aktivnost
integumenta za vie od 80% (tzv. rektivacija integumenta) i na
taj nain obezbedila potrebnu koliinu O
2
. Krogh je u svojim
eksperimentima pokazao veoma veliki znaaj integumenta
u izbacivanju CO
2
kod riba. Kod Amfiba integument ima
znaajnu ulogu u razmeni gasova i uestvuje ak sa 60%-
70%. Kod ove grupe ivotinja plua su veoma slabo razvijena
te ne mogu zadovoljniti potrebe organizma za O
2
. Veliki udeo
integumenta u usvajanju O
2
i izbacivanju CO
2
kod abe
pokazao je Krogh u eksperimentima kojima je podvezivao
traheju i pokazao da je aba nesmetano funkcionisala i da
su preko reaktivacije integumenta potpuno zadovoljene
potrebe organizma za O
2
, kao i adekvatna eliminacija
CO
2
. Na suprot tome, ukoliko je onemoguio korienje
integumenta kao respiratorne povrine (stavljanjem abe
u parafin) aba je uginula posle tri do pet nedelja. Pored
dobrih karakteristika integumenta u smislu posedovanja
lezda koje obezbedjuju stalnu vlanost, efikasnu respiraciju
omoguava i veoma dobro razvijena kapilarna mrea koja je
u bliskom kontaktu sa epitelom. Zbog toga, kona vena u
koju se uliva krv iz venskih kapilara koe, nosi oksigenisanu
krv koja se preko Kivijer-ovih kanala, pa sinusa venosusa
ubacuje u desnu pretkomoru srca abe te uslovljava meanje
oksigenisane i deoksigenisane krvi (videti ranije u poglavlju
Cirkulacija).
Veliine respiratornih povrina variraju kod razliitih
organizama. Povrina krga kod veine riba odredjene
veliine je jednaka povrini plua vodozemaca i gmizavaca
iste veliine. Ptice i sisari imaju mnogo veu povrinu
plua nego vodozemci i gmizavci. Objanjenje za tako
veliku respiratornu povrinu je gradja njihovih plua koja
u osnovi imaju veoma veliki broj grana i ogranaka, kao i
alveola, to ini veliku dodirnu povrinu izmedju vazduha
koji ulazi u plua i respiratorne membrane. Pored toga,
postoji razlika u veliini distance, odnosno debljini barijere,
izmedju spoljanje sredine iz koje se usvaja O
2
i krvi. Kod
gmizavaca postoji mnogo manja/tanja barijera izmedju krvi
i vazduha u njihovim pluima, nego to ribe imaju izmedju
krvi i vode u krgama. Kod riba, tanja barijera izmedju krvi
i sredine sa kojom se vri razmena gasova je kod onih koji
su aktivniji plivai i slina je kao kod sisara (npr. kod tune
je 0.6 m u poredjenju sa deset puta veom-6 m koliko
je kod pastrmke). Barijera izmedju spoljanje sredine sa
kojom se vri razmena gasova i krvi je jo tanja kod sisara,
a najmanja je kod ptica, to ukazuje da je razmena gasova
kod ovih organizama najbra, to je veoma vano zbog velike
potrebe za kiseonikom/energijom, a u cilju omoguavanja
pokreta letenja.
Ritam i kontrolu aktivne ventilacije krga i plua kimenjaka
omoguava aktivno uee skeletnih miia. Ovi miii
se, kao i svi ostali skeletni miii, aktiviraju nervnim
impulsima, odnosno akcionim potencijalima, koji dolaze
motornim neuronima. Ritam disanja je diktiran obrascem
Slika 4.7. Procentualni udeo integumenta u razmeni gasova kod razliitih
grupa kimenjaka
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
elektrine aktivnosti centralnog generatora ritma (nalazi se
u produenoj modini), a ostvaruje se tj prenosi elektrinom
aktivnou motornih neurona. Centralni generator ritma
disanja kod kimenjaka nije izolovan sistem, nego moe biti
modulisan i usmeren senzornim neuralnim imputima.
4.3.1. RAZMENA GASOVA KOD RIBA (PiscEs)
Veliki broj riba na poetku svoga ivota, odnosno u larvenom
stadijumu, koristi celu povrinu tela (integument) za disanje,
te se razmena gasova ostvaruje prostom difuzijom. U ovom
stadijumu razvoja riba nije razvijen niti cirkulatorni, a ni
respiratorni sistem, te se zbog toga povrina celog tela koristi
za razmenu gasova. Kod mladih larvi povrina tela ima obim
oko 0.6 mm i to je dovoljno kratka distanca za efikasnu
difuziju molekula O
2
, te se u potpunosti i adekvatno zadovolje
potrebe za O
2
svih elija. Sa rastom larve i poveanjem
mase njenog tkiva, poveava se i njena debljina tj. obim, te
difuzioni procesi postaju sve manje i manje efikasni u smislu
obezbedjenja potrebne koliine O
2
, a istovremeno su krge
jo uvek nedovoljno razvijene, a i cirkulatorni sistem nije
kompletan. U fazi kada se obim i debljine tela pribliavaju
graninoj vrednosti pri kojoj je difuziona sposobnost O
2

na granici da zadovolji potrebe organizma larve za O
2
, a
provodni tj. cirkulatorni sistem nije funkcionalan, veliki broj
larvi umire ukoliko se nadje u uslovima gde je smanjena
koliina O
2
u vodi. Zbog toga, ova difuziona razmena gasova
u ranom larvenom stadijumu moe biti od velikog ekolokog
i evolutivnog znaaja za datu vrstu.
krge riba, odnosno krge hordata se u argonu nazivaju
prave krge i osnovni su respiratorni organi adultnih
riba, ali se javljaju u embrionalnom razvoju i/ili tokom
metamorfoze drugih kimenjaka (nekih vodozemaca i
gmizavaca). krge hordata su evolutivno novije tvorevine u
odnosu na krge beskimenjaka i endodermalnog su porekla
(parne evaginacije drela). U toku embrionalnog razvoja
se u neposrednoj blizini krnih kesa formiraju uvrati
ektodermalnog porekla, a kasnije, tokom embrionalnog
razvoja i diferencijacije, gubi se tkivna masa izmedju
primordijalnih krga i uvrata, te ostaje prazan prostor koji
predstavlja otvor kroz koji krge komuniciraju sa spoljanjom
sredinom, a koji se naziva krni prorez. krne kese su
sa unutranje strane obloene mnogobrojnim listolikim
naborima slukoe koji se zovu krni listii ili primarne
krne lamele. Na ovim strukturama se nalaze popreno
postavljeni veoma brojni listoliki, lamelarni, nabori koji
predstavljaju poprene krne listie ili sekundarne krne
lamele. I jedan i drugi tip lamela je obloen finim, tankim,
niskocilindrinim, trepljastim, respiratornim epitelom.
Respiratorni epitel je u bliskom kontaktu sa kapilarnom
mreom koja je veoma bogato razgranata. Takav nain
funkcionalne organizacije krga obezbedjuje veoma veliku
dodirnu povrinu izmedju respiratornog epitela i vodene
sredine, odnosno veliki prostor za ekstrakciju O
2
i efikasno
usvajanje O
2
iz vodenog okruenja. Sekundarne lamele su
osnovna mesta razmene gasove u krgama riba. Posebno
i esencijalno je vaan princip tzv. obrnutog protoka koji
podrazumeva da voda koja obliva sekundarne lamele i krv
koja protie kroz kapilarnu mreu lamela imaju isti pravac
a suprotan smer. Na taj nai se veoma efikasno ekstrahuje
O
2
iz vode. Pokazano je da se na taj nain ekstrahuje 80%
O
2
iz vode, a ukoliko bi protok vode i krvi bili istog smera,
ekstrakcija bi iznosila samo 30% od mogue.
Protok vode kroz krge riba se ostvaruje unidirekciono
i usmeren je ili radom bukalno-operkularne pumpe, ili
ram ventilacijom ili njihovom kombinacijom. Bukalna
pumpa pritiska i usisna operkularna pumpa funkcioniu
u integrisanom i sinhronizovanom ritmu koji ukljuuje i
podrazumeva porast pritiska u jednoj i smanjenje pritiska u
drugoj duplji i obrnuto. Zbog pritiska koji vlada u bukalnoj
duplji/pumpi ona je odgovorna za usmeravanje vode kroz
krge, pri emu se istovremeno operkularna duplja prazni.
Slika 4.8. Funkcionalna organizacija i ventilacija krga riba
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
U toku punjenja bukalne duplje/pumpe vodom, operkularna
duplja/pumpa usisava vodu kroz krge. Dakle, operkularna
duplja/pumpa usisava vodu dok se bukalna duplja/pumpa
puni, i obrnuto, bukalna pumpa razvija pozitivni pritisak
tokom pranjenja operkularne pumpe.
Neke ribe koriste buko-operkularne procese za ventilaciju krga
u toku perioda kada im je aktivnost smanjena, a u periodu
poveane aktivnosti tj. intenzivnijeg plivanja primenjuju tzv.
ram ventilaciju. Ovaj tip ventilacije je metaboliki jeftiniji,
a podrazumeva stalni protok vode kroz otvorena usta u
bukalnu i operkularnu duplju i kontinuirano oblivanje krga.
Na taj nain se formira pritisak u bukalnoj duplji koji je
dovoljan da obezbedi ventilaciju krga brzinom adekvatnom
za zadovoljenje potreba za O
2
. Mnoge ribe koje brzo plivaju
(predstavnice teleosta) prestaju da koriste bukalno-
operkularnu pumpu i primenjuju ram ventilaciju kad
dostignu odredjenu brzinu. Postoje i ribe koje stalno plivaju
(tune i neki predstavnici ajkula) i kod kojih je ram ventilacija
obligatorna, jer buko-operkularni mehanizmi ne obezbedjuju
dovoljno efikasnu ventilaciju, a time ni potrebene koliine O
2
.
Smanjeni parcijalni pritisak O
2
je jai stimulus za ubrzanje
ventilacije, nego poveanje parcijalnog pritiska CO
2
.
Pored krga, vie od 400 vrsta riba koristi za disanje atmosferski
vazduh (ribe pluaice) te ima posebno izdiferencirane organe
za usvajanje atmosferskog vazduha tj. plua. Ona nastaju kao
derivati bukalne ili operkularne duplje, ili eludca ili creva.
Veina riba pluaica koristi i krge i plua za usvajanje O
2
,
odnosno moe da koristi i O
2
iz amosfere i O
2
iz vode.
Pored toga, neke koriste O
2
koji se akumulira u
specijalizovanom organu, ribljem mehuru ili se ekstahuju
iz vazduha, ili vode uz pomo modifikovane crevne mukoze.
Ova dva respiratorna organa su pomoni respiratorni organi
uz krge kao glavni i integument i primitivna plua kao
dodatne pomone respiratorne organe. Dakle, pored krga
i plua kao osnovnih respiratornih organa, ribe mogu da
koriste ak tri pomona respiratorna organa (su integument,
modifikovana crevna mukoza i riblji mehur sa gasnom
lezdom) Interesantno je napomenuti da ikov (Misgurnus
fossilis L) u zavisnosti od koncentracije/parcijalnog pritiska
O
2
u svome okruenju (vodi ili atmosferskom vazduhu) i
zahteva sopstvenog organizma za energijom/kiseonikom,
moe da koristi razliite respiratorne organe (krge,
modifikovanu crevnu mukozu, integument) samostalno
i/ili kombinaciji kako bi zadovoljio potrebe za O
2
.
4.3.1.2. Respiratorna funkcija modifikovane crevne
mukoze
Respiratorna adaptacija modifikovane crevne mukoze je
veoma znaajna evolutivna tvorevina za organizme koji mogu
da se nadju u uslovima hipoksije ili ak anoksije iz bilo
kog razloga (ribe tropskih mora u kojima je zbog poveane
temperature vode smanjena koliina rastvorenog O
2
; ribe
muljeviti voda u kojima je poveana organska produkcija;
ribe koje ive u vodama koje presuuju i sl.). Veliki broj riba
koristi modifikovanu crevnu mukozu za ekstrakciju O
2
.
Izuzetak su moda jedino ribe vrlo hladnih voda u kojima
ima dovoljno rastvorenog O
2
.
Slika 4.9. Ventilacija krga riba ostvarena integrisanom i sinhronizovanom
aktivnou bukalno-operkularne pumpe
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
Modifikovana crevna mukoza koja ima respiratornu funkciju
karakterie se: izezavanjem crevnih resica i crevnih lezda;
gubitkom osnovnih funkcija digestivnog trakta (digestija i
apsorpcija digeriranih materija); kao i formiranjem bogato
razgranate i razvijene kapilarne mree koja je u veoma
bliskom kontaktu sa finim, tankoslojnim respiratornim
epitelom. Ovakva funkcionalna organizacija ove respiratorne
povrine omoguuje ekstrakciju O
2
iz vazduha koji ivotinja
proguta. I opet je, ko drugi nego Krogh radio eksperimente
sa ikovom i pokazao veliki znaaj modifikovane cerevne
mukoze za preivljavanje ove ribe u uslovima kada je
koncentracija O
2
u vodi ne dovoljna da bi se preko krga ili
integumenta ekstrahovao O
2
u koliini koja je neophodna
za preivljavanje. Krogh je stavio ikova u tri akvarijuma
sa vodom razliiitog sadraja O
2
. Jedan akvarijum je
sadravo vodu temperature 5
o
C (najvie rastvorenog O
2
),
drugi vodu temperature 25
o
C (manje rastvorenog O
2
u
odnosu na prvi akvarijum), a trei prokuvanu vodu koja
je ohladjena na 5
o
C (kuvanjem je izbaen sav O
2
te je i
najmanja koliina rastvorenog O
2
). Krogh je uoio da ikov
iz prvog akvarijuma ni jednom nije izaao na povrinu vode
da guta vazduh jer je koliina O
2
bila dovoljna da se preko
krga i integumenta obezbede neophodne koliine O
2
za
funkcionisanje organizma. ikov u drugom akvarijumu je
izaao 19 puta za 1 sat, a u treem ak 67 puta za jedan
sat. Oigledno je da su ikovi u ova dva akvarijuma imali
nedovoljno dostupnog O
2
, te su morali da gutaju atmosferski
vazduh i da preko modifikovane crevne mukoze zadovolje
potrebe za O
2
. Korienje modifikovane crevne mukoze je
veoma vana evolutivna prilagodjenost ikova jer on iako ima
neparni riblji mehur, ne moe da ga koristi jer je okotao,
pa samim tim i nije funkcionalan u respiraciji. Skoro sve
ribe bar u nekom procentu koriste izmenjenu mukozu kao
respiratornu povrinu, a udeo ovakvog naina respiracije u
ukupnoj razmeni gasova zavisi od koliine O
2
dostupnog u
spoljanjoj sredini ivotinja, ali i potreba organizma za O
2
.
Korienje crevne mukoze u razmeni gasova posebno dolazi
do izraaja kod riba sa tzv. otvorenim ribljim mehurom, jer
iz mehura kroz pneumatini kanal (ductus pneumaticus)
O
2
dolazi do crevne mukoze. Ovo je lep primer fizioloke
korelacije dva organa funkcionalno razliitih sistema.
4.3.1.2. Riblji mehur akumulacija kiseonika nasuprot
velikom koncentacijskom gradijentu
Trei pomoni nain snabdevanja kiseonikom kod riba
je riblji mehur. Ovaj respiratorni organ je endodermalnog
porekla i predstavlja evaginaciju prednjeg creva. Do sada
su definisane dve funkcije ribljeg mehura. Jedna uloga
je tzv. hidrostotstatika, koja podrazumeva uee ovog
organa u odravanju specifine mase ivotinje u vodi na
odredjenoj dubini, a druga je funkcija dopunskog organa u
disanju. Kod nekih riba ovaj mehur komunicira preko jednog
kanala sa drelom, dok kod nekih drugih riba ovaj kanal
nedostaje kod adultnih organizama. Zid ribljeg mehura je
vrst i nepropustljiv za gasove, ili vrlo malo propustljiv pri
visokim pritiscima, ali se istovremeno zid mehura lako iri
ako pritisak unutar mehura prevazilazi pritisak u okolini
ribe.
Riblji mehur postoji u formi neparnog i parnog organa. Ove
dva tipa ribljeg mehura nisu homologe tvorevine, a injenice
koje govore u prilog su embrionalno poreklo i vaskularizacija
ova dva organa. Neparni riblji mehur nastaje evaginacijom
dorzalnog zida jednjaka (kod nekih ak i eludca) a krvlju
se snabdeva preko ogranaka celijane arterije (a. coeliaca).
Parni riblji mehur nastaje evaginacijom ventralnog zida
jednjaka, a krvlju se snabdeva preko dva para evolutivno
novih krvnih sudova, a to su parne plune arterije koje se
odvajaju od VI para krnih lukova. Neparni riblji mehur je
filogenetski stariji i moe biti otvorenog ili zatvorenog tipa.
Otvoreni neparni riblji mehur je filogenetski najstariji. Kao
to je pomenuto ranije, on komunicira sa jednjakom ili
elucom preko pneumatinog kanala (ductus pneumaticus)
koji ima sfinkter uz jednjak ili eludac. Punjenje otvorenog
neparnog ribljeg mehura se ostvaruje jednostavnim
gutanjem atmosferskog vazduha koji potom prolazi kroz
jednjak ili eludac i kroz ductus pneumaticus dospeva do
ribljeg mehura. Ovaj tip mehura imaju pastrmke. Iako one
ive u vodama koje su bogate kiseonikom i korienje krga
kao respiratornih organa im u tim uslovima obezbedjuje
dovolju koliinu O
2
, punjenje ribljeg mehura im je tzv. zlatna
rezerva za uslove kada je smanjena koliina dostupnog O
2
.
Naime, ove ribe imaju veoma velike zahteve za O
2
, jer im je
metabolika aktivnost veoma velika i moe da se meri sa
metabolikom aktivnou homoterama. Stoga su pastrmke
veome osetljive na mala smanjenja parcijalnog pritiska O
2
u
okruenju, te 7 do 15 puta (u proseku) u 24 asa izadju na
povrinu vode i gutaju vazduh (a posebno nou). im im se
malo povea metabolika aktivnost i smanji koncentracija O
2

koja je dostupna elijama, poinju da koriste O
2
iz mehura
i ee izlaze na povrinu vode.
Ribe iz grupe arana i tuka imaju nekakvu prelaznu
funkcionalnu organizaciju ribljeg mehura. Kod aranoidnih
riba neparni mehur je pregradom podeljen na dva medjusobno
povezana dela, manji-prednji i vei-zadnji deo. Ove ribe mogu
due da ostanu pod vodom i redje izlaze jer imaju specifinu
tvorevinu koja ima sposobnost produkcije i sekrecije O
2
i
naziva se gasna lezda (jer se u njoj produkuje i sekretuje
O
2
) ili udesna mrea (jer je zapravo gradjena od veoma
gusto isprepletanih kapilara koji ine gustu i bogato zbijenu
10
mreu) ili crveno telo (zbog veoma dobre vaskularizacije
je crvene boje). Gasna lezda je prvobitno otkrivena kao
karakteristika riba koje imaju parni, zatvoreni, riblji mehur
i kod kojih ne postoji ductus pneumaticus.
Parni riblji mehur nastaje evaginacijom ventralnog zida
jednjaka, a javlja se kod Dipnoa i Polyptera. Respiratorna
funkcija ovog organa dolazi do izraaja kada se ribe
nadju u uslovima smanjene koliine dostupnog O
2
. I ribe
koje poseduju riblji mehur kao parni organ poseduju rete
mirabile.
Slika 4.10. Dva osnovna tipa ribljeg mehura kod riba
A) Otvoreni riblji mehur koji komunicira sa spoljanjom sredinom preko kanala i
jednjaka (kod Physostoma)
B) Zatvoreni riblji mehur nema kanal, a gasovi ulaze (sekrecijom iz gasne lezde) i
izlaze (apsorpcijom preko kapilara ovala) iz mehura preko krvi (kod Physoclista)
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert Animal Physiology mechanisms and
adaptations (1997)
Korienje O
2
iz otvorenog neparnog ribljeg mehura se
ostvaruje potiskivanjem gasova kroz ductus pneumaticus
u jednjak ili eludac, preko kojih dospevaju do izmenjene
crevne mukoze koja funkcionie kao respiratorna povrina i
ekstrahuje O
2
iz smee gasova. Ekstrakcija O
2
iz zatvorenog
ribljeg mehura ostvaruje se preko tvorevine koja se naziva oval.
Ovu strukturu ini splet veoma gusto umreenih kapilara
koji se nalaze neposrednom kontaktu sa respiratornim
epitelom zida ribljeg mehura i u nekoj literaturi je imenovano
kao drugo crveno telo jer kod nekih riba ima ak intenzivniju
boju nego rete mirabile. Dakle, kod riba koje imaju zatvoren
riblji mehur vaskularne strukture omoguavaju i produkciju
i sekreciju O
2
u riblji mehur (rete mirabile-gasna lezda),
ali i apsorpciju O
2
nazad u cirkulaciju (kapilarna mrea
ovala).
Zbog posedovanja gasne lezde tj. udesne mree, ribe
predstavljaju unikatne organizme po sposobnosti sekretuju
O
2
i da pune mehur kiseonikom nasuprot gradijentu
pritiska.
Gasna lezda divotna ili udesna mrea (engl. the rete
mirabile)
Gasna lezda se sastoji se od veoma guste mree isprepletanih
krvnih kapilara (i arterijskih i venskih). Proraunato je da kod
jegulje ima 88 000 venoznih i 116 000 arterijskih kapilara koji
svi zajedno sadre oko 0.4 ml krvi, dok je povrina preko koje
se ostvaruje kontakt izmedju venoznih i arterijskih kapilara
oko 100 cm
2
. Krv ulazi u rete mirabile prolaskom kroz
arterijske kapilare, potom kroz sekretorni epitel (gasna lezda)
u zidu mehura, da bi se na kraju vratila kroz venozne kapilare.
Arterijska i venska krv u ovoj mrei nalaze se na distanci od oko
1.5 m. Interesantno je napomenuti da pored gasne lezde koja
sekretuje O
2
u mehur, ribe poseduju veoma slian mehanizam
sekrecije O
2
i u oima i ak je pokazano da mehanizam sekrecije
O
2
u oima riba evoluirao 100 miliona godina pre slinog
mehanizma u gasnoj lezdi ribljeg mehura.
Struktura ove mree omoguava krvi da dotie u zid mehura
bez veih gubitaka gasa, te krv naputa sekretorni epitel i pri
visokom parcijalnom pritisku O
2
odlazi u venske kapilare.
Parcijalni pritisak O
2
opada i u arterijskim i u venskim
kapilarima kako se udaljava od sekretornog epitela. Razlika
parcijalnih pritisaka O
2
izmedju arterijske i venske krvi na
kraju mree i mehura, manja je u poredjenju sa razlikom
u parcijalnim pritiscima O
2
izmedju spoljanje sredine i
mehura, to redukuje gubitak O
2
iz mehura. Ranije se mislilo
da je razlog opadanja nivoa kiseonika u kapilarima udesne
mree difuzija O
2
od venoznih ka arterijiskim kapilarima, ali
je kasnije pokazano da je nemogue detektovati znaajan
transfer O
2
kroz kapilre ove mree i da parcijalni pritisak
O
2
u krvi koja protie kroz gasnu lezdu opada zato to se
O
2
vezuje za hemoglobin, a ne zato to se gubi iz arterijske
krvi koja ulazi u rete mirabile.
Sekrecija kiseonika
Kao to je pomenuto, funkcionalna organizacija udesne
mree je takva da redukuje gubitak gasa iz mehura, ali je
produkcija i sekrecija O
2
nije objanjena na taj nain, te ostaje
otvoreno pitanje kako se sekretuje O
2
u riblji mehur? Veoma je
vano imati u vidu, ranije napomenuto, da su koncentracija
i parcijalni pritisak gasa linearno zavisne veliine, odnosno,
sa poveanjem koncentracije rastvorenog O
2
raste i njegov
parcijalni pritisak, i obrnuto. Cirkulacijom se O
2
transportuje
vezan za hemoglobin ili rastvoren u krvi. to je vie molekula
O
2
vezano za hemoglobin, manje e O
2
biti rastvoreno, te
e biti i manji parcijalni pritisak O
2
. Ako se O
2
otputa od
hemoglobina, njegov parcijalni pritisak raste. Kao to je ranije
napomenuto (videti tekst o hemoglobinu u poglavlju 1.4.)
otputanje O
2
od hemoglobina moe biti izazvano redukcijom
pH vrednosti preko Root-off efekta (dramatian oblik Borovog
efekta, odnosno drastino smanjenje pH koje se javlja kod
pojkiloterama; videti tekst o hemoglobinu u poglavlju 1.4.) ili
poveanjem koncentracije jona u krvi, te se ovim mehanizmima
poveava parcijalni pritisak O
2
.
10
Drastino smanjenje pH vrednosti i znaajno poveanje
koncentracije H
+
jona nastaju zbog specifinih metabolikih
karakteristika elija gasne lezde. Ove elije su deo tzv.
sekretornog epitela rete mirabile, a nalaze se na mestu gde
kapilari prolaze kroz zid ribljeg mehura. elije gasne lezde
imaju samo nekoliko mitohondrija to oteava mogunost
odvijanja Krebsovog ciklusa. Zbog toga, u gasnoj lezdi, u
procesu glikolize, po jednom molekulu glukoze nastaju dva
molekula laktata i dva protona, ak i u atmosferi bogatoj
kiseonikom. Istovremeno, pentozofosfatni ciklus je aktivan,
te dekarboksilacijom glukoze, bez potronje O
2
, nastaje CO
2
.
Produkcija CO
2
, laktata i protona (H
+
jona) u gasnoj lezdi
prouzrokuje: (1) znaajno smanjenje pH ime se smanjuje
afinitet hemoglobina (izbombardovan je H
+
jonima) za O
2

i dolazi do otputanja O
2
(Root-off shift) i (2) poveanje
koncentracije jona i redukciju solubilnosti O
2
(engl. tzv.
salting-out effect ). Oba procesa prouzrokuju poveanje
parcijalnog pritiska u sekretornom epitelu gasne lezde u
poredjenju sa parcijalnim pritiskom O
2
u ribljem mehuru,
te stoga O
2
difunduje iz krvi u gasni prostor ribljeg mehura.
Poveana koncentracija jona smanjuje rastvorljivost i drugih
gasova, kao to su N
2
i CO
2
, te se moe objasniti zbog ega
se nekad dobijaju visoke vrednosti ovih gasova u ribljem
mehuru.
Slika 4.11. Sekrecija kiseonika je rezultat anaerobnog metabolizma glukoze
u elijama gasne lezde locirane u zidu ribljeg mehura
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert Animal Physiology
mechanisms and adaptations (1997)
Razmena CO
2
na nivou kapilara rete mirabile
Procesi koji se odvijaju u elijama gasne lezde se istovremeno
projektuju na celokupnu rete mirabile. S obzirom da su
eritrociti jako slabo propustljivi za H+ jone, pad pH u elijama
gasne lezde se projektuje na eritrocite preko CO
2
, koji sa
lakoom prolazi kroz elijsku membranu eritrocita. Erirociti
su veoma bogati enzimom karbon-anhidrazom (videti tekst
o transportu CO
2
u u poglavlju 1.4.), pa vodonikovi joni
produkovani u gasnoj lezdi reaguju sa HCO
3
- preuzetim iz
plazme i nastaje CO
2
. Stoga krv koja naputa gasnu lezdu
i ulazi u venozne kapilare na nivou rete mirabile ima visok
sadraj CO
2
,

te CO
2
difunduje iz venskog u arterijski deo
kapilara rete mirabile. Poveanje pH venozne krvi, poveava
vezivanje O
2
za hemoglobin (Root-on shift), pa kako je
sve vie vezanog O
2
, parcijalni pritisak O
2
u venoznoj krvi
opada kako se krv udaljava od gasne lezde. Suprotno, u
arterijskom delu rete mirabile, ulazak CO
2
sniava pH krvi
pa se smanjuje afinitet hemoglobina za O
2
, te hemoblobin
otputa O
2
(Root-off shift), to poveava parcijalni pritisak O
2
.
Dakle, promene parcijalnog pritiska O
2
na nivou rete mirabile
su rezultat vezivanja ili otputanja O
2
od hemoglobina (pod
uticajem promene pH tj. koncentracije CO
2
), pri emu rete
mirabile slui kao izmenjiva CO
2,
a ne O
2
.
Slika 4.12.Rete mirabile povezana sa gasnom lezdom
predstavlja tzv. izmenjiva suprotnih struja za ugljen-dioksid
Preuzeto uz modifikacije iz Randall, Burggren & French: Eckert
Animal Physiology mechanisms and adaptations (1997)
U sutini, permeabilnost kapilara rete mirabile za O
2
je
veoma mala, to je od sutinske vanosti, jer se ne gubi
O
2
iz ribljeg mehura i omoguava se sekrecija O
2
u mehur i
punjenje ribljeg mehura nasuprot gradijentu pritiska. Gasna
lezda i rete mirabile omoguavaju ribama transfer O
2
u
riblji mehur. Zid ribljeg mehura neznatno je propustljiv
110
za gasove tako da postoji kontinualan gubitak gasova sa
poveanjem dubine (poveava se pritisak u mehuru). Iz ovog
razloga mora da postoji kontinualna sekrecija gasova kako
bi se odrao volumen nasuprot gubitku. Unutranjost ribljeg
mehura je obloena finim respiratornim epitelom.
4.3.2. RAZMENA GASOVA KOD VODOZEMACA (APhiBiA)
U poredjenju sa ostalim kimenjacima, vodozemci ispoljavaju
najiri dijapazon prilagodjenosti u pogledu razmene gasova
i u vodenoj i kopnenoj sredini, odnosno imaju specifino
prilagodjene respiratorne organe i povrine te mogu da
usvajaju i O
2
iz vode, a i iz vazduha, a takodje i da izbacuju
CO
2
u oba medijuma. Neki od njih tokoim individualnog
razvoja jedan period ive u vodenom ekosistemu, a neki
period na kopnu, pa vrlo esto i u adultnom stadijumu
zadravju dualni nain razmene gasova.
krge, plua i integument se koriste u razliitim
kombinacijama da bi se ostvarila efikasna razmena
gasova. Kod aba je integument je tako gradjen da se kroz
njega gubi velika koliina vode, ali se zato usvaja velika
koliina O
2
. Znaaj integumenta kao respiratorne povrine
vodozemaca puno je ispitivao i opisao Krogh (videti tekst na
poetku poglavlja 4.3.). Procentualni udeo krga u respiraciji
vodzemaca se rezlikuje u zavisnosti od uslova okruenja
u kojima ivotinje ive kao i evolutivne prilagodjenosti
grupe.
Slika 4.13. Funkcionalna organizacija plua kod vodozemaca
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Prelaskom kimenjaka na kopneni nain ivota razvila su
se plua. To su parne kesaste endodremalne tvorevine koje
nastaju invaginacijom faringsa. Smetena su u grudnom
kou a preko disajnih puteva komuniciraju sa spoljanjom
sredinom. Kod niih kimenjaka (riba, vodzemaca i gmizavaca)
pluni parenhim sadri i elastina i glatko-miina vlakna,
dok kod viih kimenjaka (ptice i sisari) plua nemaju miinu
komponenetu. Kod vodozemaca disajne puteve ine larings i
primitivno razvijene bronhije. Alveolarna organizacija plua nije
toliko izraena, ali je unutranji zid plua izdeljen poprenim
pregradama na veliki broj odeljaka, te se time poveava
dodirna povrina izmedju udahnutog vazduha i respiratorne
jedinice. Kao i kod krga, i kod plua je neophodno obnavljanje
spoljanjeg medijuma, tj. vazduha, odnosno ventilacija, koja se
ostvaruje radom tzv. respiratorne pumpe, odnosno procesima
inspirijuma (udisaja-udaha) i eksprijimuma (izdisaja-izdaha).
U ivotinjskm svetu postoje dva mehanizma funkcionisanja
respiratorne pumpe: 1) potisna bukalna pumpa pozitivnog
pritiska (kod vodozemaca) i 2) usisna pumpa negativnog
pritiska (kod gmizavaca, ptica i sisara).
Ventilacija plua kod vodozemaca se ostvaruje buko-
faringealnom pumpom pozitivnog pritiska uz aktivno uee
buko-faringealnih miia, telesnihiia i glotisa. Respiratorni
ciklus ine tri faze: udisaj (inspirijum); pauza (apnea) i izdisaj
(ekspirijum). Zbog specifinog mehanizma ventilacije i velike
elastinosti plunog parenhima, abe mogu da progutaju
nekoliko volumena vazduha, bez prethodnog izbacivanja
vazduha koji ve postoji u pluima. Naravno, u zavisno od
stepena evolutivne prilagodjenosti i uslova u kojima ive,
razliite grupe vodozemaca imaju specifine prilagodjenosti.
Slika 4.14. Funkcionalni razvoj eksternalne respiracije kod abe bukaice
(Rana catesbeina)
111
4.3.3. RAZMENA GASOVA KOD GMIZAVACA (Reptilia)
Kod veine reptila plua su odgovorna za usvajanje skoro
celokupne koliine O
2
i eliminaciju skoro celokupne koliine
CO
2
. Plua gmizavaca su nejednako vaskularizovana, tako
da je prednji deo bogato prokrvljen i prestavlja respiratornu
povrinu, dok je zadnji deo manje vaskularizovan i
funkcionie kao rezervoar vazduha. Gmizavci imaju
mnogo veu povrinu plua od vodozemaca, ali je njihov
integument, odnosno koa mnogo manje permeabilna nego
koa vodozemaca, to znai da im omoguuje bolju protekciju
od evaporativne dehidratacije, ali istovremeno ne dozvoljava
respiratornim gasovima da prolaze. Kod nekih salamandera
koji imaju rudimentirana plua, ali neuobiajeno i ekstremno
visoko razvijenu kapilarnu mreu u epidermisu, integument
predstavlja osnovnu respiratornu povrinu, ali se zato i
evaporacijom gubi velika koliina vode.
Slika 4.15. Funkcionalna organizacija plua kod gutera:
A) Jednodoma plua zelenog gutera (Lacerta viridis); B) Skening-elektronski
mikrograf zida plua tegu-gutera (Tupinambis nigropunctatus)
pokazuje funkcionalnu organizovanost dobro vaskularizovanih plua u formi saa;
C) Viedoma plua varana (Varanus exanthematicus)
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Ventilacija plua kod veine gmizavaca (sem kornjaa) se
ostvaruje radom torakalne pumpe negativnog pritiska (slino
kao kod sisar), a respiratorni ciklus ine tri faze: inspirijum,
apnea i ekspirijum. Kod kornjae se ventilacija plua
ostvaruje promenom zapremine torakalno-abdominalne
duplje aktivnim ueem odnosno pokretanjem (uvlaenjem/
izvlaenjem) ekstremiteta i formiranjem tzv. fizioloke
dijafragme. Ova modifikacija nastaje zbog toga to su rebra
fuzionisana sa krutim oklopom, to spreava kontrakciju/
relaksacju miia telesnog zida. Uvlaenjem ekstremiteta
povlae se rameni i karlini pojas ka oklopu, komprimujui
unutranje viscelarne organe, te se poveava pritisak u
peritonealnoj duplji koji utie na plua (fizioloka dijafragma)
te se izbacuje vazduh.
4.3.4. RAZMENA GASOVA KOD PTICA (Aves)
Plua ptica i sisara su najrazvijenija po strukturi i
funkcionalnoj organizaciji u kimenjakoj grupi, ali je
respiratorni sistem ptica mnogo efikasniji. On se sastoji od
plua koja predstavljaju respiratornu povrinu i veoma dobro
razvijenog sistema vazdunih kesa kao ventilacionih sistema
i rezervoara O
2
. Plua i vazdune kese komuniciraju preko
veoma kompleksnog sistema puteva koji ukljuuje vazdune
kese koje su medjusobno povezane razliitim tipovima
bronhija (ventrobronhije, parabrnohije, dorsobronhije).
Veoma efikasnu razmenu gasova kod ptica omoguava
veliki broj gusto rasporedjenih tzv. vazdunih kapilara,
Slika 4.16. Funkcionalna organizacija respiratornog sistema ptica
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
112
odnosno, cilindrinih alveola i veoma dobro razvijena
kapilarna mrea koja se proiruje radijalno od lumena svake
parabronhije. Pored toga, efikasnoj ekstrakciji O
2
doprinosi
to to vazduh struju kroz plua i parabronhije u suprotnom
smeru u odnosu na strujanje krvi u kaplarima, mada to
zbog anatomskih osobenosti nije idealan sistem suprotnog
smera ve tzv. popreni protok krvi i vazduha. Plua ptica
su relativno mala, neelastina i srasla dorzalno sa rebrinma
i dijafragmom koja je postavljena horizontalno. Zbog toga
se ventilacija se ostvaruje pasivno, zahvaljujui ekstenziji
i kompresiji vazdunih kesa koje funkcioniu kao mehovi
(usisavaju ili istiskuju vazduh iz plua).
4.3.5. RAZMENA GASOVA KOD SISARA (Mammalia)
Plua sisara su gradjena od granatih vazdunih puteva koji
po razgranatoj organizaciji podseaju na dendritske nastavke
elije, a zavravaju se slepo formirajui alveole - male, vreaste
spoljanje depie, veoma tankih i finih zidova i ekstremno
dobro vaskuolarizovane. Kod adultnog oveka, vazduni
putevi formiraju 23 nivoa grananja, otvarajui mogunost
za formiranje 300 do 400 miliona alveola, dijametra 0.2-0.3
mm, a sve zajedno ini respiratornu povrinu od 100 mm
2
.
Respiratorna jedinica je predstavljena respiratornim epitelom
koji oblae alveole i alveolarne duktuse, a u nekoj meri i deo
bronhiola, ali je vaskularizacija najbolja i najizraenija na
nivou alveola, te alveolarni duktusi i bronchiole predstavljaju
samo pomone respiratorne povrine u sluaju oteenja
alveola. Izmedju elija koje oblau alveole (pneumocite I i
pneumocite II reda ) umetnuti su alveolarni makrofagi koji
predstavljaju vanu odbranu od tetnih genasa koji dospevaju
preko respiratornih puteva. Iako se kod niih kimenjaka u
zidu plua osim plunih alveola nalaze i glaki miii ijom
aktivnou se ostvaruje ventilacija, kod viih kimenjaka
ih nema, te promenu zapremine plua, izmedju ostalog,
omoguavaju elastini elementi. Ovi elemnte funkcioniu
po principu opruge: irenje grudnog koa i istezanje plua
za vreme inspiracije (udisaja) istee elastine elemente i
na taj nain se deponuje potencijalna energija. Suprotno,
skupljanje grudnog koa i ekspiracija (izdisaj) i smanjivanje
zapremine plua, prouzokuje i vraanje rastegnute opruge
te se potencijalna energija pretvara u kinetiku koja je
zapravo glavna pokretaka sila koja istiskuje vazduh iz plua.
Vano je napomenuti da elastinost plua poveava i pluni
surfaktant, kompleksna meavina povrinski aktivnih lipida
i poroteina koja oblae alveole, smanjuje povrinski napon i
onemoguava kolabiranje alveola (izduvavnje, splanjavanje,
fenomen da manje alveole budu usisane od stane veih)
tokom ekspiracije. Pluni surfaktant sinetiu i egzocitozom
lue pneumocite tipa II.
Slika 4.17. Funkcionalna organizacija respiratorne povrine alveola sisara
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach
(2004)
Sloj surfaktanta ispoljava neverovatnu deterdentsku
sposobnost, pa se sa smanjenjem zapremine alveola,
sile povrinskog napona znaajno smanjuju, ime se
onemoguava kolaps alveola, ali i usisavanje tenosti iz
kapilara, te se time odrava suvoa plua. Mehanizam komim
molekule plunog surfaktanta vre svoju funkciju ostvaruje
se specifinom organizacijom molekula surfaktanta.
Naime, ove molekule su polarizovane slino fosfolipidima
plazmaleme i sastoje se iz hidrofilne glave i hidrofobnog
repa. Ove strukture su na granici vazduh-tenost, na
povrini alveola. organizovane tako da im je hidrofobni
deo orjentisan prema lumenu alveole (u gasovitoj/vazdunoj
fazi), a hidrofilini deo je okrenut ka kapilarima tj. vezivae
tenost i spreiti njen ulazak u lumen alveole. S obzirom
da se kod sisara pluni surfaktant stvara relativno kasno
tj. neposredno pred rodjenje, kod prevremeno rodjenih beba
se javlja tzv. sindrom respiratornog distresa (kruta plua
u kojima su brojne alveole kolabirale i/ili su ispunjene
tenou).
11
Slika 4.18. Uloga surfaktanta u odravanju alveola u funkcionalnom
stanju
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach
(2004)
Pored navednih funkcija surfaktanta, on uestvuje i u
odstranjivanju stranih agenasa iz vazdunih puteva i
stimulie i pomae eliminaciju bakterija. Pokazano je da
postoje sekvence gena za surfaktant koje su konzervisane
tokom evolucije kod cele grupre terstirnih kimenjka, riba-
pluaica i nekih drugih organizama koje koriste atmosferski
vazduh, te se smatra da razvoj plunog surfaktanta ima
dugaku evolutivnu istoriju i datira od poetaka prelaska
na kopneni nain ivota.
Pluni parenhim sisara, ne sadri miina vlakna, ali sadri
dosta elastinih vezivnih vlakana, te se ventilacija plunih
alveola ostvaruje irenjem i sakupljanjem grudnog koa,
uz aktivno uee medjurebarnih miia i dijafragme to
uslovljava pasivno kretanje plunih ovojnica. Razlikuju se
dve plune ovojnice ili pleuralna lista. Jedan je vicelarni
list pleure (poplunica) koji nalee na samo pluno tkivo
i sa njim ini funkcionalno jedinstvenu celinu. Druga
ovojnica je parijetalni list pleure (porebrica) koji oblae
unutranjost grudnog koa sa unutranje strane i prelazi na
dijafragmu. Oba pleuralna omotaa su natopljena gustom,
lepljivom, seroznom tenou, a izmedju ovojnica se nalazi
intrapleuralni prostor-intratorakalni prostor ispunjen
smeom metabolikih gasova (parcijalni pritisak ovih gasova
je za 2-3 mmHg nii od atmosferskog). Ove komponente su
veoma vane u ventilaciji plua.
Ventilacija plua porazumeva inspiraciju (udisanje ili
ubacivanje vazduha u plua tj. plune alveole) i ekspiraciju
(izdisanje ili izbacivanje vazduha iz plua tj. plunih
alveola). Inspiracija je posledica irenja grudnog koa, to
se ostvaruje kontrakcijom spoljanjih medjurebarnih miia
i dijafragme (povlai se na dole), a relaksacijom unutranjih
Slika 4.19. Funkcionalna organizacija komponenti koje uestvuju u ventilaciji plua sisara
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach (2004)
11
medjurebarnih miia, to povlai rebra lateralno, udaljava
grudnu kost od kimenog stuba i prouzrokuje irenje
torakalne duplje u ventro-lateralnom. irenje grudnog
koa povlai za sobom parijetalni list pleure, te se poveava
zapremina intratorakalnog prostora, a smanjuje pritisak u
njemu, a niti serozne tenosti povlae i viscelarni list pleure,
pa i sama plua prema parijetalnom listu. irenjem plua,
poveava se njihova zapremina, smanjuje pritisak gasova
u njima i omoguava se usvajanje nove koliine vazduha,
bogatijeg kiseonikom. Ekspiracija predstavlja obrnuti
process, odnosno posledica je skupljanja grudnog koa, to
se ostvaruje relaksacijom spoljanjih medjurebarnih miia
i dijafragme, a kontrakcijom unutranjih medjurebarnih
miiam te se rebra vraaju prema sternumu, a sternum
pribliava prema lomenom stubu. Sve to prouzrokuje
smanjenje zapremine intratorakalnog prostora, a poveanje
intratorakalnog prostora to omoguava izbacivanje vazduha
osiromaenog kiseonikom iz plua.
Ritam disanja kod sisara je diktiran od strane centralnog
generatora ritma u pre-Botzinger-vom kompleksu. Poveane
parcijalnog pritiska CO
2
i/ili koncentracije H
+
jona u krvi je
najpotentniji stimulusi hemosenzora u kimenoj modini ija
aktivacija poveava brzinu ventilacije kod sisara. Parcijalni
pritisak O
2
je obino manje potentan faktor u kontroli
ventilacije. Receptori za osetljivi na promenu parcijalnog
pritiska su karotidna i aortina telaca.
Zapremina spoljanjeg medijuma (vode ili vazduha) koja
prolazi kroz respiratornu povrinu u jedinici vremena naziva
se ventilacioni ili minutni volimen disanja (proizvod frekvence
disanja i respiratornog volumena). Repiratorni volumen je
zapremina medijuma (vode ili vazduha) koji prolazi/dodiruje
respiratorne povrine u toku svakog mirnog respiratornog
ciklusa. Kod zdravog odraslog mukarca je 0.5 l pri normalnoj
frekvenci disanja od od 12/min, te minutni volumen disanja
kod oveka iznosi oko 6 l (0.5x12). Najvei volumen vazduha
posle maksimalnog udisaja je totalni volumen. Njega ine:
respiratorni (tidalni) volumen (ve pomenut), ispiracijski i
ekspiracijski rezervni volumeni, kao i rezidualni volumen.
Slika 4.20. Ventilacija plua sisara ukljuuje dva faze: inspirijum i ekspirijum
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach (2004)
11
Inspiracijski i ekspiracijski rezervni volumeni predstavljaju
maksimalnu zapreminu vazduha koja se moe udahnuti/
izdahnuti dodatno, posle normalne inspiracije/ekspiracije.
Rezidualni volumen je volumen vazduha koji zaostaje u
pluima i posle najsnanije mogue eskpiracije. Suma
respiratornog, inspiracijskog i ekspiracijskog rezervnog
volumena predstavlja vitalni kapacitet plua, a meri se
volumenom vazduha koji se maksimalno izdahne iz plua
nakon maksimalnog udisaja (kod zdrave odrasle ene je 3.2
l, a kod mukarca 4.7). Vitalni kapacitet plua predstavlja
indeks funkcionalnosti plua, varira u u zavisnosti od brojnih
faktora (pola, starosti, istrenirantosti, poloaja tela i dr), a
moe da se odredjuje specifinim aparatom spirometrom.
Slika 4.21. Dinamiki pluni volumeni kod zdravog odraskog mukarca
Preuzeto uz modifikacije iz Silverthorn: Human Physiology. Integrative aproach
(2004)
11
Uporedni Pregled Funkcija
Gastrointestinalnog Trakta
05
5.1. ISHRANA
ivotinjama je hrana potrebna da bi obezbedile gradivni
materijal neophodan za rast i odravanje elijske i metabolike
mainerije, i kao izvor energije za sve ivotne procese.
Generalno posmatrano, ivotinje gradivne materije
obezbedjuju hidrolitikim razlaganjem makromolekula
kao to su proteini, karbohidrati, lipidi, a zatim se dobijeni
produkti metaboliu da bi se obezbedila energija neophodna
za sintezu sopstvenih materija. Medjutim, ivotinje nisu
biohemijski sposobne da sintetiu sve organske materije koje
su im potrebne. Da bi se odrale u ivotu, one moraju hranom
(dakle od drugih organizama) da unesu tzv. esencijalne
organske materije:
1. esencijalne aminokiseline neophodne za sintezu
proteina (date u tabeli),
2. esencijalne masne kiseline (omega-3 i omega-6 masne
kiseline su esencijalne za mnoge ivotinje) i
3. odredjene vitamine (vidi tabelu 5.1.).
4. odredjeni minerali (40% proteina sadri atome metala;
preko 20 hemijskih elementa je neophodno da bi se
konstituisalo telo ivotinje) .
Proteini esto predstavljaju poseban problem u ishrani,
zato to je koliina azota (odgovarajue forme) u ekosistemu
ograniena, a esencijalne aminokiseline su obino
nedostupne u potrebnim koliinama. ivotinje nemaju
sposobnost skladitenja aminokiselina potrebnih za sintezu
proteina, nego ih unose sa hranom kada su im potrebne i u
koliini koja im je potrebna. Drugim reima, nedostatak bilo
koje esencijalne aminokiseline u odredjenom vremenu, moe
dovesti do poremeaja u sintezi proteina a time i ugroziti
ivot jedinke.
Tabela 5.1. Esencijalne aminokiseline mladog pacova i ljudi
ESENCIJALNE AMINOKISELINE
KOD MLADOG PACOVA
SLINOSTI/RAZLIKE
KOD LJUDI
Arginin Nije esencijalan kod ljudi
Histidin Esencijalan za decu a
ne za zdrave adulte
Izoleucin Esencijalan za decu i adulte
Leucin Esencijalan za decu i adulte
Lizin Esencijalan za decu i adulte
Metionin Esencijalan za decu i adulte
Fenilalanin Esencijalan za decu i adulte
Treonin Esencijalan za decu i adulte
Triptofan Esencijalan za decu i adulte
Valin Esencijalan za decu i adulte
Ove aminokiseline koje su esencijalne za pacova su takodje
esencijalne za insekte, ribe, ptice, iako su za ivot nekih ptica
i insekata potrebne jo neke aminokiseline.
Pronalaenje hrane koja sadri odredjenu koliinu lipida je
daleko manji problem, za ivotinje, u odnosu na proteine.
ivotnjske elije poseduju biohemijsku felksibilnost u
pogledu sinteze lipida. Uglenik neophodan za sintezu lipida
moe biti poreklom od karbohidrata, proteina ili je unet
u organizam hranom u sastavu lipida. Takodje, ivotinje
11
imaju sposobnost deponovanja lipida, u telu, za budue
potrebe. Ipak, neke ivotinje, ukljuujui sisare, ne poseduju
enzime neophodne za produkciju dvostruke veze na omega-3
i omega-6 poziciji. Zbog toga, su omega-3 i omega-6 masne
kiseline esencijalne i moraju biti unete hranom, bar u
kritinim periodima ivota.
Strukturni karbohidrati, kao to su hitin, celuloza i
hemiceluloza su najzastupljenije organske materije na
Zemlji, ali mnoge ivotinje ne sintetiu enzime za njihovu
digestiju, tako da je ovaj bogati izvor energije, veini ivotinja
nedostupan.
Vitamini su komponente veoma razliite po hemijskoj
strukturi. Ono to im je zajedniko je to da su ivotinjama
potrebni vitamini u malim koliinama. Hidro-solubilni
vitamini, naroito B vitamini, su esencijalni za gotovo sve
ivotinje. Lipo-solubilni vitamini, kao to su vitamini A i K su
specijalizovani u svojim funkcijama, tako da nisu potrebni
svim ivotinjama.
Tabela 5.2 Hidro-solubilni vitamini i njihova fizioloka uloga
VITAMIN FIZIOLOKA ULOGA
Tiamin (B1) Koenzim za reakcije oksidativne dekarboksilacije
Riboflavin (B2) Koenzim za oksido-reduktivne reakcije
(potreban za sintezu FAD)
Niacin Koenzim za oksido-reduktivne reakcije
(potreban za sintezu NAD)
Piridoksin (B6) Koenzim za reakcije metabolizama aminokiselina
Pantotenat Koenzim za reakcije transfera acetilne
grupe (potrebne za sintezu koenzima A)
Folat Koenzim za reakcije transfera ugljenika
(u sintezi nukleinskih kiselina)
Kobalamin (B12) Koenzim za reakcije transfera ugljenika
(u sintezi nukleinskih kiselina)
Biotin Koenzim za reakcije karboksilacije
Askorbinska kiselina (C) Antioksidant. Ima i druge uloge u
reakcijama koje ukljuuju kiseonik.
Tabela 5.3. Lipo-solubilni vitamini i njihova fizioloka uloga
Vitamin Fizioloka uloga
VitaminA Komponenta vidnog pigmenta. Neophodan za normalan rast kostiju,
reproduktivnu funkciju, integritet elijske membrane. Ukoliko majka tokom
trudnoe unosi veliku koliinu vitamina A, moe doi do poremeaja u
razvoju fetusa, zato to vitamin A utie na transkripciju nekih gena
VitaminD Aktivator metabolikih puteva kalcijuma i fosfora; moe da se vee za
odredjene hormonske receptore
VitaminE Antioksidant; uva integritet membranskih fosfolipida
VitaminK Koenzim za produkciju faktora koagulacije krvi
5.1.2. IZVORI ENERGIJE
Prema izvoru koju koriste organizmi se mogu podeliti u tri
kategorije.
Biljke koriste energiju suneve svetlosti i CO
2
iz atmosfere za
sintezu eera i indirektno svih drugih organskih materija
potrebnih biljkama za ivot i rast (fototrofni organizmi).
ivotinje koriste organske materije kao izvor energije i gradivnog
materijala (heterotrofni organizmi). Drugim reima, energiju
dobijaju oksidacijom organskih molekula, koji potiu iz biljaka
i drugih ivotinja tj. indirektno zavise od suneve energije. One
se prema prirodi hrane koju koriste mogu podeliti na: herbivore
(biljojede), karnivore (mesojede) i omnivore (svatojede).
Postoje izuzetci od ove univerzalne zavisnosti od suneve
energije. Duboko u okeanu, na nekoliko lokacija, gde ne
prodire ni malo suneve svetlosti, ive ivotinjske zajednice
koje koriste odredjene hemijske karakteristike geotermalno
zagrejanih voda.
Ukoliko organizmi dobijaju energiju iz neorganskih materija
to su hemotrofni organizmi.
5.1.3. TIPOVI ISHRANE
Ishrana je mogua zahvaljujui razvoju razliitih naina tj.
metoda za uzimanje hrane koji su determinisani prirodom
i tipom hrane koju ivotinje koriste. Najei modeli za
uzimanje hrane su prikazani u tabeli 5.4.
Tabela 5.4. Metode uzimanja hrane koje su razvile razliite ivotinje u
zavisnosti od tipa hrane
Tip hrane Tip (metod) hranjenja ivotinje koje ga koriste
Male
partikule
Formiranje digestivnih vakuola;
Upotreba cilija
Formiranje mukusnih zamki
Upotreba tentakula
Filtriranje
Amebe, radiolarie
Ciliate, sundjeri, koljke
Gastropode,tunikate
Morski krastavci,
Raii (npr. Daphnia), kitovi, flamingosi
Velike
partikule
Unoenje inaktivih masa
Grebanje, eprkanje,
vakanje, buenje
Hvatanje i gutanje plena
ivotinje koje se hrane
detriusom, kina glista
Morski je, puevi, insekti, kimenjaci
Dupljari, ribe, zmije, ptice, slepi mievi
Fluidili
meka tkiva
Sisanje biljnog soka, nektara
Unoenje krvi
Sisanje mleka i mlenih sekreta
Spoljanje varenje
Usvajanje hrane preko povrine tela
Aphidae, pele, ptice
Pijavice, krpelji, insekti,
Vampiri (slepi mievi)
Mladisisari,mladeptice
Pauci
Paraziti, pantljiara
Rastvorene
organske
materije
Usvajanje iz razblaenih rastvora Vodeni beskimenjaci
Simbioza Delovanje intracelularnih
simbiotskih algi
Paramecijum, sundjeri, korali,
hidre, pljosnati crvi
11
Jedan od modela ishrane je kada ivotinje usvajaju komade
hrane. Predatori su razvili mehanizme za hvatanje rtve.
Organi za hvatanje i kidanje rtve su eljusti i radule
razliitog tipa. Pauci i larve muva, hvataju plen tako
to izbacuju kiselinu i enzime u spoljanju sredinu, a
zatim se plen natopljen digestivnim sokom usisava u
gastrointestinalni trakt. Kod ovih ivotinja je hvatanje plena
praeno spoljanjim varenjem. Takodje, neke ivotinje su
razvile specifine mehanizme za hvatanje rtve, kao to je
sinteza razliitih toksinih komponenti tj. otrova koji im
slue kao oruje u odbrani i hvatanju plena.
Ishrana suspenzijom je iroko rasprostranjena u ivotinjskom
svetu. Hranu u obliku estica ine ivi fitoplanktoni, detritus
(izumrli fitoplanktoni i dr.), protozoe, bakterije, absorbovane
organske materije na inertnim esticama. ivotinje koje
se hrane suspenzijom, se hrane nie u lancu ishrane,
to im omoguava pristup hrani velike produkcije (npr.
fitoplankton). Naime, da bi obezbedile dovoljnu koliinu
hrane ivotinje moraju da profiltriraju ogromne koliine
vode kroz aparate za filtriranje. Npr. gigantska ajkula za 1
sat profiltrira fitoplankton iz 2 000 t vode. Mnoge od najveih
ivotinja na Zemlji, koriste ovaj tip ishrane (kit).
Slika 5.1. Kratak lanac ishrane oslobadja manje energije nego dugaak
5.1.4. ISHRANA POMOU SIMBIONATA
ivotinje odravaju simbiozu sa heterotrofnim i autotrofnim
mikroorganizama. Heterotrofni mikrobi, kao izvor
energije, koriste organske materije iz spoljanje sredine.
Autotrofni mikrobi su sposobni da sintetiu organske
molekule iz neorganskih (npr. CO
2
i NO
3
-
), koristei
energiju suneve svetlosti, ili energiju koja se oslobadja u
hemijskim reakcijama neorganskih komponenti. Dakle,
ivotinje mogu da odravaju simbiozu sa fotosintetskim
autotrofima (fotoautotrofima), hemosintetskim autotrofima
(hemoautotrofima) i heterotrofnim mikroorganizmima.
Simbioza sa fotoautotrofima
Nekoliko vrsta vodenih ivotinja dobija organske materije
od populacija algi koje ive u njima sa kojima odravaju
simbiozu. Najpoznatiji primer ovakve simbioze su korali koji
energiju hrane dobijaju od algi, tzv. Dinoflagellata (ili kako se
jo zovu Zooxanthella). Sem toga to predstavljaju izvor hrane
za korale, alge, metaboliki stimuliu formiranje koralnog
skeleta. Stabilnost simbiontske zajednice je od naroitog
znaaja za opstanak korala. Ukoliko, neki faktor, npr. stres
destabilie asocijaciju, tako da alge napuste koralne polipe,
korali e izumreti to e dovesti do dezintegracije koralnog
grebena. Preko 500 vrsta korala na koralnim grebenima
odrava simbiozu sa dinoflagelatama.
Slika 5.2.Koralnipolip
Takodje, dinovske koljke koje ive u ekosistemu koralnog
grebena, kao i morski sundjeri, anemone, i meduze, imaju
dinoflagelate kao simbionte. Slatkovodni sundjeri, hidre i
pljosnati crvi, odravaju simbiotsku zajednicu sa algama
koje pripadaju drugoj taksonomskoj kategoriji.
Simbioza sa hemoautotrofima
Do pre 30 godina, simbioza sa hemoautotrofima se nije
smatrala naroito znaajnom za opstanak ivotinja. Medjutim,
otkrie hidrotermalnih zajednica koje egzistiraju na velikim
dubinama u okeanu, na mestima gde topla voda izvire iz
pukotina Zemljine kore, je skrenulo panju istrazivaa na
11
ovakav tip simbioze. Klju za ivot ivotinja u uslovima bez
svetlosti su hemoautotrofne bakterije koje mogu da oksidiu
sumpor. Ove bakterije mogu da oksidacijom neorganskih
sulfida (S
2-
) obezbede energiju potrebnu za sintezu organskih
molekula. Izvor S
2-
, u hidrotermalnim zajednicama, je
lokalna redukcija sulfata (SO
4
2-
) pod uticajem toplotne
energije Zemlje. Na mestima gde su tektonska pomeranja
Zemljine kore dovela do formiranja pukotina i kontakta
morske vode sa ugrejanom lavom, deavaju se hemijske
reakcije u kojima se redukuje sav sumpor iz ugrejane morske
vode (SO
4
2-
do S
2-
). Morska voda, zagrejana u podvodnim
pukotinama Zemljine kore (350
o
C), se mea sa oklnom vodom
okeana, nosei sa sobom S
2-
u formi H
2
S. Hemoautotrofne
bakterije hidrotermalnih zajednica koriste H
2
S, oksidiu S
2-

do hemijskih formi kao to je SO
4
2-
, a oslobodjenu energiju
koriste za sintezu organskih molekula.
Slika 5.3. Riftia pachyptila, koja ivi u simbiozi sa hemoautotrofnim
bakterijama u hidrotermalnim zajednicama
Mnoge ivotinje u ovim hidrotermalnim zajednicama dobijaju
organske hranljive materije odravanjem simbioze sa
hemoautorofnim bakterijama koje oksidiu sumpor. Primer
za ovo je pogonofora Riftia pachyptila, koja moe biti 1.5 m
dugaka, i ivi u blizini podvodnih pukotina Zemljine kore.
Riftia nema usta, ni gastrointestinalni trakt i ne moe da
uzima hranu iz spoljanje sredine. Oko petine njegovog tela
sadri tkivo tzv. trofozome, koje je nastanjeno populacijama
sumpornih bakterija. Hemolimfa kod ovih ivotinja, cirkulie
kroz krge, preuzima O
2
i H
2
S iz morske vode, i transportuje
ih do simbionata. H
2
S se kao i O
2
transportuje vezan za
hemoglobin, medjutim vezno mesto H
2
S se razlikuje od
veznog mesta za O
2
. Simbionti oksiduju S
2-
, a energiju
dobijenu oksidacijom koriste za sitezu organskih materija,
koje zatim usvaja i Riftia. Takodje, koljke i puevi, lanovi
ekosistema hidrotermalnih pukotina Zemljine kore, imaju
simbionte nastanjene u krgama, iako mogu da koriste
spoljanju hranu tj. imaju digestivni sitem.
Simbioza sa heterotrofnim mikrobima
Heterotrofni mikroorganizmi, kao i ivotinje, potrebnu
energiju dobijaju oksidacijom organskih molekula iz spoljanje
sredine. Iako, simbioza sa ovakvim mikroorganizmima,
ivotinjama ne obezbedjuje izvor hranljivih materija,
ona moe biti izvor odredjenih bioloki aktivnih materija
(odredjenih enzima, vitamina i dr.), odnosno, obezbedjuje
im metabolike kapacitete kakve same nemaju. Simbiotski
heterotrofni mikrobi, se esto nazivaju fermentirajui
mikrobi zbog injenice da nastanjuju lumen creva i u
njemu vre anaerobnu razgradnju organskih materija tj.
vre fermentaciju. ivotinje koje odravaju specijalizovane
simbiotske asocijacije sa mikrobima koji vre fermentaciju
su fermentatori.
Iako je crevni trakt svih kimenjaka nastanjen populacijama
fermentirajuih mikroba, mogu se razlikovati odredjeni tipovi
kimenjaka koji su razvili morfoloke prilagodjenosti crevnog
trakta, u smislu obezbedjenja pogodnih uslova za ivot
zajednice mikroorganizama. To su obino specijalizovane
komore, nastale u regionu crevnog trakta kroz koji se
sporije kree hrana i koje obezbedjuju stabilnu, skoro
neutralnu sredinu, pogodnu za ivot mikroba. Najee
su ove komore deo prednjeg creva (ezofagusa ili eluca) i
nastanjene su zajednicama bakterija, protozoa, kvasaca
ili gljiva. Digestivni trakt preivara predstavlja primer
prilagodjenosti na simbiontsko varenje hrane, najveim delom
za razgradnju velike mase biljnog materijala. Pravi preivari
(ovca, antilopa, krava, koza, kamila, los, jelen, i bufalo)
imaju eludac izgradjen iz 4 komore (rumen, retikulum,
omazus i abomazus). Prva i najvea komora, u koju se uliva
ezofagus, je rumen. Ona je nastanjena mikroorganizmima
koji fermentiraju biljni materijal koji ivotinja proguta.
Komora koja sadri gastrine lezde tj. elije koje sekretuju
kiselinu i enzime je obino poslednja u nizu komora, i u njoj
se vri klasina digestija hrane. Druga grupa ivotinja koje,
takodje, pripadaju grupi fermentatora prednjeg creva (npr.
kengur i hipopotamus) nemaju rumen.
Funkcionalni efekti odravanja zajednice mikroorganizama
prednjeg creva, se mogu podeliti u tri kategorije.
Prva se odnosi na sintezu odredjenih materija kao to su
npr. B vitamini. Simbionti ovce i krave npr. sintetiu dovoljne
koliine B vitamina, tako da ivotinje nemaju potrebu da
120
ih dodatno unose hranom. Mikroorganizmi koji nastanjuju
rumen, takodje, sintetiu esencijalne aminokiseline.
Mikroorganizmi, od azotnih i bezazotnih sastojaka ivotinjske
hrane, sintetiu proteine koji su im potrebni za sopstveni
rast i razvoj. Neke od aminokiselina koje produkuju ovi
mikroorganizmi su esencijalne aminokiseline za ivotinje.
Druga kategorija se odnosi na fermentno razlaganje materija
koje ivotinje ne mogu da digeriraju sopstvenim enzimima.
Ovo se najveim delom odnosi na celulozu i druge karbohidrate
koji grade zid biljne elije, kao to je hemiceluloza. Celuloza
je jedna od najzastupljenijih organskih materija u biosferi
i na taj nain potencijalno veliki izvor energije. Kimenjaci
nisu sposobni da digeriraju celulozu, nego je nesvarenu
izbacuju u spoljanju sredinu. Neki od mikroba koji ive
u zajdnici sa ostalim mikroorganizmima prednjeg creva,
sintetiu kompleks enzima tzv. celulaze, koji razlau celulozu
do komponenti koje njihov domain (ivotinja) moe da
absorbuje i da metabolie. Produkti anaerobnog razlaganja
biljnih karbohidrata su masne kiseline koje imaju lanac
izgradjen od nekoliko C atoma (SCFA, engl. short-chain fatty
acids). To su siretna, propionska i buterna kiselina, koje
mikroorganizmi koriste kao izvor energije, a takodje mogu
da se absorbuju i metaboliu u gastrointestinalnom traktu
domaina. Produkti fermentacije strukturnih karbohidrata
biljaka su i CO
2
i metan (CH
4
), gasovi koji se retrogradno
izbacuju preko ezofagusa u spoljanju sredinu.
Trea funkcija zajednice mikroorganizama u prednjem
crevu kimenjaka je povezana sa prvom. Mikroorganizmi
mogu da koriste produkte katabolizma proteina za resintezu
aminokiselina. Sisari, kao produkat katabolizma proteina,
sintetiu ureu, koja se zatim ekskretuje iz organizma. Kod
preivara na primer, urea iz krvi moe da difunduje u region
creva koji je nastanjen sa simbiontima. Mikroorganizmi
rumena je koriste za produkciju NH
3
, a nastali NH
3
koriste
drugi mikrobi, kao izvor azota za sintezu proteina. Kada
ivotinja, kasnije, digerira proteine mikroorganizama,
nastale aminokiseline se koristite za sintezu proteina
domaina.
Neki biljojedi kimenjaci odravaju zajednice mikroba,
izgradjenih od veeg broja vrsta, koji vre fermentaciju
u zadnjem crevu. Mnoge vrste sisara, kao to su zec,
konj, zebra, nosorog, slon i neki glodari, pripadaju ovoj
grupi ivotinja. Ove vrste imaju znatno uvean cekum i
kolon, nastanjene mikroorganizmima. Grupi ivotinja
koje u zadnjem crevu sadre simbiotske mikroorganizme,
pripadaju i neke biljojede ptice, kao i biljojede kornjae i
guteri. Nekoliko vrsta biljojedih riba ima u srednjem crevu
nastanjene mikroorganizme koji vre fermentaciju biljnih
karbohidrata. Slika 5.4. Digestivni sistem kod preivara (ivotinja koje imaju rumen).
121
Razne vrste beskimenjaka, takodje, odravaju simbiozu sa
fermentirajuim mikrobima. Najpopularniji primer, ovakve
simbioze su termiti koji se hrane drvetom, i zajednice
obligatno anaerobnih flagelata i bakterija, koje ive u
zadnjem crevu ovih insekata.Protozoe fermentiraju celulozu
i produkuju siretnu kiselinu koju usvajaju i koriste termiti.
S obzirom da se termiti hrane drvetom, i da je ova hrana
siromana azotom, smatra se da intestinalni mikrobi vre
funkciju fiksacije azota i na taj nain potpomau sintezu
proteina.
Mikroorganizmi koji ive u simbiozi sa beskimenjacima,
slino onim kod kimenjaka, obezbedjuju domainu B
vitamine, esencijalne aminokiseline i mogu da koriste
produkte katabolizma proteina za njihovu ponovnu sintezu.
Neke funkcije simbionata gastrointestinalnog trakta
beskimenjaka su drugaije od onih kod kimenjaka. Na
primer, sinteza sterola kod zglavkara je takav primer. Naime,
zglavkari za razliku od veine ivotinja nemaju sposobnost da
sintetiu prekursore sterola. Steroli ili prekursori sterola su
esencijalne hranljive materije za zglavkare, koje oni dobijaju
od mikrbijalnih simbionata gastrointestinalnog trakta.
5.2. VARENJE HRANE
Hrana ivotinja je organskog porekla, uglavnom sastavljena od
materija koje pripadaju proteinima, mastima i karbohidratima.
Ove tri grupe organskih molekula, (koje dominiraju gradjom
svih biljaka i ivotinja) su obino velike molekule (najmanji
Slika 5.5. Digestivni sistem zeca i ponija (u zadnjem crevu ive simbiontski mikroorganizmi koji vre fermentaciju)
Funkcije fermentirajuih mikroba srednjeg i zadnjeg creva se donekle razlikuju od onih koje nastanjuju prednje crevo. Ipak, prisutna je funkcija razlaganja
celuloze i drugih strukturnih karbohidrata biljaka, i produkcija SCFA, koje ivotinja koristi za svoj metabolizam.
eeri imaju MW od nekoliko stotina, masti imaju veu MW;
a MW mnogih proteina je od 100 000 do nekoliko miliona).
Bez obzira da li se hrana koristi kao izvor energije ili kao
izvor gradivnih komponenti, velike molekule hrane moraju
prvo biti razgradjene u jednostavnije jedinice (uglavnom
monomere), a zatim absorbovane i inkorporirane u telo ivotinje
ili metabolisane da bi obezbedile energiju. Proces kojim se
velike i kompleksne molekule hrane razlau na komponente
koje e moi da budu absorbovane, i tako stavljene organizmu
na raspolaganje, nosi naziv digestija ili varenje. Razlaganje
hrane se obavlja delovanjem hidrolaza, tj. enzima koji vre
hidrolizu makromolekula uz uee molekula vode (proteinaze,
karbohidraze, lipaze, nukleaze). Enzimi koji digeriraju
hranu mogu biti lokalizovani: intracelularno tj. u elijama;
ekstracelularno (intraluminalno) tj. u lumenu specijalizovanog
digestivnog trakta; ili su digestivni enzimi integralni
membranski proteini tako da se varenje obavlja na povrini
enterocita tzv. membransko varenje. Intraluminalni enzimi,
i enzimi koji su vezani za elijsku membranu, su povezani
sa ekstracelularnim varenjem, dok su intracelularni enzimi
odgovorni za intracelularno varenje. ivotinje obino imaju sve
tri forme digestivnih enzima, iako postoje znaajna variranja u
pogledu zastupljenosti odredjenog tipa varenja. Tako na primer,
kod nekih koljki varenje kataliu uglavnom intracelularni
enzimi. Kimenjaci, nasuprot, imaju najveim delom
ekstracelularno varenje, katalisano enzimima lumena trakta
kao i membranskim enzimima, a samo mali deo finalnih
reakcija digestije proteina se deava intracelularno.
122
Tabela 5.5.Digestivni enzimi kod sisara
ENZIM SUBSTRAT AKTIVATOR IZVOR FUNKCIJA
Pepsin (pepsinogen) Proteinilipolipeptid HCl Fundusne lezde eluca Hidrolizu peptidne veze izmedju AK i aromatine AK
Tripsin (tripsinogen) Proteinilipolipeptid enterokinaza Egzokrini pankreas Hidrolizu peptidne veze na C-kraju baznih AK (arginin ili lizin)
Himotripsin (himo-
tripsinogen)
Proteinilipolipeptid tripsin Egzokrini pankreas Hidrolizu peptidne veze na C-kraju aromaticnih AK
Elastaza (proelastaza) Elastin ili drugi
proteini
tripsin Egzokrini pankreas Hidrolizu peptidne veze na C-kraju alifaticnih AK
Karboksipeptidaza A
(prokarboksipeptidaza A)
Proteinilipolipeptid tripsin Egzokrini pankreas Cepa terminalnu AK na C-kraju koja ima
aromatini ili alifaticni boni lanac
Karboksipeptidaza B
(prokarboksipeptidaza B)
Proteinilipolipeptid tripsin Egzokrini pankreas Cepa terminalnu AK na C-kraju koja ima bazni boni lanac
Enteropeptidaza (ili
enterokinaza)
Tripsinogen Crevna mukoza tripsinogen tripsin
Aminopeptidaze polipeptidi Crevna mukoza Cepaju amino-terminalnu AK
Karboksipeptidaze polipeptidi Crevna mukoza Cepaju karboksi-terminalnu AK
Endopeptidaze polipeptidi Crevna mukoza Hidroliza peptidne veze u sredini peptida
Dipeptidaze dipeptidi Crevna mukoza Produkti = dve AK
Peptidaze Di-,tri-,tetrapeptidi Citoplazma mukoznih elija Produkti = AK
Pljuvana -amilaza skrob Cl
-
Pljuvane lezde Hidroliza1:4 glikozidne veze, produkti = -
granini dekstrini, maltotrioza i maltoza
Pankreasna-amilaza skrob Cl
-
Egzokrini pankreas Ista kao i pljuvane amilaze
Maltaza Maltoza,maltotrioza,
-dekstrini
Crevna mukoza Produkt = glukoza
Laktaza Laktoza Crevna mukoza Produkti = galaktoza i glukoza
Saharaza Saharoza, kao i
maltoza,maltotrioza
Crevna mukoza Produkti = fruktoza i glukoza
-Dekstrinaza -dekstrini,kaoI
maltoza,maltotrioza
Crevna mukoza Razlaganje 1:6 glukozidne veze
Produkt = glukoza
Trehalaza Trehaloza Crevna mukoza Razlaganje 1:1 glukozidne veze
Produkt = dve glukoze
Lingvalna lipaza Trigliceridi Lingvalna lezda Produkti = masne kiseline + 1,2-diacilgliceroli
eludana lipaza Trigliceridi eludac Produkti = masne kiseline + glicerol
Kolipaza (prokolipaza) Masnekapi Tripsin Egzokrini pankreas Stimulie aktivnost pankreasne lipaze
Pankreasnalipaza Trigliceridi Egzokrini pankreas Produkti = masne kiseline + monogliceridi
Hidrolaze holesteril estra holesteril estar Egzokrini pankreas Produkt = holesterol
Fosfolipaza A2
(profosfolipaza A2)
Fosfolipidi Tripsin Egzokrini pankreas Produkti = masne kiseline, lizofosfolipidi
Ribonukleaze RNA Egzokrini pankreas Produkti = nukleotidi
Dezoksiribonukleaze DNA Egzokrini pankreas Produkti = nukleotidi
Nukleotidaze nukleotidi Crevna mukoza Produkti = nukleozidi + ostatak fosforne kis
Nukleozidaze nukleozidi Crevna mukoza Produkti = pentoza + purinska ili pirimidinska baza
5.2.1. INTRACELULARNO VARENJE
Protozoe kao i neke metazoe, usvajaju hranu endocitozom,
a varenje hranljivih materija, se odigrava u digestivnim
vakuolama u koje se sekretuju digestivni enzimi. Slina
intercelularna digestija hrane se deava kod sundjera,
dupljara, ktenofora i turbelarija. Takodje, mnoge ivotinje
AK-aminokiseline
12
sloenije gradje imaju u znaajnoj meri zastupljeno
intracelularno varenje kao dodatak ekstracelularnom
varenju. Na primer, elije digestivnih lezda nekih koljki
imaju sposobnost fagocitoze sitnih partikula hrane, koje
potom razlau u digestivnim vakuolama. Neke ivotinje,
kao to su dupljari imaju zastupljeno ekstracelularno
i intracelularno varenje. Svi dupljari su karnivori koji
hvataju rtvu i uvlae je u digestivnu duplju (celenteron)
gde se zapoinje njeno razlaganje. Delimino razloenu
hranu fagocitraju elije koje oblau duplju i dalja digestija
se odvija po intracelularnom tipu. Isto tako, kod planarija
razlaganje hrane zapoinje ekstracelularnim varenjem u
gastrovaskularnoj upljini, a nastavlja se u elijama koje
oblau tu duplju.
5.2.2. EKSTRACELULARNO VARENJE
Uopteno posmatrano, u ivotinjskoj seriji se mogu
razlikovati tri glavna modela digestivnog sistema. To su
modeli zastupljeni kod mekuaca, zglavkara i kimenjaka.
5.2.2.1 Sistem za varenje kod kimenjaka.
U novije vreme morfolozi kod kimenjaka prepoznaju etiri
segmenta tubularnog digestivnog sistema: glaveni deo creva,
prednje, srednje i zadnje crevo. Glaveni deo creva, kako samo
ime kae, predstavlja crevo koje se nalazi u glavi i vratu, i
sastoji se od delova kao to su usne, obrazne duplje, jezik i
drelo. Funkcija ovog dela creva je hvatanje i gutanje hrane
kao i priprema hrane za varenje. Kod nekih kimenjaka
priprema hrane je minimalna, kao npr. kod mnogih
predatorskih riba koje brzo progutaju celu rtvu. Kod drugih
priprema je duga i obuhvata vakanje ili mlevenje hrane,
razmekavanje i otapanje, kao i delovanje nekih digestivnih
enzima.
Prednji deo creva kimenjaka se sastoji od jednjaka i eluca,
ponekad i voljke (komore za skladitenje) ili komore za
mlevenje. Funkcija jednjaka (ezofagusa) je da transportuje
hranu iz glavenog regiona u eludac. U eludac kimenjaka,
bez nekoliko izuzetaka, se sekretuju HCl i pepsini (set
enzima koji digeriraju proteine). eludac kimenjaka
prima hranu, u njemu zapoinje digestija proteina i hrane
generalno, kombinovanjem mehanikih efekata, HCl i efekata
digestivnih enzima. eludac kod vrsta koje ga poseduju moe
biti jednokomorni ili vie komorni. Muskulozan eludac
je karakteristian za karnivorne i omnivorne kimenjake.
Kod viekomornog eluca, kao npr. kod hrka (Cricetus
Cricetus) jedna komora funkcionie kao skladite i mesto
mehanike obrade hrane, dok se u drugoj komori sintetiu
enzimi i lui HCl. Takodje, ptice koje se hrane zrnevljem
imaju diferenciran eludac na lezdanu i miinu komoru,
za razliku od ptica grabljivica koje imaju jednokomorni
eludac.
Slika 5.7. Gastrine lezde.
Karakteristike eluca preivara su opisane ranije.
Jednokomorni eludac sisara je podeljen na kardijalni region
(u koji se uliva jednjak), fundusni i pilorini region (od koga
poinje duodenum). Zid eluca (tunica mucosa) je bogat
eludanim lezdama. U regionu kardije i pilorusa, lezde
sekretuju mukus, dok u regionu fundusa sadre elije koje
Slika 5.6. Digestivni sistem kod ljudi
12
sekretuju HCl tzv. parijetalne elije i elije koje sekretuju
pepsinogen tzv. glavne (peptidergine) elije. Aktivnost
parijetalnih elija je odgovorna za nisku pH vrednost u
elucu (oko 1-2).
Kako ove elije funkcioniu tj. sekretuju H
+
a pri tome
odravaju neutralnu pH vrednost citoplazme? Apikalna
membrana ovih elija je bogata H
+
-K
+
ATP-azom koja
pumpa H
+
iz elija, suprotno koncentracijskom gradijentu.
Parijetalne elije su bogate tubovezikularnim strukturama
koje u membrani sadre H
+
-K
+
ATP-aznu pumpu. Kada
je elija stimulisana (gastrin, acetil-holin, histamin)
tubovezikularne strukture se pomeraju i fuzioniu sa
apikalnom membranom i na taj nain se molekuli pumpe
ugradjuju u elijsku membranu. H
+
koji se pumpa iz elija je
poreklom iz H
2
CO
3
koja nastaje hidratacijom CO
2
. Parijetalne
elije su bogate karboanhidrazom koja favorizuje nastanak
H
2
CO
3
tj. H
+
i HCO
3
-
. HCO
3
-
se antiportom, na bazolateralnoj
membrani, izbacuje iz elije tj. razmenjuje za drugi anjon
najee Cl
-
.
eludana sluokoa je zatiena od agresivnog dejstva
HCl postojanjem mukozne barijere. Povrinske mukozne
elije i elije vrata gastrinih lezda produkuju mukus
(glikoproteini) i sekretuju HCO
3
-
. Bikarbonatni anjoni su
najveim delom vezani za mukozni gel, tako da je na povrini
mukoznih elija pH izmedju 6 i 7, iako je u lumenu 1-2.
Srednje i zadnje crevo su prvi i drugi segment creva u
uem smislu tj. intestinuma. Kod ljudi se razlikuju tako
to je srednje crevo manjeg dijametra i naziva se tanko
crevo, a zadnje crevo je veeg dijametra i zove se debelo
crevo. Kod veine kimenjaka ova dva segmenta su slinog
dijametra, tako da ne moe da se koristi terminologija
tankog i debelog creva. Kod amfiba, reptila, ptica i sisara
tanko crevo je podeljeno na duodenum i tanko crevo u uem
smislu, koje je kod nekih kimenjaka podeljeno na jejunum
i ileum. U svakom sluaju, srednje crevo kimenjaka
je mesto digestije proteina, karbohidrata i lipida. Crevni
sok sekretuju Brunerove lezde koje lue alkalnu sluz i
Liberkinove kripte koje sekretuju izotoninu tenost. Crevni
sok nekih kimenjaka sadri crevnu amilazu, i lipazu, a na
etkastom pokrovu enterocita se nalaze maltaza, saharaza,
laktaza, amino i karboksipeptidaze, kao i di i tripeptidaze,
nukleaze. To je, takodje, i mesto absorbcije produkata
digestije ove tri kategorije makromolekula, kao i minerala,
vitamina i vode. Glavna funkcija zadnjeg creva je zavravanje
absorpcije potrebne vode i minerala iz crevnog sadraja
pre eliminacije u spoljanju sredinu, kao i skladitenje
nepotrebnih produkata digestije izmedju defekacija. Moda
je absorbcija vode i minerala u debelom crevu skromna ali je
ivotno vana. Kod ljudi, na primer, se u toku dana iz krvi u
crevo sekretuje oko 7L vode i minerala potrebnih za varenje
hrane, koja se reabsorpcijom vraa u krvotok. Ukoliko se
na neki nain sprei reapsorpcija vode i elektrolita, usled
nekih obolenja to moe imati letalne posledice po organizam
(npr. kolera). Zadnje crevo nekih kimenjaka je mesto sinteze
vitamina K, B
6
, B
12
, folne kiseline, inozitola, koje sintetiu
simbiontski mikroorganizmi koji tu ive.
Digestivni sistem kimenjaka poseduje jo dve lezde
koje sekretuju produkte u srednje crevo tj. u duodenum
predstavnika koji ga imaju. To su egzokrini pankreas i jetra.
Pankreas sekretuje enzime koji digeriraju hranu u srednjem
crevu, kao i bikarbonate koji obezbedjuju odgovarajuu
pH u crevu. Enzimi pankreasnog soka koji dospevaju u
duodenum su: amilaza, lipaza, kolipaza, ribonukleaze i
dezoksiribonukleaze, i neaktivne forme proteolitikih enzima
koji e se aktivirati u duodenumu (tripsin, himotripsin,
elastaza, karboksipeptidaze). Jetra ekskretuje u u iji
sastav ulaze i une kiseline (holna, dezoksiholna, litoholna)
koje emulguju masti, a time aktiviraju lipazu koja e ih
razgraditi. Takodje, utiu i na crevnu motoriku i pravilan
sastav mikroflore.
Hrana se kroz tubularni sistem za varenje kree kontrakcijom
glatke muskulature zida creva. Glatki miii su u zidu creva,
organizovani u dva sloja: spoljanji ili longitudinalni sloj, koji
svojom kontrakcijom obezbedjuje skraenje creva, i unutranji
ili cirkularni koji kontrakcijom smanjuje lumen creva tj.
obezbedjuje konstrikciju creva. Osnovni model aktivnosti
glatke muskulature creva su peristaltiki pokreti. To je
visko koordinisani model kontrakcije, u kome kontrakcija
(konstrikcija) jednog dela creva inicira konstrikciju susednog
i na taj nain se formira tzv. peristaltiki talas kojim se
hrana potiskuje du creva. Segmentacija je, takodje,
znaajan model aktivnosti glatke muskulature, u kome
naizmenina kontrakcija i relaksacija cirkularnih miia
jednog segmenta creva, guraju hranu napred i nazad.
Aktivnost glatke muskulature creva je spontana, medjutim,
ova spontana aktivnost se nalazi pod stalnim modulatornim
uticajem neurona enterinog sistema (neuroni koji se nalaze
Slika 5.8. mehanizam sekrecije H
+
u lumen eluca
12
u zidu creva a pripadaju vegetativnom nervnom sistemu,
vidi skriptu iz Opte fiziologije). Motilitet creva, je opti
termin, koji se koristi za opisivanje crevne miine aktivnosti
(peristaltike, segmentacije ili druge oblike miine aktivnosti
creva) kimenjaka i beskimenjaka.
5.2.2.2 Sistem za varenje kod zglavkara.
Sistem za varenje kod zglavkara, donekle lii na kimenjaki:
razlaganje hrane kod ovih ivotinja se uglavnom vri
ekstracelularno, a hrana se kree zahvaljujui kontrakciji
miia u zidu creva.
Digestivni trakt zglavkara se sastoji iz prednjeg, srednjeg
i zadnjeg creva. Iako je podela digestivne cevi zglavkara
donekle slina kimenjakoj, ona ne oznaava homologiju,
kao ni funkcionalnu analogiju segmenata istog imena.
Prednje i zadnje crevo artropoda je ektodermalnog porekla,
i kao i integument, obloeno je hitinskim egzoskeletom tj.
kutikulom. Srednje crevo insekata i rakova je endodermalnog
porekla i ne poseduje kutikulu.
Slika 5.9. Digestivni sistem insekata i rakova.
Prednje crevo insekata, obino, sadri komoru za skladitenje
hrane, kao i muskuloznu komoru tzv. proventrikulus, u kojoj
se vri mlevenje hrane. Srednje crevo je mesto u kome se
vri digestija i absorbcija produkata digestije. U njega se
sekretuju brojni digestivni enzimi koji operiu pri neutralnoj
pH. Takodje, srednje crevo sadri izrataje tzv. ceca (jednina
cecum), koji potpomau absorpciju, a esto su nastanjeni
insekatskim simbiontima. Na granici srednjeg i zadnjeg creva
izlivaju se Malpigijevi sudovi, tako da zadnje crevo insekata
ima vanu ulogu u definisanju sastava urina i predstavlja
zajedniki deo ekskretornog i digestivnog trakta.
Prednje crevo rakova se sastoji od tubularnog ezofagusa,
na koji se nastavlja vreasta struktura zvana eludac
(proventriculus) koji je obino podeljen u dve komore. Prednja
komora (kardijana) ima muskulozne zidove obloene
hitinskim materijalom koji gradi aparat za mlevenje, u
kojoj se uz pomo enzima retrogradno dospelih iz srednjeg
creva obavlja mehanika i zapoinje enzimatska razgradnja
hrane. Zadnja komora (pilorina) je manja, i obino sadri
hitinske izrataje koji spreavaju da krupnije partikule
hrane napuste proventrikulus. eludac rakova, slino
kimenjakom, ima kiselu pH (oko 4) vrednost. Srednje crevo
varira po sloenosti: kod nekih vrsta je to jednostavna cev,
dok je kod drugih to tvorevina sa izratajima tj. anteriornim
i posteriornim divertrikulumima (ceca). U anteriorni deo
srednjeg creva se izliva hepatopankreas, organ izuzetnog
znaaja za digestiju hrane kod rakova, koji po funkciji nije
potpuno homolog organ kimenjakoj jetri i pankreasu.
Hepatopankreas je izgradjen od razgranatih tubula koje se
slepo zavravaju a obloene su epitelom. U njemu se sintetiu
digestivni enzimi koji se sekretuju u srednje crevo, a iz koga
retrogradnim transportom dospevaju u eludac. Partikule
hrane, takodje, dospevaju u hepatopankreas, gde se vri
njihova ekstracelularna digestija kao i absorpcija produkata
digestije. elije hepatopankreasa mogu da skladite glikogen
i lipide, a takodje imaju ulogu u metabolizmu toksinih
materija.
5.2.2.3 Sistem za varenje kod koljki (Bivalvia)
Za digestivni trakt koljki se kae, da imaju jednjak (ezofagus),
eludac, crevo i rektum. Sistem se razlikuje od sistema za
varenje kod zglavkara i kimenjaka, po tome to se kretanje
hrane ne vri kontrakcijom misia zida creva, nego zavisi od
aktivnosti cilija, koje ujedno vre i sortitanje partikula hrane
po veliini i drugim karakteristikama. Druga bitna razlika
koja karakterie ovaj sistem kod koljki, je da se digestija
uglavnom obavlja po intracelularnom tipu.
Klju za razumevanje digestije hrane kod koljki je
razumevanje kompleksne strukture eluca. eludac sadri
dugaki, tanani, elatinozni, prozirni (bezbojni) stub tzv.
kristalni pruti.
Krajevi ove strukture se tokom procesovanja hrane troe tj.
dezintegriu se tako da bivaju zamenjeni novim materijalom
koji se sintetie u elijama vreice u koju nalee pruti.
Vreica prekriva jedan kraj kristalnog prutia, a drugi kraj
12
je prislonjen uz hitinsku tvorevinu zvanu gastrini tit. Cilije
unutar vreice, rotiraju pruti po uzdunoj osovini. Kristalni
pruti ima nekoliko funkcija. On pomae uklanjanje
mukusnih niti, kojima hranljive materije dospevaju u
eludac iz usta. Ove mukusne niti se uvru oko njega
dok se estice hrane oslobadjaju u lumen eluca. Zatim,
proksimalni kraj koji je u kontaktu sa gastrinim titom,
zahvaljujui stalnom rotiranju, vri mehaniku obradu
hrane. Takodje, kristalni pruti je izgradjen od materijala
koji sadri digestivne enzime, naroito amilazu koja se
oslobadja u lumen eluca, zahvaljujui stalnoj rotaciji i
trenju o gastrini tit. Drugim reima, kristalni pruti rotira
i proksimalni kraj vri trenje o gastrini tit, to dovodi do
stalne dezintegracije materijala i oslobadjanja amilaze u
lumen eluca, gde vri ekstracelularnu digestiju skroba.
Zid eluca koljki je obloen cilijama koje sortiraju estice
hrane i usmeravaju ih u tubularne tvorevine koje su
povezane sa elucem tzv. digestivne divertikule. Digestivne
divertikule su razgranate tubularne tvorevine koje se slepo
zavravaju, a imaju znaajnu funkciju u digestiji i absorpciji
hranljivih materija. elije koje grade zidove ovih tubularnih
tvorevina fagocitozom i pinocitozom usvajaju estice hrane,
i vre intracelularnu digestiju. Smatra se da produkti
digestije izlaze iz digestivnih elija u hemolimfu koja obliva
digestivne divertrikule. elije divertrikula, takodje, mogu
da skladite lipide.
Kod nekih vrsta koljki, crevo je takodje, ukljueno u
procese digestije i absorpcije. Za digestivni sistem koljki je
karakteristian, bizaran, i slabo prouen aspekt prolaska
prednjeg creva (na svom putu do anusa) kroz komoru srca.
5.2.3 DIGESTIJA UGLJENIH HIDRATA
Disaharidi se esto unose u organizam sa hranom: kolibri
se hrane nektarom bogatim saharozom, mladi sisari unose
laktozu sa mlekom majke, a odrasli ljudi jedu slatkie bogate
saharozom. Disaharidi se, takodje, produkuju digestijom
sloenijih karbohidrata. Enzimi koji hidrolizuju disaharide
do monosaharida su disaharidaze. To su saharoza (koja
cepa saharozu na fruktozu i glukozu), laktaza (hidrolizuje
laktozu do fruktoze i glukoze), trehalaza (razlae 1:1
glukozidnu vezu trehaloze = dve glukoze), rafinaza (rafinozu
do dva molekula galaktoze), -dekstrinaza ili izomaltaza
(hidrolizuje 1:6 glikozidnu vezu) i drugi. Kod kimenjaka,
disaharidaze su enzimi vezani za apikalne membrane
enterocita u srednjem crevu.
Digestija polisaharida se odvija u dve faze: prvi enzim
hidrolizuje polisaharide do disaharida ili oligosaharida,
a drugi hidrolizuje nastale produkte do monosaharida.
Treba naglasiti da enzimi koji vre inicijalnu hidrolizu
polisaharida nisu univerzalno distribuirani u ivotinjskom
carstvu. Celulazu, enzim potreban za hidrolizu celuloze, ne
sintetiu kimenjake vrste, tako da veina kimenjaka ne
moe da koristi celulozu kao izvor hrane. Izuzetak su vrste
koje imaju simbiontske asocijacije sa mikroorganizmima
koji mogu da fermentiraju celulozu. Hitinazu, potrebnu za
razgradnju hitina, sintetiu samo neke vrste kimenjaka
i beskimenjaka, tako da samo odredjene vrste mogu da
koriste egzoskelet insekata i drugih artropoda kao hranu.
Iako je sposobnost ivotinja da digeriraju celulozu i hitin
sporadina u ivotinjskom svetu, veina ivotinja ima
sposobnost da digerira skrob i glikogen. Amilaza je enzim
nadjen kod veine ivotinja. Ona hidrolizuje skrob i glikogen
do disaharida maltoze i oligosaharida maltotrioze i -
graninih dekstrina. Amilaza je prisutna u pljuvanom i
pankreasnom soku sisara, i kao luminalni enzim deluje u
ustima, prednjem i srednjem crevu. Maltaza i drugi enzimi
hidrolizuju produkte, nastale delovanjem amilaze, do
monosaharida glukoze.
5.2.4 DIGESTIJA PROTEINA
Digestija proteina zahteva delovanje veeg broja enzima
(obino tri ili vise). Enzimi koji kataliu hidrolizu proteina su
klasifikovani kao endopeptidaze i egzopeptidaze. Endopeptidaze
hidrolizuju peptidnu vezu u lancu aminokiselina, dok
egzopeptidaze odvajaju terminalne aminokiseline.
Digestija proteina, potencijalno moe da predstavlja problem,
zbog toga sto proteolitiki enzimi mogu da digeriraju
sopstvene proteine tj. proteine ivotinje koja se hrani. Ovo
je donekle spreeno time sto se proteolitiki enzimi, koji
deluju intraluminalno, sintetiu u neaktivnoj formi tzv. formi
Slika 5.10. eludac koljki.
12
proenzima ili zimogena. Proenzimi se aktiviraju tek kad stignu
na mesto, na kome ce katalisati hidrolizu hrane.
Digestija proteina kod kimenjaka, obino poinje u elucu,
delovanjem intraluminalnih endopeptidaza tzv. pepsina. Pepsini
kataliu hidrolizu veze izmedju aromatine aminokiseline (kao
sto su fenilalanin ili tirozin) i druge aminokiseline. Pepsini se
sekretuju iz peptiderginih elija gastrinih lezda, i kod nekih
kimenjaka iz elija ezofagusa, u formi proenzima, pepsinogena.
Humana eludacna mukoza sadrzi nekoliko formi pepsinogena
koji svi mogu biti klasifikovani u dve grupe: pepsinogen
I i pepsinogen II. Pepsinogen I je nadjen u regionu visoke
sekrecije HCl, dok je pepsinogen II nadjen i u pilorusu. Kisela
pH u zelucu, aktivira pepsinogene u aktivnu forme, pepsine.
Kada proteini ili produkti digestije proteina stignu u srednje
crevo kimenjaka, oni dalje bivaju izloeni intraluminalnom
delovanju pankreasnih enzima. Naime, ovi enzimi dospevaju
u srednje crevo sa pankreasnim sokom u neaktivnoj formi,
gde se aktiviraju uz pomo enzima. Pankreasne endopeptidaze
koje katalitiko delovanje ispoljavaju u srednjem crevu su
tripsin, himotripsin, elastaza i kolagenaza (nije nadjena kod
svih kimenjackih vrsta). Pankreasni sok, takodje, sadri i
egzopeptidaze tzv. karboksipeptidaze A i B.
Nakon digestije enzimima eluca i pankreasa, produkti digestije
proteina se sastoje od meavine aminokiselina i oligopeptida.
Sledea etapa njihovog razlaganja se odvija delovanjem irokog
spektra razliitih endo- i egzopeptidaza koje su locirane na
apikalnim membranama enterocita srednjeg creva. Kod
ljudi postoji vise od 20 vrsta ovih enzima. Membranske
peptidaze vre digestiju do aminokiselina i di- i tripeptida,
koji se transportuju u elije epitela creva gde se zavrava
hidroliza proteina, delovanjem intracelularnih peptidaza.
Drugim reima, digestija proteina do aminokiselina koje se
transportuju u krv, se deava na tri lokacije: u intestinalnom
lumenu, na membranama enterocita tj. etkastog pokrova
enterocita i u citoplazmi enterocita.
5.2.5 DIGESTIJA LIPIDA
Razlaganje lipida je donekle kompleksinije, od razlaganja
ostalih makromolekula hrane, i zavisi ne samo od delovanja
enzima nego i od neenzimskog procesa emulgovanja masti
tj. njihovog razbijanja u sitne kapljice. Naime, lipidi su
nerastvorni u vodi, a enzimi koji kataliu hidrolizu lipida tzv.
lipaze, deluju u vodenoj fazi, odnosno na dodirnoj povrini
lipidi-voda. Da bi proces bio efikasniji potrebno je poveati
povrinu lipidnih kapi u odnosu na njihov sadraj, to se
postie emulgovanjem masti.
Lipidi se kod kimenjaka digeriraju u srednjem crevu,
delovanjem pankreasne lipaze. Kolipaza je protein koji se
sekretuje u pankreasni sok i u inaktivnoj formi dospeva u
srednje crevo, gde je aktivira tripsin. Ovaj protein se vezuje za
COOH-terminalni domen pankreasne lipaze i stimulie njenu
aktivnost. U srednje srevo kimenjaka, se takodje, izliva i zu
koja sadri une soli odgovorne za emulgovanje masti. une
soli su amfipatine molekule koje deluju kao deterdent,
razbijaju masti na sitne kapljice formiranjem micela i na
taj nain stvaraju veu povrinu na koju deluje lipaza.
Interesantno je da se une soli ne razlau u digestivnom
traktu, nego bivaju reapsorbovane aktivnim transportom
u terminalnim delovima srednjeg creva, i vraene nazad u
uni sistem jetre, odakle se ponovo sekretuju u crevo.
Produkti nastali delovanjem lipaza su slobodne masne
kiseline, 2-monoacilgliceroli i glicerol. Lipidi kao sto su
fosfolipidi i holesterol-estri (sadre prstenaste strukture)
zahtevaju prisustvo jo dve kategorije enzima. To su
pankreasne fosfolipaze i esteraze.
5.3 ABSORPCIJA HRANLJIVIH MATERIJA
Pod pojmom absorpcije se mogu podrazumevati razliiti
procesi u zavisnosti od tipa ivotinja koje se analiziraju.
U tekstu koji sledi bie opisani procesi absorpcije koji se
deavaju kod kimenjaka, zglavkara i drugih ivotinja
kod kojih je ekstracelularno varenje osnovni tip digestije
hrane. Absorpcija se kod ovih ivotinja, sastoji uglavnom
od transporta relativno prostih komponenata, kao to su
monosaharidi, aminokiseline, slobodne masne kiseline, kroz
epitelijalne elije koje oblau digestivni trakt, u krv limfu
ili hemolimfu.
Slika 5.11. Emulgovanje i absorpcija masti
12
Slika 5.12. Mikrovili na enterocitima u tankom crevu poveavaju absorpcionu
povrinu
Tri mehanizma su ukljuena u absorpciju hranljivih materija:
prosta difuzija, facilitirana difuzija i aktivni transport.
Monosaharidi, aminokiseline i hidrosolubilni vitamini su
hidrofilne molekule i ne mogu slobodno da difunduju kroz
elijske membrane. Absorpcija ovih molekula se ostvaruje
samo u odredjenim regionima creva, onim koji poseduju/
sintetiu specifine transportere odgovorne za transport
ovih hranljivih materija.
Absorpcija glukoze u srednjem crevu kimenjaka je
najbolje izuena i lepo ilustruje absorpciju preko nosaa.
Da bi glukoza bila absorbovana ona mora da difunduje iz
lumena creva, kroz apikalnu membranu etkastog pokrova
enterocita, a zatim treba da izadje iz elija kroz bazolateralnu
elijsku membvranu i dospe u krv. Transport glukoze
kroz obe elijske membrane se odvija preko transportera.
Najpoznatiji transporter za glukozu koji se nalazi u apikalnoj
membrani enterocita je natrijum-glukoza transporter 1 (engl.
sodium-glucose transporter 1; SGLT1) koji transportuje
glukozu u simportu sa Na
+
. Glukoza i Na
+
se transportuju
istim kotransporterom, tako da transport glukoze zavisi od
koncentracije Na
+
u lumenu creva (visoka koncentracija Na
+

facilitira transport glukoze dok ga niska inhibie). Na
+
kree
u eliju u pravcu koncentracijskog gradijenta a zajedno sa
njim u eliju ulazi i glukoza. Na
+
se zatim pumpa iz elije, a
glukoza se transportuje GLUT2 transporterom u intersticijum
i u kapilare. Drugim reima, transport glukoze je primer
sekundarnog aktivnog transporta, a energija za transport
glukoze se obezbedjuje indirektno preko odravanja gradijenta
za Na
+
, tj. aktivnim transportom Na
+
iz elije. Moderna
molekularna istraivanja su pokazala da je SGLT1 protein
vrlo slian i homolog kod svih kimenjakih vrsta.
Slika 5.13. Absorpcija monosaharida u srednjem crevu kimenjaka
Absorpcija drugih monosaharaida je slina glukozi: galaktoza
se transportuje u enterocite kimenjaka SGLT1 proteinom;
absorpcija fruktoze nije zavisna od Na
+
i fruktoza se u enterocite
transportuje GLUT5 proteinom. GLUT2 transportuje galaktozu
i fruktozu, kao i glukozu, iz enterocita u intersicijalni prostor.
Pentoze se absorbuju prostom difuzijom.
Absorpcija aminokiselina se odvija preko najmanje 7
razliitih transportnih sistema koji se nalaze u etkastom
pokrovu enterocita srednjeg creva. Svaki transporter je
specijalizovan za transport odredjenog seta aminokiselina.
Mnogi od njih funkcioniu po tipu sekundarnog aktivnog
transporta, koristei odravanje koncentracijskog gradijena
za Na
+
kao izvor energije, slino SGLT1. Drugi transporteri
zavise od energije odravanja elektrohemijskih gradijenata
za druge jone. Transport dipeptida kroz apikalnu membranu
enterocita se obavlja, takodje, preko nosaa, kao i transport
aminokiselina kroz bazolateralnu membranu enterocita u
intersticijalni prostor.
U apikalnoj membrani enterocita su takodje prisutni i
transporteri za hidrosolubilne vitamine. Apsorpcija B
vitamina (sa izuzetkom folne kiseline i B
12
vitamina), kao i
vitamin C kod primata, i nekih drugih kimenjaka, se odvija
u simportu sa Na
+
.
12
Absorpcija produkata digestije lipida je potpuno drugaija
od absorpcije hidrofilnih molekula. Masne kiseline i
monoacilglicerolii, zbog svoje hidrofobne prirode, mogu da
difunduju kroz elijsku membranu, dakle bez posredovanja
transportera iako su poznati i neki transportni sistemi za
ove komponente.
Da bi potpuno razumeli absorpciju masnih kiselina i
monoglicerida treba imati u vidu da su slabo rastvorljivi
u vodenim rastvorima, dakle u ekstra- i intracelularnoj
sredini. U srednjem crevu kimenjaka, masne kiseline i
momoacilgliceroli su kombinovani sa unim solima i
formiraju sferine ili cilindrine molekularne tvorevine,
dijametra oko 10 nm, tzv. micele. U sastavu micela se mogu
nai i liposolubilni vitamini. Absorpcija produkata digestije
lipida, je znaajno pomognuta formiranjem micela. U blizini
apikalne membrane enterocita, masne kiseline i drugi
molekuli se disociraju iz micele i difunduju kroz elijsku
membranu, prostom difuzijom. Dalja njihova sudbina u
enterocitima zavisi od njihove veliine. Masne kiseline koje
imaju manje od 10-12 ugljenikovih atoma se transportuju
u portalni krvotok jetre kao slobodne (neesterifikovane)
masne kiseline. Masne kiseline koje sadre vie od 10-
12 ugljenikovih atoma se u enterocitima reesterifikuju
u triacilglicerole, fosfolipide i holesterol estre. Ovi lipidi
se intracelularno kombinuju sa proteinima formirajui
lipoproteinske agregate tzv. hilomikrone. Hilomikroni
produkovani u enterocitima, se pakuju u sekretorne
vezikule u Goldi aparatu i kada se vezikule fuzioniu sa
bazolateralnom membranom, oslobadjau u limfu. Proteinski
omota, ini hilomikrone rastvorljivim u vodenoj sredini
limfe i krvi, te se tako transportuju u organizmu.
Absorpcija masnih kiselina kratkog lanca (engl. short-chain
fatty acids; SCFAs), odstupa od opisane eme absorpcije
produkata lipidne digestije. SCFA su produkti fermentacije
mikroorganizama u crevu i najee se absorbuju na mestu
na kom se produkuju. To su kratke masne kiseline koje
sadre svega 2-5 ugljenikova atoma i mogu da se rastvaraju
i u vodi i u lipidima. Najjednostavniji model njihovog
transporta kroz elijsku membranu je prosta difuzija, koja
je mogua zahvaljujui njihovoj hidro- i liposolubilnosti. One
takodje, mogu da se absorbuju u zamenu za H
+
i na taj nain
doprinose odravanju acido-bazne ravnotee. Familija ovih
transportera se nalazi u membranama epitelijalnih elija
kolona. SCFA mogu da stimuliu absorpciju Na
+
, iako taan
mehanizam ovog Na
+
-SCFA transporta nije razjanjen.
5.4 REGULACIJA FUNKCIJE
GASTROINTESTINALNOG SISTEMA.
Kada ivotinja pojede hranu gastrointestinalni sistem
odgovara tako to pokree niz mehanizama koji e omoguiti
da sastojci hrane budu dostupni organizmu. Aktivnost
elija digestivnog trakta e biti modifikovana u smislu
da se omogui procesovanje unete hrane tj. pokrenue se
sekrecija digestivnih enzima, sekrecija kiseline i kontrakcija
muskulature gastrointestinalnog trakta. Ova aktivnost
je regulisana i koordinisana nervnom, endokrinom i
parakrinom kontrolom.
Prva faza nakon vakanja i sekrecije pljuvake, je transport
hrane od usne duplje do eluca (gutanje). Kod ljudi, gutanje
obuhvata voljnu fazu tj. kretanje hrane do drela, to inicira
refleksnu fazu tj. refleksni talas peristaltikih kontrakcija od
drela do jednjaka. Aferentni impulsi putuju n. trigeminus-om,
glosopharingeus-om i vagus-om; refleks je integrisan u tractusu
solitarius-u i nucleus-u ambigusu; a eferentni impulsi putuju
n. trigeminus-om, facialis-om i hipoglosus-om do muskulature
jednjaka. Na poetku i kraju jednjaka nalaze se sfinkteri koji
reguliu prolaz hrane kroz jednjak i punjenje eluca. Sfinkteri su
kruni miii koji mogu da odravaju toninu kontrakciju dui
vremenski period. Kada peristaltiki talas, iniciran prisustvom
hrane u drelu, dospe do gornjih delova jednjaka, gornji sfinkter
jednjaka e se relaksirati i propustiti hranu. Hrana noena
peristaltikim pokretima, e se kretati du jednjaka i dospeti
do donjeg sfinktera, koji e se relaksirati i hrana e dospeti
u eludac. Sfinkteri su tonino kontrahovani izuzev kada
proputaju hranu u sledei segment creva.
Kod ljudi, gornji deo eluca funkcionie kao rezervoar hrane
tj. hrana se tu nagomilava dok ne bude procesovana. Kada
hrana dospe u ovaj region eluca, miii zida se relaksiraju
i akomodiraju tako da prime hranu. Parasimpatikus je
odgovoran za relaksaciju muskulature gornjih delova eluca.
Prisustvo hrane u elucu mehaniki i hemijski stimulie
endokrine elije u mukozi eluca tzv. G elije, koje sintetiu
i sekretuju u krv, polipeptidni hormon gastrin. G celije
pripadaju difuznom enteroendokrinom sitemu elija
kao i APUD sistemu (engl. amine precursor uptake and
decarboxylase), koje produkuju amine i polipeptide. Drugi
tip elija koje sekretuju gastrin su tzv. TG elije nadjene
kako u elucu tako i u srednjem (tankom) crevu. Gastrin
je polipeptidni hormon za koji je karakteristina mikro- i
makroheterogenost. Makroheterogenost znai da se gastrin u
tkivu i telesnim tenostima moe nai kao polipeptidni lanac
razliite duine, dok mikroheterogenost podrazumeva razlike
u molekularnoj strukturi, nastale derivatizacijom jedne
rezidue aminokiseline (npr. sulfatacijom ili amidacijom).
Preprogastrin se procesuje u fargmente razliite duine,
koji uglavnom sadre 34, 17, i 14 aminokiselina. Sve forme
imaju istu karboksi terminalnu konfiguraciju, i nazivaju
se G34, G17, G14 gastrini. Smatra se da je fizioloki znaaj
ove heterogenosti u njihovom razliitom delovanju vezano
za tkiva u kojima se nalaze.
10
Gastrin, stimulie parijetalne elije gastrinih lezda
da sekretuju HCl kao i peptidergine elije da sekretuju
pepsinogen. Gastrin, takodje, stimulie peristaltike pokrete
muskulature zida eluca (sa izuzetkom poetnog dela eluca
u kome se skladiti hrana) ime se mehaniki mea sadraj
eluca i olakava delovanje HCl i pepsina tj. zapoinje
digestija hrane. On ima i trofiku ulogu, zato to stimulie
rast eludane mukoze kao i mukoze srednjeg creva. HCl je
glavni regulator produkcije gastrina tj. HCl preko negativne
povratne sprege inhibie sekreciju gastrina.
Funkcija eluca je modulisana jos nekim faktorima. Na
primer, produkcija HCl je stimulisana i parasimpatikusom,
produktima digestije proteina (naroito su efikasne
aminokiseline fenilalanin i triptifan), kao i histaminom
koji se veze za H
2
receptore. Takodje, prostaglandini inhibiu
sekreciju HCl (preko Gi proteina).
Pilorini sfinkter regulie prolaz hrane izmedju eluca i
srednjeg creva (duodenuma kod onih vrsta koje ga imaju).
Srednje crevo je, kao to je ve napisano, glavno mesto
digestije i absorpcije u humanom gastrointestinalnom
traktu.
U epitelu srednjeg creva nalaze se endokrine elije koje
se mogu svrstati u tri klase. Ove tri kalse elija sekretuju
tri polipeptidna hormona: sekretin, holecistokinin/
pankreozimin (CCK) i gastrini inhibitorni peptid (GIP). Kada
kiseli himus (sadraj eluca) dospe u duodenum (srednje
crevo), stimulie se sekrecija ova tri hormona.
Sekretin stimulie sekreciju alkalnog pankreasnog soka,
bogatog HCO
3
-
i siromanog enzimima. Sekretin se
produkuje, i sekretuje u krv, iz S elija lociranih duboko
u mukoznim lezdama duodenuma. Stimulacija sekrecije
sekretina, kiselim himusom, je primer kontrole povratne
sprege.
HCl (pH) sekretin (duodenum) sekrecija (pankreas)
pH (duodenum); pH u duodenumu ukida pokretaki
stimulus za sekreciju sekretina; ( stimulatorni efekat).
Ranije se smatralo da holecistokinin stimulie kontrakciju
ucnog mehura, dok pankreozimin stimulie sekreciju
pankreasnog soka bogatog enzimima. Danas se zna da
je to jedan hormon sa obe aktivnosti tj. holecistokinin/
pankreozimin (CCK), koji se sintetie u elijama duodenuma
i putem krvi dospeva do efektornih elija. Kao i za gastrin i za
ovaj hormon je karakteristina mikro i makroheterogenost.
Prepro-CCK se procesuje u fragmente razliite veliine:
CCK koji sadri 58 aminokiselina (CCK58), CCK sa 39
aminokiselina (CCK39) i sa 33 aminokiselina (CCK33), zatim
nekoliko formi koje sadre 12 (CCK12) i 8 aminokiselina
(CCK8). Sve ove forme imaju istih 5 aminokiselina na karboksi
kraju polipeptidnog lanca. Sem efekta na kontrakciju unog
mehura i sekreciju soka pankreasa bogatog enzimima, ovaj
hormon uveava delovanje sekretina u stimulaciji luenja
alkalnog pankreasnog soka, inhibie pranjenje eluca,
ima trofini efekat na pankreas, poveava sekreciju crevne
enterokinaze i moe da povea motilitet tankog creva i
kolona. Sekrecija CCK se stimulie produktima digestije
(naroito peptidima i masnim kiselinama koje sadre vie od
10 atoma ugljenika). S obzirom da se u i pankreasni sok
sekretuju u duodenum kao odgovor na CCK stimulaciju, i da
produkti digestije proteina i masti, dalje stimuliu sekreciju
CCK , moe se rei da neka vrsta pozitivne povratne sprege
operie u regulaciji sekrecije CCK. Pozitivna povratna
sprega se ukida kada produkti digestije stignu u nie delove
gastrointestinalnog trakta.
GIP sadrzi 43 amino kiselinska ostatka i produkuje se
u K elijama mukoze srednjeg creva. Sekrecija GIP-a je
stimulisana glukozom i mastima, a zbog cinjenice da velike
doze ovog hormona inhibiu sekreciju i motilitet eluca
nazvan je gastrini inhibitorni peptid.
Generalno posmatrano, sva tri hormona inhibiu sekreciju
i pranjenje eluca, tj. promoviu zadravanje hrane u
elucu dok je aciditet i koncentracija produkata digestije
u srednjem crevu visoka. Integrisano delovanje gastrina
CCK, sekretina i GIP-a u stimulisanju digestije i absorbcije
produkata digestije je prikazana na slici 5.14. Struktura
i fizioloki efekti ostalih gastrointestinalnih hormona je
prikazan u tabeli 5.6.
Slika 5.14. Endokrina regulacija digestivnog trakta kimenjaka.
11
Motilitet srednjeg creva je regulisan nervnom i endokrinim
komponentama, a segmentacija je osnovni tip motiliteta
srednjeg creva. Segmentacijom se himus gura napred i nazad,
mesa sa intraluminalnim digestivnim enzimima i sa ui.
Segmentacija takodje, osigurava kontakt materijala koji se
digerira sa membranom enterocita, za koju su vezani enzimi,
kao i sa razliitim transporterima koji pomau absorpciju
produkata digestije. Pored segmentacije, za srednje crevo
su karakteristini peristaltiki pokreti koji pokreu himus
ka zadnjem crevu.
Tabela 5.6. Struktura i fizioloski efekti ostalih gastrointestinalnih
hormona.
Hormon Struktura Mesto sinteze Fizioloki efekat
VIP 28 amino kiselinskih ostataka Nervi u
gastrointestinalnom
traktu
Stimulie sekreciju elektrolita i vode; izaziva relaksaciju
glatke muskulature creva ukljuujui i sfinktere;
vazodilataciju; i inhibiciju gastrine sekrecije
Peptid YY 3-26aminokiselina Tanko crevo i kolon Inhibie acidnu sekreciju eluca i motilitet;
inhibie uzimanje hrane.
Grelin 28 amino kiselinskih ostataka (na poziciji
3 Ser ima vezanu oktanoilnu grupu)
eludac Stimulie uzimanje hrane (arkuatni nukleus);
stimulie sekreciju hormona rasta, delujui
direktno na receptore u hipofizi
Motilin 22aminokiselinskaostatka Enterohromafilne
elije i Mo celije
eluca, tankog
creva i kolona.
Deluje na G-protein zavisne receptore na enterinim
neuronima u duodenumu i kolonu, i izaziva kontrakciju
glatke muskulature eluca i creva. Glavni je regulator MMCs
(engl.migrating motorcomplex, elektrina aktivnost) koji
kontroliu gastrointestinalni motilitet izmedju obroka.
Somatostatin Somatostatin14
Somatostatin28
D elije pankreasa
i elije u
gastrointestinalnoj
mukozi (slicne
D elijama)
Inhibie sekreciju gastrina, VIP-a, GIP-a, sekretina i motilina.
Neurotenzin Polipeptidod13aminokiselina Neuroni i elije
mukozeileuma
Inhibie motilitet creva i poveava tok krvi u ileumu.
Supstanca P 11aminokiselina Endokrinei
nervne elije
gastrointestinalnog
trakta
Poveava motilitet tankog creva
GRP Sadrzi 27 amino kiselinskih ostataka (10
amino kiselinskih rezidua na C-terminalu
je identino bombesinu amfiba)
Prisutanu
zavrecima
nervusa vagusa
koji se zavravaju
na G elijama
Stimulie sekreciju gastrina.
Guanilin Polipeptid od 15 aminokiselina elije crevne
mukoze
Parakrino deluje vezujuci se za membransku guanilil ciklazu -
cGMP aktivira Cl
-
kanale - sekrecija Cl
-
uintestinalnilumen.
Prikazano je kako sisari odgovaraju na stimuluse hranom.
Naravno da je i za druge ivotinje karakteristina odredjena
dinamika sistema za varenje hrane. koljke, na primer,
najveim delom razlau hranu intracelularno u digestivnim
divertrikulama eluca. Izmedju obroka, elije koje oblau
digestivne divertrikule su male. Nakon pristizanja hrane,
ove elije dramatino brzo rastu poveavajuci visinu, i
ubrzano sintetiu elijsku membranu kako bi zadovoljile
poveanim potrebama fagocitoze i pinocitoze. Za neke
elije, koje u periodu izmedju obroka, nemaju flagele, je
karakteristian rast flagela, i njihovo kretanje tj. meanje
sadraja divertrikule delovanjem flagela. Ove promene koje
zahvataju sistem za varenje koljke, nestaju kada se hrana
digerira.
12
5.5 PROMENE U DIGESTIJI I
ABSORPCIJI U ZAVISNOSTI OD
DELOVANJA RAZLIITIH FAKTORA
5.5.1 FIZIOLOGIJA ISHRANE U ZAVISNOSTI
OD PROMENE USLOVA SREDINE
Za ivotinje je karakteristino da mogu da menjaju strukturu
digestivno-absorpcionog sistema, u zavisnosti od izmenjenih
uslova sredine, odnosno u zavisnosti od tipa raspoloive
hrane. Transportni proteini za eere u epitelijalnim elijama
srednjeg creva, lepo ilustruju kako promena u karakteru
hrane, dui vremenski period, utie na sastav digestivno-
absorpcionih membrana enterocita. Broj molekula SLGT1,
GLUT2 i GLUT5 po eliji nije statika vrednost nego varira
u zavisnosti od koliine karbohidrata u hrani. Tako na
primer, ukoliko jedinka konzumira nekoliko dana hranu
koja sadri malo karbohidrata broj transportnih proteina po
eliji e se smanjiti, i obrnuto ako jedinka uzima nekoliko
dana ecerom bogatu hranu, broj proteina koji tarnsportuju
ecere e se poveati. Drugim reima, kapacitet za absorpciju
karbohidrata podlee hroninim promenama. Takodje,
transporter za aminokiseline, kod veine kimenjakih vrsta,
moe biti up ili down regulisan u zavisnosti od koliine
proteina koji se unose hranom.
Odredjene promene u kvalitetu hrane dovode do promena u
koliini produkovanih digestivnih enzima. Npr, kod veine
kimenjaka hronino poviena koliina karbohidrata u
hrani, hronino poveava sekreciju pankreasne amilaze.
Slino, poveanje koliine proteina ili lipida u hrani hronino
poveava sekreciju pankreasnih peptidaza ili lipaza. ivotinje
koje jedu odredjenu vrstu hrane dui vremenski period su
u mogunosti da bolje/bre digeriraju hranu od onih koje
imaju malo iskustva sa takvom hranom.
ivotinje koje su izloene hroninim promenama sredine
u kojoj ive, mogu usled adaptacije ispoljiti i morfoloke
promene u sistemu za varenje. Kada se mi ili mala ptica
gaje u uslovima niskih temperatura, dui vremenski period,
duina njihovog creva e porasti. Da bi odrale telesnu
temperaturu ove ivotinje, moraju da metaboliu vie energije
iz hrane nego kada ive u toplijim uslovima. Stoga, porast
povrine na kojoj se vri digestija i absorpcija hrane, pomae
u adaptaciji na hladnou.
Jedna od najneobinijih pria vezanih za ishranu ivotinja,
je ishrana pitona. Zmije se hrane tako sto ekaju da
naidje plen, to znaci da izmedju obroka moe da prodje
i vie nedelja. Adaptacija pitona na ovakav nain ivota,
u kome se za due vreme smenjuju periodi gozbe i gladi,
je sposobnost, da ukoliko se ukae prilika, proguta veu
ivotinju (veliine koze ili antilope). Za razliku od drugih
ivotinja koje jedu svakodnevno i odravaju svoj digestivni
sitem izmedju obroka, piton uprouje svoj sistem za
varenje izmedju obroka. Tako na primer, Pyton molurus
ima potpuno uproen sistem za varenje, ako je dui period
lien hrane (npr. mesec dana). Kada ulovi plen, ubrzano
rekonstruie sistem za varenje, tako da u toku prvih 24h,
duplo poveava masu creva, i to uglavnom rastom crevnog
epitela. Dolazi do masivne sinteze transportnih proteina
u epitelu srednjeg creva (vie od 20 puta se poveava broj
molekula transportera za glukozu i aminokiseline). U nekim
ekstremnim sluajevima metabolizam pitona je posle obroka
uvean i 40 puta.
5.5.2 FIZIOLOGIJA ISHRANE JE POD
KONTROLOM BIOLOKOG ASOVNIKA.
Aktivnost disaharidaza u crednjem crevu laboratorijskog
pacova, koja je najvea u toku noi i opada tokom dana,
je regulisana endogenim biolokim asovnikom. Pacovi se
hrane nou, i ovakav ritam osigurava najveu aktivnost u
doba dana kada je najverovatnije da e ivotinja uzeti hranu.
Neki sisari koji hiberniraju, npr. veverica, ee se hrane,
poveavaju absorpciju i skladite masti u telu, u toku jeseni
svake godine, ak i ako se gaje u drugaijim uslovima npr.
u laboratoriji. Cirkanualni bioloki asovnik je odgovoran
za ovakve promene ishrane.
5.5.3 FIZIOLOGIJA ISHRANE PODLEE
PROGRAMIRANIM PROMENAMA U
TOKU RAZVOJA JEDINKE.
Od rodjenja do adultnog doba, digestivni sistem se
progresivno menja tj. zhvaen je brojnim promenama koje
su programirane. Lep primer je promena kapaciteta za
digestiju laktoze u toku razvoja sisara. Laktoza je osnovni
disaharid mleka kod mnogih sisara, ukljuujui i oveka.
Enzim koji razlae laktozu tzv. laktaza, je integralni protein
membrane enterocita srednjeg creva. Laktaza se intenzivno
sintetie kod mladunaca sisara koji se hrane mlekom. Adulti,
obino produkuju malo laktaze ili je uopte ne produkuju.
Smanjenje sinteze laktaze je programirana u toku maturacije
jedinke i deava se paralelno sa programiranim poveanjem
produkcije drugih disaharidaza creva (saharaza i maltaza).
Kada jedinka pone da se hrani vrstom hranom, u njoj se
javljaju supstrati za ove i druge disaharidaze.
Dramatian primer programirane promene u toku razvoja,
sree se u fiziologiji ishrane kod aba. Kod ovih zivotinja
punoglavci su herbivori ili omnivori, dok su adulti karnivorne
ivotinje. Tokom metamorfoze, crevo aba se skrauje i
rekonstruie.
1
5.5.4 FIZIOLOGIJA ISHRANE PODLEE
PROMENAMA U TOKU EVOLUCIJE
Srodne vrste se esto razlikuju u fiziologiji varenja, to je
u korelaciji sa tipom hrane koju jedu i predstavlja dokaz
da je fiziologija varenja evoluirala paralelno sa ishranom.
Distribucija disaharidaza kod zivotinjskih vrsta u zavisnosti
od prisustva disaharida u hrani, je dobro dokumentovan
primer. Na primer, saharaza se produkuje u dovoljnoj koliini
samo kod vrsta koje konzumiraju hranu bogatom saharozom.
Iako se saharoza iroko koristi u humanoj populaciji, u
prirodi je to relativno redak disaharid, zastupljen u veoj
koliini u cvetnom nektaru. Ptice, slepi mievi i insekti koji
su se specijalizovali za ishranu cvetnim nektarom sintetiu
saharazu u veoj koliini, dok ptice, slepi mievi i insekti
koji se ne hrane nektarom ne sintetiu saharazu u znaajnoj
koliini. Distribucija trehalaze u zavisnosti od prisustva
trehaloze u hrani, je takodje lep primer. Distribucija trehaloze
u biosferi je vrlo ograniena, a jedno od retkih bioizvora
trehaloze je hemolimfa insekata. Vrste sisara koje se ne
hrane insektima ne sintetiu trehalozu, dok insektivorni
sisari imaju trehalozu visoke aktivnosti.
Takodje, zastupljenost transportera za glukozu u srednjem
crevu kimenjaka je u korelaciji sa koliinom skroba u hrani.
Herbivorni kimenjaci imaju vei kapacitet za transport
glukoze u srednjem crevu od karnivornih vrsta. Ovakva
razlika je verovatno nastala kao rezultat aklimatizacije na
razliitu ishranu i genetski je determinisana. Naime, ukoliko
se bliske vrste karnivornih i herbivornih kimenjaka gaje
u laboratorijskim uslovima na istoj dijeti, vrste herbivornih
kimenjaka e i dalje imati veu aktivnost transportera za
glukozu od karnivornih.
Primer evolutivne promene u okviru vrste je produkcija
laktaze kod ljudi. Zastupljenost laktaze kod ljudi, obino, prati
opti model zastupljenosti kod sisara: visoka zastupljenost u
srednjem crevu beba, koja opada sa uzrastom, tako da deca
uzrasta od 5-10 godina, imaju samo 10% od nivoa laktaze
kod beba. Medjutim, adultni Holandjani i Danci zadravaju
visok nivo laktaze, gotovo istovetan kao i kod novorodjeneta.
Za razliku od njih populacije iz Afrike i Azije, imaju vrlo malo
ili nimalo laktaze u membranama epitela srednjeg creva.
Populacije ludi se znaajno razlikuju u frekvenci relevantnih
gena za laktazu, a time i u procentualnoj zastupljenosti
adultnih jedinki koje sintetiu dovoljne koliine lakaze
(tabela 5.7.). Razlike u frekvenci gena za sintezu laktaze u
humanim populacijama su, naravno, rezultat evolutivnog
procesa (evolucija = promena u frekvenci gena).
Tabela 5.7. Procenat u populaciji adultnih jedinki koje sintetiu laktazu u
dovoljnoj koliini da mogu bez problema da je digeriraju.
Grupa Sinteza laktaze (%)
Holandjani 100
Danci 97
Amerikanci (beli) 76
Grci 47
Amerikanci (meksikog porekla) 44
Autohtoni narod Australije 33
Italijani 29
Amerikanci (afrikog porekla) 19
Narodi Nigerije 11
Amerikanci (Oklahoma) 5
Azijski narodi u US 0
1
Osnovni Principi
Fiziologije Ekskrecije
i Osmoregulacije 06
Ekskretorni procesi igraju izuzetno znaajnu ulogu u
odravanju stalnosti unutranje sredine organizma. U tu
svrhu se iz organizma neprestano izluuju krajnji produkti
katabolizma organskih materija, kao i elektroliti i H
2
O, ako
se u organizmu nadju u suviku.
6.1. PROMET VODE I ELEKTROLITA:
UVOD I MEHANIZMI

Tipovi regulacije i konformizam
Osmotska regulacija podrazumeva odravanje stalnosti
osmotskog pritiska plazme. Jonska regulacija odreenog
neorganskog jona podrazumeva odravanje koncentracije tog
jona u plazmi. Regulacija volumena podrazumeva odravanje
volumena (koliine) vode u celom organizmu ili u njegovim
pojedinim delovima. Regulacija elijskog volumena odnosi
se na regulisanje koliine vode u eliji.
Organi koji uestvuju u odravanju osmotske ravnotee
krvi
Uloga bubrega u odravanju sastava krvne plazme opisuje se
preko osmotskog i jonskog kolinika sastava urina i sastava
krvne plazme. Osmotska regulacija, regulacija volumena i
jonska regulacija su odvojene funkcije bubrega, u smislu
da bubrezi mogu da uestvuju u regulaciji volumena, a da
u isto vreme ne doprinose osmotskoj regulaciji, ili mogu da
uestvuju u jonskoj regulaciji nezavisno od osmotske.
Metabolika voda
Metaboliku vodu produkuju sve ivotinje, u koliinama koje
su odreene hemijskom stehiometrijom oksidacije organskih
molekula. Za odreivanje neto efekta katabolizma na vodni
balans, gubitak vode respiracijom, uriniranjem i fecesom
oduzima se od ukupne metabolike produkcije vode. Uloga
metabolike vode u ukupnoj koliini vode u organizmu zavisi
od sposobnosti organizma da uva vodu.
Promet vode i elektrolita u eliji
Za odravanje stalnosti volumena elije, neophodno
je redukovanje koliine osmotski aktivnih supstanci
u intracelularnoj tenosti kada se osmotski pritisak
ekstracelularne tenosti smanji, odnosno poveanje koliine
osmotski aktivnih supstanci u intracelularnoj tenosti
kada se osmotski pritisak ekstracelularne tenosti povea.
Organski molekuli kao to su slobodne aminokiseline su
osnovne intracelularne estice koje uestvuju u regulaciji
elijskog volumena pojedinanih elija beskimenjaka i
odreenih tipova pojedinanih elija kimenjaka (elije u
mozgu i unutranjosti bubrega sisara). Organski molekuli
kao osnovne estice koje uestvuju u regulaciji elijskog
volumena istovremeno uestvuju i u jonskoj regulaciji
intracelularne tenosti.
6.2. PROMET VODE I ELEKTROLITA:
MEHANIZMI ADAPTACIJE IVOTINJA
U NJIHOVOJ IVOTNOJ SREDINI
Slatkovodne ivotinje
Sve slatkovodne ivotinje su hiperosmotine u odnosu na
1
vodenu sredinu u kojoj ive. One tee da osmozom usvajaju
vodu a difuzijom oslobaaju jone, naroito kroz propustljivu
membranu krga. Ovo pasivno kretanje vode i jona usmereno
je ka razblaivanju telesne tenosti ivotinja. Da bi se
oslobodile vika vode, slatkovodne ivotinje izluuju velike
koliine urina. Kod gotovo svih slatkovodnih ivotinja urin je
hipotonian u odnosu na plazmu, i na taj nain potpomae
odravanje osmotskog pritiska i koncentracije jona u krvi na
nivoima veim u odnosu na nivoe u spoljanjoj sredini. Da
bi nadoknadili gubitak jona koji su difundovali u spoljanju
sredinu ili su ekskretovani urinom, slatkovodni organizmi
aktivnim transportom usvajaju Na
+
, Cl
-
i druge jone. Aktivan
transport se kod riba i rakova odvija kroz krni epitel.
Gubitak jona ivotinje nadoknauju i putem hrane.
Morske ivotinje (ivotinje u okeanu)
Morski beskimenjaci uglavnom su izoosmotini sa morskom
vodom, ali se sastav njihove telesne tenosti razlikuje od
sastava morske vode. Ovi organizmi sprovode jonsku
regulaciju, ali osmotska regulacija se sprovodi u veoma
maloj meri ili ak u potpunosti izostaje. Morske koljoribe
su hipoosmotine u odnosu na morsku vodu, verovatno
zbog toga to vode poreklo od slatkovodnih predaka i tee
da oslobaaju vodu osmozom, a usvajaju jone procesom
difuzije. Da bi nadoknadile izgubljenu vodu, ivotinje piju
morsku vodu. Meutim, da bi usvojile H
2
O iz morske vode,
moraju aktivno usvojiti i NaCl to poveava optereenje
organizma solima. Bubrezi morskih koljoriba proizvode
urin koji je izoosmotian sa krvi, ali bogat divalentnim
jonima, pa tako imaju glavnu ulogu u jonskoj regulaciji
divalentnih jona. Monovalentni joni oslobaaju se preko
krga aktivnou hloridnih elija koje aktivno oslobaaju
Cl
-
u okolnu vodu, a Na
+
se u ovom transportu oslobaa
sekundarno.
Morski gmizavci i ptice imaju kranijalne slane lezde
preko kojih ekskretuju jone u veoj koncentraciji nego to
je mogue urinom.
Morski sisari nemaju slane lezde, ali njihovi bubrezi mogu
da produkuju koncentrovaniji urin u poreenju sa urinom
gmizavaca i ptica.
Iako im je koncentracija jona u krvi daleko nia od
koncentracije u morskoj vodi, morske elasmobranhije su
hiperosmotine jer u krvi sadre visoku koncentraciju
organskih soli, uree i trimetilaminoksida. Zbog toga, za
razliku od koljoriba, elasmobranhije nemaju potrebu da
piju morsku vodu, niti se organizam optereuje dodatnim
koliinama NaCl.
ivotinje koje ive u sredini sa promenljivim
salinitetom
Neke grupe morskih beskimenjaka, kao to su mekuci,
su osmokonformisti. Eurihaline vrste ove grupe ivotinja
toleriu irok raspon osmotskog pritiska krvi.
Neki morski beskimenjaci, na primer rakovi, obuhvataju
osmokonformiste i osmoregulatorne vrste. Generalno gledano,
eurihaline vrste ove grupe ivotinja su osmoregulatori.
ivotinje koje su hiper-izoosmotini regulatori imaju razvijene
mehanizme za hiperosmotinu, ali ne i za hipoosmotinu
regulaciju. Eurihaline vrste, kao to su vrste koje migriraju
izmeu mora i slatkih voda, su izuzetni hiper-hipoosmotini
regulatori.
6.2.1. FUNDAMENTALNI FIZIOLOKI
PRINCIPI EKSKRECIJE I OSMOREGULACIJE
KOD KOPNENIH IVOTINJA:
ivotinje koje ive u sunim podrujima poseduju integument
koji je slabo propustljiv za vodu, pa se na taj nain redukuje
gubitak vode evaporacijom. Pretstavnici ove grupe ivotinja
nalaze se meu insektima, paucima, gmizavcima, pticama
i sisarima.
Odavanje vode putem evaporacije sa respiratornih povrina
zavisi od stepena usvajanja O
2
i koliine H
2
O utroene po
jedinici usvojenog O
2
. Jedan od naina da se redukuje
koliina usvojenog O
2
kod sisara i ptica jeste nazalno
hlaenje izdahnutog vazduha.
ivotinje sa najmanjim stepenom gubitka vode evaporacijom
su one koje, poput gutera, kombinuju malu propustljivost
integumenta za vodu, strogo kontrolisan ulazak vazduha
kroz respiratorne povrine i nizak stepen metabolizma.
Gubitak vode urinom moe se smanjiti produkcijom
koncentrovanog urina ili slabo rastvorljivih metabolita azota
kao to je urska kiselina. Samo insekti, ptice i sisari imaju
sposobnost formiranja hiperosmotskog urina.
Kopnene ivotinje-neki primeri
Veina kopnenih vodozemaca ima slab fizioloki potencijal za
ograniavanje gubitka vode, zbog toga to im je koa veoma
propustljiva za vodu i nemaju sposobnost produkcije urina
koji je hiperosmotian u odnosu na telesnu tenost. Stroga
kontrola vodnog balansa ostvaruje se ponaanjem, odnosno
sezonskom uspavanou, to je od kljunog znaaja za njihov
opstanak u sunim podrujima. Neke vrste vodozemaca koje
ive u sunim podrujima razvile su neobine adaptacije
kao to je nagomilavanje masti u koi ime se spreava
brza evaporacija.
Insekti i guteri su ivotinje koje su prilagoene na ivot u
najsunijim podrujima na zemlji. Osnovne karakteristike
koje im omoguuju ivot u ekstremnim uslovima su:
1
integument koji je veoma slabo propustljiv za vodu, relativno
nizak stepen metabolizma, ekskrecija slabo rastvorljivih
azotnih-metabolikih produkata i, barem kod gutera,
tolerancija na znaajne promene u sastavu telesne tenosti.
Insekti imaju sposobnost produkcije hiperosmotskog urina,
a u nekim sluajevima usvajaju vodu putem vodene pare.
Neki sisari koji se hrane semenima mogu da ive u pustinji
bez potrebe da piju vodu. Pored toga to su evolutivno razvili
fizioloke mehanizme za uvanje vode, odravanju vodnog
balansa doprinosi i njihova sposobnost da izaberu posebno
povoljna mikrostanita. Pokazano je da se ove ivotinje u
izuzetno vruim podrujima osim semenima hrane i sonom
hranom kao to su insekti.
Kontrola osmotske ravnotee kod kopnenih ivotinja
Kontrola volumena, sastava i osmotskog pritiska telesne
tenosti uglavnom je posredovana hormonima, ija sekrecija
je pod kontrolom sistema negativne povratne sprege. Receptori
koji reaguju na istezanje i pritisak primaju informaciju
o volumenu krvi, a osmoreceptori primaju informacije o
osmotskom pritisku krvi.
Kod kimenjaka, antidiuretini hormon (ADH) regulie
koliinu ekskretovane vode.
Aldosteron i natriuretini hormoni kimenjaka deluju tako
to pospeuju retenciju odnosno ekskreciju Na
+
. S obzirom
da se Na
+
u najveoj meri nalazi u ekstracelularnoj tenosti,
ovi hormoni uestvuju u kontroli njenog volumena.
Slika 6.1. Regulacija funkcije bubrega
antidiuretinim hormonom (ADH)
Slika 6.1. Regulacija funkcije bubrega sistemom renin-angiotenzin-aldosteron
1
6.3. FUKCIONALNA ORGANIZACIJA
SISTEMA ZA EKSKRECIJU
I OSMOREGULACIJU
Formiranje urina kod insekata
Primarna mokraa se dovodi u Malpigijeve sudove
sekretornim procesom koji se obino zasniva na aktivnom
transportu KCl u tubularnu tenost. Kako se primarna
mokraa transportuje du malpigijevih tubula, moe
se modifikovati reapsorpcijom ili sekrecijom, ali ostaje
izoosmotina u odnosu na telesnu tenost.
Malpigijevi sudovi se prazne u zadnje crevo na spoju srednjeg
i zadnjeg creva.
U rektumu se modifikuje volumen, sastav i osmotski
pritisak urina. Do formiranja hipoosmotskog urina dolazi
reapsorpcijom estica rastvorenih supstance, pri poveanoj
koliini vode u urinu. S druge strane, do formiranja
hiperosmotskog urina dolazi reapsorpcijom vode pri
poveanoj koncentraciji estica rastvorene supstance.
Insekti koji ive u slanoj vodi produkuju hiperosmotski urin
sekrecijom estica rastvorenih supstanci u rektum.
6.4.3. FUKCIONALNA ORGANIZACIJA SISTEMA ZA
EKSKRECIJU I OSMOREGULACIJU VERTEBRATA
Osnovni mehanizmi funkcije bubrega
Primarna mokraa se formira ultrafiltracijom ili aktivnom
sekrecijom rastvorenih supstanci.
Tokom ultrafiltracije, povean hidrostatiki pritisak pretstavlja
pokretaku silu za kretanje tenosti iz krvi u bubrene tubule,
kroz epitel i bazalne membrane koje imaju ulogu filtera. Filtrat,
koji pretstavlja primarnu mokrau, po svom sastavu je gotovo
identian krvnoj plazmi, izuzev to ne sadri estice velike
molekulske mase kao to su proteini plazme.
U sluajevima kada se primarna mokraa formira putem
aktivne sekrecije rastvorenih supstanci, proces koji pokree
i odrava formiranje primarne mokrae je aktivan transport
jedne ili vie rastvorenih supstanci u bubrene tubule. Voda
se zatim transportuje osmozom, a ostale estice difuzijom
u pravcu elektrohemijskog gradijenta koji je uspostavljen
aktivnim transportom i osmozom.
Kretanjem primarne mokrae kroz bubrene tubule, njen
volumen i sastav se menja kao rezultat aktivnog ili pasivnog
transporta rastvorenih supstanci i osmoze vode kroz epitel
tubula. Ovi procesi su dominantni regulatorni procesi u
bubrenim tubulama, i odreuju volumen i sastav mokrae
koja se ekskretuje iz bubrega. Urin koji proizvode bubrezi je
u nekim sluajevima (na primer kod sisara) konaan urin,
ali kod mnogih ivotinja njegov volumen i sastav se menja
daljim procesovanjem.
Formiranje urina kod vodozemaca
Primarna funkcija proksimalnih tubula nefrona vodozemaca
je izoosmotska redukcija volumena urina. NaCl se aktivno
reapsorbuje iz tubularne tenosti. Epitel proksimalnih tubula
je propustljiv za vodu, pa voda osmozom naputa tubularnu
tenost, to odrava tubularnu tenost izoosmotskom sa
krvnom plazmom.
Glukoza i aminokiseline se aktivno reapsorbuju iz tubularne
tenosti u proksimalnim tubulama.
Distalne tubule kontroliu volumen i koncentraciju
definitivnog urina koji produkuju bubrezi. Znaajan
mehanizam kojim se ova kontrola ostvaruje zasniva se
na tome da epitelijalne elije distalnih tubula mogu biti
manje ili vie propustljive za vodu, u zavisnosti od nivoa
antidiuretinog hormona (ADH) u krvi.
Pri niskim nivoima ADH, distalne tubule su slabo propustljive
za vodu. Aktivnom reapsorpcijom NaCl tubularna tenost
se razblauje. Meutim, s obzirom da ne moe da doe
do osmoze vode, volumen tubularne tenosti ostaje visok,
a osmotski pritisak i koncentracija NaCl se progresivno
smanjuju.
Pri visokim nivoima ADH, u elijske membrane epitela
distalnih tubula ugrauju se akvaporini, to rezultuje
poveanjem propustljivosti epitela tubula za vodu. Sa
aktivnom reapsorpcijom NaCl, odvija se i proces osmoze
i voda naputa tubularnu tenost. Volumen tubularne
tenosti se smanjuje, a njen osmotski pritisak i koncentracija
NaCl slini su sa vrednostima plazme.
Formiranje urina kod ostalih kimenjaka
Nefroni slatkovodnih koljoriba strukturno su slini
nefronima vodozemaca. Meutim, morske koljoribe obino
nemaju distalne tubule i imaju relativno slabo razvijen
glomerularni aparat za filtraciju, to se obino nadoknauje
aktivnom sekrecijom rastvorenih supstanci. Neke morske
ribe su aglomerularne.
Nefroni gmizavaca i ptica strukturno su slini nefronima
vodozemaca. Pored toga, ptice imaju sisarski tip nefrona
(sa Henlejevom petljom) i sposobnost formiranja urina
hiperosmotinog u odnosu na krvnu plazmu.
Formiranje urina kod sisara
Henlejeva petlja, sabirni kanalii i vasa recta medule bubrega
sisara pretstavljaju strukturnu osnovu za formiranje urina
koji je hiperosmotian u odnosu na krvnu plazmu. Vrste
koje imaju dugaku Henlejevu petlju imaju sposobnost
produkcije koncentrovanijeg urina u odnosu na vrste sa
kraom Henlejevom petljom.
U proksimalnim tubulama iz filtrata se reapsorbuje vei
deo NaCl i vode, pri emu se ne menja osmotski pritisak
1
tubularne tenosti. Takoe, u potpunosti se reapsorbuju
glukoza i aminokiseline.
Nakon to tubularna tenost proe kroz Henlejevu
petlju, manje je koncentrovana nego to je bila na ulaku
u petlju. Pored toga, procesi u Henlejevoj petlji rezultuju
formiranjem gradijenta osmotskog pritiska i koncentracije
NaCl u intersticijskoj tenosti medule, koji je odgovoran za
konano koncentrovanje urina. U delu petlje gde je uzlazna
grana tanka, aktivan transport NaCl rezultuje razlikom u
osmotskom pritisku i koncentraciji NaCl izmeu susednih
delova uzlazne i silazne grane.
Tokom antidiureze, tubularna tenost prolazi kroz medulu
u sabirne kanalie, a kako su zidovi sabirnih kanalia
propustljivi za vodu, dozvoljavaju uspostavljanje osmotske
ravnotee izmeu tubularne tenosti i intersticijske tenosti
medule. Propustljivost sabirnih kanalia za vodu rezultat
je ugraivanja molekula akvaporina u elijsku membranu,
kao odgovor na ADH (vazopresin).
Tokom diureze, zidovi sabirnih kanalia su slabo propustljivi
za vodu, pa je tubularna tenost osmotski izolovana
od intersticijske tenosti medule i moe se razblaiti
reapsorpcijom estica rastvorenih supstanci.
6.4. Ekskrecija azotnih materija
kao produkata razgradnje proteina
i purinskih i pirimidinskih baza
- Katabolizam proteina i purina
Krajnji produkti katabolizma ugljenih hidrata su CO
2

(izluuju se preko bikarbonata vaskularnim sistemom do
respiratornih povrina) i H
2
O (ako je u suviku izbacuje se,
ako nije elije je zadravaju). Masti se takodje degraduju do
CO
2
i H
2
O, te ni metaboliki produkti lipida ne predstavljaju
problem za ekskreciju. Problemi za eliju su krajnji produkti
katabolizma proteina i nukleinskih kiselina, koji se
podvrgavaju procesima razgradnje, da bi se doveli do stepena
uproenosti, kako bi ih organizam lake eliminisao.
Ekskrecija azota
ivotinje koje sintetiu amonijak ili ureu kao primarni
produkt metabolizma azota nazivaju se amonioteline
odnosno ureoteline. ivotinje koje uglavnom sintetiu
ursku kiselinu ili urate oznaene su kao urikoteline.
Amoniotelizam je primitivna osobina, i uglavnom se susree
kod akvatinih ivotinja koje koriste kiseonik iz vode.
Prednost sinteze amonijaka je ta to ovaj proces ne zahteva
utroak ATP-a. Meutim, amonijak je toksian, pa ivotinje
koje ga produkuju moraju imati razvijene mehanizme
za njegovu brzu eliminaciju iz organizma kako bi nivo
amonijaka u krvi ostao nizak. Sinteza uree zahteva utroak
ATP-a. Meutim, urea nije tako toksina kao amonijak.
Urikotelizam je energerski najskuplji, ali toksinost urske
kiseline je veoma mala, moe se ekskretovati i u maloj koliini
vode, i moe se neogranieno akumulirati u organizmu.
Veina kopnenih beskimenjaka (insekti) i kimenjaka (ptice
i mnogi gmizavci), su urikotelini organizmi ili produkuju
druge purine (guanin) ili derivate purina.

6.4.1. KATABOLIZAM PROTEINA
Proteini se u digestivnom traktu razlau pod dejstvom enzima.
Proteini pod dejstvom proteinaza prelaze u polipeptide, a
polipeptidi pod dejstvom peptidaza u aminokiseline, koje se
resorbuju u crevnu mukozu i putem krvi se transportuju
do svake elije u organizmu. Ekskrecija aminokiselina je
beznaajna, sa izuzetkom nekih vodenih beskimenjaka
koji izluuju odredjene koliine aminokiselina. Zbog
toga se aminokiseline podvrgavaju procesima razgradnje
dezaminacijom i dekarboksilacijom.
1) dezaminacija: a) oksidativna (nastaju NH
3
i keto kiseline;
karakteristina za homeoterme); b) hidrolitika (nastaju NH
3
i
-oksi kiseline); c) reduktivna (nastaju NH
3
i masne kiseline)
Slika 6.3. Produkti katablizma azotnih materija
1
2) dekarboksilacija iz aminokiselina se izdvaja CO
2
(iz
COOH)

i nastaje odgovarajui amin koji
podlee, kao i aminokiseline svim vrstama dezaminacije. te
se formira NH
3
i neka odgovarajua kiseline.
Dezaminacija se najveim delom odvija u jetri i bubrezima,
a manje u ostalim organima. Iako neprestano nastaje kao
produkt katabolizma proteina, koncentracija NH
3
je mala
jer je toksian za veinu organizama. U veim koliinama
NH
3
menja pH tako da prouzrokuje promene u tercijernoj
strukturi proteina, utie na transport nekih jona itd. Razliiti
organizmi su razliito tolerantni prema koncentraciji NH
3
:
- sisari i ptice su najnetolerantniji 0.001-0.003mg/% -
- poikilotermi (reptili, vodozemci, ribe) oko 0.1 mg/%
- kraba (Maja squihado) oko 0.5 2.5 mg%
- sipa (Sepia oficinalis) oko 2.8 4.8 mg%
6.4.1.1. Amoniotelini organizmi
Tolerantniji su prema veim koncentracijama NH
3
(5mg/%;
kraba 0.5-2.5mg/%). Krajnji produkt katabolizma proteina je
NH
3
. To su uglavnom vodene ivotinje koje mogu da dozvole
znatan gubitak vode potreban za eliminaciju NH
3
. Potrebno
je oko 300-500 ml vode da se rastvori i eliminie 1g azota
u obliku NH
3
. Amoniotelini organizmi su: skoro svi vodeni
beskimenjaci; teleostee (morske i slatkovodne); dipnoe za
vreme kinog perioda; punoglavci; jaja koje ivotinje polau
u H
2
O difuzijom.
Svi drugi su manje tolerantni, pa da bi eliminisali toksini
efekat NH
3
pribegavaju tzv. zatitnoj sintezi dva manje
toksina ekskreta uree i urske kiseline.
6.4.1.2. Ureotelini organizmi
Vre zatitnu sintezu uree od NH
3
u Krebsovom ciklusu
(opisao Krebs) tj. Ornitinskom ciklusu.. Osnovna komponenta
u sintezi uree je ornitin. Utvrdjeno je da u sintezi uree uestvuju
2 molekula NH
3
i jedam molekul CO
2
. Ovaj proces se kod veine
sisara odigrava u jetri uz katalitiko delovanje enzima arginaze
kojom obiluju elije jetre. Arginaza kao katalitika komponenta
vezuje molekul H
2
O na drugu monoaminodikarboksilnu
komponentu arginin, pri emu se ponovo resintetie ornitin.
Urea je manje toksina od NH
3
i bolje se rastvara u vodi od
NH
3
, ali ako je prisutna u veoj koncentraciji postaje toksina
(uremija). Urea se izluuje iz organizma preko mokrae. Ureu
kao osnovni ekskretorni produkt imaju: sve elesmobranhie;
dipnoe (za vreme sunog perioda); adulti amfiba; vodene
kornjae; sisari. Kod ureotelinih organizama proces sinteze
uree od NH
3
nastalog deaminacijom aminokiselina odvija se
najveim delom u jetri, a neto malo u bubrezima i ostalom
organima. Kod oboljenja jetre, bubrezi preuzimaju funkciju
sinteze uree od NH
3 ,
a reaktivira ih visoka koncentracija
arginaze. Visoka koncentracija uree u urinu, a mala u krvi/
serumu tj. odnos izmedju koncentracije uree u urinu i u
krvi je pokazatelj efikasnosti filtracijskog pritiska na nivou
bubrenih tubula tj. glomerula. Odredjivanje ovoga odnosa je
uobiajni test za odredjivanje funkcionalnosti bubrega. Kako
se sinteza najveim delom odvija u jetri ovaj odnos ukazuje i
na funkcionalnost jetrenih elija. Promene u volumenu krvi
izazvane gubitkom tenosti (tj vodene komponennte krvi) ili
hemoragijom dovode do promene koncentracije uree u telesnim
tenostima. To se deava preko promene u krvnom pritisku
koji dovodi do smanjenja efiktivnog filtracijskog pritiska na
nivou bubrenih glomerula to dovodi do smanjenja ekskrecije
uree urinom i do poveanja koncentracije uree u krvi.
Do smanjenja koncentracije uree u krvi moe doi u trudnoi
(fizioloki). Poveanje volumena telesne tenosti dovodi do
poveanja krvnog pritiska to sa svoje strane dovodi do
Slika 6.4. Ornitinskiciklus
10
poveanja filtracije i poveane ekskrecije uree urinom tj
smanjenja koncentracije uree u krvi. Koncentracija uree
zavisi od ishrane, metabolizma, fiziolokog stanja organizma
i sl. (govee 2-10 mmol/L; pacov oko 9 mmol/L; ovek oko
3.3 7.8 mmol/L; kokoka nema)

6.4.1.3. Urikotelini organizmi
Ove ivotinje sintetiu ursku kiselini kao krajnji produkt
katabolizma proteina i kao takvu je izbaciju iz organizma.
Urikotelini organizmi su: suvozemni beskimenjaci; ptice;
kopneni reptili; jaja u ljusci (suvozemna jaja). Kod ovih
organizama se od 4 molekula NH
3
nastaje ksantin koji
se oksidie uz katalitiko delovanje ksantin oksidaze u
ursku kiselinu (mokrana kiselina). Ova kiselina brzo i
lako kristalie, te se ekskretuje putem mokrae u obliku
kristala. Kod nekih ivotinja se deponuje u kristalnoj formi
u specifinim tkivima i tu ostaje do kraja ivota. Slabo je
rastvorljiva u vodi (10 ml vode je potrebno da se 1g azota
izbaci u formi urske kiseline u obliku kristala). Mokrana
kiselina se u manjim koliinama lui i kod sisara (pa i
kod oveka) kao krajnji produkt katabolizma nukleinskih
kiselina.
6.4.2. PRODUKTI KATABOLIZMA NUKLEINSKIH
KISELINA POSEbNO PURINA
Pod uticajem enzima nukleotidaza i nukleozidaza (videti
tekst u poglavlju 5) nukleotidi se razlau do fosforne kiseline,
pentoze i pirimidinske ili purinske baze. Dalji proces
katabolizma purina se odvija u etapama:
1) dezaminacija hidrolitikog tipa - aminopurin-adenin
uz katalitiko delovanje adenaze prelazi u hipoksantin, a
guanin delovanjem guanaze prelazi u ksantin. Hipoksantin
i ksantin predstavljaju intermedijerne forme;
2) oksidacija u ursku kiselinu hipoksantin i ksantin
pod dejstvom ksantin oksidaze prelaze u ursku kiselinu
koja predstavlja krajnji produkt katabolizma nukleinskih
kiselina;
3) degradacija purinskog jezgra - urikoliza se vri posredstvom
razliitih enzimske garniture to u krajnjoj liniji dovodi do
formiranja NH
3
.
Urska kiselina pod dejstvom urikaze prelazi u alantoin koja
pod uticajem alantoinaze formira alantoinsku kiselinu. Na
nju deluje alantoinaza i formira se urea koja pod dejstvom
ureaze prelazi u 2NH
3
i H
2
O. Ovakav put katabolizma
purina prisutan je kod: ciklostoma; insekata; svih reptila;
ptica; primata; oveka.

Tabela 6.1. Ekskretorniproduktipurina
URSKA KISELINA
urikaza
ovek i primati
pticeireptili
ciklostome
insekti
ALANTOIN
alantoinaza
sisari (izuzev oveka, primata i novorodjene)
diptere
gastropode
ALANTOINSKA KISELINA jedna grupa Teleostea (Salmonide, Anguilide)
alantoikaza
UREA
Selahia, Dipneuste, Krosopterigie, Teleostea
(Ciprinide, Skambride), vodozemci,
slatkovodne Lamelibranchiate
ureaza NH
3
morske Lamelibranchiate
Krustacea
Slika 6.5. Transformacija purinskog jezgra ili prstena
11
Osnovni Principi i Mehanizmi
Termogeneze i Termoregulacije
07
7.1. OSNOVNI PRINCIPI TERMOGENEZE
DETERMINANTE TELESNE
TOPLOTE I TEMPERATURE
Temperatura organizma zavisi od koliine toplote sadrane
u jedinici mase tkiva. Zbog toga to tkivo preteno sainjava
voda, toplotni kapacitet tkiva na temperaturi od 0-40C
iznosi oko 1 cal/Cxg., te to je vea ivotinja, vei je njen
sadraj toplote na datoj temperaturi. Stepen promene telesne
toplote zavisi od:
1) stepena produkcije toplote kroz metabolike reakcije;
2) stepena usvajanja toplote iz spoljanje sredine;
3) stepena gubitka toplote

Telesna temperatura i telesna toplota ivotinje moe biti
regulisana promenom nivoa produkcije, prenosa ili razmene
toplote. Brojni faktori utiu na nivo produkcije telesne toplote.
Produkciju toplote mogu poveati razni faktori. Na primer,
obino vebanje (zahvaljujui poveanom metabolizmu);
aktivacija autonomnih mehanizama koji utiu na luenje
hormona (ubrzavanje metabolizma energetskih rezervi);
kao i aklimatizacioni mehanizmi koji dovode do poveaja
bazalnog metabolizma (mnogo sporiji mehanizmi). Ukupni
toplotni sadraj organizma je odredjen metabolikom
produkcijom toplote i termalnom razmenom izmedju
organizma i spoljanje sredine. Odnosi ovih faktora se
mogu prikazati:
Htot = Hv + Hc + Ht + He + Hs
Hv - metabolika toplota; Hc - izgubljena ili dobijena toplota prenosom
(kondukcijom) ili provodjenjem (konvekcijom)
Ht - prenos toplote radijacijom; He - toplota izgubljena evaporacijom;
Hs - toplotne rezerve
ivotinje razmenjuju toplotu kondukcijom (prenoenje),
konvekcijom (prvodjenjem), radijacijom i isparavanjem
(evaporacijom). Kondukcija je prenos toplote izmedju
objekata ili supstanci koje se nalaze u medjusobnom
kontaktu, pri emu se toplota prenosi sa toplijeg mesta
na hladnije. Kondukcija nije samo ograniena na protok
unutar odredjene supstance, moe biti izmedje dve faze (npr.
prenos toplote sa povrine tela organizma na vazduh ili
vodu koja je u dodirom sa njim). Konvekcija je provodjenje
toplote sadrane u masi gasa ili tenosti pokretima te
mase fluida i moe biti rezultat nekog oblika spoljanjeg
kretanja (npr. vetar, ili promene gustine neke date mase
usled zagrevanja ili hladjenja). Konvekcija moe ubrzati
transfer toplote izmedju vrstog predmeta i tenosti ukoliko
se tenost zamenjuje na mestu kontakta i tako stalno
odrava stalno temperaturnu razliku. Radijacija je prenos
toplote elektromagnetnim zraenjem bez direktnog kontakta
izmedju tela koja izmenjuju toplotu. Sva fizika tela na
temperaturi iznad apsolutne nule emituju elektromagnetno
zraenje. Evaporacija predstavlja prelazak molekula vode sa
povine tene faze u gasovitu fazu, odnosno, isparavanje sa
povrine tenosti. Svaka tenost ima svoju latentnu toplotu
isparavanja koja predstavlja koliinu energije potrebnu za
prelaz molekula iz tenog u gasovito agregatno stanje na istoj
12
temperaturi. Mnoge ivotinje odaju toplotu isparavanjem
vode sa povrine tela tj. evaporacijom.
Slika 7.1. Termalna komunikacija izmedju organizma i spoljanje sredine

Toplotne rezerve poveavaju temperaturu telesne mase. to
je vea masa tela ili njegova specifina toplota, manje je
njegovo poveanje temperature za datu koliinu apsorbovane
toplote, te se stoga krupnije ivotinje, koje imaju manju
odnos povrina/masa, sporije zagrevaju pri izlaganju
veim temperaturama, nego manje ivotinje koje imaju
vei odnos povrina/masa. Stepen prenosa toplote na ili
iz organizma zavisi od raznih faktora (osnosa povrine i
mase tela, spoljanje temperature, telesnog pokrivaa i dr.),
te menjanje vrednosti bilo kojeg od njih dovodi do promena
u protoku toplote preko telesne povrine. Specifina
toplotna provodljivost povrine tela zavisi od prirode
telesnog pokrivaa. ivotinje sa visokom provodljivou
povrinskih tkiva imaju telesnu temperaturu priblinu
spoljanjoj. ivotinje koje aktivno odravaju konstantnu
telesnu temperaturu imaju perje ili krzno koje smanjuje
toplotnu provodljivost, tj. odavanje toplote sa povrine tela.
Znaajna osobina krzna i perja je da oni dre vazduh koji
ima veoma nisku toplotnu provodljivost i stoga spreava
odavanje toplote. Ovakva izolacija poveava temperaturnu
razliku izmedju temperature tela i okruenja, tako da je
temperaturni gradijent blai, a samim tim je i protok toplote
smanjen.
Neke ivotinje mogu pojedine delove tela odravati
na razliitim temperaturama (pas-noge, ptice-stopala)
zahvaljujui izmeni toplote sistemom suprotnog toka.
Zahvaljujui ovom sistemu tuna moe pojedine delove tela
odravati na temperaturi iznad ambijentalne temperature,
ali kada krv dodje do respiratorne povrine temperatura
se vraa na ambijentalnu da bi se spreio gubitak toplote
Vazduh, za razliku od vode, ima visok sadraj kiseonika
i nisku specifinu toplotu. Stoga kopnene ivotnje mogu
podii svoju telesnu temperaturu iznad spoljanje, dok
vodene ne mogu.
ivotinje koriste razliite mehanizme za regulaciju
razmene toplote sa okolinom
Kontrola ponaanjem podrazumeva premetanje tj.
selidbu na mesta gde je temperatura priblina optimalnoj)
ili promenu dnevnog poloaja (npr. pustinjska veverica
se povlai u svoje sklonite za vreme dnevnih vruina, a
nou izlazi napolje). Autonomna kontrola protoka krvi
u koi kod kimenjaka utie na temperaturni gradijent, a
time i na temperaturnu razmenu (npr. aktivnou miia
korena dlake poveava se rastresitost dlakavog pokrivaa,
a time se poveava i zapremina za zadravanje vazduha).
Znojenje i salivacija prilikom dahtanja dovodi do hladjenja
evaporacijom. Aklimatizacija podrazumeva promene koje se
sporije/kasnije ispoljavaju (npr. promene u ronom pokrivau
ili u potkonom tkivu; promene metabolizma u kapacitetu
produkcije toplote; i sl.).
7.2. TEMPERATURNA
KLASIFIKACIJA IVOTINJA
Homeotermi odravaju telesnu temperaturu u uskom
opsegu kontrole produkcije i gubitka toplote. Kod veine
sisara temperatura se kree izmedju 37-38C, dok je kod
ptica blizu 40C. Sem ptica i i sisara i neki drugi kimenjaci,
kao i neki beckimenjaci takodje mogu donekle odravati
telesnu temperaturu, iako je takva kontrola ograniena na
periode aktivnosti ili brzog rasta organizma. Poikilotermi
su one ivotinje kod kojih telesna temperatura varira zajedno
sa spoljanjom. Ranije su se sve ribe, vodozemci, gmizavci
i beskimenjaci klasifikovali u poikiloterme zbog toga to
se smatralo da imaju nii nivo toplotne produkcije od
ptica i sisara. Medjutim, kasnije je otkriveno da mnogi tzv.
poikilotermi mogu da reguliu svoju telesnu temperaturu
veoma dobro u prirodnom okruenju, iako je ova sposobnost
u krajnjoj liniji ograniena dostupnou toplote iz spoljanje
sredine. Pored toga, za mnoge ptice i sisare je poznato da
dozvoljavaju irok raspon telesnih temperatura, bilo da se radi
o delovima tela ili pak celom telu. Pomenute nedoslednosti su
dovele do nove temperaturne klasifikacije bazirane na izvoru
telesne toplote. Po ovom obrascu, endotermni organizmi
proizvode sopstvenu toplotu, a ektotermi organizmi se
1
uglavnom oslanjaju na toplotu iz spoljanje sredine. Treba
naglasiti da su ovo ekstremne klase i da se veina organizama
nalazi izmedju.
Slika 7.2. Homeotermi odravaju telesnu temperaturu dok je telesna
temperatura poikiloterma bliska spoljanjoj
Endotermi su organizmi koji proizvode sopstvenu toplotu
kao sporedni proizvod metabolizma, to podie njihovu
telesnu temperaturu znatno iznad spoljanje. Veina
proizvodi toplotu u visokom stepenu i ima malu toplotnu
provodljivost. Zbog dobre izolacije (krzno, perje, masne
naslage) uspevaju da konzerviraju toplotu uprkos visokom
temperaturnom gradijentu izmedju tela i spoljanje sredine.
Sisari i ptice predstavljaju ivotinje koje reguliu telesnu
temperaturu unutar uskih granica i za njih se kae da su
homeotermni endotermi. Manji broj riba i leteih insekata
su oznaeni kao regionalni heterotermi endotermi zato to
u specifinim okolnostima odravaju temperaturu pojedinih
delova tela iznad spoljanje. Zbog svih ovih osobina endotermi
su bili u stanju da nasele stanita koja su suvie hladna za
ektoterme. Endotermi odravaju temperaturu zahvaljujui
poveanom metabolizmu koji je ak pet puta vei nego kod
ektoterma iste veliine i telesne temperature.
Ektotermi produkuju metaboliku toplotu na niem nivou
od endoterma. Ektotermi imaju nizak nivo produkcije
metabolike toplote i visoku toplotnu provodljivost, tj.
imaju slabu izolaciju. Kao rezultat toga, toplota dobijena u
procesu metabolizma se brzo odaje u hladniju okolinu. U
vezi sa tim, razmena toplote sa okolinom je znaajnija nego
produkcija toplote, u odredjivanju telesne temperature kod
ektoterma. Sa druge strane, visoka toplotna provodljivost
omoguava ektotermima da lake apsorbuju toplotu iz
okoline. Temperaturna regulacija ponaanjem je glavni nain
na koji ektotermi reguliu svoju telesnu temperaturu. Mnogi
ektotermi u potrebi da promene svoju telesnu temperaturu
ponaaju se na nain koji im omoguava bolju apsorpciju
toplote iz okoline ili bolje odavanje (manji ektotermi u
toplim sredinama esto podiu svoje telo da bi izbegli visoke
temperature tla). Guteri ili zmije se sunaju pri emu
poloaj tela je takav da omoguuje maksimalni zagrevanje
sve dok se ne postigne temperatura koja je optimalna za
miini rad.
Heterotermi su organizmi sposobni za razliite stepene
endotermike toplotne produkcije, ali generalno ne regulie
telesnu temperaturu u okviru uskog opsega. Oni mogu biti
podeljeni u dve grupe: regionalni i privremeni heterotermi.
Privremeni heterotermi ine iroku kategoriju ivotinja ija
temperatura iroko varira tokom vremena. Monotremate su
privremeni heterotermi. Drugi sisari to mogu biti u stanju
hibernacije ili ukoenosti. Privremena heterotermija se
takodje javlja kod mnogih leteih insekata, pitona, nekih
riba koji mogu podii svoju telesnu temperaturu iznad
spoljanje korienjem toplote stvorene putem intenzivne
miine aktivnosti. Neki insekti se spremaju za let tako to
pokreu grudne miie za let dok temperatura ne dostigne
potrebne vrednosti za let. Kod nekih ptica i sisara koji su
homeotermi i koji imaju kontrolne mehanizme odravanja
temperature, telesna temperaturi se ipak podvrgava dnevnim
fluktuacujama spoljanje temperature. U toplim sredinama
ova fleksibilnost omoguava nekim krupnim ivotinjama
(npr. kamilama) da apsorbuju znatne koliine toplote tokom
dana, a da je odaju tokom noi. Neki endotermi koji se esto
hrane da bi odrali intenzivan dnevni metabolizma, tokom
noi, kada se ne hrane da bi izbegli gubitak energetskih
rezervi, padaju u stanje torpora kada se telesna temperatura
prlibiava spoljanjoj. Regionalni homeotermi su uglavnom
ektotermi koji mogu postii visoku temperaturu unutranjosti
putem miine aktivnosti, dok njihova periferna tkiva
i ekstremiteti imaju temperaturu priblinu spoljanjoj
(ajkule, tune i mnogi letei insekti). Poveana temperatura
omoguuje veu metaboliku aktivnost od one na spoljanjoj
temperaturi. Ribe koji su regionalni heterotermi koriste
izmenu toplote sistemom suprotnog smera. Toplota se
konzervira u unutranjosti tela specijalnim rasporedom
arterija koje dovode krvi i vena koje odvode krv, te se toplota
na taj nain zadrava i unutranjosti tela. Neke vee ribe
koriste oni mii kao neku vrstu grejakog tela ijim radom
se podie temperatura mozga. Jo jedan primer regionalne
heterotermije su skrotumi kod nekih sisara (ukljuujui i
oveka) koji dre testise izvan unutranjosti tela kako bi
omoguili njihovo funkcionisanje na neto nioj temperaturi.
Skrotumi se pri niskim temperaturama skrauju kako
1
bi testise pribliili toplijem delu tela, odnosno, izduuju
pri visokim temperaturama, kako bi spreili zagrevanje
od strane tela. Ovo je od izuzetne vanosti za normalno
odvijanje spermatogeneze.
7.3. REGULACIJA TEMPERATURE
KOD ENDOTERMNIH IVOTINJA
Kod homeotermnih endoterama (uglavnom ptice i sisari)
telesna temperatura je regulisana homeostatskim
mehanizmima koji reguliu stepen produkcije i gubitka
toplote tako da se telesna temperatura odrava relativno
konstantnom bez obzira na spoljanju temperaturu.
Temperatura tela kod sisara je uglavnom oko 37
0
C-38
0
C kod
sisara dok je kod ptica 40
0
C. Temperatura perifernih tkiva
isto tako se odrava konstantno ali ponekad moe i da se
priblii temperaturi spoljanje sredine. Bazalna produkcija
toplote za razliite homeotermne organizme je ista i ona
oko 10 puta vea od produkcije toplote kod ektotermnih
organizma iste veliine i sline telesne temperature. Ovakav
bazalni metabolizam u sadejstvu sa mehanizmom uvanja
i odavanja toplote omoguuje ovim organizmima da odre
telesnu temperaturu i za 30
0
C veu nego to je spoljanja.
7.3.1. MEHANIZMI ZA REGULACIJU
TELESNE TEMPERATURE
Endotermi koriste veliki broj fiziolokih mehanizama i
mehanizama ponaanja da odre telesnu temperaturu u
uskim granicama.
Termiki neutralna zona
Stepen termoregulacione aktivnosti koji endotermi koriste
za odravanje stalne telesne temperature raste kako se
temperatura spoljanje sredine pribliava ekstremnim
vrednostima. Pri umerenim temperaturama bazalana
produkcija toplote je izjednaena sa gubitkom toplote u
spoljanju sredinu. Pri ovakvoj temperaturi koja se naziva
termiki neutralna zona endotermi ne moraju da ulau
energiju za odravanje telesne temperature nego mogu
da reguliu gubitak toplote preko podeavanja termalne
kondukcije na povrini tela
Ova podeavanja ukljuuju vazomotorni odgovor, podizanje
ili sputanje dlaka ili krzna itd. Kako spoljanja temperatura
pada endotermi se pribliavaju donjoj kritinoj temperaturi
na kojoj toplota proizvedena bazalnim metabolizmom nije u
ravnotei sa gubitkom toplote uprkos svim podeavanjima u
termikoj konduktivnosti. Ispod te temperature endotermi
moraju poveati proizvedenu toplotu iznad bazalnog nivoa
da nadoknade gubitak (termogeneza). Tada produkcija
toplote raste linearno sa sniavanjem temperature i ta zona
se naziva zona metabolike regulacije. Ako temperatura
spoljanje sredine padne ispod zone metabolike regulacije
kompenzatorni mehanizmi vie nisu dovoljni da odre
temperaturu, telo se hladi, a metaboliki procesi usporavaju.
Ako ovo stanje hipotermije potraje ivotinje e ubrzo
uginuti.
Termiki neutralna zona se nalazi oko 37
0
C-40
0
C. Isto
tako kada temperatura spoljanje sredine dostigne gornju
kritinu temperaturu gubitak toplote pasivnim mehanizmom
postaje minimalan. Svako dalje poveanje temperature iznad
kritine e podizati telesnu temperaturu sve dok se aktivni
mehanizmi gubitka toplote kao to su znojenje i dahtanje
ne ukljue. Bez evaporativnog gubitka toplote termperatura
tela bi stalno rasla i organizam bi uao u hipertermiju jer
toplote koja se formira tokom bazalnog metabolizma ne se
moe izgubiti lako pasivnim putem. Bez obzira na spoljanju
temperaturu organizmi stalno produkuju toplotu i ukoliko
se ta toplota ne otputa u spoljanju sredinu dolazi do
pregrevanja.
Termogeneza
Kada temperatura spoljanje sredine padne ispod donje
kritine vrednosti endotermi odgovaraju tako to produkuju
vee koliine toplote iz energetskih rezervi i tako spreavaju
smanjenje temperature unutranjosti tela. Postoje dva
osnovna naina stvaranja ove dodatne toplote: drhtanje
i ne drhtajua termogeneza. U oba ova procesa dolazi do
pretvaranja hemijske energije u toplotu, i to zahvaljujui
mehanizmu koji je primarno adaptiran za produkciju
toplote.
Prvi nain termogeneze podrazumeva da se pri kontrakciji
miia oslobadja toplota. Nervni sistem aktivira grupu
skeletnih miia koji prouzrokuju brzu kontrakciju miia.
Aktivacija ovih miia dovodi do hidrolize ATP-a, pri emu se
stvara energija za kontrakciju. Miine kontrakcije proizvode
fiziki nekoristan rad, ali se pri tome oslobadja hemijska
energija u vidu toplote.
Drugi nain termogeneze podrazumeva aktivaciju enzima,
tj. enzimatskog sistema koji uestvuje u metabolizmu masti,
pri emu se masti oksiduju i oslobadja se toplota. Vrlo malo
energije se oslobodi i konzervira u vidu novonastalog ATP-a.
Kod nekoliko vrsta sisara postoji specijalizacija za potpunu
termogenezu iz masti, i to kod onih koji poseduju mrko masno
tkivo. Ono se nalazi izmedju ramena i na vratu i adaptirano
je za brzu i masivnu toplotnu produkciju. Ovo tkivo sadri
1
ekstenzivnu vaskularizaciju i mnogo mitohondrija, to mu
daje mrku boju. U mrkom masnom tkivu oksidacija masti
se odvija u samim elijama koje su bogate enzimima koji
metaboliu masti. Mrke masne elije sadre mitohondrije u
kojima unutranja mitohondrijalna membrana sadri nosae
za H
+
tako da se pri prenosu elektrona du respiratornog lanca
ne formira protonski gradijent pa nema sinteze ATP. Zbog
toga se sva energija oslobodjena u reakcija oksido-redukcije
pri prenosu elektrona oslobadja kao toplota. Kod ostalih
masnih tkiva depoziti masti moraju prvo biti razgradjeni
do masnih kiselina koje potom ulaze u cirkulaciju i tada
eventualno ulaze u neke elije koje ih oksiduju.
Mrko masno tkivo se znaajno zagreva tokom termogeneze.
Novo produkovana toplota se brzo iri u sve delove tela
putem cirkulacije. Ne drhtajua termogeneza je izraena
tokom hibernacije. Jedan od naina aklimatizacije sisara na
hladnou je poveanje zaliha mrkog masnog tkiva. Poveanje
mrkog masnog tkiva je posredovano tireoidnim hormonima.
Mrko masno tkivo je prisutno i kod novorodjeneta i
lokalizovano je u regionu vrata, ramena, kime i grudi. Razlog
ovome lei u injenici da su deca posle rodjenja inaktivna
i mala, te mrko masno tkivo u ovom sluaju prua atitu
prilikom mogueg izlaganja niskim temperaturama.
7.3.2. ENDOTERMI U HLADNIM SREDINAMA
Endotermi koji su adaptirani na ivot u hladnim uslovima
imaju razvijene mehanizme koji im pomau da zadre
telesnu toplotu. Neki od tih mehanizama su privremeni, a
neki stalni. Npr. ivotinja koja oseti da gubi toplotu, tj. da
joj je hladno na vetrovitom mestu, nakostreie svoj telesni
pokriva ili e se premestiti na zaklonjeno mesto. Konkretniji
odgovor na hladnou predstavlja gust sloj izolacije kod
mnogih arktikih ivotinja, u formi potkone masti ili gueg
telesnog pokrivaa. Kod arktikih i subarktikih ivotinja
izolacioni efekti krzna ili perja se menjaju sa sezonom.
Specifina provodljivost homeoterma varira u irokom
opsegu i smanjuje se sa veliinom tela. Krupnije ivotinje
imaju niu specifinu provodljivost zbog njihovog gustog
telesnog pokrivaa. Oni se suoavaju sa manjim gubitkom
toplote u hladnim klimatima, tako da jedna od adaptacija
endoterma na hladne uslove je poveanje veliine tela.
Masno tkivo se kod kitova nalazi ispod koe, dobar je izolator
zbog toga to masno tkivo, isto kao i vazduh, ima slabu
termalnu provodljivost, manju provodljivost nego to ima
voda, koja je glavni konstituent ostalih tkiva. Isto tako
masno tkivo je metaboliki malo aktivno i nije mu potreban
dobra prokrvljenost to smanjuje gubitak toplote sa povrine
tela. Kod kitova spoljanji regioni masnih naslaga imaju
temperaturu blisku onoj temperaturi koju ima voda koja
ih okruuje.
Vaan mehanizam kontrole odavanja toplote sa povine tela
je kretanje krvi od ili ka povrine tela. Vazokonstrikcijom
arteriola, koje vode ka koi, smanjuje se kontakt tople krvi
sa hladnom povrinom tela i na taj nain se uva toplota
unutranjosti. Prednost masnog tkiva u odnosu na krzno
je to to je krzno locirano van tela, a masno tkivo je unutar
tela i snabdeveno je krvnim sudovima. Krzno, ako izolacioni
materijal, ne zavisi od cirkulacije, dok masno tkivo upravo
zavisi od toga da li e krv doi do povrine koe ili ne.
Sposobnost regulacije prenosa toplote kroz masno tkivo
omoguava marinskim sisarima da olakaju sam proces
odavanja vika toplote, na taj nain to e se krv iz unutranjih
slojeva masnog tkiva kretati ka spoljanjim slojevima i to za
vreme intenzivne aktivnosti ili tokom leanja na kopnu.

Izmena toplote sistemom suprotnog smera
Pri kretanju endoterma veoma je vano da ekstremiteti budu
snabdeveni dovoljnom koliinom krvi. Poto ekstremiteti
generalno imaju veliku povrinu, dobru vaskularizaciju,
predstavljaju glavne puteve u telu gde najlake dolazi do
gubitka toplote. Medjutim, do velikog gubitka nee doi
zahvaljujui sistemu suprotnog smera. Arterijska krv iz
unutranjosti tela je topla, a venska krv koja dolazi sa
periferija organizma moe biti veoma hladna. Arterijska
krv iz unutranjosti po ulasku u ekstremitete protie vrlo
blizu venske krvi koja izlazi iz ekstremiteta. Rastojanje
izmedju ovih krvnih sudova je vrlo malo tako da toplota
koju nosi arterijska krv se predaje venskoj krvi i arterijska
krv postaje hladna u ekstremitetima a venska topla poto
odlazi u unutranjost tela. To znai da arterijska krv u
ekstremitetima je za par stepeni moda via od spoljanje i na
taj nain se spreeva prekomeran gubitak toplote. Sa druge
strane venska krv se zagreje do temperature unutranjosti
tela. Prednost ovog sistema je da se smanjuje gubitak
toplote bez restrikcije u krvotoku a samim tim i kiseoniku
i hranjivim materijama koji krv nosi. Slian sistem postoji i
kod heterotermnih riba. Ovakav mehanizam koriste ptice
i svi kopneni sisari koji ive u hladnim klimatima. Na ovaj
nain se uva toplota unutranjosti, a ekstremiteti opstaju
i na temperaturama bliskim spoljanjim.
7.3.3. ENDOTERMI U TOPLIM SREDINAMA
U veoma toplim i suvim klimatima, krupnije ivotinje imaju
prednost nad sitnijm zbog toga to je njihova povrina mala
1
u odnosu na masu i imaju velike topltne kapacitete. Npr.
kamile, koje su poznate po tolerantnosti prema toploti, ne
samo to imaju veliku telesnu masu, nego imaju i gustu
dlaku to im pomae pri izolaciji. Zbog velike mase i visoke
specifine toplote vode u tkivu, kamile , kao i drugi krupni
sisari mogu da apsorbuju relativno veliku koliinu toplote za
podizanje telesne temperature. Ove osobine rezultuju spori
gubitak toplote tokom noi. Dehidrirana kamila moe da
tolerie povienu temperaturu unutranjosti to unapred
poveava i toplotno-apsorpcioni kapacitet. Velike koliine
toplote postepeno se akumuliraju tokom dana, a tokom
noi se postepeno odaju. U pripremi za naredni dan, tj.
naredni talas dnevne toplote, temperatura unutranjosti
tokom noi padne i po nekoliko stepeni ispod normale. Kao
posledica ovoga, kamila zapoinje dan sa deficitom toplote,
to joj omoguava da apsorbuje istu koliinu toplote koju
je odala tokom noi, a da pritom ne dostigne temperature
tetne po zdravlje. Ovo se naziva limitirana heterotermija
koja omoguava kamilama da toleriu ekstremne dnevne
pustinjske temperature, a da pritom ne koriste mnogo vode
za evaporativno hladjenje.
Da bi regulisali gubitak toplote, endotermi koriste razliite
tzv. toplotne prozore, a njihovo otvaranje ili zatvaranje
regulisano je krvotokom. Preko ovih prozora moe doi
do gubitka toplote putem radijacije, kondukcije i u nekim
sluajevima evaporacije. Primer ovakvih ventila su ui zeca
koje su tanke i dobro prokrvljene. Ili rogovi razliitih sisara
koji su isto tako dobro vaskularizovani mreom krvnih
sudova koji putem vazodilatacije odaju toplotu. Takodje,
noge koje imaju velik odnos povrine/zapremine mogu
da deluju kao toplotni prozori odajui toplotu. Sisari, koji
ive u uslovima intenzivnog sunevog zraenja i visokih
temperatura, na povrini nekih delova tela (pazuh, prepone,
ventralna povrina, monice, itd.) imaju blago krzno ili su
ak bez njega, a sve u cilju lakeg odavanja toplote.
Poloaj koji ivotinja zauzima moe da utie na brzinu
apsorpcije ili odavanja toplote. Npr guanako kamila
zauzimajui odgovarajui poloaj i orjentiui telo u odnosu
na sunevo zraenje moe da podesi stepen do kojeg e se
termalni prozori otvoriti ili zatvoriti, dozvoljavajui pet puta
vee promene termalne provodljivosti.
Evaporativno hladjenje
Evaporacija je najefektivniji nain da se ukloni viak telesne
toplote, pod pretpostavkom da postoji suvina voda koja bi
se potroila na ovaj nain. Pojedini reptili, ptice i sisari su
sposobni da telesnu tenost ili postojeu tenost iz spoljanje
sredine raire po povrini tela, dozvoljavajui da isparava
na raun telesne toplote. ivotinje sa prirodno vlanom
koom, kao to su vodozemci, mogu da imaju niu telesnu
temperaturu od spoljanje zahvaljujui evaporativnom
hladjenju.
Neki kimenjaci koriste znojenje ili dahtanje za evaporativno
hladjenje. Znojenje kod nekih sisara se ostvaruje korienjem
znojnih lezdi koje izbacuju vodu na povrinu tela kroz pore.
Znojenje moe da postoji i bez evaporacije, kada je relativna
vlanost vazduha velika. Znojenje ne slui samo za snienje
telesne temperature, ve i za smanjenje koliine vode i soli
u organizmu.
Dahtanje, kao mehanizam za gubitak toplote evaporativnim
hladjenjem, koriste ptice i sisari. Sisari koji dahu diu
preko usta umesto kroz nos. Toplota izlazi u spojanju
sredinu kroz izdahnut vazduh jer su dimenzije usta takva
da izdahnut vazduh zadrava toplotu apsorbovanu u
pluima. I hiperventilcijom sisari mogu poveavati gubitak
toplote. Pregrejane ptice udiu kroz nos, a izdiu kroz
usta, eksponirajui jezik pri emu dolzi do gubitka vode
evaporacijom, a takodje i toplote. Dahtanje je praeno se
luenjem pljuvanih lezda, luenje je pod autonomnom
kontrolom. Veina vode koja nije isparila pri dahtanju je
progutana ili konzervirana. Zbog evaporacije sa koe ili
respiratornog epitela, ovo je najefektivniji nain da se telo
oslobodi toplote. Postoji bliska veza izmedju balansa vode i
kontrole temperature u toplim sredinama.
ivotinje u pustinjama se suoavaju sa pregrejavanjem
ili suenjem. Dehidrirani sisari uvaju vodu tako to
redukuju evaporaciju koja je prouzrokovana dahtanjem
ili znojenjem, to dovodi do poveanja telesne temperature.
Poto imaju mali toplotni kapacitet, sitniji sisari koji su
izloeni pustinjskoj toploti usled odsustva termoregulacione
vode pretrpie visok rast telesne temperature . Da bi
preiveli u ovim uslovima, moraju ili da piju vode ili da
se sklone sa toplote. Za konzervaciju vode ove ivotinje
koriste privremeni protivstrujni mehanizam, pri emu
se nazalni epitel hladi tokom udisanja. Tokom izdisanja,
veina vlage ostaje u toplom vazduhu, dok je vlanost
respiratornih prolaza sauvana zahvaljujui tome to se
vlaga kondenzovala na hladnom nazalnom epitelu. Ovaj
mehanizam takodje reciklira telesnu toplotu i zahteva da
inhalirani vazduh bude hladniji od toplote unutranjosti.
Ako je temperatura udahnutog vazduha iznad temperature
unutranjosti, onda se gubitak respiratorne vlanosti
poveava. Gubljenje vode evaporacijom bi pomoglo
ivotinama pri hladjenju, ali bi bio poremeen vodni
balans organizma.
1
8.3.4. RREGULACIJA TELESNE TEMPERATURE
KOD HOMEOTERMNIH ENDOTERAMA
Homeotermni endotermi koriste sistem kontrole telesne
temperature slian mehanikom termostatu koji se nalaze
npr. u vodenim kupatilima ili u grejnim sistemima. U
takvim sistemima postoji temperaturni komparator koji
uporedjuje temeperaturu vode ili nekog sistema sa zadatom
temperaturom. Ako dodje do pada temperature, termostat
aktivira sistem, te se produkuje toplota dok se temperatura
vode ili sistema ne izjednai sa zadatom, ime se prekida
produkcija toplote.Medjutim, pored ovoga endotermi i
homeotermni ektotermi koriste i nemetabolike mehanizme
za regulaciju telesne temperature.
Temperaturno-senzitivnih neurona ima u svim delovima
tela: mozgu, kimenoj modini, koi i dr. Time se obezbedjuju
ulazne informacije termostatikom centru u mozgu. Sisari
imaju vei broj tih centara ali najvaniji i onaj koji se smatra
termostatom je lociran u hipotalamusu. Otkriven je 1912
(Henry G. Barbour). Hladjenje hipotalamusa dovodi do
poveanja metabolizma i porasta telesne temperature dok
zagrevanje hipotalamusa ima obrnut efekat.
Eksperimentalna istraivanja su pokazala da je sisarski
termoregulacioni centar visoko osetljiv na temperaturu.
Promene temperature mozga za samo nekoliko stepeni moe
ozbiljno da oteti funkcionalnost istog stoga nije udno to
se ba centar za termoregulaciju nalazi u mozgu. Neuroni
koji su osetljivi na temperaturu nalaze se u anteriornom delu
hipotalaminog termostata. Neki od njih pokazuju pojaanu
aktivnost sa poveanjem temperature hipotalamusa. Smatra
se da ovi neuroni aktiviraju mehanizme odavanja toplote
kao to su vazodilatacija ili znojenje. Druga grupa neurona
smanjuje svoju aktivnost sa zagrevanjem hipotalamusa.
Postoje i neuroni koji se aktiviraju prilikom hladjenja
hipotalamusa i kontroliu procese generisanja toplote:
drhtanje, aktivnost mrkog masnog tela i neke druge
mehanizme koji ne ukljuuju drhtanje.
Pored informacije o svojoj temperaturi koju generiu
termosenzitivni neuroni hipotalamus prima informacije i
od termoreceptora iz drugih delova tela. Sve te informacije se
integriu i koriste za kontrolu izlaza iz hipotalamusa. Nervni
putevi koji izlaze iz hipotalamusa povezani su sa delovima
nervnog sistema koji je odgovoran za uvanje ili odavanje
toplote. Rast temperature unutranjosti tela za 0.5
0
C kod
veine sisara e dovesti do vazodilatacije tako da se dotok krvi
u kou povea za nekoliko puta. Male devijacije u temperaturi
unutranjosti tela u odnosu na normalnu temperaturu
ivotinje dovodi samo do perifernog vazomotornog ili
pilomotornog odgovora. To su promene u temperaturi tela
koje mnogo ne odstupaju od zone termike neutralnosti
i dovoljni su pasivni mehanizmi za odravanje normalne
temperature. Medjutim ukoliko su promene temperature tela
znaajnijeg karaktera pasivni termoregulacioni mehanizmi
vie nisu dovoljni za odravanjer stanja i tada se ukljuuje
hipotalamus aktivitajui mehanizme termogeneze ili
odavanja toplote.
Kod ptica isto tako postoji termoregulacioni centar koji
je po istraivanjima mnogo kompleksniji od sisarskog.
Termoregulacioni centar u hipotalamusu kod sisara je recimo
neosetljiv na temperaturne promene koje su kod ptica dovele
do odgovora. Pronadjeno je da kimena modina igra ulogu
termoregulacionog centra kod goluba, pingvina, pataka ali
receptori izvan centralnog nervnog sistema su dominantni
receptori u ptica. Iz ovih receptora signal verovatno stie
do hipotalamikog centra koji zatim aktivira odgovarajue
termoregulatorne efektore.
Ribe i reptili kao ptice i sisari imaju temperaturno osetljiv
region hipotalamusa. Zagrevanje hipotalamusa dovodi do
hiperverntilacije kod skorpion ribe. Hladjenje hipotalamusa
ima suprotan efekat i usporavanje ventilacije. Ove promene
na nivou respiratornog sistema su posledica poveanog
odnosno smanjenog zahteva za kiseonik jer kod riba
metabolizam umnogome zavisi od temperature.
Groznica
Zanimljiva odlika hipotalamusnog termoregulacionog
centra je njegova osetljivost na hemijske supstance nazvane
pirogenima. Postoje dve kategorije pirogena u zavisnosti
od njihovog porekla. Egzogeni pirogeni su endotoksini
produkovani od gram negativnih bakterija. To su
temperaturno stabilne, visoko molekulski polisaharidi koji
su vrlo potentni. 1ng ovih toksina unoesen u oveka dovodi
do porasta telesne temperature. Endogeni pirogeni nastaju
od sopstvenog tkiva i za razliku od egzogenih su termo
labilni. Leukociti oslobadjaju endogene pirogene kao odgovor
na egzogene pirogene oslobodjene iz bakterijski organizama.
Stoga bi egzogeni pirogeni poveavali telesnu temperaturu
indirektno stimulacijom oslobadjanje endogenih pirogena
koji direktno deluju na hipotalamus. Pokazano je jo da je
hipotalamus osetljiviji na aplikaciju endogenih pirogena.
Termosenzitivni neuroni hipotalamusa reaguju na pirogene
supstance dovodei do poveanja zadate temperature iznad
normalne to rezultira rastom telesne temperature i pojavom
groznice. Znaajnost ove pojave je bakteriostatiki efekat
poveane telesne temperature.
Pirogene bakterije takodje poveavaju telesnu temperaturu
kod neki ektotermnih organizama. Kao odgovor na unos
pirogenih bakterija pustinjska iguana pozicionira svoje telo
tako da upija to vie suneve toplote i tako podie svoju
temperaturu mnogo vie nego to bi se oekivalo. Ovakvo
1
ponaanje iguane i poveanje temperature titi ovog gutera
od bakterijske infekcije na dva naina: (1) antiviralni i
antitumorni agensi interferoni su mnogo efektivniji na viim
temperaturama, (2) poveana temperatura umanjuje rast
bakterija.

7.4. REGULACIJA TEMPERATURE
KOD EKTOTERMNIH IVOTINJA
Ektotermi naseljavaju irok spektar stanita, od stanita
sa stabilnim temperaturnim uslovima kao to je voda
ispod Arktikog ili Antartikog leda, duboki regioni mora,
unutranjosti mnogih peina itd, do stanita koja se
odlikuju dugim ili kratkim temperaturnim variranjima.
Temperaturna variranja mogu biti veoma velika naroito
kod kopnenih stanita gde dnevne temperature mogu da
dostignu 40
0
C, da bi tokom noi spale na 40
0
C.
7.4.1. EKTOTERMI U HLADNIM SREDINAMA
Zbog toga to telesna temperatura mnogih ektoterma zavisi u
velikoj meri od spoljanje temperature, smrzavanje je pretnja
za vrste koje ive u sredinama gde je spoljanja temperatura
ispod 0C. Formiranje kristala leda unutar elije je letalno,
poveavajui svoju veliinu, kristali mehaniki oteuju
i unitavaju eliju. Nijedna ivotinja ne moe preiveti
kompletno zamrzavnje vode u organizmu, mada postoje
izuzeci. Neke vrste insekata mogu izdrati temperature
ispod take mrnjenja, jer ekstracelularna tenost sadri
supstance koje ubrzavaju proces nukleacije. Stoga se
ekstracelularna tenost hladi bre nego intracelularna.
Kristali leda se stvaraju u ekstracelularnoj tenosti, pa
ona postaje koncentrovanija. Ovo izaziva odavanje vode iz
elije, sniavajui na taj nain sniava taku mrnjenja.
Kako se temperatura sniava, proces se nastavlja i dolazi do
daljeg sniavanja take mrnjenja preostale intracelularne
vode. Ako se kristali leda formiraju i rastu unutar elije,
oni oteuju tkivo, jer izazivaju pucanje elije. Nasuprot
tome, kristali leda formirani izvan elije priinjavaju manju
tetu. Zbog toga se adaptacja na niske temperature javlja
kao rezultat formiranja kristala leda u ekstracelularnom
prostoru. Slatkovodne larve Chironomus mogu da preive
i temperature od 32
0
C. Eritrociti, spermatoizoidi isto tako
mogu da preive smrzavanje. Pokazano je da i odredjene vrste
kimenjaka, pre svega anure, mogu da preive smrzavanje.
Postojanje nukleatora-proteina koji kontrolie formiranje
ekstracelularnog leda i antifriz supstance omoguuje
preivljavanje smrzavanja kod ovih organizama.
Neke ivotinje se podvrgavaju superhladjenju (supercooling)
gde se telesne tenosti ohlade ispod njihove temperature
smrzavanja i ostanu nesmrznute jer nema formiranja kristala
leda. Kristali leda se nee formirati ukoliko nema nukleatora
za inicijaciju formiranja kristala. Tako neke ribe Arktikih
fjordova ive na dnu u stalno ohladjenom stanju i normalno
se ne smrzavaju. Ali ako pak pokuaju da izadju do povrine
gde ima formiranog leda kristalizacija leda poinje i u telu
ovih ivotinja dovodei do smrti. Iz tog razloga oni provode
vreme daleko od povrine gde je led odsutan.
Telesne tenosti pojedinih ektoterama koji ive u hladnim
sredinama sadri antifriz supstance. Npr telesna tenost
artropoda i razliitih insekata sadri glicerol, ija
koncentracija raste u zimskim uslovima. Glocerol deluje
kao antifriz pri emu sniava taku mrnjenja na 17
0
C. Krv
antarktine ledene ribe Trematomus sadri glikoprotein koji
je 200 do 500 puta efektivniji nego ekvivalentna koncentracije
NaCl u prevencije formiranja kristala leda.
Za mnoge ivotinje koje ive u hladnim sredinama opstanak
zahteva odravanje adekvatnog metabolizma na veoma
niskom nivou enzimatske aktivnosti. Mnoge od njih imaju
adaptirane enzime koji pokazuju maksimalnu aktivnost
na temperaturama niim od onih temperatura potrebnih
za maksimalnu aktivnost homologih enzima kod ivotinja
u toplijim stanitima.
7.4.2. EKTOTERMI U TOPLIM SREDINAMA
Razmena toplote sa okolinom je blisko povezana sa telesnom
povrinom, tako da je kod sitnijih ektoterma (relativno velika
povrina) temperatura vie zavisna od dnevnih fluktuacija.
Svi ektotermi imaju kritini temperaturni maksimum, iznad
kojeg nakon due izloenosti opstanak nije mogu. Kritini
temperaturni maksimum varira u zavisnosti od vrste.
Neke termofilne bakterije ive na temperaturam oko 90
0
C
ali ipak kritina temperatura za sve metazoe je oko 45
0
C.
Obino gornji temperaturni limit je onaj na kojoj se vri
denaturacija proteina mada enzimi prestaju da funkcioniu
i na temperaturama koje su ispod denaturacione. Npr kod
mnogih ektoterama veliki hendikep predstavlja smanjenja
afiniteta respiratornog pigmenta za kiseonik. Na 50
0
C
krv Sauromalus-a ne moe da dostigne 50% saturacije
kiseonikom. Mnogi izlau svoje telo suncu ili hladu da
apsorbuju vie ili manje toplote iz spoljanje sredine.
Efektivnost ovog termoregulacionog mehanizma je poveana
zahvaljujui visokoj provodljivosti. Odredjeni reptili koriste
fizioloke mehanizme u kontroli zagrevanja i hladjenja tela.
Tako Galapagoska iguana kada se zagreva svoje telo izlae
suncu i odmah usmerava hladniju krv iz unutranjosti tela
ka povrini. Poveava se broj otkucaja srca i vazodilatiacija
krvnih sudova koe. Efekat je ubrzanje apsorbcije toplote
iz spoljanje okoline u ivotinju. Ubrzan srani rad opet
omoguuje bre odnoenje zagrejane krvi do dubljih
1
hladnijih tkiva. Tokom ronjenja da bi se spreio gubitak
toplote smanjuje se krvotok u povrini tela (vazokonstrikcija)
tako to se usporava cirkulacija i srani otkucaji.
7.4.3. PREDNOSTI I NEDOSTACI EKTOTERMIJE
Komparativni fiziolozi su smatrali ranije da su ektotermi
inferiorniji u odnosu na endoterme. Endotermni kimenjaci
(ptice i sisari) su smatrani kompleksinijim organizmima
iz razloga to su evoluirali od niih kimenjaka (riba,
amfiba i reptila). Medjutim dananja saznanja pokazuju
da su ektotermi isto tako visoko adaptirani na uslove
sredine kao i ptice i sisari. Ustvari ektotermi i endotermi
predstavljaju dve filozofije ivota: jednu visoko energetsku, a
drugu nisko energetsku. Mnogi od ektoterama su prilagodoli
svoju anatomske i fizioloke osobine ivotu sa niskim
energetskim potrebama. Ovakve potrebe su omoguile
nekim ektotermnim organizmima kao to su reptili, ribe
ili amfibije da naseljavaju sredine koje su nepristupane
za ptice ili sisare. Stoga analizirajui dobre ili loe strane
ektotermije sledei zakljuci se mogu izvui:
1. zbog telesne temperature priblinoj spoljanjoj ektotermi
ive na niem metabolikom nivou. Kao posledica toga,
ektotermi mogu uloiti vei deo svog energetskog budeta
za rast i reprodukciju. Ektotermima je potrebno manje hrane
i vode, pa manje vremena provode traei je, a samim tim
su i manje izloeni predatorima. Gube manje vode putem
isparavanja preko povrine tela i ne trebaju da budu krupne
u cilju redukcije specifine mase
2. nedostatak ektoterma je nemogunost regulacije telesne
temperature. Npr guter koji podie svoju telesnu temperaturu
putem sunanje moe to da uradi samo ako ima dovoljno
suneve iradijacije to ga ograniava na odredjene sezone.
Pored toga, imaju nizak nivo aerobnog metabolizma to
ograniava duinu trajanja perioda poveane aktivnosti
3. prednost endotermije je visok nivo aerobnog disanja i
poveana telesna temperatura, to im omoguava da izdre
due periode intenzivne aktivnosti, kao i konstantna telesna
temperatura.
4. endotermi obavljaju neke funkcije bre, ali to podrazumeva
vee zahteve u koliini vode i hrane. Visok stepen respiratorne
razmene gasova ini endoterme podlone dehidrataciji. Zbog
toga to troe veliku koliinu energije za odravaje telesne
temperature samo mali deo energije moe biti sauvan za
rast i reprodukciju.
Ektotermija i endotermija ne deluju samo na telesnu
temperaturu nego zahvataju i ostale aspekte ovih ivotinja
kao to su aktivnost ili fiziologija ili ponaanje ili evolucija. I
ektotermija i endotermija imaju svoje prednosti i nedostatke.
Recimo u tropskim predelima ektotermi daleko nadmauju
endotermne organizme to se ogleda u broju vrsta prisutnih i
broju individua. Ovaj uspeh se ostvaruju zahvaljujui: toplom
podneblju koje omoguuje ektotermima nokturalni ritam
dok endotermni organizmi imaju diurnalni ritam ektotermi
ne moraju da troe energiju za zagrevanje zbog toplog
podneblja tako da viak energije koriste za reprodukciju
i preivaljavanje. Ali u hladnim klimatima endotermi su
u prednosti u odnosu na ektoterme koji su zbog niske
temperature tromi. Ova prednost je uslovljena mogunou
odranja telesne temperature iznad niske spoljanje i toplote
tkiva. U polarnim regionima stoga nema reptila, insekata a
mali broj amfibija naseljava subpolarne regione.
7.5. REGULACIJA TEMPERATURE KOD
HETEROTERMNIH IVOTINJA
Heterotermi su kategorija organizama izmedju endoterma i
ektoterma. Tu spadaju neki letei insekti i ribe. Letei insekti
mogu da se smatraju i privremenim i regionalnim heterotermima
jer pre leta oni podiu temperaturu unutranjosti tela u
toraksu do odredjenog nivoa jer pri umerenim spoljanjim
temperaturama ovi insekti ne mogu da lete bez prethodnog
Slika 7.3. Zavisnost brzine potronje kiseonika od aktivnosti ivotinje
10
zagrevanja, jer se njihovi miii letai kontrahuju suvie sporo
da bi proizveli dovoljno energije za let na temperaturama
manjim od 40C. Medjutim, kada su neaktivni, ovi insekti
se ponaaju iskljuivo kao ektotermi.
Posle zagrevanja, miii letai proizvode dovoljno energije
za odravanje poviene miine temperature, ak ukljuuju
i mehanizme za spreavanje pregrejavanja. Ovi insekti
uglavnom imaju veliku telesnu masu i prekriveni su
toplotnim izolatorom u vidu ekinja. Da bi se zagrejali,
aktiviraju grudne miie produkujui toplotu bez veeg
pokretanja krila. Let zapoinje kada grudna temperatura
dostigne 40C i odrava se tokom letenja. Endotemni insekti
kao i veina endoterama imaju problem ako u postoji veliki
temperatueni gradijent u odnosu u na spoljanju sredinu.
Ako je spoljanja temperatura oko 0
0
C dolazi do gubitka
toplote konvekcijom tako da se temperatura tela potrebna
za let ne moe odrati. Ali ako je spoljanja temperatura
visoka soueni su sa pregrevanjem. Kod ovih organizama
je primeeno da temperaturu tela mogu podizati radom
miia poznatijim kao drhtanje. Indijski piton npr podie
svoju telesnu temperaturu drhtanjem miia pri emu
greje jaja oko kojih lei. Brzina drhtanja i uestalost se
poveava sa smanjenjem spoljanje temperature. Nasuprot
kopnenim kimenjakim ektotermima koji mogu da
koriste sunevu energiju za zagrevanje morski ektotermi
su lieni te mogunosti. Oni pak mogu da podiu telesnu
temperaturu jedino metabolikom aktivnou. Mnoge
teleostee su ektotermi ija temperatura unutranjosti tela
je bliska spoljanjoj aktivnou. Ali neke ribe (npr.tuna) su
specijalizovane za produkciju i zadravanje dovoljne koliine
toplote za podizanje telesne temperature do deset stepeni
vee od spoljanje. Stoga ove ribe se svrstavaju u heteroterme.
Velika masa (s tim u vezi mala specifina povrina) pomae
im da odre relativno konstantnu temperaturu miia.
Zadravanje toplote prvenstveno zavisi od organizacije
vaskularnog sistema. Za razliku od ektotermnih riba, koje
imaju centralno postavljenu aortu i zadnju kardinalnu venu,
heterotermne ribe imaju glavni krvni sud lociran ispod koe.
Arterijska krv, koja se brzo hladi prilikom protoka kroz krge
i povrinske sudove, se kree od hladne periferije ka dubljim
toplijim slojeva miinog tkiva kroz sistem arterija koje se
prepliu sa venama koje nose toplu krv iz muskulature. Ovo
ini protiv-strujni sistem za izmenu toplote to omoguava
zadravanje toplote unutar tela i smanjuje odavanje toplote
u spoljanju sredinu.
7.6. DORMANCIJA - SPECIJALNO (POSEBNO)
METABOLIKO STANJE (STANJE METABOLIZMA)
Generalno predstavlja smanjenu telesnu i metaboliku
aktivnost. Klasifikovana je u zavisnosti od dubine i vremena
trajanja, i ukljuuje spavanje, ukoenost, hibernaciju i
estivaciju. Spavanje je najbolje ispitano (verovatno zato to je
to jedini oblik dormacije kod ljudi). Ostale etiri kategorije su
slabije prouene, kod homeoterma sve pojave se manifestuju
preko fizioloki povezanih procesa.
Spavanje se intenzivno ispituje kod ljudi i ostalih sisara, i
zahteva veliko prilagodjavanje modanih funkcija. Kod sisara
san je propraen padom hipotalamike temperature, telesne
temperature i smanjenjem respiratornih i kardiovaskularnih
procesa. Takodje postoje razliiti izazivai spavanja. Kod
sisara je evidentirana supstanca koja indukuje spavanje i
sintetie se dok smo budni, a akumulira se u ekstracelularnim
tenostima CNS-a. Nain na koji deluje ova supstanca jo
uvek se ispituje. Vreme i obim spavanja se razlikuje od vrste
do vrste. Tuljani spavaju samo nekoliko minuta zato to
moraju biti na stalnom oprezu od polarnih medveda. Ljudi i
11
mnogi drugi sisari spavaju nekoliko sati dnevno, dok mnoge
velike karnivore spavaju i po dvadeset sati dnevno, naroito
posle jela.
Ukoenost podrazumeva snien bazalni metabolizam, kao i
snienu konverziju energetskih izvora (npr. masna tkiva) u
telesnu toplotu. Zahvaljujui tome, mogue je snienje telesne
temperature tokom perioda neaktivnosti i nehranjenja. Mali
endotermi, zbog toga to imaju brz metabolizam, u periodu
inaktivacije, tj. u periodu kada se ne hrane, izloeni su
gladovanju. Tokom ovog perioda neke ivotinje ulaze u stanje
ukoenosti. Pre nego to se ivotinja aktivira, njena telesna
temperatura raste kao rezultat nagle metabolike aktivnosti,
to se manifestuje kroz drhtanje ili oksidaciju mrkog masnog
tkiva ili oboje, ako su sisari u pitanju. Dnevna ukoenost je
karakteristina za mnoge ptice. Klasini primer je kolibri,
njegova telesna temperatura tokom dana je 40C, a tokom
noi se sniava ak do 13C. to se tie sisara, ukoenost
je karakteristina za sitnije, dok krupniji imaju mnogo
termalne mase da bi za kratak period ukoenosti uspeli da
spuste svoju telesnu temperaturu.
Hibernacija traje nekoliko nedelja, a u hladnim klimata i
do nekoliko meseci. Hibernacija je karakteristina za sisare
koji pripadaju redovima glodara, insektivora i ljiljaka, koji
imaju sposobnost da viak energije skladite i koriste za
preivljavanje u periodu nehranjenja. Mnogi hibernatori se
periodino bude (jednom nedeljno ili svakih 4-6 nedelja)
da isprazne beiku i creva. Tokom hibernacije sve telesne
funkcije su smanjene, protok krvi kod sisara je smanjen za
10%, glava i mrko masno tkivo primaju mnogo vie krvi nego
druga tkiva. Srani ritam se usporava, ali jaina otkucaja
srca ostaje nepromenjena. Kao rezultat respiratorne izmene,
krv kod mnogih hibernatora postaje kiselija. Ova kiselost
moe da smanji enzimatsku aktivnost, zbog toga to pH krvi
vie nije optimalna za metabolike enzime. Brzina budjenja
iz hibernacije je vea nego brzina ulaenja u dato stanje.
Brzina kojom se sisari bude zavisi od toplote koja se stvara
oksidaciijom mrkog masnog tkiva i zavrava se drhtavicom.
Ovo obino vodi ka velikoj promeni u nivou metabolizma.
Mali broj endoterma pada u dnevnu ukoenost. Njihov visok
nivo metabolizma iskljuuje produenje perioda ukoenosti
u formu hibernacije, zato to bi vrlo brzo potroili rezervne
materije, tako da bi za budjenje ostalo vrlo malo energije.
Sam proces budjenja je metaboliki skup proces. Svi pravi
hibernatori su srednje veliine, tee svega nekoliko stotina
grama, ali dovoljno su veliki da potroe svu suvinu rezervnu
materiju za produetak hibernacije. Medju velikim sisarima
ne postoje pravi hibernatori. Medvedi koji jednom prolaze
kroz hibernaciju ustvari ulaze u zimski san tokom kojeg Slika 7.5. Zavisnost temperature tela od temperature vazduha tokom hibernacije
im telesna temperatura opada samo za nekoliko stepeni, a
oni ostaju sklupani u zatienom mikrohabitatu, kao to je
peina. Sa tako velikom masom i malim gubitkom toplote,
medvedi mogu da troe suvinu rezervnu energiju i da udju
u zimski san, a da pritom ne dodje do opadanja telesne
temperature. U bilo kom periodu zime medvedi mogu da se
probude i vrlo brzo postaju aktivni. U toku zimskog sna,
sa relativno visokom telesnom temperaturom, se troi vie
energije nego u toku hibernacije, ali ipak treba naglasiti da
ti gubici nisu veliki.
Zato ne postoje veliki hibernatori? Kao prvo, imaju
manje potrebe za uvanjem energije zato to je normalan nivo
bazalnog metabolizma relativno nizak u odnosu na njihovu
rezervnu materiju. Drugo, prolongiranje metabolikih
napora bi zahtevalo da se telesna temperatura povea sa
niske temperature bliske spoljanjoj na normalnu telesnu
temperaturu. Npr. veliki medved bi zahtevao najmanje 24-48
sati da podigne svoju telesnu temperaturu sa hibernacione
od 5C na normalnu od 37C. Zagrevanje tako velike mase
bi bio veoma energetski skup proces.
Estivacija, kao oblik dormacije, se javlja kod kimenjaka i
beskimenjaka kao odgovor na visoke spoljanje temperature
i dehidrataciju. Npr. kopneni puevi dormiraju tokom dugog
perioda niske vlanosti, ulaze u kuicu i zatvaraju je, ime se
onemoguava evaporacija. Neki mali sisari, npr. kolumbijska
veverica, tople letnje dane provodi u stanju neaktivnosti
u jazbinama. Ovo stanje je najverovatnije fizioloki slino
hibernaciji, samo to je u drugoj sezoni.
12
Funkcije Jetre
08
Jetra, najvea lezda u organizmu, zahvaljujui specifinoj
strukturnoj i funkcionalnoj organizaciji obavlja veliki broj
kompleksnih funkcija od vitalnog znaaja za organizam.
U daljem tekstu ukratko je naveden njihov pregled, a
detaljnije o svakoj funkciji moe se nai u odgovarajuim
poglavljima.
Sinteza proteina plazme: Jetra sintetie i sekretuje veinu
proteina plazme. Mnogi od njih se sintetiu kao odgovor na
stresne stimuluse, tzv. proteini akutne faze. Pored toga, u
jetri nastaje sav albumin plazme, pa poremeaji funkcije
jetre koji rezultuju smanjenom produkcijom albumina
dovode do pojave edema i oticanja usled nakupljanja tenosti
u tkivima. U jetri se sintetiu i mnogi proteini koji uestvuju
u procesu koagulacije krvi (faktori koagulacije I- fibrinogen,
faktor II protrombin, faktor V, VII, IX, XI, XIII, antitrombin,
kininogen, plazminogen i dr.) kao i proteini koji u plazmi
vezuju i transportuju steroide i druge hormone.
Formiranje i sekrecija ui: Hepatociti sintetiu u i
oslobaaju je u uni kanal.
Metabolizam bilirubina: Veina bilirubina u organizmu
nastaje u tkivima kao rezultat razgradnje hemoglobina.
Bilirubin se u cirkulaciji vee za albumin, a do njegove
disocijacije najveim delom dolazi u jetri. Slobodan
bilirubin se u hepatocitima vee za proteine citoplazme
i posredstvom glukuronil transferaze transformie u
bilirubin-diglukuronid, hidrosolubilno jedinjenje koje se
oslobaa iz jetre u sastavu ui. Manja koliina bilirubin-
diglukuronida dospeva u krv, gde se vee za albumin (ali
sa manjim afinitetom nego slobodan bilirubin) i ekskretuje
urinom.
Metabolizam ugljenih hidrata: Jetra funkcionie kao
znaajan puferski sistem za koncentraciju glukoze u krvi.
Kada koncentracija glukoze u krvi poraste nakon obroka,
poveava se i sekrecija insulina, pa se oko 2/3 glukoze
apsorbovane iz creva deponuje u jetri u obliku glikogena.
Izmeu obroka, kada koncentracija glukoze i sekrecija
insulina opadaju, jetra oslobaa glukozu nazad u krv.
U jetri se odvija glukoneogeneza - formiranje glukoze iz
aminokiselina, laktata ili glicerola; glikogenoliza formiranje
glukoze iz glikogena; glikogeneza formiranje glikogena iz
glukoze; razgradnja insulina i drugih hormona.
Metabolizam lipida: U jetri je visok stepen oksidacije masnih
kiselina, pri emu se oslobaa energija potrebna za odvijanje
drugih telesnih funkcija. U jetri se vri sinteza veine
lipoproteina, holesterola i fosfolipida, kao i pretvaranje
ugljenih hidrata i proteina u masti. Oko 80% ukupnog
holesterola sintetisanog u jetri pretvori se u une soli,
koje se lue u u. Hepatociti su bogati mastima, pa jetra
predstavlja depo masti koje se tokom gladovanja razlau i
obezbeuju energiju.
Metabolizam aminokiselina: U jetri se vri dezaminacija
amino-kiselina, nakon ega mogu da se koriste kao izvor
energije, i sinteza svih neesencijalnih aminokiselina iz keto
kiselina.
Sinteza uree: U jetri se vri sinteza uree uz katalitiko
delovanje enzima arginaze kojim obiluju elije jetre.
Delimino se u jetri vri i sinteza urske kiseline.
1
Tabela 8.1. Neki proteini koji se sintetiu u jetri: fizioloke funkcije i
osobine
Naziv Osnovna funkcija Vezujue karakteristike Koncentracija u serumu ili plazmi
Albumin Vezujui protein i protein-nosa,
regulator osmotskog pritiska
Hormoni,aminokiseline,steroidi,
vitamini, masne kiseline
4500-5000 mg/dL
Orozomukoid Nije sa sigurnou utvrena; mogue da
uestvuje u inflamatornim procesima
Prisutan u tragovima; koncentracija
se poveava u sluaju inflamacije

1
-Antiproteaza Inhibitor tripsina i proteaza uopte Proteaze seruma i sekreti tkiva 1.3-1.4 mg/dL
-Fetoprotein Osmotska regulacija; vezujui protein i
proten-nosa
Hormoni,aminokiseline Normalno prisutan krvi fetusa

2
-Makroglobulin Inhibitor endoproteaza seruma Proteaze 150-420 mg/dL
Antitrombin-III Inhibitor proteaza intrinsic sistema koagulacije 1:1 vezivanje za proteaze 17-30 mg/dL
Ceruloplazmin Transport bakra est atoma bakra/mol 15-60 mg/dL
C-reaktivni protein Nije sa sigurnou utvrena; uloga
u inflamatornim procesima
KomplementC1q <1 mg/dL; poveava se u
inflamatornim procesima
Fibrinogen Prekursor fibrina u hemostazi 200-450 mg/dL
Haptoglobin vezivanje i transport slobodnog hemoglobina Vezivanje hemoglobina 1:1 40-180 mg/dL
Hemopeksin Vezuje se za porfirine, pa i hem za recikliranje 1:1 sa hemom 50-100 mg/dL
Transferin transport gvoa Dva atoma gvoa / mol 3.0-6.5 mg/dl
Apolipoprotein B Grupisanje lipoproteinskih partikula Nosa lipida
Angiotenzinogen Prekursor peptida angiotenzina II
Proteini, faktori
koagulacije II, VII, IX, X
Koagulacija krvi 20mg/dL
Antitrombin C, protein C Inhibicija koagulacije krvi
Insulinu-slian
faktor rasta I
Posreduje u anabolikim efektima hormona
rasta
IGF-Ireceptor
Steroidni hormon
vezujui globulin
Proteinski nosa steroida u cirkulaciji Steroidni hormoni 3.3 mg/dL
Tiroksin vezujui
globulin
Proteinski nosa tireoidnih hormona u cirkulaciji Tireoidni hormoni
1.5 mg/dL
Transtiretin (tireoid-
vezujui prealbumin)
Proteinski nosa tireoidnih hormona u cirkulaciji Tireoidni hormoni 25 mg/dL
1
Deponovanje vitamina: U letri se deponuju liposolubilni
vitamini - A, D, E, K. U velikoj koliini se deponuje i vitamin
B12, koji se prema potrebi oslobaa u krv i transportuje u
kotanu sr (uestvuje u eritropoezi) i ostala tkiva.
Hormoni: U jetri se vri sinteza somatomedina i razgradnja
aldosterona i mnogih drugih hormona; redukcija i konjugacija
steroidnih hormona hadbubrenih i polnih lezda; kao i
inaktivacija polipeptidnih hormona.
Detoksifikacija tetnih materija: Jetra je centralni organ
u kome se odvijaju reakcije biotransformacije razliitih
toksinih jedinjenja (ksenobiotika) koja na razliite naine
dospevaju u organizam. Najvei problem u eliminaciji
ksenobiotika je to to je veina njih hidrofobne (lipofilne)
prirode, te kao takvi ne rastvorljivi u vodenoj sredini tj.
telesnim tenostima, pa time i teko, ili skoro ne dostupni
hidrolitikoj razradnji. Osnovni cilj procesa biotransformacije
je prevoenje ksenobiotika u polarne metabolite, ime
se olakava njihova ekskrecija iz organizma ili dalja
biotransformacija. Metabolizam ksenobiotika odvija se u dve
osnovne faze, I i II, koje se meusobno razlikuju po tipovima
reakcija i enzimima kojima su katalisane. U fazi I odvijaju
se reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize supstrata, dok
se faza II karakterie reakcijama sinteze ili konjugacije
jedinjenja. Enzimi faze I biotransformacije nazivaju se
CYP (citohrom P450) enzimi. Ovi enzimi kvalitativno i
kvantitativno predstavljaju jedne od najznaajnijih enzima
koji uestvuju u metabolizmu ksenobiotika i igraju kljunu
ulogu u njihovoj bioakumulaciji i potencijalnoj toksinosti,
kao i eliminaciji. Ovaj enzimski sistem u mogunosti je da
katalie biotransformaciju velikog broja ksenobiotika kao
to su lekovi, anestetici, pesticidi, razliiti biljni produkti,
rastvarai, naftni derivati, halogenovani aromatini
ugljovodonici i dr. Enzimi faze II biotransformacije vre
konjugaciju ovih jedinjenja ili njihovih metabolita nastalih
u fazi I sa nekim endogenim ligandom i to obino polarnim
grupama ili jedinjenjima, kao to su glicin, cistein, glutation,
glukuronska kiselina, sulfati ili druga hidrofilna jedinjenja,
ime se olakava ekskrecija ksenobiotika.
Cirkulacija: Jetra igra znaajnu ulogu u cirkulaciji krvi.
Prima krv preko dva krvna suda: portne vene i hepatine
arterije. Neki je nazivaju predsobljem srca, zato to se u
jetri preko portne vene skuplja i procesuje sva krv koja dolazi
iz gastrointestinalnog trakta, i iz jetre odvodi u srce. Jetra
predstavlja i depo krvi, odakle se krv distribuira ukoliko je
krvni pritisak nizak.
Hematopoeza: Jetra predstavlja hematopoetsko tkivo tokom
embrionalnog ivota. Po roenju je zamenjuje kotana sr, ali
u sluaju velikih krvarenja jetra ponovo moe da se ukljui u
hematopoezu. U jetri se jednim delom sintetie i eritropoetin
(najveim delom se sintetie u bubrezima).
Sinteza heparina: U jetri se vri sinteza antikoagulansa
heparina, odakle je i prvi put izolovan. Ipak, heparin se u
veoj meri sintetie u pluima.
Imuni sistem: Jetra je jedan od organa RES-a. Sadri
Kupferove elije, koje oblau venske sinuse u jetri i odstranjuju
estice prodrle u portni krvotok iz tankog creva. U jetri
se vri i sinteza komplemenata i nekih drugih hemijskih
medijatora koji su ukljueni na direktan ili indirektan nain
u mehanizme imunog odgovora.
Termogenetska uloga: Jetra uestvuje u odravanju
stalnosti telesne temperature te je najtopliji organ kod
homeoterama.
Deponovanje mineralnih materija: U jetri se deponuje bakar i
gvoe nastalo razgradnjom hemoglobina nakon raspadanja
eritrocita
Deponovanje vode: Jetra uestvuje u regulaciji prometa vode
i u veli8koj meri zadrava vodu
1
Hemijska komunikacija kao nain
regulacije fiziolokih procesa
Hemijska komunikacija medju elijama neophodna je za
regulaciju razvia, diferencijaciju elija, organiza-ciju elija
u tkiva, kao i za koordinaciju svih aktivnosti organizma.
Prenos informacija od jedne do druge elije odvija se pomou
hemijskih glasnika (signalnih molekula) koji se vezuju za
specifine receptore (proteinske prirode) u ciljnoj eliji.
Ekstracelularni signal (informacija iz spoljanje sredine
elije) dospeva preko hemijskih medijatora do ciljne elije
koja poseduje mehanizme kojim e signal biti prepoznat i
mehanizme preko kojih e on biti preveden i preko kojih e se
indukovati neki bioloki odgovor ciljne elije. Postoji nekoliko
tipova komunikacije posredovane hemijskim medijatorima
(Slika 9.1.):
Autokrina komunikacija - elije oslobadjaju signalne
molekule koji se vezuju za receptore na membrani iste elije.
Parakrina komunikacija - signalne molekule koje se
oslobadjaju iz odredjenih elija, a deluju na susedne elije.
Kriptokrina komunikacija - je specifian vid parakrine
komunikacije. Jedan tip ove komunikacije je da se signalne
molekule oslobadjaju u neki zatvoren prostor izmedju elija.
Ovaj vid komunikacije zahteva obavezno prusustvo veoma
specifinih kontakata (veza) izmedju elija (npr. veza izmedju
Sertolijevih elija i spermatida). Drugi tip kriptokrine
komunikacije je prenos sekundarnog glasnika (cAMP ili
IP
3
) kroz porozne veze u susednu eliju.
Jukstakrina komunikacija - je takodje tip parakrine
komunikacije. Difuzija signalne molekule ograniava se na
taj nain to se signalna molekula sintetie kao membranski-
vezan prekursor i deluje (ne odvajajui se od elije) na elije
u neposrednoj okolini (npr. razni faktori rasta).
Intrakrina komunikacija - signalna molekula se sintetie
u samoj eliji u kojoj se nalazi njen intracelularni receptor
(npr. faktori rasta, dihidrotesteosteron-DHT, azot oksid-NO,
ugljen monoksid-CO).
Organizacija Endokrinog Sistema
09
Slika 9.1. Tipovi hemijske komunikacije
1
Nervna komunikacija - neurotransmiteri se oslobadjaju u
sinaptiku pukotinu i deluju na postsinaptiku eliju.
Endokrina komunikacija - produkti luenja endokrinih
elija oslobadjaju se direktno u optu cirkulaciju i deluju
na udaljene elije.
Vano je naglasiti da u razliitim delovima organizma, ista
signalna molekula moe da deluje i kao neurotransmiter, i
kao parakrini posrednik i kao hormon.
Endokrini sistem svoju regulatornu funkciju obavlja
putem hormona. Hormoni su specifine hemijski aktivne
materije produkti luenja endokrinih lezda koji se
izluuju direktno u krv i putem krvi stiu do efektora.
Endokrini sistem zajedno sa nervnim ima veliku ulogu u
obezbedjenju homeostaze organizma i njihove aktivnosti
se medjusobno dopunjuju. Osnovni nain prenoenja
informacija u nervnom sistemu jesu nervni impulsi, dok
u endokrinom sistemu tu ulogu vre hemijski aktivne
materije - hormoni. Medjutim, i u okviru nervnog sistema
postoje hemijske sinapse gde takodje uestvuju signalne
molekule koje se nazivaju neurotransmiteri (detaljno o
njima videti u skripti Opta fiziologija ivotinja, Kovaevi
i saradnici, 2005). Medjuzavisnost nervnog i endokrinog
sistema omoguava integraciju i interakciju razliitih
uticaja iz spoljanje i unutranje sredine organizma.
Primer nervno-endokrine regulacije efektora je inervacija i
regulacija sri nadbubrene lezde preganglijskim vlaknima
simpatike komponente vegetativnog nervnog sistema, ime
se omoguava oslobadjanje adrenalina i noradrenalina
u cirkulaciju. Pored toga, specifinom funkcionalno-
organizacijonom vezom izmedju hipotalamusa i hipofize
oituje se jedinstven i sihronizovani, harmonini
odnos nervnog i endokrinog sistema, a u cilju ouvanja
homeostaze organizma.
Specifina i striktna definicija hormona je da su to
metaboliki produkovane hemijske supstance, sekretovane
od strane endokrinih ili neuroendokrinih elija, koje
ispoljavaju svoj regulatorni uticaj na funkciju ciljnih elija
udaljenih od mesta sekrecije hormona, a do kojih stiu
cirkuliui u veoma malim koncentracijama (reda veliine
10
-12
M). Hormoni se sekretuju u ekstracelularni prostor, a
odatle procesima difuzije ulaze u cirkulaciju i dospevaju
do svih elija tkiva organizma. Sekretorne elije mogu biti
organizovane u diskretne organe nazvane endokrine lezde
(jo se nazivaju bezkanalne lezde jer im nedostaju izvodni
kanali koji bi sekrete sprovodili do spoljanje sredine) ili
pak mogu biti difuzno rasporedjene izmedju elija u drugim
tkivima.
Hormoni se vezuju za specifine
receptorske molekule koje
ekspresuju ciljne elije
Iako cirkuliui hormoni
dospevaju do velikog broja
elija, interaguju i ispoljavaju
svoj efekat jedino na ciljne
elije tj. elije koje ekspresuju
specifine receptore koji
e biti prepoznati od
strane hormona i za koje
e se dati hormon vezivati.
Npr. tiroidni hormoni se
sekretuju od strane elija
tiroidne lezde i ispoljavaju
iroki spektar metabolikih,
strukturalnih i razvojnih
efekata u razliitim tkivima,
upravo zbog toga to veliki
broj razliitih elija ekspresuje receptore za te hormone.
Tipina ciljna elija ekspresuje hiljade receptornih molekula
za odredjeni hormon. Pored toga, veliki broj elija poseduje i
razliite tipove receptora i to ih ini sposobnim da odgovore
na vei broj hormona.
Senzitivnost ciljne elije za odredjeni hormon zavisi od broja
funkcionalnih receptornih molekula za dati hormon koje
ekspresuje ciljna elija. Senzitivnost ciljne elije za odredjeni
hormon moe se promeniti prisustvom razliitih hemijskih
medijatora i/ili u razliitim fiziolokim uslovima, jer broj
receptora za dati hormon moe da se povea procesom
regulacije na gore (engl. up-regulation) ili da se smanji
procesom regulacije na dole (engl. down-regulation).
Ove varijacije u tipovima i broju receptorskih molekula
ekspresovanih od strane ciljnih elija imaju velikog udela
i znaaja u beskrajnoj raznovrsnosti hormonske regulacije
u ivotinjskom svetu.
Koncentracija hormona u
cirkulaciji varira
Da bi hormoni mogli da igraju ulogu fiziolokih regula-
tora, odnos njihove sinteze i sekrecije mora biti kontrolisan.
Veoma esto se ova kontrola ostvaruje neuronima i/ili dru-
gim hormonima. Najvei broj endokrinih elija sintetie i
sekretuje hormonske molekule stalno, ali veliina sekrecije
varira u zavisnosti od delovanja kontrolnog mehanizma.
Generalno, vea sekrecija uslovie veu koncentraciju datog
hormona u cirkulaciji, pa i vei odgovor ciljne elije. Ovaj
proces nije beskrajan jer se hormonske molekule enzims-
Slika 9.2. Regulacija
broja receptora
1
kom degradacijom metaboliu
ili u ciljnim tkivima ili u nekim
drugim organima (jetra i bu-
brezi kod kimenjaka). Koncen-
tracija hormona u cirkulaciji
predstavlja odnos izmedju ste-
pena i brzine dodavanja hor-
mona u cirkulaciju procesom
sekrecije i stepena i brzine
uklanjanja hormona iz cirku-
lacije procesima metabolike
destrukcije i/ili ekskrecije.
Praktino i primarno, koncen-
tracija hormona u cirkulaciji
je zavisna od procesa doda-
vanja hormona u cirkulaciju
zato to je proces uklanjanja
relativno stalan. Vreme koje je
potrebno da bi se koncentracija
hormona u cirkulaciji smanjila
na polovinu prvobitne naziva
se polu-ivot hormona i uka-
zuje na stepen i brzinu uklan-
janja hromona iz cirkulacije,
pa samim tim duinu njegove
aktivnosti. Neki hromoni mogu
biti konvertovani u aktivnije
forme (potentnije u pogledu
izazvanja biolokog efekta)
procesom tzv. periferne ak-
tivacije. Primeri za perifernu
aktivaciju su konverzija tiroid-
nog hormona tetrajod-tiroinina
(T
4
) u trijod-tironin (T
3
), kao i
testosterona (T) u dihidrotes-
tosteron (DHT).
T
4
je tiroidni hormon koji se dominantno sekretuje iz tiroidne
lezde, ali se na periferiji, u ciljnim i drugim elijama,
enzimatskim delovanjem konvertuje u T
3
koji je fizioloki
aktivniji od T
4
. Slino tome, T , polni hormon mujka
(androgen), se delovanjem enzima 5-reduktaze prevodi
u mnogo potentniji hormon DHT, prema kome receptori za
androgene hormone ispoljavaju vei afinitet.

Hemijska priroda hormona veina
hromona spada u tri hemijske klase
Prema rastvorljivosti u vodi sve signalne molekule mogu
da se podele u dve grupe: hidrofilne (lipofobne) i hidrofobne
(lipofilne) signalne molekule. Hidrofilne siganalne molekule
ne mogu da prodju kroz lipidni dvosloj plazma membrane
i zbog toga se receptori preko kojih se prima i prenosi
informacija u unutranjost elije nalaze u plazma membrani
i nazivaju se membranski receptori (transmembranski
proteini). Receptori za hidrofobne signalne molekule se nalaze
u citoplazmi i/ili jedru elije i nazivaju se intraelijski
(intracelularni) receptori. U osonovi, svi hromoni tj.
hormonske molekule, po svojoj hemijskoj prirodi, spadaju
u tri grupe: 1) steroidni hormoni; 2) peptidni i proteinski
hormoni; 3) hromoni derivati aminokiselina. Sumarni pregled
osnovnih karakteristika ove tri klase dat je u Tabeli 9.1.
1) Steroidni hormoni se sintetiu od holesterola kao
prekursora. Kod kimenjaka se sintetiu u gonadama, kori
nadbubrene lezde i placenti gravidnih sisara. Pored toga,
hormoni presvlaenja artropoda (ekdison i dr) su takodje
steroidi. Ove signalne molekule su liposolubilne, sintetiu se
po potrebi i ne skladite, nego odmah sekretuju u cirkulaciju
procesom difuzije.
2) Peptidi i proteinski hormoni su gradjeni od lanaca
amino kiselina. Kod kimenjaka u ovu grupu se svrstavanju
npr. antidiuretini hormon (ADH), insulin, hormon rasta
(somatotropni hormon, engl. growth hormone-GH) i prolaktin
(PRL). Kod beskimenjaka u ovu grupu spadaju hormon koji
utie na deobu gameta (engl. gamete-shedding hormone)
morske zvezde i diuretini hormon insekata. Peptidni i
proteinski hormoni se veoma razlikuju po veliini
Slika 9.3.Bioloki odgovor zavisi od
koncentracije slobodnih hormonskih
molekula u cirkulaciji, kao i prisut-
nosti specifinih receptora
Slika 9.4.. Steroidni hormoni
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology (2004)
1
DERIVATI AMINOKISELINA
OSOBINE STEROIDI PEPTIDI KATEHOLAMIN
I
TIROIDNI HORMONI MELATONIN
MESTO SEKRECIJE
kora adrenalne lezde,
gonade i placenta
veina endokrinih lezda sem
adrenalne,tiroidneipinealne
sr nadbubrega tiroidna lezda pinealna lezda
STRUKTURA
derivati holesterola aminokiselinski
lanac
derivati tirozina derivati tirozina
i jodina
derivat triptofana
SOLUBILNOST
liposolubilni
(hidrofobni)
hidrosolubilni
(lipofobni)
hidrosolubilni
(lipofobni
liposolubilni
(hidrofobni)
hidrosolubilni
(lipofobni)
SINTEZA I
SKLADITENJE
sintetiu se po potrebi
uintracelularnim
kompartmentimai
ne skladite se
sintetiu se u grubom ER,
procesuju u Goldi aparatu,
i deponuju u vezikulama
sintetiu se u cito-
plazmi i deponuju u
vezikulama (hro-
mafinske granule)
sintetiu se prema
potrebi i deponuju
u koloidu u lezdi
sintetiu se u citoplazmi
i deponuju u vezikulama
SEKRECIJA prosta difuzija kroz
elijsku membranu
egzocitoza egzocitoza prosta difuzija kroz
elijsku membranu
egzocitoza
TRANSPORT
vezuju se za proteinske
nosae (transportere)
rastvoreni u plazmi; neki se
vezuju za proteinske nosae
rastvoreni u plazmi vezuju se za
proteinske nosae
rastvoreni u plazmi
POLU-IVOT asovi minuti odsekundido
minuta
dani minuti
LOKACIJA
RECEPTORSKE
MOLEKULE
u najveoj meri citoplazma
i/ili jedro, a za neke steroide
i povrina membrane
povrina membrane
ciljne elije
povrina membrane
ciljne elije
jedro povrina membrane
ciljne elije
EFEKAT NA
CILJNU ELIJU
reguliacija ekspresije gena;
aktivacija sistema
sekundarnih glasnika
aktivacija sistema sekundarnih
glasnika ili izazivanje promena
na nivou membranskih kanala;
regulacija ekspresije gena
aktivacija sistema
sekundarnih glasnika
regulacija
ekspresije gena
aktivacija sistema
sekundarnih glasnika
ODGOVOR
CILJNE ELIJE
sintetiu nove protein, a
neke mogu da promene
aktivnost proteina koji
ve postoje u eliji
promena aktivnosti prethodno
postojeih proteina, od
kojih neki mogu indukovati
novu sintezu proteina
promena aktivnosti
prethodno postojeih
proteina
sinteza novih proteina promena aktivnosti
prethodno postojeih
proteina
Tabela 9.1. Steroidni hormoni, peptidni hormoni i hormoni derivati amina
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
1
3) Derivati amina su modifikovane amino kiseline.
Melatonin, produkt sekrecije pinealne lezde je derivat
triptofana, dok su kateholamini i jodotironini derivati
tirozina. Kateholamini su iroko rasprostranjeni kao
transmiterske supstance u organizmu i besmimenjaka
i kimenjaka. Pored toga, tri prestavnika kateholamina,
imaju funkciju hormona u organizmu kimenjaka.
Funkcije hormona molekule hormona
ispoljavaju svoj efekat produkujui
biohemijske promene u ciljnoj eliji
Da bi injicirali promenu u ciljnoj eliji, hormoni se prvo
vezuju za specifine receptorske molekule koje se nalaze ili
na membrani ili unutar elije. Molekule kao to su hormoni
i neurotransmiteri koji donose informaciju do elijske
membrane nazivaju se primarni glasnici, dok se molekule
koje se formiraju u unutranjosti elije kao posledica vezivanja
primarnog glasnika za receptor i koje prenose informacije
dalje u unutranjost elije, nazivaju sekundarni glasnici.
Hormoni koji se vezuju za receptore na plazma membrani
svoj efekat ispoljavaju preko sekundarnih glasnika (ciklini
adenozin monofosfat cAMP; ciklini guanozin monofosfat
cGMP; Ca
++
joni; inozitol-3-fosfat IP
3
; diacil-glicerol
DAG). Hormoni koji se vezuju za intracelularne receptore
prouzrokuju regulaciju transkripcije razliitih gena, te se
efekti nazivaju genomski efekti. Aktiviranjem membranskih
receptora bioloki odgovor se bre ispoljava, dok se bioloki
odgovor dobijen aktivacijom intracelularnih receptora sporije
dobija. Interesantno je napomenuti da steroidni hormoni, kao
lipofilne signalne molekule, mogu da prouzrokuju i genomske
tzv. spore efekte i ne genomske tzv. brze efekta. Naime, ova
grupa signalnih molekula moe da aktivira intracelularne
receptore i na taj nain regulie transkripciju gena, ali moe
i da se vee za specifine membranske receptore za steroide
i na taj nain aktivira bioloki odgovor preko ve postojeih
efektornih molekula.
Slika 9.5.Hemijske strukture hormona koji su derivati amina. Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
10
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA
MOLEKULA
GLAVNE FUNKCIJE
KORA NADBUBREGA mineralokortiokidi steroidi stimuliu reapsorpciju Na
+
i sekreciju K
+
u bubregu
androgeni steroidi deluju na kosti i izazivaju nagli rast u pubertetu; deluju na mozak i pojaavaju seksualni nagon
glukokortikoidi steroidi deo odgovora na stres; utiu na metabolizam u mnogim tkivima - izazivaju
poveanje nivoa glukoze i katabolizam proteina i masti
SR NADBUBREGA epinefrin i norepinefrin kateholamini deo odgovora na stres; deluju na kardiovaskularnu funkciju
i organski metabolizam u mnogim tkivima
ADENOHIPOFIZA prolaktin (PRL) peptid potpomae razvoj mlenih lezda tokom trudnoe; stimulie sintezu i sekreciju mleka tokom
laktacije; potpomae brigu o potomstvu kod mujaka i enki mnogih vrsta riba, ptica i sisara
hormon rasta (GH,
somatotropin)
peptid stimulie rast i metabolizam kostiju i mekih tkiva; potpomae
sintezu proteina, uvanje glukoze i mobilizaciju masti
stimulie sekreciju insulinu-slinih faktora rasta (IGF, somatomedini) iz jetre
melanocito-stimulirajui
hormon (MSH)
peptid kod sisara se produkuje i u hipotalamusu; redukuje apetit; supresuje imuni sistem;
ne odredjuje obojenost koe, ali kod vodozemaca, gmizavaca i riba prouzrokuje
tamnjenje koe tako to stimulie disperziju granula koje sadre pigment melanin
adenokortikotropni
hormon (ACTH,
kortikotropin)
peptid stimulie sekreciju glukokortikoida iz kore nadbubrega i deluje tropino na tkivo kore nadbubrega
tireo-stimulirajui
hormon (TSH, tirotropin)
glikoprotein stimulie sintezu i sekreciju tiroidnih hormona; tropino dejstvo na tiroidnu lezdu
folikulo-stimulirajui
hormon (FSH)
glikoprotein stimulie produkciju sperme u testisima, u ovarijumima stimulie rast folikula, i
produkciju seksualnih hormona u gonadama oba pola; tropino dejstvo
luteinizirajui
hormon (LH)
glikoprotein stimulie produkciju seksualnih hormona u gonadama oba
pola; stimulie ovulaciju i razvoj utog tela
-lipotropin i
-endorfin
peptid smatra se verovatno ublaavaju oseaj bola
Tabela 9.2. Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
11
Tabela 9.2. (nastavak 1). Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA MOLEKULA GLAVNE FUNKCIJE
GASTROINTESTINALNI
TRAKT
(GIST)
eludac: gastrin; grelin
tanko crevo: sekretin, holecistokinin, glukozo-
zavisan insulinotropini peptid (GIP)
peptidi potpomau varenje i apsorpciju hrane delujui na
gastrointestinalni trakt, jetru, pankreas i unu kesu
GONADE: OVARIJUM
I TESTIS
estrogeni i progesteron steroidi sazrevanje folikula; ovulacija; sekundarne polne
karakteristike; priprema uterusa za trudnou
delovanjem tokom estrusnog i menstrualnog ciklusa
inhibini peptidi inhibiraju sekreciju FSH iz adenohipofize
aktivini peptid stimuliu sekreciju FSH; potpomau
spermatogenezu i razvoj folikula
relaksin peptid poveava savitljivost cerviksa i pelvinih ligamenata
Mller-ov regresioni faktor peptid uloga u fetalnom razvoju mujaka
testosteron (najznaajniji androgen) steroid produkcija spermatozoida i razvoj sekundarnih
polnih karakteristika mujaka
HIPOTALAMUS oslobaajui i inhibirajui hormoni peptid stimuliu ili inhibiu funkciju adenohipofize
kortikotropin-oslobaajui hormon (CRH) peptid stimulie oslobadjanje ACTH
tireotropin-oslobaajui hormon (TRH) peptid stimulie oslobadjanje TSH
hormona rasta-oslobaajui hormon (GHRH) peptid stimulie oslobadjanje hormona rasta (GH)
somatostatin (SS, GHIH) peptid inhibie oslobadjanje hormona rasta (GH)
gonadotropin-oslobaajui hormon (GnRH) peptid stimulie oslobadjanje FSH i LH
dopamin (DA, prolaktin-inhibirajui hormon) derivat
amina
inhibie oslobadjanje ACTH
melanocito-stimulirajueg hormona-
inhibirajui hormon (MSH-IH)
peptid inhibie oslobadjanje MSH
12
Tabela. 9.2. (nastavak 2). Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA MOLEKULA GLAVNE FUNKCIJE
SRCE: ELIJE U
PRETKOMORI
atrijalni natriuretini
peptid (ANP)
peptid potpomae ekskreciju natrijuma i vode u bubrezima
BUBREG renin peptid prevodi angiotenzinogen u angiotenzin I
eritropoetin (EPO) peptid stimulie produkciju eritrocita u kosnoj sri
kalcitriol (aktivna
forma vitamina D)
steroid poveava nivo kalcijuma u organizmu
JETRA angiotenzinogen peptid u krvi se konvertuje u angiotenzin II koji stimulie sekreciju aldosterona,
izaziva oseaj ei, vazokonstrikciju i sekreciju vazopresina
insulinu-slini faktori
rasta (somatomedini)
peptidi elijska deoba i rast mnogih tkiva (IGFs sekretuju i druga tkiva, npr. miii)
PANKREAS
(ENDOKRINE
ELIJE)
insulin (B elije) peptid potpomae preuzimanje i deponovanje hranljivih materija u veini elija
glukagon (A elije) peptid odrava nivo hranljivih materija u krvi nakon obroka i tokom stresa
somatostatin (D elije) peptid inhibira digestiju i apsorpciju hranljivih materija u gastrointestinalnom traktu
PARATIROIDNA
LEZDA
paratiroidni hormon peptid poveava nivo kalcijuma i smanjuje nivo fosfata u plazmi delujui na bubrege
i kosti; stimulie aktivaciju vitamina D delujui na bubrege, kosti i creva
PINEALNA LEZDA melatonin derivat
amina
kontrolie cirkadijalni ritam; sezonsko parenje, migracije,
hibernaciju; verovatno kontrolie seksualno sazrevanje;
izaziva svetlucanje koe kod vodozemaca i zmijuljice
PLACENTA
ENKE SISARA
U TRUDNOI
estrogeni i progesteron steroidi pomae u odravanju trudnoe, razvoju fetusa i promena tokom trudnoe
horionski gonadotropin peptid produuje funkcionalnost utog tela (kod primata i konja)
relaksin peptid moe da povea savitljivost cerviksa i pelvinih ligamenata
placentalni laktogen peptid moe da potpomae razvoj mlenih lezda tokom trudnoe; moe
da promeni metabolizam majke u cilju odravanja fetusa
1
Regulatorni mehanizmi povratnih sprega
Organizacija efikasne autoregulacije endokrinog sistema,
dinamika endokrine aktivnosti i funkcionisanje biolokih
homeostaznih mehanizama bazirani su na prostornoj i
vremenskoj organizaciji komponenata povezanih u zatvoren
funkcionalni krug tj. podlozni su zakonima kibernetike.
Automatsko upravljanje sistemima zahteva ne samo
dostavljanje informacija efektornim komponentama, vec i
postojanje aktivne kontrole njihove reakcije. Drugim reima,
potrebno je dostavljanje informacija od upravljakog sistema
do efektora i od njih ka upravljakom sistemu. Na taj se nain
informacije koje se prenose od komponente do komponente
sistema automatskog upravljanja, zatvaraju u krug. Jedan od
osnovnih preduslova efikasne autoregulacije je povezanost
komponenti autoregulacionih sistema odnosima povratne
sprege. Endokrine elije imaju sposobnost prijema informacija
o radu kontrolisanih veliina. Pod tim se podrazumeva da
je za pravilno funkcionisanje endokrinih lezda potreban
prenos signala u pravcu efektora (druge elije ili organi) nego
i od njih do endokrinih lezda. Povratno dejstvo efektora na
endokrinu eliju naziva se povratna sprega. Ako se funkcija
endokrine lezde smanjuje povratnim dejstvom efektora,
govorimo o negativnoj povratnoj sprezi. Ako se funkcija
endokrine lezde poveava povratnim dejstvom efektora, to
je pozitivna povratna sprega.
Najjednostavniji prim-
er odnosa povratne
sprege u regulaciji
funkcije endokrine
lezde je povratno
dejstvo na endokrinu
lezdu kao posledica
porasta koncentracije
regulisanog metabo-
lita. Na primer, kada
je koncentracija glu-
koze u krvi poviena
stimulie se sekrecija
insulina iz B celija Langerhansovih ostrvaca pankreasa.
Sekretovani hormon omoguava ulazak glukoze u eliju i
na taj nain dovodi do smanjenja njene koncentracije u krvi,
a samim tim ponitava i stimulus koji je izazvao i tako koi
sopstvenu produkciju.
Tabela. 9.2. (nastavak 3). Funkcionalna organizacija fiziologiije endokrinih sistema
ENDOKRINO TKIVO HORMON VRSTA
MOLEKULA
GLAVNE FUNKCIJE
ZADNJI REANJ
HIPOFIZE
(NEUROHIPOFIZA)
vazopresini (ADH) peptidi (produkuju
se u hipotalamusu
i transportuju u
neurohipofizu)
reapsorpcija vode u bubrezima; vazokonstrikcija
oksitocin stimulie kontrakcije uterusa tokom poroaja i oslobaanje
mleka iz mlenih lezda tokom dojenja
TIROIDNA LEZDA tetrajodtironin (T4)
i trijodtironin (T3)
(tiroidni hormoni)
jodirani amini intenziviranje metabolizma u mnogim tkivima; neophodni
za normalan rast i razvoj nervnog sistema
kalcitonin peptid kod nekih ivotinja smanjuje nivo kalcijuma delujui na kosti (sekretuju ga C elije)
MASNOTKIVO leptin peptid deluje na nivou hipotalamusa i drugih tkiva tako to utie na uzimanje
hrane (izaziva gubitak teine), metabolizam i reproduktivne funkcije
KOA vitamin D steroid poveava nivo kalcijuma u organizmu
TIMUS timozin,timopoetin peptidi Stimuliu razvoj i proliferaciju T-limfocita
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Slika. 9.6. Regulacija koncentracije
glukoze u cirkulaciji
1
Od posebnog interesa za efikasnu autoregulaciju endokrinog
sistema su regulatorni mehanizmi kojima se povratno
dejstvo ostvaruje posredstvom cirkuliuih hormona
perifernih lezda. Izlueni hormon periferne lezde, pored
toga to obavlja funkciju na nivou specijalizovanih efektora
utie i na tkivo koje ga kontrolie i na taj nain povratnim
dejstvom regulie sopstvenu produkciju. Kada cirkuliui
hormon periferne lezde deluje na adenohipofizu, koja svojim
hormonima stimulie sekreciju datog perifernog hormona,
govorimo o dugakoj direktnoj povratnoj sprezi. Pored
direktnog delovanja na adenohipofizu, hormon periferne
lezde deluje i posredno, preko hipotalaminih centara, koji
reguliu sintezu i sekreciju hormona adenohipofize. Ovakav
odnos povratnog dejstva naziva se indirektna dugaka
povratna sprega.
O organizaciji u okviru endokrinog sistema moe
jednostavnije da se govori, ako se uoi pravilnost kojom se
poveava sloenost sistema, pri emu je neophodno da se
ima u vidu da i najjednostavniji sistem ne deluje odvojeno.
Mnogi homeostatski mehanizmi endokrinog sistema deluju
kao negativna povratna sprega. Pozitivna povratna sprega
moe znaajno da deluje u okviru ogranienih delova sistema
i da oscilatorno stanje prenese na sistem u celini.
9.1. SINTEZA, SKLADITENJE
I SEKRECIJA HORMONA
U ovom odeljku se opisuju elijski mehanizmi sinteze,
skladitenja (magacioniranja) i sekrecije dve najvee i
najbrojnije klase hormona: peptida i steroida.
Peptidni hormoni se sintetiu u ribozomima, skladite u
vezikulama, sekretuju u zavisnosti od potrebe i cirkuliu
slobodni tj. rastvoreni u telesnoj tenosti (krvi)
Ono to je zahedniko za sve hormone sa polipeptidnom
strukturom je da se nakon transkripcije i translacije dobije
specifina pre-pro-hormonska molekula koja se potom u
procesu posttranslacijske modifikacije obradjuje da bi se
dobila karakteristina bioloki aktivna hormonska molekula.
Informacije koje determiniu sekvencu amino kiselina u
polipeptidnom lancu kodirane su jedarnom DNK. Sekvenca
DNK koja kodira odredjeni polipeptidni lanac se prepisuje u
sekvencu nukleotida iRNK koja naputa jedro i interaguje
sa ribozomima na grubom endoplazmatskom retikulumu
(ER). Sekvenca nukleotida iRNK e u ribozomima u procesu
translacije (prevodjenja) dati specifinu amino kiselinsku
sekvencu pre-pro-hormona. Inaktivna pre-prohormonska
molekula e u procesu posttranslacijske modifikacije u ER
i Goldi aparatu dati bioloki aktivnu molekulu hormona.
Uopteno posmatrano, redosled dogadjaja u sintezi pre-pro-
hormona i posttranslacijkom procesovanju je veoma slian
za sve peptidne hormone, ak ta vie, za sve peptide koji
se sekretuju iz elije. Najkarakteristiniji primeri pre-pro-
hormona su pro-insulin i pro-opio-melano-kortin (POMC).
Dok se pro-insulin proizvodi i procesuje u jednom tipu
elija (B elijama Langerhansovih ostrvaca endokrinog
pankreasa), POMC se sintetie u razliitim tipovima elija
(adenohipofiza, mozak, placenta i koa).
Ovi razliiti tipovi elija poseduju razliite enzime za
proces posttranslacijske modifikacije, te stoga i proizvode i
sekretuuju razliite produkte tj. hemijske medijatore. Neki
tipovi elija ko-sekretuju vie od jednog produkta. Primer
za to su adrenokortikotropni hormon (ACTH) i melano-
stimulirajui hormon (MSH) koji se produkuju u razliitim
elijama anteriornog dela hipofize, a usled prisustva razliitih
enzimskih garnitura koje vre hidrolizu molekule POMC
na razliitim mestima, daju razliite produkte. Enzimi
koji se nalaze u ACTH-sekretujuim elijama hidrolitiki
razlau POMC molekulu tako da se pored ACTH sekretuje i
-endorfin (ima veoma vanu ulogu u kontroli bola). elije
Slika 9.7. Povratne sprege na nivou endokrinog sistema
Slika 9.8. Struktura molekule POMC i produkti koji se dobijaju delovanjem
razliitih enzimskih garnitura
1
hipotalamusa takodje procesuju POMC i produkuju znaajne
koliine -endorfina.
Novosintetisani peptidi se skladite u vezikulama a izbacuju
se iz elija procesom kalcijim-zavisne egzocitoze. Uopteno,
kada odredjeni stimulus depolarie membranu endokrine
elije, otvaraju se voltano-zavisni kanali za Ca
++
i struja
Ca
++
ulazi u eliju, to pokree itav niz dogadjaja koji dovode
do interakcije proteina na membrani vezikula v-SNARE
(v- oznaava vezikularni protein soluble N-ethylmalemite-
sensitive factor attachment receptor) sa proteinima na
membrani endokrinih elija (t-SNARE) i do izbacivanja
sadraja vezikula u krv..

Nivo i profil sekrecije je regulisan na razliite naine, a u
zavisnosti od tipa peptida i vrste endokrine elije koja ga
sintetie i sekretuje, kao i fiziolokog stanja u kome se
organizam trenutno nalazi. S obzirom da su svi peptidi
hidrofilne (lipofobne) signalne molekule, mnogi od njih
cirkuliu slobodno, odnosno rastvoreni u telesnim
tenostima. Pored toga, peptidi zbog svoje lipofobne prirode
ne mogu da prodju lipofilni dvosloj elijske membrane i svoje
efekte ostvaruju vezivanjem se za specifine receptore na
membrani elije.
9.1.1. STEROIDNI HORMONI SE SINTETIU
OD HOLESTEROLA, NE SKLADITE SE,
SEKRETUJU SE DIFUZIJOM I CIRKULIU
VEZANI ZA SPECIFINE PROTEINSKE NOSAE
Prekursor u sintezi svih steroidnih hormona je holesterol.
Kod kimenjaka, on se delom dobija ishranom, iz ivotinjske
masti, a delom se sintetie u elijama koje produkuju
steroide. S obzirom da holesterol nije rastvorljiv u vodi, u
cirkulaciji se nalazi vezan za lipoproteinske transportne
komplekse. Kompleks lipoproteina male molekulske gustine
(engl. low-density lipoproteins-LDL) transportuje holesterol
do tkiva. Jetra i mnoga ekstrahepatina tkiva, medju kojima
i steroidogene elije ekspresuju LDL receptore na svojim
membranama. Kada se LDL kompleks vee za membranski
receptor, elija endocitozom uvue kompleks u eliju i na
taj nain dobija holesterol. Kompleks lipoproteina velike
molekulske gustine (engl. high-density lipoproteins-HDL)
transportuje holesterol do elija jetre, gde ulazi u sastav ui
i ekskretuje se. Na taj nain se smanjuje nivo holesterola
u plazmi. Kod kimenjaka, endokrine elije gonada i kore
nadbubrene lezde, kao i placenta gravidnih sisara,
produkuju steroidne hormone. Kada steroidogenoj eliji
holesterol postane dostupan (bilo iz sopstvenog pula ili
je poreklom iz cirkulacije) enzimatskom razgradnjom se
cepa boni lanac od 6 ugljenikovih atoma (izo-kapro-
aldehid) i nastaje pregnenolon. Pregnenolon dalje moe da
bude transformisan preko nekoliko biohemijskih puteva,
u zavisnosti od enzimske garniture koja je prisutna u
steroidogenoj eliji, dajui razliite produkte karakteristine
za odredjeni tip steroidogenih elija (detaljnije videti u
poglavlju biosinteza hormona kore nadbubrene lezde,
kao i biosinteza gonadalnih steroida). Enzimi koji u
neophodni za proces steroidogeneze nalaze se u rasporedjeni
u razliitim intraelijskim kompartmentima: oni koji
kataliu konverziju holesterola u pregnenolon su locirani
na mitohondrijama, a veina drugih enzima je locirana na
glatkom endoplazmatskom retikulumu.
Na suprot peptidnim hormonima, steroidni hormoni se
ne skladite u vezikulama sekretornih elija, nego se po
potrebi sintetiu i odmah sekretuju procesom difuzije.
Shodno tome, koncentracija steroidnih hormona u
cirkulaciji je determinisana odnosom sinteza - trenutna
sekrecija hormona, dok je koncentracija peptidnih hormona
determinisana sekrecijom ve postojeih, skladitenih
hormona.
9.1.1.1. Tipovi endokrinih lezda i elija
Iako su neke vrste endokrinih elija grupisane u jasno
definisane lezde, tzv.odvojene lezde, postoje i elije koje
su razbacane u nekom tkivu ili organu koji ima i neku
drugu, ne-endokrinu funkciju. Takve su na primer elije
gastrointestinalnog trakta sisara koje sekretuju gastrin
i sekretin. Ovaj tip endokrinih elija naziva se difuznim
lezdama. Strukturna organizacija nekih endokrinih tkiva,
kao to su Langerhansova ostrvca pankreasa, predstavlja
prelaz izmeu odvojenih i difuznih lezda. Izuavanja
endokrinih lezda kod razliitih ivotinja pokazala su da
su odvojene lezde, poput nadbubrene, verovatno evoluirale
iz predakih difuznih lezda. Razlikuju se dve osnovne klase
endokrinih elija: epitelijalne (ili ne-neuralne) endokrine
elije i neurosekretorne elije. Kada ove elije formiraju
odvojene lezde, one se takoe nazivaju epitelijalnim
odnosno neurosekretornim lezdama. Endokrini produkti
i jednih i drugih lezda nazivaju se hormonima, ali se produkti
neuroendokrinih lezda esto oznaavaju kao neurohormoni
ili neurosekreti. Signali koji stimuliu sekreciju ne-
neuralnih endokrinih elija obino su drugi hormoni, ali ima
i primera nervne stimulacije (npr. Langerhansova ostrvca u
pankreasu kimenjaka). S druge strane, neurosekretorne
endokrine elije signal za sekreciju neurohormona primaju
iskljuivo putem sinaptike komunikacije sa odreenim
neuronima. Dakle, neurosekretorne elije su zapravo u
1
sklopu nervnog sistema. I neuroni i neurosekretorne elije
generiu akcione potencijale i svoje produkte oslobaaju
egzocitozom. Meutim, neuroni oslobaaju neurotransmitere
u sinaptiku pukotinu, a neurosekretorne elije oslobaaju
neurohormone u krv. Na ovaj nain, nervni signal se prevodi
u endokrini. Fundamentalna slinost izmeu neurona i
neurosekretornihelija ukazuje na postojanje evolutivnog
kontinuiteta izmeu nervnog i endokrinog kontrolnog
sistema. No bez obzira na to, jo uvek se ne moe sa
sigurnou rei da li su neurosekretorne elije evoluirale iz
neurona ili obrnuto, ili ak oba tipa elija imaju zajedniko
poreklo.
Tela neurosekretornih elija nalaze se u centralnom
nervnom sistemu (CNS), ali njihovi aksoni naputaju
CNS. Neurohormoni se sintetiu u somi, transportuju se
du aksona i oslobaaju na njegovim krajevima. Aksonski
zavreci esto grade, odnosno ulaze u sastav neurohemalnih
organa, koji predstavljaju anatomski odvojeno mesto za
oslobaanje neurohormona. Sastoji se od jednog ili vie
klastera aksonskih zavretaka i dobro je vaskuolarizovano.
Slika 9.9. Sekrecija molekula insulina iz B elija Lanagerhansovih ostrvaca
endokrinog pankreasa primer za egzocitozom posredovanu sekreciju
svih peptidnih i proteinskih hormona
Preuzeto uz modifikacije iz Hill, Wyse i Anderson: Animal Physiology ( 2004)
Slika 9.10. Odvojene lezde su verovatno nastale evolucijom difuznih lezda.
(a) nadbubrene lezde sisara su odvojene lezde. Sr lezde (tamno obojeno), koja
sadri neurosekretorne elije koje sekretuju kateholamine epinefrin i norepinefrin,
jasno se razlikuje od kore (svetlo podruje), koja sadri ne-neuralne endokrine
elije koje sekretuju nekoliko razliitih steroidnih hormona. (b) nadbubrene lezde
ptica sadre kateholamin-sekretujue elije (tamno obojeno) rasporeene izmeu
elija koje sekretuju steroide. (c) difuzno nadbubreno tkivo vodozemaca sadri
kateholamin-sekretujue i steroid-sekretujue elije koje formiraju zasebne
strukture (tamno obojeno)na povrini bubrega (svetlo podruje).
Neurohemalni organi prisutni su i kod kimenjakih i kod
beskimenjakih vrsta. Pars nervosa neurohipofize je vaan
neurohemalni organ kod kimenjaka, a corpus allatum kod
insekata.
1
Slika 9.11. Ligand zavisni jonski kanal
Slika 9.12. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za
G-protein direktno do efektora
9.2. MEHANIZMI DELOVANJA HORMONA
9.2.1. POJAM, OSOBINE I KLASIFIKACIJA RECEPTORA
Ekstracelularni signali kao to su neurotransmiteri i hormoni
ispoljavaju svoj efekat samo na one elije koje poseduju
receptore (specifine proteine) za dati signalni molekul. Prvi
korak u mehanizmu delovanja hormona je njegovo vezivanje
za specifine vezujue proteine receptore, na ili u eliji.
Molekula koja se specifino i nekovalentno vee za receptor
naziva se ligand za dati receptor. Vezivanje liganda dovodi do
promena u molekularnoj konformaciji receptorskog proteina
to e dalje izazvati niz uzrono-posledinih reakcija koje e
rezultirati biolokim odgovorom elije.
Iako je receptorska populacija veoma brojna i raznovrsna,
mogu se izdvojiti osnovne karakteristike koje su zajednicke
svim tipovima receptora. Receptori ispoljavaju veliki afinitet
(jer je koncentracija hormona vrlo mala) i visoku specifinost
za odredjeni hormon. Receptor esto pokazuje mali afinitet
i za ne specifian hormon tzv. kros vezivanje (engl. cross
coupling), ali to ne predstavlja problem u normalnim
fiziolokim uslovima. Receptori mogu biti saturisani u
uslovima koncentracije hormona kada su sva receptorska
mesta okupirana ligandom. Interakcija receptor-hormon je
reverzibilan proces, a distribucija receptora u ciljnom
tkivu treba da odgovara aktivnosti hormona (da su prisutni
u ciljnim tkivima za taj hormon, a da ih nema u tkivima koja
nisu osetljiva na hormon). Na kraju, vezivanje za receptor
treba da je u korelaciji sa biolokim odgovorom.
Receptori se mogu podeliti u etiri funkcionalne klase:
1) ligand-zavisni (ligand-vezujui) kanali
2) G-protein zavisni receptori tj. receptori povezani sa G-
proteinima (tzv. engl. G-protein coupled receptors)
3) receptor-enzim/receptori-vezani za enzime
4) intracelularni receptori
S obzirom na hemijsku prirodu signalinih molekula, odnosno
njihovu solubilnost (hidrofilne-lipofobne i hidrofobne-
lipofilne signalne molekule), razlikuju se mehanizmi kojima
ovi hemijski medijatori ispoljavaju svoje efekate.
9.2.1.1. Mehanizmi delovanja hormona
posredovani receptorima na plazma membrani
Receptori koji spadaju u prve tri kategorije prevode
informacije koje dospevaju do ciljnih elija preko razliitih
tipova signalnih molekula, odnosno hemijskih medijatora.
Umesto da udju u eliju, signalne molekule se vezuju za
specifine receptore na povrini elijske membrane.
1. Ligand zavisni kanali su proteini elijske membrane
koji funkcioniu i kao specifini receptori i kao kanali
(detaljno o njima videti u skripti Opta fiziologija, Kovaevi
i saradnici, 2005). Ovaj tip kanala se otvara vezivanjem
specifinog liganda za receptorno mesto receptora-kanala i
time kanal postaje prohodan za jonsku struju. Kanali ije
je otvaranje regulisano vezivanjem liganda funkcioniu
prlikom prenosa nervnog impulsa kroz sinapsu, bilo da je
to sa nervne na nervnu eliju ili sa nervne na nekud rugu
efektornu eliju.
Molekule koje prenose informacije kroz sinapsu nazivaju
se neurotransmiteri (detaljno o njima videti u skripti
Opta fiziologija, Kovaevi i saradnici, 2005). Otputanje
neurotransmitera iz presinaptike elije u sinaptiku
pukotinu prouzrokuje vezivanje neurotransmitera za
1
ligand veze za receptor povezan sa G-proteinima, dolazi do
disocijacije heterotrimera tj. odvaja se subjedinica dok i i
dalje ostaju zajedno. Ovako disocirana subjedinica aktivira
efektore koji su odgovorni za razlicite bioloske odgovore elije.
Takodje, dimer aktivira odgovarajuce efektorne sisteme.
subjedinica poseduje GTP-aznu aktivnost. Nakon konverzije
GTP-a u GDP dolazi do ponovnog formiranja heterotrimera tj.
povezivanja subjedinice sa i deaktivacije efetora. Preko
1000 razliitih receptora je povezano sa heterotrimernim
G-proteinima. Efektorni sistemi ovih kompleksa mogu
biti razliiti i ukljuiju aktivaciju enzimskih sistema kao i
jonskih kanala. Relativno veliki broj gena ( subjedinica-16
gena, -6 a -12 gena) kodira veliki broj subjedinica ovog
heterotrimera koji se mogu kombinovati na razlicite naine.
Prema karakteristinom setu efektora koji se aktiviraju oni
se mogu svrstati u pet familija: G
s
, G
i
, G
t
, G
q
, i G
13
.
.2.1.1.2. Aktivacija adenilat ciklaze
Najee e ligand-receptorom posredovana aktivacija
G-proteina aktivirati adenilat ciklazu (AC), membranski
enzim koji katalie sintezu sekundarnog glasnika ciklinog
adenozin monofosfata (cAMP) od adenozin trifosfata (ATP).
Kao sekudarni glasnik, cAMP aktivira protein kinazu A
(PKA) koja vri fosforilaciju odredjenih supstrata (enzimi,
receptori, transportni proteini, proteini povezani sa
ekspresijom gena, delovi jonskog kanala i dr.) zavisno od
tipa ciljne elije. Kataliticka subjedinica PKA moze da se
translocira u nukleus i da fosforilie transkripcioni factor
CREB (engl. cAMP-responsive element binding protein) i
utie na transkripciju mnogih gena. Nekoliko komponenti
ukljueno je u mehanizme preko kojih ligand utie na
specifine receptore/ligandzavisne jonske kanale na
membrani postsinaptike elije i obezbedjuje otvaranje/
zatvaranje kanala i promenu voltae na membrani,
odnosno generisanje specifinih potencijala na membrani
postsinaptike elije (detaljno o ovome videti u skripti Opta
fiziologija, Kovaevi i saradnici, 2005).
.2.1.1.1. Receptori vezani za G-proteine
Predstavljaju transmembranski protein sa sedam
transmembranskih regiona tzv. serpentinski receptor. Kada
se receptor vezan za G-protein na elijskoj membrani aktivira
vezivanjem specifinog liganda dolazi do konformacionih
promena receptoroske molekule, to prouzrokuje aktivaciju
specifinih proteina u elijskoj membrani koji se nalaze
odvojeni od receptora i nazivaju se G-proteini (GTP-vezujui
protein). G-proteini su dobili ime zbog toga to se njihova
konformacija menja vezivanjem guanozin nukleotida.
Ukoliko je za G-protein vezan guanozin difosfat (GDP), G-
protein je u inaktivnoj formi, a kada do njega stigne signal
sa receptora on se aktivira tako sto veze guanozin trifosfat
(GTP) u zamenu za GDP. G-proteini poseduju GTP-aznu
aktivnost tj. imaju sposobnost da hidrolizom razgrade GTP
u GDP i tako se ponovo inaktivisu.
Membranski G-proteini su u inaktivnom stanju heterotrimeri
tj. gradjeni su od tri subjedinice (, , i ). U inaktivnom
stanju subjedinica ovog heterotrimera veze GDP. Kada se
Slika 9.13. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za G-protein, preko
AC cAMPPKA do efektora AC adenilat ciklaza; PKA protein kinaza A
Slika 9.14. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za Gs-/Gi
proteine.
1
intracelularnu koncentraciju cAMP-a: katalitika jedinica
AC koja katalie konverziju ATP-a u cAMP, i stimulatorni
ili inhibitorni G-proteini koji povezuju receptor sa AC.
Kombinacija razliitih izoformi AC sa razliitim formama
G-proteina omoguava da se intracelularni nivo cAMP-a
prilagodi specifinim potrebama elija.
Na primer, kada se odgovarajui hormon vee za stimulatorni
receptor G
s
subjedinica aktivira odgovarajuu AC. Isto
tako, kada se hormon vee za inhibitorni receptor G
i

subjedinica inhibie aktivnost AC.
.2.1.1.. inozitol trifosfat i diacilglicerol
kao sekundarni glasnik
Aktivacija G-proteina moe da rezultira i sintezom drugih
sekundarnih glasnika. Ukoliko je receptor preko G
q
proteina
povezan sa enzimom fofolipaza C (PLC) koja katalie hidrolizu
fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfata (PIP
2
) na inozitol-3-fosfat (IP
3
)
i diacilglicerol (DAG). Kao sekundarni glasnik, IP
3
izaziva
izlazak Ca
++
-jona iz endoplazmatskog retikuluma, a Ca
++
-joni
aktiviraju odgovarajuu kalmodulin zavisnu protein kinazu
koja vri fosforilaciju supstrata. Takodje, DAG aktivira protein
Slika. 9.15. Transdukcija signala od receptora koji je vezan za G-protein,
preko PLC-fosfatidil inozitola (IP3 i DAG) i Ca++ jona.
kinazu C koja vri fosforilaciju supstrata. Pored IP
3
, G proteini
mogu uzrokovati i formiranje drugih sekundarnih glasnika
(DAG, cGMP i Ca
++
-joni).
.2.1.1.. Receptor-enzim/receptori-vezani za enzime.
Pored sepentinskih receptora koji su vezani za G proteine postoje
i drugi tipovi receptora u plazma membrani ija aktivacija dovodi
do ispoljavanja enzimske aktivnosti aktivniranog receptornog
proteina (npr. receptori sa aktivnou guanil-ciklaze, tirozin-
kinaze i dr.). Ovi receptorski proteini su ili istovremeno enzimi
ili su pak direktno vezani sa enzimskom molekulom, te je
aktivacija receptora praena i enzimskom funkcijom. Ova grupa
receptora je strukturno i funkcionalno najraznorodnija i njihova
aktivnost se ispoljava preko razliitih sekundarnih glasnika
(cAMP, cGMP, Ca
++
-joni, IP
3
, DAG ili drugi) ili kombinovanom
aktivacijom razliitih sekundarnih glasnika. Najjednostavniji
predstavnik ove grupe receptora su receptorne molekule koje
svoju aktivaciju ispoljavaju enzimskom aktivnou.
Slika 9.16. Struktura membranske guanilat ciklaze, receptora sa aktivnou
tirozon kinaze i tirozin fosfataze
Receptorne molekule koje svoju aktivaciju ispoljavaju enzim-
skom aktivnou se nalaze kao integralni proteini elijske
membrane i generalno imaju tri domena: ekstracelularni
region zapravno receptorno mesto, transmembranski domen
koji prolazi kroz elijsku membranu i intracelularni domen
koji ima katalitiku aktivnost. Vezivanje ekstracelularne
signalne molekule za receptorno mesto aktivira katalitiki
domen na drugom, intraelijskom, kraju molekule. Jed-
10
na grupa ovih receptora su re-
ceptori za natriuretine peptide
koji imaju receptorno mesto van
elije, a intraelijski domen ima
katalitiku aktivnost guanilil
ciklaze, odnosno, aktivacijom
ekstraelijskog receptornog mes-
ta, intraelijski domen e trans-
formisati GTP u cGMP koji e
dalje vriti funkciju sekundarnog
glasnika.
Receptori sa tirozin fosfataznom
aktivnou su ukljueni u
defosforilaciju proteina i obino
su povezani sa tirozin kinazama
i serin-treonin kinazama (Fig.15).
Receptori za epidermalni faktor
rasta (EGF), insulinu slian faktor
I (IGF-I), aktivin i inhibin i mnoge
druge faktore koji stimuliu
multiplikaciju i rast su receptori
sa aktivnou tirozin kinaze.
Kada se ligand vee za receptor
dolazi do autofosforilacije tirozin
kinaznog intracelularnog domena.
Ukoliko receptori funkcioniu
kao dimeri, intracelularni
domeni tirozin kinaze mogu
da se medjusobno fosforiliu.
Jedan od puteva koji se aktivira
ukljuuje male G proteine, ras
proto-onkogene i kaskadnu
reakciju nekoliko protein kinaza
aktiviranih mitogenom tkz. MAP kinaza (engl. mitogen-
activated protein). Aktivacija ovog puta vodi ka fosforilaciji
transkripcionih faktora i promene u transkripciji odredjenih
gena. Ovaj znaajan signalni put kojim se informacije prenose
sa elijske membrane direktno u nukleus je predstavljen
na Fig. 17. Receptori za citokine i druge faktore (npr. GH i
PRL) obino nemaju intracelularni domen koji ima aktivnost
tirozin kinaze, nego iniciraju aktivnost tirozin kinaza
u citoplazmi. Vezivanje za receptore aktivira tkz. Janus
tirozin kinazu (JAK) u citoplazmi koje fosforiliu STAT
(engl. signal transducer and activator of transcription) koji
formira homo- i heterodimere i translocira se u nukleus gde
deluje kao transkripcioni faktor. Ras i JAK-STAT signalni
putevi su kompleksni i esto interaguju medjusobno kao
i sa drugim intracelularnim putevima npr. PLC i cAMP
signalnim putem. Slika 9.18. Transdukcija signala preko signalnog puta MAP kinasa
Slika 9.17. Transdukcija signala preko membranske guanilat
signala preko ciklaze i cGMP
Slika. 9. 19. JAK/STAT
signalni put
11
Slika 9.21. Struktura glukokortikoidnog, mineralokortikoidnog, -
estrogenog, -T3receptora
9.2.2. SIGNALNA TRANSDUKCIJA IMA
SPOSOBNOST AMPLIFIKACIJE
Od trenutka vezivanja signalne molekule za receptor na
membrani elije do ispoljavanja biolokog odgovora, odigrava
se niz amplifikacionih reakcija slinih lananoj reakciji.
Klasian primer ovog iroko rasprostranjenog fenomena u
signalnoj transdukciji je proces kojim epinefrin pruzrokuje
aktiviranje razgradnje glikogena do glukoze u elijama jetre.
Cirkuliui epinefrin dospeva do elija jetre koje sadre
veliku koliinu glikogena (rezerva glukoze). Informacija
o postojanju epinefrina na spoljanjoj strani membrane
prenosi preko receptora i G proteina, a potom sekundarnih
Slika 9.20. Transdukcija signala aktivacijom intraelijskih receptora
9.2.1.2.Mehanizmi delovanja hormona
posredovani receptorima u eliji
Steroidni hormoni, hormoni titne lezde, retinoina kiselina,
vitamin D su predstavnici lipofilnih signalnih molekula
koje ulaze u elije i vezuju se za specifine intracelularne
receptore. Ipak treba naglasiti, da za ove hormone, u prvom
redu za steroidne hormone, postoje i membranski receptori
koji su povezani sa odgovarajuim sistemom sekundarnog
glasnika preko kojih ispoljavaju regulatorne efekte na
funkciju elije. Pored nabrojanih, i NO moe nesmetanom
difuzijom da prodje kroz lipidni dvosloj elijske membrane
i da modulie bioloki odgovor elije, direktno ili preko
sekundarnih glasnika.
Kao to je ranije navedeno, etvrta kategorija receptora
obuhvata receptorne molekule koje se nalaze unutar elije,
tzv. intracelularni receptori. Ovi receptori se nalaze se u
citoplazmi i/ili jedru elije. Vezivanje liganda za receptor
u eliji prouzrokuje konformacione promene receptorske
molekule, pri emu dolazi do disocijacije inhibitora aktivacije
receptora, tj. otputaju se molekule oligomernog kompleksa
proteina toplotnog oka (engl. heat shock protein 90 - HSP90).
HSP90 blokiraju mesta na receptornoj molekuli koja su
odgovorna za vezivanje za DNK u jedru. Potom se kompleks
ligand-receptor translocira u jedro, vezuje za specifina
mesta na promotorskom regionu koja su odgovorna za
vezivanje kompleksa (engl. hormon responsive element
HRE) i injicira se regulacija transkripcije razliitih gena. Ovi
receptori funkcioniu kao transkripcioni faktori i vezivanjem
kompleksa ligand-receptor za DNK u promotorskom regionu
obezbedjuje se aktivacija odredjenih gena (u nekim retkim
sluajevima inhibicija) i njihovo prepisivanje u iRNK, odnosno
sinteza odredjenih proteina ija aktivnost predstavlja odgovor
elije na dejstvo signalne molekule.
Obino se regulie ekspresija tzv. primarno-odgovornih gena
(engl. primary response genes) a produkt njihove ekspresije
e dalje, sekundarno, regulisati ekspresiju drugih gena.
Interesantno je napomenuti da steroidni hormoni mogu da
ispoljavaju svoje fizioloke efekte vezujui se za specifine
receptore ekspresovane ili u eliji (tzv, spori ili genomski
efekti regulacija transkripcije), kao i na membrani ciljne
elije (tzv. brzi ili ne genomski efekti aktivacija sekundarnih
glasnika i postraslacijska modifikacija proteina). Aktivacijom
intraelijskih receptora fizioloki efekat se ispoljava
kasnije, nego ukoliko se aktiviraju membranski receptori.
Mehanizam signalne transdukcije preko koga steroidi, pa
i androgeni ispoljavaju brze efekte nije precizno definisan
ni razjanjem.
12
glasnika. Receptorni sistem sam po sebi ima sposobnost
amplifikacije. Vezivanje epinefrina za specifini receptor
vezan za G-protein injicira seriju amplifikacionih reakcija
u samoj elijskoj membrani, a potom aktivacija svakog
narednog elementa na transdukcionom putu, dodatno
amplificira signal
Slika 9.22. Signalna transdukcija ima sposobnost amplifikacije
1
Hipotalamus predstavlja najvii integrativni centar nervnog
i endokrinog sistema, a njegova endokrina funkcija
je nerazdvojno vezana za hipofizu. Hipotalamus je sa
hipofizom povezan nervnom i humoralnom vezom. Nervna
veza je ostvarena preko hipotalamo-hipofiznog trakta
koji predstavlja vezu izmedju odgovarajucih nukleusa
hipotalamusa i posteriorne hipofize. On je izgradjen od velikog
broja aksona ija su tela su smetena u supraoptikom i
paraventrikularnom nukleusu hipotalamusa a prolaze i
zavravaju se u posteriornom delu hipofize. Humoralna
veza predstavlja direktnu vaskularnu vezu koja se ostavruje
preko spleta kapilara izmedju hipotalamusa i anteriornog
(i intermedijarnog) dela hipofize tj. preko hipotalamo-
hipofiznog portnog sistema. Areterijska grana, poreklom
od karotidne arterije i Wilisovog kruga, formira primarni
kapilarni pleksus tj. mreu fenestriranih kapilara na
ventralnoj strani hipotalamusa. Mrea kapilara penetrira
eminenciju medijanu i skuplja se u sinusoidne portalne
hipofizne sudove koji nose krv du hipofizne drke do kapilara
u adenohipofizi tj. do sekundarnog kapilarnog pleksusa. Ovaj
sistem zapoinje i zavrava se kapilarima tako da krv ne
prolazi kroz srce i zato nosi naziv portalnog krvotoka. Zbog
direktne portalne veze izmedju hipotalamusa i adenohipofize
vrlo male koncentracije hipotalaminih hormona izazivaju
efekte u elijama adenohipofize. Kada ovi hormoni udju u
optu cirkulaciju oni zbog niske koncentracije nisu efikasni
i u toku nekoliko minuta se enzimatski razgrade. Takodje,
eminencija medijana, koja je definisana kao ventralni deo
hipotalamusa odakle polaze portalni krvni sudovi, se nalazi
izvan krvno-modane barijere tako da je omogucen prenos
veih signalnih molekula tj. hormona polipeptidne prirode
( Slika 10.1.).
U odgovarajuim nukleusima hipotalamusa sintetiu se
hormoni poli/peptidne prirode koji kontroliu sintezu/
sekreciju hormona adenohipofize. Ovi hormoni se u nivou
eminencije medijane sekretuju iz aksonskih zavretaka, i
Hipotalamina kontrola
adenohipofize
10
Slika 10.1. Hipotalamo-hipofizni portni sistem
1
tako dospevaju do primarnog kapilarnog spleta, a zatim
kroz portne sudove do elija adenohipofize. U hipotalamusu
se sintetiu sledei hormoni: somatotropni hormon-
oslobadjajui hormon (STH-RH, GHRH), somatotropni
hormon-inhibirajui hormon (somatostatin, SS),
tireostimulirajui hormon-oslobadjajui hormon (TSH-RH,
TRH), adrenokortikotropni hormon-oslobadjajui hormon
(ACTH-RH, CRH), gonadotropni hormon-oslobadjajui
hormon (GnRH), prolaktin-inhibirajui hormon (faktor)
(PIH), prolaktin-stimulirajui hormon (PRH). Jednim imenom
se ovi oslobadjajui i inhibirajui hormoni mogu nazvati
hipofizotropni hormoni. U tabeli ? je prikazan efekat
hipotalaminih hormona na sekreciju adenohipofize.
Struktura humanih hipotalaminih oslobadjajuih i
inhibirajuih hormona kao i lokalizacija tela neurona iji
se aksoni projektuju u splojanji sloj eminencije medijane i
sekretuju hipotalamine hormone je prikazana u tabeli ?.
Za sada se pretpostavlja da postoji i PRH iako jo uvek nije
izolovan. Nekoliko hipotalamicnih polipeptida, ukljuujui
i VIP i TSH stimulie sekreciju prolaktina, ali je jos uvek
nejasno da li oni imaju ulogu fiziolokog regulatora sekrecije
prolaktina.
Tabela 10.1. Struktura hormona i lokalizacija hipotalamickih neurona koji
sekretuju hipofizotropne hormone
Hipotalamicni hormon Struktura Lokalizacija hipotalamicnih neurona
TRH Glu-His-Pro-NH
2
Medijalni delovi paraventrikularnog nukleusa
GnRH Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly- NH
2
Medijalni preopticki, mediobazalni region
Somatostatin Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys Periventrikularni nukleus
CRH Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-
Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-
Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH
2
Medijalni delovi paraventrikularnog nukleusa
GHRH Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-
Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-
Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH
2
Arkuatninukleus
PIH dopamin Arkuatninukleus
Mnogi, ako ne i svi hipotalamini hormnoni utiu na sekreciju
vie od jednog hormona adenohipofize. Tako na primer, TRH
stimulie sekreciju prolaktina kao i TSH, somatostatin
inhibie sekreciju TSH kao i hormona rasta, CRH stimulie
sekreciju ACTH i -LPH. Takodje, hipofiziotropni hormoni
funkcioniu kao neurotransmiteri u ostalim delovima mozga
i autonomnom nervnom sistemu kao i u retini. Somatostatin
je nadjen u pankreasu, pankreasni tumori sekretuju GHRH
a somatostatin i TRH su nadjeni u gastrointestinalnom
traktu.
1
Hormon Primarno delovanje Regulacija
CRH Stimulie sekreciju ACTH ACTH inhibie sekreciju; Stres poveava sekreciju
GHRH Stimulie sekreciju GH Hipoglikemija stimulie sekreciju
GnRH Stimulie sekreciju LH i FSH - nizak nivo testosterona stimulie sekreciju;
- zavisi od faze estrusnog ciklusa: u poetnoj folikularnoj fazi nizak nivo estradiola i
u kasnoj folikularnoj fazi visok nivo estradiola stimulie sekreciju, u lutealnoj fazi ciklusa
visok nivo progesterona inhibie sekreciju; visoki nivoi LH i FSH inhibiu sekreciju
TRH Stimulie sekreciju TSH i PRL Niska telesna temperatura stimulie sekreciju;
tiroidni hormoni inhibiu sekreciju
MIH Inhibie sekreciju MSH Melatonin stimulie sekreciju
PIH Inhibie sekreciju PRL Visok nivo PRL inhibie sekreciju; estradiol, testosteron i neuralni
stimulusi (sisanje mladunaca) inhibiu sekreciju
Somatostatin Inhibie sekreciju GH i mnogih drugih
hormona (npr. TSH, insulin, glukagon)
IGF-I stimulie sekreciju
ACTH = adrenokortikotropni hormon;
FSH = folikulostimulirajui hormon;
GH = hormon rasta;
LH = luteinizujui hormon;
MIH = inhibirajui hormon melano-
stimulirajueg hormona;
TSH = tireostimulirajui hormon;
PIH = prolaktin inhibirajui hormon
Sekrecija hipotalaminih hormona
S obzirom da se hipotalamini hormoni sekretuju kao
rezultat neuroendokrine aktivnosti hipotalaminih neurona,
logino je da nivo i profil sekrecije zavisi od elektrine
aktivnosti elija. Kao i sve nervne elije i hipotalamini
neuroni poseduju sposobnost elektrine aktivnosti koja je
modulisana razliitim faktorima koji se superponiraju na
nivou hipotalamusa. Od obrazca elektrine aktivnosti zavisi
obrazac sekrecije. Moe se rei da se hormoni hipotalamusa
sekretuju, epizodino tj. pulsativno. Ovakav tip sekrecije
podrazumeva egzocitozu odredjenog broja vezikula koje
sadre hormon tzv. kvanta vezikula, u odredjenom
kratkom vremenskom intervalu, nakon ega sledi vremenski
interval pauze. Frekvenca pulsativne sekrecije je razliita i
moe biti modulisana razliitim faktorima. Takodje, model
pulsativne sekrecije tj. frekvenca epizodinog odailjanja
hormona zavisi od cirkadijalnog ritma. Cirkadijalni
(cirko otprilike, dies dan) ritam podrzumeva ciklinu
aktivnost na nivou elije i organizma koja je sihronizovana
sa dnevno-nonim svetlosnim ciklusima spljanje sredine.
Kod sisara, ukljuujui i oveka, sve elije u organizmu
imaju cirkadijalni ritam. Endogeni regulator cirkadijalnog
ritma je suprahijazmatini nukleus (SCN) hipotalamusa.
Ovaj nukleus prima informacije o svetlosnom reimu preko
retinohipotlaminog puta. Eferentna vlakna iz SCN injiciraju
nervne i humoralne signale koji nameu iroki dijapazon
cikadijalnih ritmova drugim elijama. Ovo ukljuuje ritam
budnost-spavanje, ritam sekrecije hipofizotropnih hormona
tj. ritam sekrecije svih endokrinih elija, a time i svih drugih
elija u organizmu.
Mehanizam delovanja
hipofizotropnih hormona
elije adenohipofize na plazma membrani poseduju specifine
receptore za odgovarajui hormon hipotalamusa koji
kontrolie sekreciju/sintezu hormona koji ta elija produkuje.
U nejveem broju sluajeva ta kontrola je stimulatorne
prirode, sem kada su u pitanju hormoni hipotalamusa
Tabela 10.2. Efekat hipofizotropnih hormona na sekreciju adenohipofize i njihova regulacija
1
somatostatin i prolaktin-inhibirajui faktor (dopamin) ije
dejstvo na nivou odredjenih elija adenohipofize dovodi do
inhibicije sekrecije (i sinteze) datog hormona.
Receptori za veinu hipofiziotropnih hormona su
serpentinski povezani za heterotrimerne G proteine. U
tabeli ? su prikazane karakteristike receptora i mehanizam
intracelularne transdukcije signala.
Tabela 10.3. Receptori za hipofiziotropne hormone i transdukcija signala
u ciljne elije
Hipotalamicni hormon Receptori Transdukcija signala
TRH serpentinski Povezan sa Gq/G11 proteinima inozitol trifosfat indukovana mobilizacija Ca
++
; kao i sa PKC
signalnim putem; povezan i sa heterotrimerom Gs proteina adenilatciklaza PKA;
GnRH Serpentinski (nema
citoplazmatini C-rep)
Povezan sa Gq proteinima fosfolipaza C inozitol trifosfat indukovana mobilizacija Ca
++
;
kao i sa PKC signalnim putem; povezan i sa Gs proteinima adenilatciklaza PKA
Somatostatin Serpentinski
(SSTR1-SSTR5)
Povezan sa Gi/Go proteinima inhibicija adenilat ciklaze; drugi
postreceptorni signalni put = aktivacija tirozin fosfataza
CRH serpentinski heterotrimer Gs proteina adenilatciklaza PKA
GHRH serpentinski heterotrimer Gs proteina adenilatciklaza PKA
PIH (dopamin) Serpentinski
(D1-D5)
heterotrimer Gi/Go proteina inhibicija adenilat ciklaze;
D1 receptor = vezan za Gs heterotrimer
10.1. HORMONI PREDNJEG
RENJA HIPOFIZE
Adenohipofiza produkuje est hormona: hormon rasta (GH,
STH), adrenokortikotropni hormon (ACTH), tireostimulirajui
hormon (TSH), gonadotropni hormoni - luteinizirajui
hormon (LH) i folikulostimulirajui hormon (FSH), kao i
prolaktin (PRL). ACTH, PRL, GH su polipeptidi/proteini
dok su TSH, LH i FSH glikoproteini. PRL deluje na mlenu
lezdu, kod ptica poveava sekreciju epitela voljke i kod nekih
ivotinja je ukljuen u osmoregulaciju. Ostalih 5 hormona
su tropni hormoni tj. stimuliu produkciju hormona od
strane drugih endokrinih lezda ili u sluaju GH, jetre ili
drugih tkiva. Kortikotrofi adenohipofize uz ACTH sekretuju
i polipeptid, -lipotropin (-LPH), ija je fizioloka uloga jo
uvek nepoznata.
Struktura FSH, LH & TSH
FSH, LH i TSH, su glikoproteini izgradjeni od 2 subjedinice
( i subjedinica). Sva tri hormona imaju subjedinicu
koja je produkt jednog istog gena i sva tri produkta imaju
isti aminokiselinski sastav (jedino se karbohidratne
rezidue razlikuju). sujedinica je produkt razliitih gena,
njen sastav je razliit i varira u zavisnosti od hormona tj.
ova subjedinica je odgovorna za hormonsku specifinost.
Ovakva organizacija glikoproteinskih hormona hipofize
namee postavljanje brojnih pianja. U prvom redu, pitanja
o fiziolokom i evolutinom smislu ovakve organizacije.
Odgovori na ova pitanja jo uvek nisu poznati.
1
Tabela 10.4. Hormoni adenohipofize, njihovi efekti i regulacija
Hormon Struktura Ciljno tkivo Primarni efekti (sisari) Regulacija
ACTH peptid Kora nadbubrene lezde Stimulie sintezu/sekreciju steroidnih
hormona kore nadbubrene lezde;
smanjuje oslobadjanje CRH
CRH stimulie sekreciju
FSH glikoprotein - seminiferne tubule
- granuloza elije
ovarijalnog folikula
- stimulie spermatogenezu;
- stimulie maturaciju
ovarijalnih folikula
GnRH stimulie sekreciju; inhibin i
seksualni steroidi inhibiu sekreciju
LH glikoprotein - Leydig-ove elije testisa
- elije teke interne i
granuloza elije ovarijalnog
folikula; corpus luteum
- stimulie sintezu i
sekreciju androgena;
- indukuje finalnu maturaciju
ovarijalnih folikula, sekreciju estrogena,
ovulaciju, formiranje corpus luteum-
a i sekreciju progesterona
GnRH stimulie sintezu i sekreciju; steroidni
seksualni hormoni inhibiu sekreciju
TSH glikoprotein Tiroidna lezda Stimulie sintezu i sekreciju
hormona tireoidee
TRH stimulie sekreciju; tiroidni hormoni
i somatostatin usporavaju sekreciju
GH polipeptid Skoro sva tkiva u organizmu Stimulie rast tkiva; efekat ispoljavaju
direktnoprekoreceptorazaGHi
indirektno preko faktora rasta
GHRH stimulie sekreciju, somatostatin inhibie;
Faktor rasta (IGF-I) inhibie sekreciju
PRL polipeptid Mlena lezda i druga tkiva Stimulie produkciju kazeina i
laktoalbumina; inhibie efekte
gonadotropina na nivou ovarijuma i testisa
PIH (dopamin) inhibie sekreciju; TSH
i PRH (?) stimuliu sekreciju
Sekrecija hormona adenohipofize
Dobro je poznato da nivo i profil sekrecije zavisi
od elektrine aktivnosti elije. elije adenohipofize
poseduju sposobnost spontane elektrine aktivnosti
koja je modulisana razliitim faktorima a u prvom
redu hipofizotropnim hormonima. Drugim reima od
obrazca elektrine/sekretorne aktivnosti odredjenih
hipotalaminih neurona zavisi obrazac elektrine
aktivnosti i sekrecije elija adenohipofize.
Moe se rei da se hormoni adenohipofize se sekretuju,
epizodino tj. pulsativno. Ovakav tip sekrecije podrazumeva
egzocitozu odredjenog broja vezikula koje sadre hormon
tzv. kvanta vezikula, u odredjenom kratkom vremenskom
intervalu, nakon ega sledi vremenski interval pauze.
Frekvenca pulsativne sekrecije je razliita i moe biti
modulisana razliitim faktorima. Takodje, model pulsativno
sekrecije tj. frekvenca epizodinog odailjanja hormona
zavisi od cirkadijalnog ritma. Npr. frekvenca pulsativnog
odailjanja ACTH je najvea ujutru izmedju 4 i 10h a nakon
toga opada.
Mehanizam delovanja hormona adenohipofize
elije perifernih endokrinih lezada i/ili dtugih tkiva
na svojim membranama ekspresuju specifine receptore
za tropne hormone hipofize. Vezivanje ovih hormona za
receptore pokree niz kaskadnih reakcija koje reguliu
proces sekrecije i sinteze hormona periferne endokrine
lezde. U tabeli su sumarno prikazane karakteristike
receptora za tropne hormone hipofize mehanizam
intracelularne transdukcije signala sa elijske
membrane.
1
Hormon Receptor Transdukcija signala
FSH Serpentinski receptor (ima glikosilisani
ekstracelularni domen)
Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
LH Serpentinski receptor (ima glikosilisani
ekstracelularni domen)
Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
TSH Serpentinski receptor (ima glikosilisani
ekstracelularni domen)
Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina; aktivira se PLC
GH lan superfamilije citokinskih receptora Dimerizacijom se aktivraju razliite enzimske kaskade: JAK2-STAT put, PLC-DAG-PKC signalni put
PRL lan superfamilije citokinskih receptora Dimerizacijom se aktivira JAK-STAT i druge intracelularne enzimske kaskade
ACTH Serpentinskireceptor Povezan sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
Kontrola produkcije adenohipofiznih hormona odvija
se povratnom spregom u kojoj uestvuju hormoni
hipotalamusa, hormoni adenohipofize i hormoni ciljne
periferne endokrine lezde (opisano u poglavlju Organizacija
endokrinog sistema).
Gonadotropni hormoni
adenohipofize i prolaktin
Struktura gonadotropnih hormona i prolaktina
FSH i LH su glikoproteini izgradjeni od i subjedinice
(vidi raniji tekst). Njihovi glikoproteini sadre heksoze
(manoze i galaktoze), heksozoamine (N-acetilgalaktozamin
i N-acetilglukozamin), metilpentozu (fukozu) kao i sialinsku
kiselinu. Karbohidrati u molekulama gonadotropina
poveavaju potentnost ovih hormona usporavajui njihov
metabolizam.
PRL je polipeptidni lanac izgradjen, kod oveka, od 199
amino kiselinskih ostataka i 3 disulfidne veze. Ovaj hormon
ima slinu strukturu kao hormon rasta i humani horionski
somatomamotropin (hCS). PRL, strukturno slini proteini
se sekretuju iz placente i endometrijuma.
Tabela 10.6. Poluivot gonadotropnih hormona i PRL
FSH LH PRL i GH
Poluivot hormona 170 min 60 min 20 min
Receptori
Receptori za FSH i LH su serpentinski receptori povezani
sa adenilat ciklazom preko heterotrimera Gs proteina
(poglavlje Mehanizmi delovanja hormona). Dakle,
dominantni intracelularni signalni put koji se aktivira
vezivanjem hormona za receptor preko G je cAMP-PKA.
Karakteristino za ove receptore je da imaju glikozilisani
ekstracelularni domen.
Humani receptor za PRL, strukturno odgovara receptoru
hormona rasta i lan je superf-familije receptora koji
ukljuuju receptor hormona rasta, receptore za mnoge
citokine i hematopoetske faktore rasta. Vezivanjem liganda
i dimerizaciojom ovog receptora aktivirju se JAK-STAT i
druge intracelularne enzimske kaskade. slika....Ukratko,
ovi receptori aktiviraju tkz. JAK u citoplazmi, koje fosforiliu
STAT proteine. STAT je familija inaktivnih citoplazmatinih
transkripcionih faktora, koji nakon fosforilacije, migriraju
u nukleus i aktiviraju razliite gene (detaljnije u poglavlju
Mehanizmi delovanja hormona). Ovaj signalni put moe da
interaguje sa PLC ili cAMP signalnim putem.
Fizioloki efekti
Efekti gonadotropina i PRL su opisani detaljno u narednim
poglavljima. Ukratko, FSH stimulie Sertolijeve elije
da sintetiu i sekretuju razliite faktore i tako pomae
odravanje spermatogenog epitela testisa. Takodje on je
odgovoran za rani rast ovarijalnih folikula. LH je tropni
hormon za Leydig-ove elije (stimulie produkciju androgena)
kao i za zavrnu maturaciju ovarijalnih folikula i sekreciju/
Tabela 10.5. Receptori za hormone adenohipofize i transdukcija signala u ciljne elije
1
sintezu estrogenih hormona. Takodje, LH je neophodan za
ovulaciju, inicijalno formiranje corpus-a luteum-a i sintezu/
sekreciju progesterona.
PRL izaziva formiranje mleka nakon to su na mlenu
lezdu delovali estradiol i progesteron. On stimulie sintezu
kazeina i laktoalbumina mleka. PRL takodje inhibie efekte
gonadotropina, verovatno na nivou gonada. Poznato je da
PRL spreava ovulaciju kod ena koje doje.
Regulacija sekrecije
Regulacija sekrecije gonadotropnih hormona e biti detaljno
opisana kasnije, tako da e u ovom delu teksta biti opisana
samo regulacija sekrecije PRL.
Prosene vrednosti za nivo PRL-a u krvi iznose 5 ng/mL
kod mukarca i 8 ng/mL kod ena. Sekrecija PRL je tonino
inhibisana PIH (dopaminom). Inhibitorno delovanje PIH
prevazilazi efekte svih drugih (u prvom redu TSH i ostalih
PRH) hipotalaminih peptida koji stimuliu otputanje PRL
u cirkulaciju. Dominantna negativna kontrola sekrecije PRL
se moe pokazati ogledom u kome se ivotinjama presee
drka hipofize. Ovakve ivotinje imaju znatno vii nivo
PRL u cirkulaciji. Takodje, poznato je da L-dopa smanjuje
sekreciju PRL tako to stimulie produkciju dopamina kao i da
bromokriptin i drugi agonisti dopaminskih receptora smanjuju
otputanje PRL u cirkulaciju. Estradiol izaziva sporo poveanje
PRL sekrecije delujui direktno na laktotrofe. Fiziki i psihiki
stres stimuliu sekreciju PRL. Nivo PRL raste u spavanju
i ostaje povien tokom celog perioda sna. Sekrecija PRL je
poviena tokom trudnoe i dostie maksimum neposredno
pre porodjaja. Nakon porodjaja nivo PRL pada na nivo koji
se registruje kod enki/ena koje nisu gravidne. Sisanje
mladunaca, predstavlja stimulis koji e ponovo stimulisati
produkciju i sekreciju PRL. Ovaj povieni nivo PRL se kod
enki/ena koje doje odrava neko vreme a nakon toga opada
ka bazalnim vrednostima. PRL olakava sekreciju dopamina u
eminenciji medijani, tako da se moe rei da deluje negativnom
povratnom spregom na nivou hipotalamusa i na taj nain
inhibie sopstvenu produkciju.
Tireostimuliajui hormon
Struktura i metabolizam TSH
TSH je gikoprotein koji kod ljudi sadri 211 amino-
kiselninskih ostataka, heksozu, heksozoamine i sijalinu
kiselinu. Kao to je ranije napisano izgradjena je od i
lanca. lanci su identini sa lancima gonadotropnih
hormona i hCG. Funkcionalna specifinost TSH vezana
je za subjedinicu. Struktura TSH varira u zavisnosti
od vrste, iako je TSH poreklom od drugih sisarskih vrsta
bioloki aktivan kod ljudi. Poluivot humanog TSH iznosi 60
minuta a srednja vrednost nivoa u plazmi je oko 2 U/mL.
Hormon se degradira u bubrezima i neto manje u jetri.
Sekrecija TSH je pulsatilna. Frkvenca pulsatilne sekrecije tj.
odailjanja hormona se poveava uvee, dostie maksimum
u pono, a zatim polako opada tokom dana.
Receptori
TSH receptori su tipini serpentinski receptori povezani sa
adenilat ciklazom preko G
s
proteina (vidi ranije). Receptor
je povezan i sa PLC signalnim putem. Kao i drugi receptori
za glikoproteinske hormone i TSH receptor ima veliki
glikozilisani ekstracelularni domen.
Regulacija sekrecije
Efekti na tiroidnu lezdu i regulacije sekrecije TSH e biti
opisana detaljnije kasnije. Ukratko, sekrecija je regulasana
po tipu negativne povratne sprege. TRH hipotalamusa
stimulie produkciju TSH, a hormoni tiroidne lezde
smanjuju sekreciju TSH, ukidajui stimulatorni efekat
TRH na produkciju TSH (fig???). Poznato je da mnogi
drugi faktori mogu uticati na sekreciju TSH. Izlaganje
eksperimentalnih ivotinja delovanju niskih temperatura
stimulie sekreciju TSH, preko stimulatornog efekta na TRH.
Imajui u vidu znaaj tiroidnih hormona u termoregulaciji,
ovakva stimulacija produkcije TSH ima udela u adaptaciji
organizma na niske temperature. Stres inhibie sekreciju
TRH a time i sekreciju TSH. Povien nivo glikokortikoida
u cirkulaciji smanjuje sekreciju TSH. Takodje, dopamin
i somatostatin deluju na nivo hipofize tako to smanjuju
otputanje TSH.
Adrenokortikotropni hormon
Struktura i metabolizam ACTH
Kortikotrofne elije adenohipofize sintetiu veliki prekursorni
protein, proopiomelanokortin (POMC) koji moe da se
procesuje na razliite naine i daje familiju hormona (videti
poglavlje Sinteza i sekrecija hormona). Ovaj preprohormon
se sintetie i u hipotalamusu, pluima, gastrointestinalnom
traktu i placenti. ACTH, -LPH i -endorfin su produkti
hidrolize POMC, koji se sekretuju iz kortikotrofa. ACTH je
polipeptidni lanac koji sadri 39 amino-kiselinskih ostataka.
Prve 23 amino kiseline polipeptidnog lanca predstavljaju
aktivni deo molekule, dok amino kiseline od 24-39 grade
rep koji stabilizuje molekul. Primarna struktura repa
varira u zavisnosti od vrste. Poluivot humanog ACTH je oko
10 minuta a jutarnja koncentracija ACTH je oko 25 pg/mL
(5.5 pmol/L).
10
Receptori za ACTH
ACTH se vezuje visokim afinitetom za receptore na
membrani adrenokortikalnih elija. Kao to je ve
spomenuto i sumirano u poglavlju Mehanizmi delovanja
hormona receptori su povezani za adenilat ciklazu preko G
s

heterotrimera. Aktivacija PKA preko niza reakcija ubrzava
formiranje pregnenolona i drugih steroida. ACTH, takodje
poveava sintezu P450-zavisnih enzima ukljuenih u sintezu
glikokortikoida.
Efekti ACTH
ACTH regulie bazalnu i stresom stimulisanu sekreciju
glikokortikoida. Efekti ACTH na adrenalni korteks bie
detaljnije opisani kasnije.
Sekrecija ACTH
ACTH se sekretuje iregularno tj. pulsativno sa razliitom
frekvencom odailjanja tokom dana. Kod ljudi, frekveca
odailjanja ACTH je najvea rano ujutru (od 4-10h) a
najmanja uvee. Ovaj cirkadijalni (diurnalni) ritam sekrecije
ACTH je praen sekrecijom kortizola. Ukoliko se dan (budno
stanje) produi na vie od 24h, adrenalni ciklus (sekrecija
glikokortikoida) se takodje produava, a ACTH i dalje
zadrava isti model sekrecije. Bioloki asovnik odgovoran za
diurnalan ritam sekrecije smeten je u suprahijazmatinom
nukleusu hipotalamusa.
Odgovor na stres
Stresni stimulusi poveavaju oslobadjanje ACTH i glikokortikoi-
da. Glikokortikoidi (kortizol i kortikosteron) poveavaju katabo-
lizam proteina, ugljenih hidrata i masti, u perifernim tkivima
deluju antiinzulinski jer poveavaju nivo glukoze u krvi, utiu
na metabolizam vode. Drugim reima, obezbedjuju energetske
supstrate koji bi trebalo da izvuku organizam iz stresne situ-
acije. esto kolicina sekretovanog ACTH tokom stresnih situacija
premauje koliinu potrebnu za maksimalnu sekreciju gliko-
kortikoida. CRH je gotovo ekskluzivno odgovoran za stimulaciju
sekrecije ACTH u stresu. Kao to je ranije ve spomenuto, CRH se
sintetie u paraventrikularnom nukleusu. Na paraventrikularni
nucleus konvergiraju aferentni nervni putevi iz mnogih oblasti
mozga. U emotivnom stresu, strahu i anksioznosti, vlakna iz
amigdaloidnog nukleusa prenose informacije na paraventriku-
larni nucleus, i stimuliu sekreciju CRH, ACTH i glikokortikoide.
Impulsi iz suprahijazmatinog nukleusa diktiraju diurnalni
ritam sekrecije. U sluaju povrede, na hipotalamus se projektuju
silazni putevi iz retikularne formacije kao i silazna nociceptivna
vlakna, koja dovode do stimulacije sekrecije ACTH.
Regulacija sekrecije
Hipotalamini CRH stimulie oslobadjanje ACTH,
odnosno poveava se nivo glukokortikoida. Povean nivo
glukokortikoida u krvi negativnom povratnom spregom na
nivou hipotalamusa i adenohipofize smanjuje sekreciju
CRH, odnosno ACTH. Veliinu luenja ACTH tokom stresa,
odredjuje zbir nervnih impulsa koji preko hipotalamusa
stimuliu sekreciju ACTH, kao i inhibitorno dejstvo
glukokortikoida. Hronino poveani nivoi glukokortikoida
dovode do inhibicije aktivnosti imunog sistema. Stoga su
osobe izloene dugotrajnom stresu podlonije bolestima
Hormon rasta
Struktura GH
Hormon rasta je polipeptidni lanac koji moe biti kodiran
sa pet razliitih gena (hGH-N, , hGH-V, dva gena za hCS
i hCS koji je verovatno pseudogen).Najzastupljenija forma
humanog GH tkz 22 K hGH sadri 191 ostatak amino kiselina
i produkt je hGH-N gena. U cirkulaciji 75% GH se nalazi
u ovoj formi. hGH-V se primarno ekspresuje u placenti a
produkti ovog gena se razlikuju od normalnog GH u 13 amino
kiselinskih ostataka. Znaajne koncentracije ove varijante
GH u cirkulaciji se javljaju tokom trudnoe. mRNA hGH-N
moe biti procesovana tako da daje alternativne produkte:
normalni GH 22 K hGH i alternativna manja forma tkz. 20
K hGH, koja je takodje fizioloki aktivna i zastupljena oko
10% u cirkulaciji. Struktura GH varira znaajno u zavisnosti
od vrste, tako da esto GH poreklom od jedne vrste nema
nikakav fizioloki efekat na rast druge vrste. Tako npr. govedji
i svinjski GH ne ispoljavaju fekte na rast ljudi i majmuna.
Nivo GH u plazmi i metabolizam GH
GH se u plazmi moe vezati za protein koji u stvari veliki
fragment ekstracelularnog domena receptora za GH. Ovaj
protein se produkuje razlaganjem receptornog proteina i
njegova koncentracija je srazmerna broju receptora za GH
u tkivima. Oko 50% GH je vezano za protein i ta koliina
hormona predstavlja znaajan rezervoar hormona koji moe
da kompenzuje fluktuacije u sintezi i sekreciji GH.
GH se brzo metabolie u jetri. Poluivot GH u cirkulaciji kod
ljudi je 6-20 min. Bazalni nivo GH u cirkulaciji kod adulta
je manji od 3 ng/mL.
Receptori za GH
Receptor za GH pripada familiji receptora za citokine
To je veliki transmembranski protein (620 amino-
kiselinskih ostataka) koji ima veliki ekstracelularni
domen, transmembranski i veliki citoplazmatini domen.
GH receptor funkcionie kao homodimer tj. GH ima dva
mesta za vezivanje za receptor i kad se jedno mesto vee
za subjedinicu receptora dolazi do privlaenja druge
subjedinice i vezuje se drugo receptorno mesto na GH.
11
GH ispoljava efekte na razliite elije u organizmu i aktivira
razliite intracelularne enzimske kaskade. Najznaajniji put
koji se aktivira je JAK2-STAT put.
Fizioloki efekti
Efekat na rast. GH stimulie hondrogenezu tj. linearan rast
kostiju kod mladih ivotinja, kod kojih epifize dugakih kostiju
jo uvek nisu srasle. Rast je inhibisan hipofizektomijom, a
dugotrajna poviena sekrecija GH ili produen tretman sa
GH dovodi do gigantizma. Kada su epifize srasle i linearan
rast tela nije vie mogu, poveana sekrecija GH produkuje
deformitete kotanih i mekih tkiva tkz. akromegalije.
Efekat na metabolizam proteina i elektrolita. GH ubrzava
anabolizam proteina i formiranje tkz. pozitivnog balansa
azota i fosfora (rast nivoa fosfora i pad nivoa uree, azota,
i amino kiselina u krvi). Poveava gastrointestinalnu
absorpciju Ca
++
a ekskrecija Na
+
i K
+
je smanjena. GH stimulie
sintezu solubilnog kolagena. Ekskrecija 4-hidroksiprolina
je poveana tokom rasta i akromegalije. Hidroksiprolin
nastaje, izmedju ostalog, razgradnjom kolagena i porast
njegove koncentracije u krvi moze ukazati na ubrzanu
sintezu kolagena. Poznato je da insulin takodje ubrzava
anabolizam proteina. Iako B elije pankreasa nisu direktno
regulisane GH, ovaj hormon poveava sposobnost pankreasa
da odgovori na arginin i glukozu i tako indirektno preko
insulina pospeuje rast.
Efekat na metabolizam masti i ugljenih hidrata. GH je
dijabetogeni hormon. On stimulie razgradnju glikogena u
elijama jetre, transport gulkoze u krv i ima anti-insulinski
efekat na miine elije. Takodje, ima ketogeni efekat tj.
poveava nivo neesterifikovanih slobodnih masnih kiselina
u krvi. Slobodne masne kiseline obezbedjuju izvor energije
za tkiva u hipoglikemiji, i u uslovima stresa.
Direktno i indirektno delovanje GH
Ranije se verovalo da GH direktno deluje na tkiva i stimulie
njihov rast. Danas se zna da se efekti hormona rasta
ostvaruju direktno kao i indirektno tj. preko somatomedina
(faktora rasta). Ukoliko se GH inicira u jednu od epifiza
tibijalne kosti doi e do unilateralnog poveanja debljine
hrskavice kao i produkcije IGF-I (eng. insulin-like growth
factor I ili somatomedin C). Hipoteza koja objanjava ove
efekte GH je da GH stimulie rast hrskavice tako to
pospeuje konverziju stem elija u elije koje su osetljive na
IGF-I. Lokalno produkovani IGF-I kao i IGF-I poreklom iz
cirkulacije dovodi do rasta hrskavice.
Somatomedini
Efekti GH, na rast i metabolizam proteina zavise od interakcije
sa somatomedinima. Somatomedini su polipeptidni faktori
rasta sekretovani iz jetre ili iz drugih tkiva. Zbog osobine da
stimuliu inkorporaciju sulfata u hrskavicu, ranije su nosili
naziv sulfatacijskih faktora. Kasnije kada je otkriveno da ovi
faktori stimuliu i formiranje kolagena ime im je promenjeno
u somatomedine. Postoji vie tipova somatomedina i svi su
lanovi velike familije faktora rasta koji deliju na razliita
tkiva u organizmu. Ovi faktori su po svojoj strukturi vrlo
slini insulinu.
Somatomedini koji se nalaze u cirkulaciji su IGF-I i IGF-II.
Oni se sintetiu u jetri, hrskavici, mozgu i mnogim drugim
tkivima. Pokazano je postojanje nekoliko izoformi ova dva
faktora rasta. IGF-I i IGF-II se u cirkulaciji veu za proteine
plazme to im produava poluivot. Izolovano je 6 tipova
proteina koji veu IGF i svi su zastupljeni u cirkulaciji.
Najzastupljeniji je IGFBP-3 (IGF-binding protein 3) koji vee
za sebe oko 95% IGF-a u cirkulaciji.
Receptor za IGF-I je veoma slian receptoru za insulin i
verovatno koristi iste intracelularne signalne puteve. Receptor
za koji se vee IGF-II je manoza-6-posfatni receptor (M6P
receptor). Ovaj receptor ima veliki ekstracelularni domen koji
sadri 15 ponavljanih sekvenci amino-kiselinskih ostataka,
transmembranski domen i kratak intracelularni domen.
Sekrecija IGF-I je nezavisna od GH u toku intrauterinog
razvoja. Po rodjenju GH stimulie sintezu/sekreciju IGF-I.
Njegova koncentracija u plazmi raste u prepubertalnom
periodu, dostie pik u pubertetu, zatim polako opada,
dostiui niske vrednosti u starosti. IGF-II ima ulogu razvoju
fetusa pre rodjenja. Kod adulta gen za IGF-II se ekspresuje
samo u horioidnom pleksusu i meningama.
Tabela 10.7. Karakteristike insulina i insulinu-slinih faktora rasta
insulin IGF-I IGF-II
sinonimi Somatomedin
C
Eng.Multiplication-
stimulating
activity (MSA)
Broj amino kiselina 51 70 67
Mesto sinteze
B elije
pankreasa
Jetra i druga
tkiva
Razliita tkiva
regulacija glukoza GHposle
rodjenja,
nutricioni
status
nepoznat
Vezujui proteini
u plazmi
ne da da
Glavna fizioloka
uloga
Kontrola
metabolizma
Rast hrskavice
i kostiju
Rasttokom
fetalnog perioda
12
Regulacija sekrecije GH
Sinteza i sekrecija GH je primarno kontrolisana
hipotalaminim hormonima koji stimuliu/inhibiu
produkciju GH. To su GHRH, somatostatin i grelin. Grelin
je hormon koji stimulie produkciju GH. Iako se ovaj hormon
sintetie i u hipotalamusu, glavno mesto njegove sinteze je
gastrointestinalni trakt, on pored ostalog regulie i unos
hrane u organizam. Kao i regulacija ostalih hormona
adenohipofize, regulacija sekrecije GH se moe opisati
negativnom povratnom spregom. GH stimulie nivo IGF-I
u cirkulaciji koji povratno direktnom negativnom spregom
smanjuje sekreciju GH. IGF-I, takodje, stimulie i sekreciju
somatostatina u hipotalamini portni krvotok.
GH se sekretuje epizodino tj. iregularno tokom dana.
Sekrecija GH se smanjuje sa starou.
Slika 10.2. Regulacija sekrecije hormona rasta
Tabela 10.8. Stimulusi koji utiu na sekreciju GH
Stimulusi koji poveavaju sekreciju
Nedostatak substrata za energetske procese
Hipoglikemija
2-deoksiglukoza
gladovanje
iintenzivno vebanje
Porast nivoa odredjenih amino kiselina u cirkulaciji
Proteinski obrok
Infuzija arginina ili nekih drugih amino kiselina
Glukagon
Stres
Poetak spavanja
L-Dopa i -adrenergini agonisti koji prolaze krvno-modanu barijeru
Apomorfin i drugi agonisti dopaminskog receptora
Estrogeni i androgeni
Stimulusi koji smanjuju sekreciju
REM spavanje
glukoza
kortizol
Slobodne masne kiseline
medroksiprogesteron
GH
Slika 10.3. Sinergistiki efekat hormona rasta
i kortizola na metaboliku aktivnost
1
10.2. HORMONI SREDNJEG RENJA HIPOFIZE
Proopiomelanokortin
elije srednjeg renja hipofize i kortikotrofne elije
adenohipofize sintetiu veliki prekursorni protein,
proopiomelanokortin (POMC) koji moe da se procesuje na
razliite naine i daje familiju hormona. Ovaj prohormon se
sintetie i u hipotalamusu, pluima, gastrointestinalnom
traktu i placenti. Struktura POMC je prikazana na slici ?.
ACTH, -LPH i -endorfin su produkti hidrolize POMC,
koji se sekretuju iz kortikotrofa. U elijama srednjeg renja
hipofize POMC se dalje hidrolizuje do kortikotropinu-slian
intermedijarni peptid (eng. corticotropin-like intermediate
lobe peptide, CLIP), -LPH, i znaajne koliine -endorfina.
Fizioloki efekti CLIP-a i -LPH nisu poznati, dok je -endorfin
opijatni peptid (izmedju ostalog uestvuje u analgeziji).
Takodje, u ovim elijama se formira i i melanotropin
(MSH). Kod ljudi srednji reanj hipofize je rudimentiran i
izgleda da se i MSH ne sekretuju kod adulta.
Kontrola boje integumenta
Amfibe, reptili i ribe menjaju boju koe u zavisnosti od
potreba kamuflae, termoregulacije i u zavisnosti od
ponaanja koje ispoljavaju. Promena boje se ostvaruje
kretanjem pigmentnih granula tj. njihovom disperzijom
ili koncentrisanjem oko nukleusa u pigmentnim elijama
(melanoforama). Granule su izgradjene od melanina, koji
se sintetie od dopa i dopaquinona (derivati fenilalanina).
Kretanje ovih granula je kontrolisano razliitin hormonima
i neurotransmitorima, ukljuujui i MSH, melanin-
koncentriui hormon, melatonin i kateholamine. Sisari
ne poseduju melanofore, ali imaju melanocite, elije koje
sadre granule melanina. Melanociti na membrani imaju
melanotropin-1 receptore i njihova aktivacija ubrzava
sintezu melanina i tamnjenja koe. S obzirom da se i
MSH ne sekretuju kod ljudi, nije potpuno jasno koji ligand
se vee za melanotropin-1 receptor. Izgleda da ACTH ima
ulogu liganda za melanotropin-1 receptore kod ljudi.
Slika 10.4. Struktura proopiomelanokortina (POMC)
10.3. HIPOTLAMINA KONTROLA
FUNKCIJA NEUROHIPOFIZE -
HORMONI ZADNJEG RENJA HIPOFIZE
VAZOPRESIN I OKSITOCIN
Hipotalamus predstavlja najvii integrativni centar
nervnog i endokrinog sistema, a njegova endokrina
funkcija je nerazdvojno vezana za hipofizu. Hipotalamus
je sa hipofizom povezan nervnom i humoralnom vezom.
Nervna veza je ostvarena preko hipotalamo-hipofiznog
trakta koji predstavlja vezu izmedju odgovarajucih nukleusa
hipotalamusa i posteriorne hipofize. Hipotalamo-hipofizni
nervni trakt je izgradjen od velikog broja aksona ija su tela su
smetena u supraoptikom i paraventrikularnom nukleusu
hipotalamusa a prolaze i zavravaju se u posteriornom delu
hipofize. Embrionalno, posteriorna oblast hipofize nastaje
kao evaginacija poda tree modane komore. Nurohipofiza
je izgradjena od krajeva aksona koji poinju elijskim telima
koja su smetena u supraoptiki i paraventrikularni nukleus.
Veina supraoptikih neurona zavrava u posteriornoj oblasti
1
Tabela 10.9. Razliite forme neurohipfiznih nonapeptidnih hormona
Peptid Pozicija amino kiselinske rezidue*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ivotinjska
grupa
Lizin-vazopresin Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-(NH
2
)
hipopotoa-
musi, svinje
isl.
Argini-vazopresin Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-(NH
2
) sisari
Oksitocin Cys-Tyr-Ile---Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-(NH
2
) sisari
Arginin-vasotocin Cys-Tyr-Ile---Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-(NH
2
) ribe, gmizavci
iptice
Izotocin Cys-Tyr-Ile---Ser-Asn-Cys-Pro-Ile--Gly-(NH
2
) teleostee
Mezotocin Cys-Tyr-Ile---Gln-Asn-Cys-Pro-Ile--Gly-(NH
2
)
ribe, vodo-
zemci, gmi-
zavci i ptice
Glumitocin Cys-Tyr-Ile---Ser-Asn-Cys-Pro-Gln-Gly-(NH
2
) bodljokoci
*cisteini u poziciji 1 i 6 u okviru svakog peptida su povezani disulfidnim
vezama-mostovima; tamnija slova oznaavaju amino kiselinske
rezidue koje nisu konzervisane u toku evolucije i koje se razlikuju
Magnocelularni neuroni koji sekretuju oksitocin i vazopresin,
kao i svi drugi neuroni, generiu i provode akcione potencijale,
a kao rezultat njihove elektrine aktivnosti egzocitozom
se sekretuju neurohormoni. Kada akcioni potencijal
stigne do zavrnih noica aksona uslovie, kao rezultat
depolarizacije, Ca
++
-zavisnu egzocitozu, fuziju membrane
vezikula sa membranom zavne noice i pranjenje sadraja
vezikula, odnosno sekreciju neurohormona. Obrazac
sekrecije neurohormona prati profil elektrine aktivnosti,
a egzocitozom se izbacuje u kratkom vremenskom intervalu
odredjena koliina (tzv. paketi ili kvanti) neurohormona
u odredjenim vremenskim intervalima. Pokazano je
da se obrazac elektrine aktivnosti neurona razlikuje u
zavisnosti od tipa stimulacije. Stimulacija bradavice mlenih
lezda prouzrokovae, nakon izvesne latence, sinhrono,
visokofrekventno pranjenje vezikula oksitocinskih neurona.
Ovo pranjenje e prouzrokovati sekreciju oksitocina u
cirkulaciju i kao rezultat izbacivanje mleka iz duktusa mlenih
lezda postpartalnih enki. Sa druge strane, stimulacija
neurona koji sekretuju vazopresin hemoraginim stanjem,
prouzrokovae inicijalno poveanje elektrine aktivnosti
koje e trajati neko vreme. Potom sledi prolongirani obrazac
fazinog pranjenja u kome se smenjuju periodi visoko-
hipofize, dok neki paraventrikularni neuroni zavravaju i u
eminenciji medijani.
Slika 10.5. Medjusobni anatomski odnos/poloaj
i organizacija hipotalamusa i hipofize
Kod veine kimenjaka, neurohipofiza lui dva hormona:
oksitocin i arginin-vazopresin (drugi naziv je
antidiuretini hormon - ADH). Kod svih kimenjaka,
izuzev predstavnika ciklostoma, vazopresin i oksitocin imaju
odvojene i razliite funkcije. Smatra se da su predstavnici
familije hormona koji potiu od jednog ancestralnog peptida.
Primarna funkcija vazopresina ili ADH je spreavanje
prekomernog odavanja vode ekskrecijom. Veina sisara ima
arginin-vazopresin (AVP), dok je kod hipopotamusa i veine
predstavnika svinja, arginin u poloaju est u vazopresinskoj
molekuli zamenjen lizinom i formira lizin-vazopresin (LVP).
Zadnji reanj hipofize kod nekih predstavnika svinja i
torbara sadri meavinu arginin- i lizin- vazopresina. Kod
ostalih ne sisarskih kimenjaka arginin je ostao, ali je fenil-
alanin u poloaju tri u vazopresinskoj molekuli zamenjen
ileucinom gradei arginin-vasotocin (AVT).
Poznato je da neurohipofiza veine sisara produkuje
oksitocin ija je funkcija da regulie kontrakcije uterusa
tokom partuma, kao i izbacivanje mleka iz mlenih lezda
sisara. Kod ptica, gmizavaca, vodozemaca i riba-pluaica
neurohipofiza produkuje i mesotocin koji je veoma slian
oksitocinu, ali u poloaju osam umesto leucina ima ileucin.
Njegova funkcija nije precizno definisana i razjanjena.

1
frekventnog pranjenja sa periodima elektrinog mirovanja.
Ovakav obrazac elektrine, a i sekretorne aktivnosti se naziva
tzv. fazina ekspolozija ili bljesak (engl. phasic bursting)
i u najveem broju sluajeva nije sinhrona aktivnost u
razliitim neuronima koji sekretuju vazopresin. Ovi neuroni
su dobro adaptirani da obezbede kontinuirano i produeno
poveanje sekrecije vazopresina, to je suprotno sinhronom,
relativno kratkom, visoko-frekventnom pranjenju neurona
koji sekretuju oksitocin.
Biosinteza, intraneuronalni transport i sekrecija.
Svi hormoni neurohipofize se sintetiu u elijskim
telima magnocelularnih neurona supraoptikog (SO) i
paraventrikularnog nukleusa (PVN), a potom transportuju
kroz akson ovih neurona do nervnih zavretaka u zadnjem
renju hipofize, gde se sekretuju kao posledica na elektrine
aktivnosti terminalnih zavretaka neurona u kojima su
sintetisani. Neki od neurona produkuju oksitocin, a neki
drugi vazopresin, ali su elije koje sadre oksitocin, kao i
one koje sadre vazopresin, nadjene u oba nukleusa.
Oksitocin i vazopresin su tipini neuralni hormoni, tj.
hormoni koji se sekretuju u cirkulaciju kao produkt elektrine
aktivnosti nervnih elija. Po biohemijskoj strukturi su
nonapeptidi sa disulfidnim prstenom na kraju, te se kao i svi
ostali peptidni hormoni sintetiu kao deo vee prekursorske
molekule. Oba hormona neurohipofize su vezana sa
karakteristinim molekulima tzv. neurofizinima (oksitocin
za neurofizin I, a vazopresin za neurofizin II) u granulama
neurona koji ih produkuju. U vreme kada su otkriveni za
neurofizine se smatralo da su vezujui polipeptidi, ali danas
se zna da su oni jednostavno deo prekursorske molekule.
Prekursor za arginin-vazopresin je prepro-presofizin
koji sadri vodeu sekvencu od 19 amino kiselina, koja je
praena sa arginin-vazopresinom, neurofizinom II , kao i
glikoproteinom. Prekursor za oksitocin je prepro-oksifizin
koji je vrlo slian prekursoru vazopresina, ali je manja
molekula.
Prekursorske molekule se sintetiu u ribozomima tela
nervnih elija, vodea sekvenca se ukloni u endoplazmatskom
retikulumu, pakuju se sekretorne granule u Goldi
aparatu, a potom transportuju u donje delove aksona
noeni aksoplazmatskim protokom sve do krajeva aksona u
posteriornoj oblasti hipofize. Sekretorne granule se nazivaju
Heringova telaca i veoma se lako boje na histolokom
preparatu, te su lake za eksperimentalnu manipulaciju i
veoma su dobro istraene. Cepanje prekursorske molekule
se deava tokom transporta kroz aksoplazmu, tako da
granule za skladitenje u krajevima nervnih zavretaka
sadre samo slobodan vazopresin ili oksitocin i odgovarajue
neurofizine. Sve ove komponenete se sekretuju, ali se jedino
zna funkcija hormona hipofize.
Pored SO i PV nukleusa, neuroni koji sekretuju vazopresin
su identifikovani u suprashijazmatinom nukleusu, a
vazopresin i oksitocin su nadjeni i u krajevima neurona
koji se projektuju od PVN do modanog stabla i kimene
modine (smatra se da su ovi neuroni ukljueni u regulaciju
kardiovaskularne funkcije). Pored toga, vazopresin i oksitocin
se sintetiu i u gonadama i kori nadbubrene lezde, a
prisustvo oksitocina je pokazano u timusu, grudnoj lezdi.
Funkcija ovih peptida u ekstra neuralnim tkivima nije jo
uvek precizno definisana.
Vazopresinski receptori.
Kao i svi drugi hormoni, vazopresin svoje efekte ispoljava
vezujue se za karakteristine vazopresinske receptore.
Najbolje su pruena tri tipa receptora: V
1A
, V
1B
i V
2
. Sva tri
su vezani sa G proteinima. V
1A
i V
1B
receptori svoj efekat
ispoljavaju hidrolizom PIP
3
, a u cilju poveanja intracelularne
koncentracije Ca
++
. V
2
receptori deluju preko Gs i poveanja
nivoa cAMP u eliji.
Fizioloki efekti vazopresina
S ozirom da je osnovni fizioloki efekat vazopresina
retencija (vraanje) vode u bubrezima i spreavanje diureze
Slika 10.6. Hipotalamina kontrola sekrecija hormona neurohipofize
1
(prekomernog odavanja vode), ovaj hormon se najee
naziva antidiuretini hormon (ADH). ADH uestvuje u kontroli
osmotskog pritiska krvi, jer omoguava veu reapsorpciju
vode u bubrezima iz primarnog filtrata. Naime, prilikom
preiavanja krvi u bubrezima, dnevno se kod oveka filtrira
oko 180 L tenosti, od ega se 99% vode ponovo reapsorbuje u
krv. U odsustvu ADH, taj procenat reapsorpcije je manji (oko
87%) i u tim sluajevima koliina urina koji se ekskretuje iznosi
i do 20 L, umesto 1 L. Ovu razliku u reapsorpciji obezbedjuje
ADH poveavajui permeabilnost sabirnih kanalia bubrega
tako da voda ulazi u hipertonini intersticijum renalnih
piramida, te se urin koncentruje, a volumen mu se smanjuje.
U odsustvu vazopresina, urin je hipotonian i njegov volumen
je povean, te se na taj nain gubi voda iz organizm, i
poveava se osmolalnost telesnih tenosti. Mehanizam
kojim vazopresin ispoljava svoj antidiuretini efekat se
ostvaruje aktivacijom V
2
receptora i poveanjem produkcije
cAMP, to za posledicu ima umetanje i poveanje broja
proteinskih kanalia za vodu, tzv. akvaporina, u plazma
membranama ciljnih elija sabirnih kanalia bubrega, te
se na taj nain poveava reapsorpcija vode. Poveanje broja
i umetanje akvaporina u elijsku membranu se ostvaruje
preko cAMP-PKA fosforilacije-aktivacije ve sintetisanih
proteina, ali i regulacijom transkripcije gena cAMP-zavisnim
transkripcionim faktorima kao sto su CRE/CREB (cAMP
response element-CRE i njegov vezujui protein - CREB), U
mnogim fiziolokim situacijama kretanje vode difuzijom je
podpomognuto i kretanjem kroz vodene kanale tj. akvaporine.
Akvaporin-1, -2 i -3 su identifikovani u burezima, akvaporin-
4 u mozgu, akvaporin-5 je nadjen u pljuvanim i suznim
lezdama, kao i u respiratornom sistemu. Akvaporin-2 je vodeni
kanal koji se aktivira vezivanjem vazopresina za V
2
receptore
u sabirnim kanaliima bubrega. Ovi kanali su skladiteni u
endozomima unutar elije, a vazopresin prouzrokuje njihovu
brzu translokaciju u lumen plazma membrane.
V
1A
receptori posreduju u vasokonstriktornim efektima
vazopresina. Poznato je da je vazopresin potentan stimulator
glatke muskulature u in vitro uslovima, ali i pored toga, potrebna
je relativno velika koliina vazopresina da bi se poveao krvni
pritisak u in vivo uslovima, zato to vazopresin preko modanih
struktura smanjuje srani rad. Ovaj efekat se ostvaruje preko
aree postreme, jednog od cirkumventrikularnih organa.
Hemoragija je potentan stimulator sekrecije vazopresina
i pokazano je da vazopresin igra ulogu u odravanju
homeostaze krvnog pritiska. V
1A
receptori su identifikovani
u jetri i mozgu. Vazopresin prouzrokuje glikogenolizu i time
ispoljava dijabetogeni efekat jer poveava koncentracijug
glukoze u krvi. Pored toga, ima ulogu neurotransmitera u
mozgu i kimenoj modini.
V
1b
receptori (jo se zovu i V
3
receptori) su unikatni za
anteriornu oblast hipofize u kojoj posreduju u poveanju
sekrecije adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz
kortikotropinh elija adenohipofize.
Metabolizam vazopresina
Cirkuliui vazopresin se rapidno inaktvie i uklanja
uglavnom enzimskim sitemima jetre i bubrega. Njegov
bioloki polu-ivot (vreme potrebno za inaktivaciju polovine
od date koliine) kod oveka je je 18 minuta. Njegov efekat na
sabirne kanalie bubrega se razvija veoma brzo, ali kratko
traje.
Kontrola sekrecije vazopresina
Vazopresin je skladiten u posteriornom delu hipofize
a sekretuje se kao rezultat nervnih impulsa. Veliki broj
stimulusa kojimoe da remeti aktivnost ovih neurona,
modulie i obrazac i stepen sekrecije vazopresina.
Slika 10.7. Kontrola sekrecije vazopresina
Kada efektivni osmotski pritisak predje granicu
normalnih vrednosti (285 mosm/kg) to stimulie neurone i
poveava elktrina aktivnost, a time i sekrecija vazopresina.
Sekrecija vazopresina je regulisana osmoreceptorima koji
su locirani u anteriornoj oblasti hipotalamusa, van krvno-
modane barijere, u cirkuventrikularnim organima i to
primarno u OVLT (organum vaskulosu lamine terminalis).
Vrednost efektivnog osmotskog pritiska osmolalnosti kojim
se aktivira centar za edj je je skoro jednaka vrednosti
osmotskog pritiska koji stimulie sekreciju vazopresina,
1
ali jo uvek nije ptrvizno pokazano da li su isti osmotski
receptori ukljueni u regulaciju oba fizioloka procesa.
Stoga je sekrecija vazopresina kontrolisana delikatnim
mehanizmima povratnih sprega koja operiu neprekidno
kako bi ouvale homeostazu osmolalnosti plazme. Znaajne
promene se devaju ve pri promeni osmolalnosti od 1%, te
se kod zdravih osoba vrednost osmolalnosti odrava veoma
blizu 285 mosm/L
Tabela 10.10. Stimulusi koji menjaju nivo bazalne sekrecije vazopresina
Stimulacija sekrecije vazopresina Inhibicija sekrecije
vazopresina
poveanje efektivnog osmotskog pritiska plazme
smanjenje ekstracelularnog volumena
bol, emocije, stres, vebanje
munina i povraanje
stajanje
angiotenzin II
smanjenje efektivnog
osmotskog pritiska plazme
poveanje ekstracelularnog
volumena
alkohol
Volumen ekstracelularne tenosti takodje menja sekreciju
vazoprecina. Smanjenje volumena ekstracelularne tenosti
poveavae sekreciju vazopresina, a poveanje volumena
ekstracelularne tenosti smanjivae sekreciju vazopresina.
Postoji reciproan odnos izmedju novia sekrecije vazopresina
i stepena pranjenja aferentnih vlakana koji idu od receptora
na istezanje u delovima vaskularnog sistema sa niskim
i visokim pritiskom. Receptori osetljivi na nizak pritisak
su locirani u velikim venama, levoj i desnoj pretkomori i
plunoj cirkulaciji, dok su receptori osetljivi na visok pritisak
locirani u karotidnim sinusima i luku aorte. Ukoliko se
smanjuje krvni pritisak produkcija vazopresina se poveava
u eksponencijalnom maniru. Pored toga, receptori osetljivi
na nizak pritisak su osetljivi i na koliinu krvi, tako da i
umereno smanjenje volumena krvi koje smanjuje centralni
venski pritisak, bez promene arterialnog pritiska, takodje
moe da povea nivo vazopresina u cirkulaciji. Stoga,
receptori koji registruju nizak pritidak su primarni
medijatori efekta volumena na sekreciju vazopresina. Impulsi
sa ovih receptora dolaze do nukleusa traktusa solitariusa
(NTS). Odatle se nervni putevi nastavljaju do caudalne
ventrolatelarne medule (CVLM), a potom ekscitatorni
putevi idu direktno u hipotalamus. Angiotenzin II pojaava
odgovor na hipovolemiju (smanjenje volumena vanelijske
tenosti) i hipoenziju (smanjenje krvnog pritiska) delujui
preko cirkumventralnih organa na stimulaciju sekrecije
vazopresina.. Hipovolemija i hipotensija koje se javljaju
prilikom hemoragije prouzrokuju otputanje velike koliine
vazopresina, a rezultat toga je zadravanje vode i redukcja
osmolalnosti plazme. Pored toga, javlja se i hiponatremija
jer je Na+ osmotski najaktivnija komponenta plazme. Pored
promena osmotskog pritiska i/ili volmen vanelijskih tenosti
i brojni drugi stimulusi menjaju sekreciju vazopresina: bol,
munina, emocije, alkohol i dr.
Fizioloki efekti i kontrola
sekrecije oksitocina
Glavna fizioloka dejstva oksitocina kod oveka ispoljavaju
se na nivou mioepitelijalnih elija koje oblau kanalie u
mlenim lezdama, iako je pokazano da je ukljuen i u proces
luteolize. Oksitocin izaziva kontrakciju mioepitelijalnih
elija i na taj nain omoguava luenje mleka. Takodje
izaziva kontrakcije uterusa. Pred kraj trudnoe uterus
postaje veoma osetljiv na oksitocin. Ovaj efekat zavisi
od nivoa estrogena i progesterona u krvi. Oksitociniski
receptor, serpentinski receptor koji je u kontatktu sa G
proteinom je identifikovan u humanom miometrijumu, a
slini ili identini receptori su nadjeni i u tkivu mlenih
lezda i ovarijumu. Vezivanje oksitocina za receptor aktivira
disocijaciju Gq/Gq11 subjedinice Gq/q11 proteina i preko
PLC se poveava produkcija IP
3
to dovodi do mobilizacije
Ca
++
iz endoplazmatkog retikuluma koji preko kalmodulina
aktivira PKC.
Refleks sekrecije mleka. Oksitocin prouzrokuje kontrakcju
mioepitelijalnih elija koje su sline elijama glatke
muskulature i oblau kanale mlenih lezda i na taj nain
istiskivanje mleka iz alveola mlenih lezda u vee kanale
(sinuse), a potom kroz bradavicu i izbacivanje mleka u
spoljanju sredinu. Veliki broj hormona je sinhrono ukljuen
u proces rasta i razvoja mlenih lezda i sekrecije mleka u
kanale. Za proces izbacivanja mleka iz mlenih lezda je,
kod veine ivotinja, neophodan oksitocin, a sam proces
izbacivanja je injiciran neuroendokrinim refleksom (Figura
?). Receptori koji su ukljueni su receptori za dodir kojima
obiluju grudi, a posebno bradavice. Nervni impulsi koji se
generiu u ovim receptorima prenose se somatskim dodirnim
putevima do supraoptikih i paraventrikularnih nukleusa.
Elektrino pranjenje oksitocin-produkujuih neurona
prouzrokovae sekreciju oksitocina iz elija neurohipofize u
cirkulaciju. Odoje koje sisa bradavicu stimulisae receptore
za dodir, to e preko aferentnih puteva stimulisati nukleuse
u hipotalamusu, a time i sekreciju oksitocina koji e
prouzrokovati kontrakciju mioepitelijalnih elija, sekreciju
mleka u sinuse. Kod ena koje doje, genitalni stimulusi,
kao i emocionalni stimulusi stimuliu sekreciju oksitocina
i ponekada uzrokuju naglo curenje mleka bez prethodne
mehanike stimulacije bradavica.
Preuzeto iz Ganong: Review of Medical Physiology (2005).
1
Ostali efekti oksitocina. Oksitocin prouzrokuje kontrakciju
glatkih miinih elija uterusa, pri emu se senzitivnost
uterusne muskulature na oksitocin poveava estrogenima
a smanjuje progesteronom. Smatra se je inhibitorni efekat
progesterona rezultat direktnog delovanja progesterina
na uterusne oksitocinske receptore. U poznoj trudnoi,
uterus postaje veoma senzitivan na oksitocina, a evidentno
je poveanje broja oksitocinskih receptora, kao i iRNK za
oksitocinske receptore. Pored toga, sekrecija oksitocina
se poveava tokom partuma (porodjaja). Nakon dilatacije
cerviksa, kretanje fetusa na dole, kroz cervikani kanal injicira
nervne impulse koji preko aferentnih neurona zavravaju
u oblasti supraoptikih i paraventrikularnih nukleusa i
prouzrokuju sekreciju dovoljne koliine oksitocina da se
pospei porodjaj. Koliina oksitocina u sirkulaciji je normalna
pre porodjaja, ali je povean broj oksitocinskih receptora, te
se smatra da zbog toga oksitocin injicira kontrakcije uterusa i
uspostavlja se pozitivna povratna sprega. Oksitocin ispoljava
efekat i na ne gravidni uterus olakava transport sperme do
tuba uterina gde se odigrava proces fertilizacije. Stoga, ne
samo motilitet spermatozoida, nego i odredjene kontrakcije
uterusa su, kod nekih vrsta, vane zaoplodnju. Pokazano
je da genitalni koitus stimulie eskreciju oksitocina, ali nije
precizno pokazano da to dovodi do specifinih kontrakcija
uterusa kojima bi se transportovala sperma. Kod mujaka
je u vreme ejakulacije povean nivo cirkuliueg oksitocina i
smatra se da to stimulie kontrakcije glatke muskulature vas
deferensa prouzrokujui pokretanje prema uretri. Sekrecija
oksitocina je poveana u stresu, a alkohol je smanjuje, kao
i u sluaju vazopresina.
Slika 10.8.Uloga oksitocina u fiziologiji partuma
1
Slika 10.9. Oksitocinom regulisan proces laktacije
Slika 10.8.Uloga oksitocina u fiziologiji partuma
10
Pinealna lezda je neuroendokrini organ koji utie na funkciju
vie neuroendokrinih struktura i neendokrinih sistema.
Ona je upletena u modulaciju homeostaznih procesa, ija
se aktivnost menja u zavisnosti od razliitih ambijentalnih
uticaja. Bitna karakteristika fiziologije pinealne lezde je
ritminost svih aspekata njene funkcije sinhrono sa dnevno-
nonim ritmom.
Funkcionalna organizacija pinealne lezde
Pinealna lezda je struktura epitalamusa eferentno povezana
sa noradrenerginim neuronima gornje vratne ganglije i
peptiderginim neuronima paraventrikularnog nukleusa.
Kod ivotinja koje ive
u mraku npr. krtice
i slepo kue kao i
kod ivotinja koje su
aktivne nou(npr.
ljiljci, Nyctalus
Noctala) ova lezda je
dobro razvijena. Kod
sisara, ona relativno
mala i nalazi na
krovu III modane
komore ispod
posteriornog kraja
corpus callosum-a i
povezana je drkom za
posteriornu komisuru
i komisuru habenulu. U drci postoje nervna vlakna koja ne
grade morfoloke sinapse sa elijama. Parenhim je izgradjen
Pinealna lezda
11
od dva tipa elija: pinealocita, koje imaju sekretornu
funkciju, i glijalnih celija. Kao i druge endokrine lezde
snabdevena je fenestriranim kapilarima.
Kod mladih ivotinja i dece
pinealna lezda je bolje
razvijena, a kasnije usled
starenja organizma, dolazi
do smanjenja kako ak-
tivnosti tako i veliine kao
i njene kalcifikacije usled
nakupljanja kalcijumovih
soli (karbonata i fosfata),
tzv pinelnog peska.
Biosinteza i sekrecija
hormona
Hormoni pinealne lezde
su derivati indola, sa mela-
toninom kao najpotentni-
jim predstavnikom. Smatra
se da pinealociti sekretuju
jo jednu grupu hormona,
tzv. pinealne polipeptide, o
ijoj strukturi i funkciji se
ne zna puno. Iako je pri-
marno mesto sinteze mel-
atonina pinealna lezda
on se sintetie i u drugim
tkivima npr. retini, Hard-
Slika 11.1. Poloaj pinealne lezde

Slika 11.2. Sintezamelatonina.
HIOMT- 5hidroksiindol-orto-metiltransferza
11
erovoj zlezdi, gastrointestinalnom traktu. Melatonin je de-
rivat serotonina koji nastaje delovanjem N-acetiltransferaze
i hidroksiindol O-metiltransferaze. Aktivnost ovih kljunih
enzima za sintezu melatonina podlee cirkadijalnom ritmu
tj. stimulisana je u nonoj fazi ciklusa.
U uslovima mraka zapaena je i poveana produkcija
pinealnih polipeptida. Ovo je naroito izraeno kod ivotinja
koje su aktivne tokom noi ili ive u uslovima konstantnog
mraka.
Pinealna lezda sekretuje svoje hormone u cirkulaciju i
cerebro-spinalni fluid. Melatonin je liposolubilan hormon,
to omoguava njegovo nesmatano kretanje kroz fosfoipidni
dvosloj membrane, kao i prolazak kroz krvno modanu
barijeru. Zbog toga njegovo delovanje nije ogranieno samo
na periferiju, ve se moe proiriti i na strukture CNS.
Transport i metabolizam hormona
Melatonin iz opte cirkulacije se metabolie u jetri, 6-
hidroksilacijom i konjugacijom, tako da se u urinu nalazi
kao 6-hidroksi konjugat i 6-sulfatoksimelatonin. Nain
na koji se melatonin metabolie u mozgu je jo uvek nije
potpuno poznat i verovatno ukljuuje cepanje indolskog
prstena.
Mehanizam delovanja
Do sada su poznata dva tipa receptora za melatonin, ML1 i
ML2. ML1 je receptor visokog afiniteta za melatonin, povezan
je sa heterotrimerom G proteina, a njegova aktivacija dovodi
do inhibicije adenilat ciklaze. Klonirana su dva tipa ovog
receptora ML1a i ML1b. Za ML2 karakteristino da je to
receptor niskog afiniteta za melatonin ali visokim za 6-
hydroksimelatonin, koji je metabolit melatonina, te se
pretpostavlja da je on takodje aktivan hormon. Aktivacija
ML2 stimulie hidrolizu inozitol trifosfata.
Fizioloki efekti hormona
Hormoni pinealne lezde su ukljueni u odravanje hormonske
homeostaze i predstavljaju posrednike fotoperiodizma
na odravanje cirkadijalnog i sezonskog ritma mnogih
organskih sistema kao to su npr. regulacija cirkadijalnog
ritama telesne temperature, cirkadijalnog ritma sekrecije
hormona, sna i dr. Melatoninski receptori su pronadjeni
u razliitim tkivima u prvom redu u CNS (hipotalamino-
hipofizna osovina, suprahijazmatini nukleus, cerebelum,
hipokampus, cerebralni korteks), kao i reproduktivnom
sistemu (testisi, vas deferens, akcesorni seksualni organi,
prostata, jajnici, uterus, mlene lezde) te oni predstavljaju
ciljna tkiva za delovanje melatonina.
Hormoni pinealne lezde imaju antigonadotropni efekat
i time su ukljueni u regulaciju nastanka puberteta kod
ljudi i sezonskog razmnoavanja kod ivotinja. Smatra se
da vre funkciju endokrine sinhronizacije izmedju sezonske
varijacije ekolokih faktora i gonadne osovine. Kod amfiba,
ovaj hormon regulee intenzitet obojenosti koe delujui na
melanofore.
Regulacija sekrecije
Generalno, produkcija hormona pinealocita je stimulisana
mrakom, a inhibisana svetlom. Fotoreceptorni impuls
se protee multisinaptikom putanjom od retine oka
retinohipotalamini put suprahijazmatini nukleus
hipotalamusa neuroni interomediolateralne kolumne
grudnog segmenta kimene modine gornji vratni
ganglion pinealna lezda. Postganglijska noradrenergina
vlakna se zavravaju u neposrednoj blizini pinealocita,
ne obrazujui direktan morfoloki sinaptiki kontakt.
Dakle, biosintetika i sekretorna aktivnost pinealocita je
primarno kontrolisana noradrenalinom koji se oslobadja iz
simpatikih nerava i vee se za - i verovatno adrenergike
receptore na membrani pinealocita (videti u okviru poglavlja
09: Mehanizam delovanja hormona). Aktivacija receptora
pokree kaskadu intracelularnih dogadjaja koji kulminiraju
sintezom i sekrecijom melatonina i polipeptida. Pored
toga, pinealociti se nalaze izvan krvno-modane barijere,
tako da su izloeni uticaju kateholamina koji se nalaze u
perifernoj cirkulaciji. Stres i svako drugo stanje koje dovodi
do poveanja nivoa kateholamina u cirkulaciji utie na
aktivnost ove lezde. Shodno ovome, ona pripada organima
koji moduliu i koordiniu odgovor organizma na stres
i uestvuju u procesima adaptacije na izmenjene uslove
sredine.
Slika 11.3.Dvadesetetvoroasovni ritam sekrecije melatonina kod oveka
12
Veoma je dobro poznato da je za opstanak bilo koje
vrste neophodno harmonino razvijanje, sazrevanje i
funkcionisanje reproduktivnog sistema. Ovaj splet integracije
kompleksnih fiziolokih procesa je kontrolisan od strane
integrisane aktivnosti endokrinog i nervnog sistema,
te je teorija neuroendokrine regulacije reproduktivne
funkcije primenljiva kod oba pola. Centralnu ulogu u ovom
kompleksnom regulatornom procesu ima hipotalamus koji
preko svojih aktivnih principa/hemijskih medijatora upravlja
adenohipofizom i kontrolie sekreciju gonadotropnih hormona
adenohipofize (FSH i LH) ali i PRL kome se mogu pripisati
neke gonadotropne funkcije. Hipotalamo-hipofizno-gonadna

Slika 12.1. Osnovni elementi reproduktivnog sistema sisara
osovina reaguje na promene u spoljanjoj i unutranjoj
sredini organizma, pri emu hipotalamus predstavlja glavni
centar prijema informacija, i centar odailjanja poruka koje
modifikuju aktivnost adenohipofize, a time i gonada. Kod
mujaka, hipotalamus ispoljava tonian obrazac ponaanja
(odailjanja akcionih potencijala i sekrecije aktivnih principa),
te je stoga i sekrecija gonadotropnih hormona adenohipofize,
te polnih hormona testisa, pa i ceo reproduktivni ciklus
mujaka tonine prirode. Na suprot tome, hipotalamus kod
enke ima ciklini obrazac sekrecije hemijskih principa, te
je stoga i sekrecija godadotropnih horomona adenohipofize
cikline prirode, to rezultira ciklinim obrazcom sekrecije
ovarijalnih hormona, a posledica toga su i cilinbe promene
uterusa i vagine, tj. reproduktivna fiziologija enki se
odlikuje ciklinim promenama.
Diferencijacija polova
Opte je poznato da je kod ljudi i mnogih ivotinjskih vrsta
pol determinisan genetski i to XX ili XY parom polnim
hromozomima, pod ijom kontrolom se odvija i diferencijacija
primitivnih gonada u testise ili ovarijume tokom embrionalnog
razvoja. Pored toga, neophodno je aktivno uee i samog
embriona, te dalji razvoj genitalnih organa i sve promene
koje su sa tim u vezi, zavise od prisustva gonada i njihove
endokrine aktivnosti.
Do este nedelje embrionalnog razvoja struktura gonada je
ista kod oba pola (bipolarna gonada), dok do sedme nedelje
embrion ima zajednike muke i enske primordijalne
Endokrena Fiziologija
Reproduktivnog Sistema
12
1
Slika 12.2. Morfologija i gradja testisa
genitalne kanale. Kod enskog fetusa, sistem Mlerovih
kanala se razvija u uterine tube i uterus, dok se kod mukog
fetusa sistem Wolff-ovih kanala razvija u epididimis i vas
deferens. Nakon osme nedelje, kod mukog fetusa nestaje
urogenitalna pukotina i formiraju se muke genitalije, dok
kod enskog fetusa ona ostaje otvorena i formiraju se enske
genitalije.
U prisustvu funkcionalnih testisa u embrionu, razvijaju
se muke unutranje i spoljanje genitalije. Sertolijeve
elije sekretuju Mlerov regresioni faktor (MRF; poznat i
kao Mlerova inhibitorna supstanca MIS), odgovoran za
regresiju Mlerovih kanala, a nakon ranog embrionalnog
ivota uestvuje u sazrevanju germinativnih elija i kontroli
sputanja testisa. Koncentracija MRF u plazmi je poviena
do druge godine ivota, nakon ega opada i posle puberteta
se zadrava na veoma niskom nivou. Interesantno je
napomenuti da je MRF prisutan i kod enskog pola nakon
roenja, a produkuju ga granuloza elije malih folikula
ovarijuma. Meutim, njegovi nivoi u plazmi su veoma niski
do puberteta, nakon ega se poveavaju i dostiu nivo koji se
detektuje kod odraslih mukaraca. Verovatno i kod enskog
pola MRF uestvuje u sazrevanju germinativnih elija.
Leydig-ove elije fetalnih testisa sekretuju testosteron,
to omoguuje diferenciranje struktura koje se razvijaju
iz sistema Wolff-ovih kanala. Metabolit testosterona,
dihidrotestosteron, odgovoran je za razvoj spoljanjih mukih
genitalija i mukih sekundarnih polnih karakteristika.
Efekat androgena na fetus ne ograniava se samo na razvoj
genitalija. Podjednako vana je i njihova uloga u razvoju
mozga koji takoe podlee seksualnoj diferencijaciji. Osnovni
tip sekrecije hipotalaminog GnRH je tzv. enski obrazac
sekrecije, odnosno ciklini. Meutim, kod mukog pola,
luenje testosterona je signal za razvoj mukog obrazca
sekrecije GnRH tj. mukog mozga i maskulinizaciju
hipotalamusa, to podrazumeva pojavu toninog obrasca
sekrecije GnRH. Ovo se ostvaruje dejstvom estrogena, koji
nastaju u mozgu kao rezultat konverzije testosterona (dospelog
cirkulacijom iz primordijalnih testisa fetusa) pod uticajem
enzima aromataze (aromatizuje alifatini prsten androgena
u aromatini prsten estrogena). Vano je nagalasiti da je
endokrina funkcija promordijalnih gonada fetusa genetski
determinisanog sa XY parom polnih hromozoma neophodna
za razvoj toninog obrazca sekrecije hipotalamusa, odnosno
za normalan rast, razvoj i funkcionisanje mujaka.
12.1. MUKI REPRODUKTIVNI SISTEM
12.1.1. MORFOLOGIJA I GRADJA TESTISA
Testisi su izgraeni od seminifernih tubula, izvijenih
kanalia du ijih zidova se nalaze germinativne elije u
razliitim fazama razvia. Seminiferne tubule se ulivaju u
epididimis, od koga polazi vas deferens, a zatim ejakulatorni
kanal koji se u telu prostate uliva u ureter.
Zidovi seminifernih tubula su ogranieni primitivnim
germinativnim elijama i Sertolijevim elijama. Sertolijeve
elije su krupne, i proteu se od bazalne lamine tubula
do lumena kanalia. Susedne Sertolijeve elije su u blizini
bazalne lamine u tesnoj vezi i formiraju krvno-testikularnu
barijeru koja spreava prolazak velikih molekula iz
intersticijskog tkiva i dela u blizini bazalne lamine u lumen
tubula.
Krvno - testikularna barijera omoguuje odravanje sastava
tenosti u lumenu seminifernih tubula, koji se u velikoj
meri razlikuje od sastava plazme (sadri veoma malo
proteina i glukoze, a bogata je androgenima, estrogenima,
kalijumom, inozitolom, glutaminskom i asparaginskom
kiselinom). Barijera titi germinativne elije od tetnih
agenasa poreklom iz krvi, spreava formiranje antigenskih
produkata deobe i sazrevanja germinativnih elija i njihovo
dospevanje u cirkulaciju, doprinosi uspostavljanju osmotskog
gradijenta koji olakava kretanje tenosti u lumenu tubula.
Meutim, steroidi s lakoom prolaze kroz ovu barijeru, kao
i zrele germinativne elije. Izmeu seminifernih tubula
nalazi se intersticijsko tkivo, a u njemu specijalne elije
sa endokrinom funkcijom Leydig-ove elije, u kojima se
sintetie testosteron.
12.1.2. EGZOKRINA FUNKCIJA
TESTISA - SPERMATOGENEZA
Egzokrina funkcija testisa manifestuje se kroz proces
formiranja polnih elija, spermatozoida. Ovaj proces naziva
se spermatogeneza, i odvija se u zidu seminifernih tubula,
a formirani spermatozoidi oslobaaju se u njihov lumen.
Spermatozoidi nastaju od spermatogonije, primitivne

1
germinativne elije, od koje mitotikom deobom nastaju
jedna nova spermatogonija i jedna primarna spermatocita.
Iz primarne spermatocite nastae dve sekundarne
spermatocite, a iz njih mejotikom deobom nastaju
etiri spermatide, sa haploidnim brojem hromozoma.
Sazrevanjem spermatida nastaju spermatozoidi koji se u
formi ejakulata kroz sistem kanalia izbacuju u spoljanju
sredinu. Svaki klon germinativnih elija, koji potie od
jedne spermatogonije, diferencira se sinhrono zahvaljujui
postojanju citoplazmatskih mostova koji erke-elije dre
vezane zajedno. Pre puberteta, formira se ogroman broj
spermatogonija, a u pubertetu poinje njihova diferencijacija
do formiranja spermatozoida. Spermatogeneza je proces koji
se u zidu seminifernih tubula odvija konstantno. Kod ljudi,
formiranje zrelih spermatozoida iz primitivne germinativne
elije u proseku traje 74 dana.
Zreo spermatozoid sastoji se od glave (sadri hromozomski
materijal DNK), akrozoma (pokriva glavu; sadri enzime
koji olakavaju penetraciju spermatozoida u jajnu eliju i
druge dogaaje u procesu fertilizacije) i repa (proksimalni
deo je bogat mitohondrijama; omoguuje pokretljivost
spermatozoida). Meutim, spermatozoidi koji naputaju
testise nisu u potpunosti mobilni, i tek za vreme prolaska
kroz epididimis nastavljaju sazrevanje i stiu motilitet.
Sposobnost spermatozoida da oplode jajnu eliju pospeuje
se tokom njihovog boravka u enskom reproduktivnom
traktu. Ovaj proces naziva se kapacitacija, i podrazumeva
poveanje motiliteta spermatozoida i olakavanje njihove
pripreme za akrozomsku reakciju. Spermatozoidi oveka
kreu se kroz enski genitalni trakt brzinom od oko 3 mm/
min, i do tube uterine stiu 30-60 min nakon kopulacije.
Vanu ulogu u procesu spermatogeneze imaju Sertolijeve
elije, koje okruuju germinativne elije u razvoju. Zapravo,
spermatide sazrevaju u spermatozoe u dubokim ovojima
citoplazme Sertolijevih elija, i zrele spermatozoe oslobaaju
se iz Sertolijevih elija i postaju slobodne u lumenu tubula.
Sertolijeve elije vre i fagocitozu oteenih germinativnih
elija. Sekretuju androgen-vezujui protein (ABP), inhibin
i MRF. ABP ima ulogu u odravanju visoke koncentracije
testosterona neophodnog za proces spermatogeneze a
inhibin inhibira sekreciju FSH. Sertolijeve elije ne sintetiu
androgene, ali sadre enzim aromatazu (CYP19), koji
konvertuje androgene u estrogene, pa mogu da produkuju
estrogene. FSH i androgeni odravaju gametogeninu
funkciju testisa. Sazrevanje spermatida u spermatozoide
zavisi od prisustva androgena, ali i od FSH koji deluje na
Sertolijeve elije i olakava odvijanje poslednjih stadijuma u
sazrevanju spermatida, a i pospeuje produkciju ABP.
Normalno odvijanje spermatogeneze zahteva temperaturu
neto niu od temperature u unutranjosti tela. Upravo zbog
toga, testisi su sputeni u skrotume, gde se temperatura,
zahvaljujui vazduhu koji cirkulie izmeu skrotuma
i toplotnoj razmeni izmeu spermatinih arterija i vena,
odrava na optimalnih 32C.
Erekcija
Erekcija je inicirana dilatacijom arteriola penisa. Punjenjem
erektilnog tkiva penisa krvlju, vene se komprimuju
blokirajui izbacivanje i daju turgor organu. Integrativni
centri nalaze se u lumbalnim delovima kimene modine
i aktiviraju se impulsima koji potiu iz samih genitalija
i silaznih puteva koji posreduju erekciju kao odgovor na
erotske psihike stimuluse. Eferentna parasimpatika
vlakna oslobaaju acetilholin i VIP kao kotransmitere, to
rezultira vazodilatacijom.
Znaajnu ulogu u erekciji igra NO, koji se sintetie
aktivnou NO sintaze. NO aktivira guanilat ciklazu, to
rezultira poveanom produkcijom cGMP-a, koji je potentan
vazodilatator, a koji se razgrauje dejstvom fosfodiesteraza
(PDE). Imajui u vidu poznavanje mehanizma delovanja
ovog puta, sintetisana je supstanca poznata pod nazivom
Viagra (Sildenafil), koja se koristi za poboljanje potencije,
a koja deluje tako to inhibira razgradnju cGMP-a
fosfodiesterazama, pa je samim tim njegov vazodilatatorni
efekat produen.
Ejakulacija
Ejakulacija je dvostepeni spinalni refleks koji ukljuuje
emisiju, kretanje semene tenosti u uretru i ejakulaciju, tj.
propulziju sperme iz uretre u spoljanju sredinu u vreme
orgazma. Tenost koja se ejakulira u vreme orgazma (ejakulat)
sadri spermatozoide, sekret semenih vezikula (preteno
predstavljen prostaglandinima), prostate (sadri PSA
prostate-specific antigen), Kuperovih i uretralnih lezda.
U 1 ml ejakulata u proseku je sadrano oko sto miliona
spermatozoida, a prosean volumen ejakulata je oko 2.5-
3.5 ml. 50% ljudi sa sadrajem spermatozoida u ejakulatu
od 20-40 miliona/ml, i svi sa manje od 20 miliona/ml su
sterilni. Brojni su faktori koji negativno utiu na kvalitet
sperme (mali broj spermatozoida, defektni spermatozoidi,
odsustvo spermatozoida u ejakulatu azoospermija,
poremeaji u sastavu semene tenosti), a neki od njih su:
alkohol, droge, nikotin, neki lekovi, pesticidi, iva, i mnoge
druge toksine supstance. Broj spermatozoida najvei je oko
dvadesete godine ivota, nakon ega konstantno opada.
Vazektomija
Vazektomija je obostrano podvezivanje ili presecanje kanala
vas deferens, i primenjuje se kao pouzdana kontraceptivna
1
metoda. Meutim, pokazala se kao nepogodna u sluaju
ponovnog uspostavljanja prohodnosti kanala i vraanja
plodnosti. Polovina vazektomisanih mukaraca razvija
antitela na spermatozoide, to moe uticati na smanjen
fertilitet posle uspostavljanja prohodnosti kanala.
12.1.3. ENDOKRINA FUNKCIJA
TESTISA: BIOSINTEZA ANDROGENA -
TESTIKULARNA STEROIDOGENEZA
Endokrina funkcija testisa se ostvaruje biosintezom
i sekrecijom mukih seksualnih/polnih hormona -
androgena. Androgeni su muki polni hormoni (najpotentniji
prirodni su testosteron-T i dihidrotestosteron-DHT) i imaju
esencijalnu ulogu u rastu, razvoju i odravanju reprodu-
ktivnog tkiva testisa, prostate, epididimisa, seminalnih
vezikula i penisa, a takodje i kao stimulatori rasta. Primarno
mesto u biosintezi androgena, odnosno testosterona
pripada Leydig-ovim elijama intersticijalnog tkiva testisa.
Odredjena koliina manje potentnih androgena (androsteron
i dehidroepiandrosteron sulfat-DHEA sulfat) sintetie se
u nadbubrenoj lezdi, ali je njihova ukupna androgena
aktivnost mnogo manja od aktivnosti testosterona.
Cirkulacijom, ovi adrenalni androgeni dospevaju u testis,
gde se pod uticajem jedne sulfataze pretvaraju u DHEA, pa se
time poveava koliina prekursora testosterona. Odredjene
koliine androgena produkuju i ovarijumi (uglavnom kao
prekursore estrogena), kao i placentalno i fetalno tkivo. U
elijama modanog tkiva se takodje produkuju male koliine
androgena, ali je njihova uloga, kao i uloga njihovih metabolita
(DHT i estradiola), vezana za procese regulacije seksualne
diferencijacije, kao i seksualnog ponaanja. Sertoli-jeve elije
sadre skoro sve enzime potrebne za biosintezu androgena
ali je njihova koliina u Leydig-ovim elijama mnogo vea, te
se u njima odvija proces steroidogeneze. Prekursor biosinteze
svih steroida, pa i testosterona je holesterol. ]elijama je na
raspolaganju holesterol koji potie iz tri razliita izvora.
Jedan su lipoproteini plazme (kod oveka lipo-proteini male
gustine - LDL, a kod pacova lipoproteini velike gustine -
HDL), drugi su lipi-dne kapi gde je holesterol pohranjen u
obliku holesterol estara i on se aktivira esterazom, a trei
i najvei izvor holesterola je njegova biosinteza de novo.
Placentalno tkivo nema sposobnost sinteze hole-sterola (zbog
ne postojanja enzimske garniture za sintezu holesterola de
novo), nego koristi holesterol koji je sintetisan u majinom
organizmu.
Holesterol se transportuje do mitohondrija, gde se odigrava
kljuna reakcija u procesu steroidogeneze tj. reakcija koja
limitira proces steroidogeneze, a to je otcepljenje bonog lanca
holesterola (C27 steroid), fragmenta od 6 ugljenikovih atoma

Slika 12.3. Biosinteza androgena u testisima
(izokaproaldehid). Ova reakcija je katalizovana enzimom
iz familije citohroma P450 a to je P450scc (cytochrome
P450 cholesterol side chain cleavage - to cepa boni lanac
holesterola), jedan enzim sa dve aktivnosti: hidroksilaznom
i liaznom. Produkt ove reakcije pregnenolon, transportuje se
1
u citoplazmu, do glatkog endoplazmatskog retikuluma, gde
se vri njegova konverzija u progesteron i gde se nastavlja
steroidogeneza, uz uee itave palete enzima. Bioloka
konverzija pregnenolona u proge-steron katalizovana je
3hidroksisteroid dehidrogenazom 5-4 izomerazom
(3HSD).
Progesteron je pored androgena, ishodini hormon za
biosintezu hormona kore nadbubrene lezde (mineralo- i
gliko- kortikoida), kao i hormona ovarijuma (estrogena). Dalji
metabolizam C21 prekurso-ra (pregnenolona i progeste-rona)
u C19-steroide (androgene) se takodje odvija na membrani
glatkog endoplazmatskog retikulu-ma. Ova konverzija
uklju-uje dve reakcije: hidroksi-laciju na C17, a potom i
otcepljivanje bonog lanca (izmedju C20 i C21). Obe reakcije
su katalizovane jednim enzimom sa dve katalitike aktivnosti
- 17-hidroksilaza/C17-20 liaza tj. P450 c17. Tok steroido-
geneze moe biti ostvaren tzv. 5 putem (5-en-3-hidroksi-
put) ili 4 putem (4-en-3-okso- put). Predo-minantnost nekog
od ova dva puta razlikuje se od vrste do vrste. 4 put je prvi
put otkriven i dominantan u testisima pacova. U testisima
mia je ovaj put dominantan do puberteta, a kod adulta se
ukljuuje i funkcionie i 5 put.Steroidogeneza po tzv. 4
putu ukljuuje hidroksilaciju progesterona na C17 pri emu
nastaje 17-hidroksiprogesteron, a zatim se otcepljuju dva C
atoma (C20 i C21) i nastaje prvi androgen androstendion.
Obe navedene reakcije, kao to je ukazano, katalie jedan
enzim P450c17. Pored Leydig-ovih elija testisa, ova reakcija
se odvija i u kori nadbubrega i u ovarijumu. Dalju redukciju
C17-keto grupe androstendiona i nastajanje testosterona
katalizuje 17-hidroksisteroid dehidrogenaza (17HSD). 5
put je dominantan u humanim testisima, testisima viih
primata, testisima psa, kao i u testisima zeca. Katalitikim
delovanjem P450c17 dolazi do hidroksilacije pregnenolona u
17-hidroksipregnenolon a potom do otcepljivanja bonog niza
od dva C atoma i nastaje dehidroepiandrosteron (DHEA).
Dehidrogenacija DHEA do androstendiola katalizovana
je 17HSD, a kao produkt dehidrogenazije i izomerizacije
androstendiola javlja se testosteron (reakciju katalie
3HSD).
Mehanizam delovanja androgena
Svoje efekte na ciljne elije androgeni (testosteron i DHT)
ispoljavaju vezujui se za specifine receptore ekspresovane
ili u eliji (genomski efekti regulacija transkripcije) ili
na membrani ciljne elije (ne genomski efekti aktivacija
sekundarnih glasnika i postraslacijska modifikacija
proteina). Vezivanje liganda za androgeni receptor u eliji
prouzrokuje konformacione promene receptorske molekule,
pri emu dolazi do disocijacije inhibitora aktivacije receptora,
tj. otputaju se molekule oligomernog kompleksa proteina
toplotnog oka (engl. heat shock protein 90 - HSP90). HSP90
blokiraju mesta na receptornoj molekuli koja su odgovorna
za vezivanje za DNK u jedru. Potom se kompleks ligand-
receptor translocira u jedro, vezuje za specifina mesta
na promotorskom regionu koja su odgovorna za vezivanje
kompleksa (engl. hormon responsive element HRE) i injicira
se regulacija transkripcije razliitih gena. Aktivacijom
intraelijskih receptora fizioloki efekat se ispolajva kasnije,
nego ukoliko se aktiviraju membranski receptori. Mehanizam
signalne transdukcije preko koga steroidi, pa i androgeni
ispoljvaju brze efekte nije precizno definisan ni razjanjem.
Smatra se da su ukljueni mehanizmi signalne transdukcije
posredovani cAMP, inozitol-fosfatima i jonima Ca++.
Fizioloki efekti androgena
Primarna uloga androgena je razvijanje i odravanje
sekundarnih polnih karakteristika mujaka. To ukljuuje
porast polnih organa, promena na spoljanjim genitalijama,
razvijanje unutranje genitalije (semene vezikule se uveavaju
i sekretuju fruktozu, kao glavnu nutritivnu supstanca za
spermatozoide, a razvijaju se i poinju ekreciju i prostata
i bulbouretralne lede). Pod uticajem androgena larinks
se poveava, glas postaje dublji, javlja se karakteristino
povlaenje temporalne linije (zalisci ili elavost), pojavljuje se
brada, i kosmatost karakteristina za muki pol. Muskulatura
postaje snanija, ramena ira, a efekti na mentalni sklop
jedinke vode ka poveanoj agresivnosti, elji za isticanjem
i poveanom interesovanju za osobe suprotnog pola. Pored
toga, androgeni ispljavaju anaboliki efekat tj. poveavaju
sintezu i smanjuju razgradnju proteina, poveavaju mitotiki
indeks miinih elija, to dovodi do poveanja broja elija
i do poveanja brzine rasta. Ovaj efekat se ostvaruje u
sinergizmu sa tiroksinom i ACTH. Sporedni efekat je
usporenu retenciju vode i elektrolita. Pored toga, izazivaju
spajanje epifiza dugih kostiju i tako zaustavljaju rast. U
sinergizmu sa tiroksinom poveavaju oksidativne procese u
elijei (katabolizam masti) to ubrzava bazalni metabolizam,
poveava potronju kiseonika, to bi moglo voditi u stanje
hipoksije, ali se preko eritropoetina aktivira eritropoeza i
poveava se broj eritrocita (mukarci imaju vie eritrocita od
ena). Pored toga, fetalni testosteron, zajedno sa hCG majke
izaziva sputanje testisa u skrotum gde je temperatura (oko
32 oC) nia nego abodomenu, pa se na taj nain spreava
degeneracija elija seminifernih tubula pod uticajem vilje
temperature. DHT primarno utie na formiranje spoljnih
genitalija i prostate kod fetusa, uveanje prostate, formiranje
facijalnih dlaka, temporalnu regresiju linije kose i pojavu
akni u vreme puberteta, dok je testosteron odgovoran
1
za formiranje mukih unutranjih genitalija kod fetusa,
pubertetsko uveanje penisa i skrotuma, poveanje miine
mase (miine elije nemaju sposobnost transformacije
testosterona u DHT), pojavu mukog seksualnog nagona. S
ovim u vezi, kongenitalna deficijencija 5-reduktaze dovodi
do formiranja individua sa mukim unutranjim genitalijama
(imaju testise), ali sa enskim spoljnim genitalijama. Ove
individue obino rastu kao devojice, ali u pubertetu dolazi
do poveavanja klitorisa i razvijaju se konture mukog tela i
libida, tj. postaju deaci. . Egzogeno uneti androgeni takodje
izazivaju signifikantne anabolike efekte, to se esto koristi
za potrebe poveanja telesne i miine mase. Meutim, ne
treba zaboraviti da i sintetiki steroidi pored anabolikih
efekata imaju i androgeno dejstvo. Tako, primena egzogenih
steroida moe, pored nekih pozitivnih efekata, dovesti do
smanjenja koncentracije endogenog testosterona, inhibicije
sekrecije gonadotropnih hormona, smanjenja veliine testisa,
ginekomastije, slabljenja kvaliteta sperme, elavosti i dr.
Pored navedenog, vano je napomenuti da se testosteron
ukljuuje u regulaciju spostvene produkcije preko negativnih
povratnih sprega na hipotalamus i hipofizu.
Kontrola testikularne funkcije
Funkcija testisa je primarno regulisana hipotalamo-
hipofizno-testikularnom osovinom, pri emu krajnji
produkti endokrine aktivnosti testisa preko dugakih
negativnih povratnih sprega na nivou hipotalamusa i
adenohipofize reguliu aktivnost ove osovine a time i
sopstvenu produkciju i funkciju testisa. Funkcionisanje
osovine se ostvaruje preko sekrecije hipotalamusnog
hormona GnRH, koji stimulie sintezu i sekreciju FSH i
LH iz adenohipofize, a ovi hormoni ostvaruju svoje efekte
na nivou testisa. Tonini obrazac pulsatilne elektrine
aktivnosti hipotoalaminih neurona diktira sekreciju GnRH,
a potom i sekreciju gonadotropnih hormona hipofize, to ini
funkcionalno jedinstvo u odravanju relativno konstantnog
prosenog nivoa testosterona, odnosno odvijanja procesa
spermatogeneze. Poto se, pod uticajem GnRH oslobodi
u cirkulaciju, LH se vezuje za specifine receptore (G-
protein zavisne) na membrani Leydig-ovih elija, preko
AC se poveava koncentracija intraelijskog cAMP i
aktivira PKA. Navedene reakcije rezultiraju aktiviranjem
holesterola tj. iniciranjem steroidogeneze preko otcepljivanja
bonog lanca izokaproaldehida od holesterola. Pokazano
je da administracije gonadotropina naglo poveava nivo
intracelularnog Ca++ i poveava aktivnost PKC te je mogue
uplitanje i ova dva mehanizma transdukcije u proces
regulacije steroidogeneze. Kao odgovor na LH, jedan deo
testosterona koji se sekretuje iz Leydig-ovih elija dospeva do
epitela seminifernih tubula i Sertolijevim elijama obezbeuje
tano odredjen, tzv. potreban i dovoljan nivo androgena
koji je neophodan za normalno odvijanje spermatogeneze.
Paraleno, testosterona dospeva i u sistemsku cirkulaciju,
i na tah naih stie do svih elija u organizmu. Poveana
sekrecija testosterona u cirkulaciji negativnom povratnom
spregom na nivou hipotalamusa i adenohipofize inhibira
dalje luenje GnRH, odnosno LH (i hipotalamine i hipofizne
elije poseduju receptore za androgene i estrogene), a samim
tim i svoju sopstvenu produkciju. Iako redukuje nivo LH,
jedino veoma visoke koncentracije testosterona imaju efekta
na nivo FSH u plazmi.
Pored LH i FSH, preko svojih receptora na Sertoli-jevim
elijama ima uticaja na funkcije testisa. FSH omoguuje
iniciranje spermatogeneze, stimulie produkciju ABP,
to, zajedno sa potrebnim i dovoljnim koncentracijama

Slika 12.4. Hipotalamo-hipofizno testikularna osovina
GnRH iz hipotalamusa stimulie sekreciju LH i FSH iz adenohipofize. LH i
FSH u testisima stimuliu spermatogenezu, sekreciju testosterona i inhibina.
Testosteron negativnom povratnom spregom deluje na hipotalamus i
adenohipofizu, i tako redukuje sekreciju LH i FSH, dok inhibin specifino
inhibie sekreciju FSH. Testosteron ima stimulatoran efekat na polne
organe, sekundarne sekundarne karakteristike i Sertolijeve elije
1
androgena, omoguuje odvijanje spermatogeneze. Pored
ovoga, Sertolijeve elije pod uticajem FSH sintetiu i sekretuju
veliki broj aktivnih principa koji autokrinom i/ili parakrinom
maniru mogu da moduliu funkciju testikularnih elija.
Jedan od njih je inhibin, fizioloki regulator sekrecije
FSH. Naime, postoje dve forme inhibina (A i B) izolovane
iz ekstrakta testisa i antrallnog fluida ovarijuma i obe ove
forme selektivno inhibiu sekreciju FSH delujui negativnom
povratnom spregom na adenohipofizu, pri emu ne remete
sekreciju LH. Inhibini su determinisani kombinacijom
polipeptidine subjedinice: glikoziliranom subjedinicom
(molekulske mase 18000) i jednom od neglikoziliranih
subjedinica,
A
i
B
, (iste molekulske teine, 14000). Sve
subjedinice nastaju od prekursorskih pre-pro-molekula
proteina. Gen za subjedinicu je tumor supresorski gen.
Molekula inhibina je heterodimer u kome su subjedinice
i A, gradei inhibin A, ili i A, gradei inhibin B,
povezane disulfidnim mostovima. Oba heterodimera (inhibin
A i inhibin B) inhibiu sekreciju FSH delujui direktno na
adenohipfizu, mada se postoje dokazi da je ipak inhibin B
zapravo FSH-regulatorni inhibin kod adultnih mukaraca
i ena. Pored Sertoli-kevih elija, i granuloza elije enki
sekretuju inhibin. Pored kombinacije herterodimera koje
determiniu molekulu inhibina, postoji i kombinacija
heterodimera AB i homodimera AA i BB koji se
nazivaju aktivini. Smatra se da je verovatnije da aktivini
stimuliu, nego inhibiu sekreciju FSH, ali njegova funkcija
u reproduktivnoj fiziologiji nije precizno definisana. I aktivni
i aktivini su pripadaju TGF (engl. transforming growth
factor) superfamiliji dimernih faktora rasta u koju spada i
ve pomenuta MIS. I inhibini i aktivnini cirkuliu u optoku
vezani za 2-makroglobin. Pored gonada inhibini i aktivini
su identifikovani u mozgu, kotanoj sri i drugim tkivima.
Smatra se da aktivini uestvuju u diferencijaciji mezoderma
tokom embrionalnog razvoja, kao i da utiu na razvoj elija
bele krvne loze u kotanoj sri. Klonirana su dva receptora
za aktivine i smtra se da funkcioniu po tipu serin kinaza.
U tkivima se aktivini vezuju za etiri glikoproteina iz familije
folistatina i time se inaktivie njihov bioloki efekat, ali
precizan mehanizam ovog vezivanja nije pokazan.
Nivoi LH, FSH i testosterona u plazmi menjaju se tokom
ivota. Regulacija sekrecije gonadotropina mehanizmom
negativne povratne sprege gonadnih steroida postoji i pre
roenja, i u tom periodu ovaj mehanizam reaguje i na veoma
niske koncentracije gonadnih steroida. U toki prvih est
meseci ivota izraene su oscilacije u nivou, a esto i povien
sadraj FSH, LH i testosterona. U prepubertetskom dobu
ceo sistem se smiruje i koncentracije ovih hormona su
niske, da bi u pubertetu dolo do buenja hipotalamo-
hipofizno-gonadne osovine. Ovo se manifestuje skokovitim
oslobaanjem LH u snu, to je posledica poveane sekrecije
GnRH tokom spavanja. Porast sekrecije LH stimulie testis
da lui androgene. Tokom adultnog doba, skokoviti tip
sekrecije javlja se i u budnom stanju, a koncentracija LH
vea je u odnosu na FSH. Sa starenjem dolazi do smanjenja
germinativne i endokrine funkcije gonada, pa dolazi do
smanjenja efekta negativne povratne sprege to rezultira
porastom koncentracije LH i FSH. Pored hipotalamo-
hipofizno-testikularne osovine, dugake povratne sprege,
funkcija Leydigovih elija je kontrolisana i razliitim
ednokrinim, parakrinim i/ili autokrinim regulacionim
mehanizmima. injenica da postoji medjusobna interakcija
izmedju razliitih sistema signalne transdukcije sugerie
da i aktivnost LH, kao i drugih stimulatora steroidogeneze
(hCG, cAMP) u pogledu regulacije steroidogeneze moe biti
modulisana razliitim endogenim i egzogenim faktorima a
preko alternativnih puteva endokrine, parakrine i autokrine
regulacije. Parakrini regulacioni mehanizmi ukljuuju
delovanje produkata susednih elija (Sertoli-jeve elije,
makrofagi, peritubularne mioidne elije, endotelijalne elije)
na regulaciju testikularne steroidogeneze u Leydig-ovim
elijama. U ovaj kompleksni regulacioni mehanizam
ukljuen je veliki broj lokalno produkovanih faktora:
estrogeni, inhibin i aktivin, faktori rasta, citokini, endotelini,
CRF, NO, endogeni opioidni peptidi i dr. Pokazano je da
sekretorni produkti Sertoli-jevih elija mogu modulisati
funkciju Leydig-ovih elija preko FSH-posredovanih
mehanizama. Produkti sekrecije intersticijalnih
makrofaga, interleukin-1 (IL-1) i tumorski faktor nekroze
1 (TNF) deluju inhibitorno na proces steroidogeneze.
Jedan od moguih parakrinih i/ili autokrinih faktora
koji se uplie u modulaciju steroidogeneze je i gas NO.
Endogeno produkovani steroidi Leydig-ovih elija mogu
da autokrinim regulacio-nim mehanizmima utiu na
regulaciju ekspresije i aktivnosti steroidogenih enzima.
Bez obzira ne veoma veliki broja studija o faktorima i
mehanizmima koji moduliu steroidogenezu, udeo brojnih
faktora u regulaciji ovog procesa jo uvek nije u potpunosti
objanjen.
12.2. ENSKI REPRODUKTIVNI SISTEM
Reproduktivni sistem enki, za razliku od mujaka,
karakterie izraena ritminost ciklinih promenakoje se
ponavljaju u odredjenom vremenskom intervalu, a rezultat
su ciklinog obrazca elektrine, a potom i sekretorne
aktivnosti GnRH neurona hipotalamusa, to usljava
ciklinu sekreciju gonadotropnih hormona hipofize,
1
zatim i hormona ovarijuma. Ove cikline promene koje se
mogu posmatrati kao periodine pripreme za fertilizaciju
i trudnou, a gonadotropni hormoni (FSH i LH) odravaju
aktivnost gonada i iniciraju ciklinu sintezu seksualnih
steroidnih hormona. Ove cikline promene u obrazcu
sekrecije hormona ovarijumima dalje diktiraju promene na
svim steroid zavisnim organima i oznaene su kao estrusni
ciklus kod svih sisara ili kao menstrualni ciklus kod primata
(najuoljivija spoljna manifestacija menstrualnog ciklusa je
periodino vaginalno krvarenje koje nastaje usled ljutenja
mukoze uterusa koje se naziva menstruacija).
12.2.1. CIKLUS OVARIJUMA I OOGENEZA
Kao i testisi mujaka, ovarijumi enki imaju dvojaku ulogu:
egzokrinu (stvaranje jajnih elija oogeneza) i endokrinu
(sinteza seksualnih hormona). Za razliku od spermatogeneze,
koja je inicirana u pubertetu i nastavlja se tokom adultnog
ivota, proces produkcije germinativnih elija enke javlja
se samo u toku embrionalnog razvia. Do dvadesete nedelje
embrionalnog razvoja oveka, u ovarijumima enke razvija
se oko 7 miliona primordijalnih folikula, u kojima se nalaze
oogonije primitivne elije od kojih nastaju jajne elije.
Meutim, tokom fetalnog razvoja veina primordijalnih
folikula degradira, tako da u momentu roenja postoji oko
2 miliona, ali i od toga je 50% atretinih.
Preostalih 1 milion zdravih primordijalnih folikula tj.
oogonije unutar njih zapoinju prvu mejotiku deobu,
nastaju primarne oocite, koje ostaju zarobljene u stadijumu
profaze sve do puberteta. Tokom detinjstva, ovarijumi su
inaktivni, a broj primordijalnih folikula se i dalje smanjuje,
tako da ih do poetka puberteta ima oko 300 000. Narednih
35-40 godina, oni e obezbeivati meseni ovulacioni
ciklus. U svakom ciklusu, samo jedna primarna oocita
sazreva u jajnu eliju. U zavisnosti od funkcionalnog stanja
ovarijuma, ciklus je podeljen u dve faze koje su odvojene
ovulacijom (izbacivanjem jajne elije). To su: preovulatorna
faza (folikularna, estradiolska karakterie se razvitkom
folikula) i postovulatorna faza (luteinska, progesteronska
u njoj se formira i postaje funkcionalno aktivno uto telo).
Duina ciklusa kod ena je varijabilna, ali u proseku traje
28 dana, pri emu do ovulacije dolazi 14. dana ciklusa.
Ciklus zapoinje razvitkom jednog broja primordijalnih
folikula. Pod regulatornim uticajem FSH primordijalni
folikuli maturiraju, dolazi do uveanja broja granuloza
elija i formira se stratum granulosum. Stroma oko folikula
obrazuje teku folikuli, koja se diferencira u teku internu
(sekretuje estrogene hormone u cirkulaciju)i teku eksternu.
Folikuli rastu, a u njihovoj unutranjosti se formira upljina
(antrum), ispunjena folikularnom tenou koja je bogata
estrogenim hormonima poreklom iz granuloza elija
(vezikularni folikul). U toku folikularne faze ovarijalnog
ciklusa, nivo estrogenih hormona u perifernoj cirkulaciji

Slika 12.5. Sazrevanje folikula i oocite.
1. Primordijalni folikul sastoji se od oocite okruene jednim slojem
granuloza elija. 2. Granuloza elije se uveavaju i primordijalni folikul se
razvija u primarni folikul. 3. Primarni folikul se uveava; granuloza elije
formiraju vei broj slojeva. 4. Formira se sekundarni folikul 5. Kada prostori
ispunjeni fluidom formiraju jedinstven antrum formira se Grafov folikul. Kada
potpuno sazri, Grafov folikul dostie svoju maksimalnu veliinu, unutar
njega se nalazi veliki antrum a oocita je lokalizovana u kumulativnoj masi.
6. Tokom ovulacije oocita se oslobaa iz folikula, zajedno sa granuloza
elijama korone radijate 7. Nakon ovulacije, granuloza elije se ubrzano
dele i formiraju corpus luteum. 8. Kada corpus luteum degradira, formira
se corpus albicans.
200
graduisano raste, paralelno sa sazrevanjem folikula. Folikuli
migriraju ka povrini ovarijuma i obino samo jedan (kod
ene) dalje maturira i sazreva do zrelog ili de Grafovog folikula,
koji migrira ka povrini ovarijuma i formira ispupenje. Za
neke sisarske vrste je karakteristino da vei broj folikula
maturira i stie do ovulacije pa je za takve vrste, u sluaju
oplodnje, karakteristian multipli poroaj. Ostali folikuli koji
su zapoeli razvoj bivaju zahvaeni regresijom tj. formiraju
se atretini folikuli.
Proces prskanja zrelog folikula na povrini jajnika i
izbacivanje jajne elije naziva se ovulacija. Ovulacija nastaje
usled oslobaanja velike koliine LH iz adenohipofize. Jajnu
eliju prihvata ostium tube jajovoda i ona se transportuje
do uterusa. Ukoliko ne doe do oplodnje, jajna elija se
preko vagine izbacuje u spoljanju sredinu. Folikul iz koga
je izbaena jajna elija se puni krvlju i formira se corpus
hemoragicum. Granuloza elije i elije teke poinju da
proliferiu, postaju bogate mastima, i formiraju corpus
luteum (uto telo). Lutealne elije zapoinju sintezu i sekreciju
progesterona i estrogenih hormona. Nivo progesterona
u cirkulaciji je najvei u lutealnoj fazi ciklusa. Ukoliko
nije dolo do oplodnje, uto telo degenerie oko 24. dana
ciklusa i formira se corpus albicans. Paralelno sa razvojem
folikula, razvija se i primarna oocita koja se nalazi u njemu.
Neposredno pred ovulaciju, zavrava se prva mejotika
deoba. Jedna erka-elija, tzv. primarno polarno telace,
ili odmah propada, ili ulazi u drugu mejotiku deobu i daje
dva polarna t elaca koja propadaju. Druga erka-elija je
sekundarna oocita. Ona ulazi u drugu mejotiku deobu, ali
se deoba zaustavlja u metafazi, i u potpunosti se zavrava
samo u sluaju da doe do oplodnje (elija koja se oslobaa
ovulacijom zapravo je sekundarna oocita u metafazi II). Tada,
nastaje jedno sekundarno polarno telo koje se odbacuje, a
oploena jajna elija nastavlja da se razvija u novu individuu.
Kod ena, od menarhe (prva menstruacija) do menopauze u
proseku oko 500 folikula maturira i sazreva do ovulacije.
Promene dinamike sekrecije ovarijalnih hormona u toku
ovarijalnog ciklusa diktiraju cikline promene na nivou
endometrijuma uterusa, epitela vagine, mlenoj lezdi i
drugim steroid-zavisnim organima.
12.2.2. ENDOKRINA FUNKCIJA OVARIJUMA:
BIOSINTEZA ESTRADIOLA
OVARIJALNA STEROIDOGENEZA
U ovarijumu se produkuju estrogeni hormoni, progesteron,
male koliine androgena i inhibin. enski seksualni hormoni
(estrogeni i progesteron) se, osim u ovarijumu, sintetiu i u
kori nadbubrega i placenti. Kao i svi ostali steroidni hormoni,
sintetiu se iz holesterola, i zajedniko im je ciklo-pentano-
perhidro-fena-ntrensko jezgro u osnova mole-kula. Hemijski
su veoma slini, ali imaju razliito fizioloko dejstvo, a
najpotentniji estrogeni hormon je estradiol.
Biosinteza estradiola u ovarijalnom folikulu zapoinje
zajednikim prekursorom za sve steroidne hormone -
holesterolom. U prvim fazama sinteze, biohemijske reakcije
su iste za sve steroidne hormone, bez obzira da li se sintetiu
u kori nadbubrene lezde, testisima ili ovarujumu.
Neposredni prekursori za estrogene su androgeni, pa je
ceo biosintetiki put do formiranja androgena potpuno
identian i za estrogene (videti poglavlje Endokrina funkcija
tetisa: biosinteza androgena testikularna androgeneza),
uz dodatak jo jedne, krajnje reakcije, a to je aromatizacija
alifatinog A prstena u aromatini.
Androgeni (androstendion i testosteron) preko bazalne
membrane dospevaju u granulozni sloj elija gde se obavlja
poslednja reakcija u sintezi estrogena.
elije teke interne poseduju brojne receptore za LH. Aktivacija
ovih receptora, preko cAMP aktivira steroidogenezu u istom
maniru kao i u Leydig-ovim elijama testisa, dovodi do
poveane konverzije holesterola u androstendion. Nastali
androstendion moe da se konvertuje u estradiol i da se
sekretuje u cirkulaciju. elije teke interne snabdevaju
granuloza elije androstendionom, a estradiol sintetisan u
ovim elijama se, bar kod primata, sekretuje u folikularnu
tenost. Na membrani granuloza elija nalazi se veliki broj
receptora zs FSH, a vezivanje FSH za receptore, preko cAMP,
izaziva stimulaciju aromatazne aktivnosti i stimulaciju
produkcije estradiola. Granuloza elije poseduju i receptore
za LH, koji takoe stimulie produkciju estradiola. Stromalno
tkivo ovarijuma takoe moe da produkuje androgene i
estrogene, ali u veoma malim koliinama.
Vezivanjem FSH za specifine receptore na membrani
granuloznih elija aktivira se AC, poveava se koncentracija
cAMP koji aktivira PKA koja fosforilacijom stimulie
Slika 12.6. Hemijska struktura estrogenih hormona estradiol (I), estron
(II), estriol (III)
201
aromataznu aktivnost. Ova poslednja reakcija podrazumeva
transformaciju A prstena androgena iz alicikline u aromatinu
strukturu i uklanjanje metil grupe C19, a hidroksilna grupa
na C3 atomu dobija fenolni karakter. Reakciju katalizuje
enzim aromataza (P450aro) i to je jedina poznata reakcija
u kimenjaka koju ovaj enzim katalizuje. P450arom
Aromataza - Citohrom P450 aromataza je kompleks
proteina na membrani glatkog endoplazmatskog retikuluma
tj. mikrozomalni enzim koji katalie transformaciju androgena
u estrogene. Transformacija podrazumeva aromatizaciju A
prstena 4-3-on steroida u fenolni prsten karakteristian
za estrogene i otcepljivanje atoma ugljenika sa poloaja C19
u vidu mravlje kiseline.. Ova sloena reakcija se odvija u tri
uzastopne oksidacije (tri hidroksilacijske faze) i zahteva
prisustvo 3 molekule NADPH i 3 O2. Prvobitno dolazi do dve
uzastopne hidroksilacije metil grupe u pozoaju C19, dok mesto
tree hidroksilacije nije jos uvek jasno definisano. Reakcija
zapoinje enolizacijom 3 keto grupe tako da na poloaju
C3 nastaje hidroksilna grupa a dvostruka veza se formira
izmedju C2 i C3 atoma. Aromataza sa redoks partnerom
NADPH-P450 reduktazom u dva hidroksilacijska koraka i
uz prisustvo kiseonika supstrat prevodi u 19 okso jedinjenje.
Trei korak je formiranje peroksi medjuproizvoda , takodje
na poloaju C19, i zajedno sa eliminacijom 1 vodonika daje
1-10 dvostruku vezu a ugljenik C19 biva eliminisan u vidu
mravlje kiseline. Aromatazna aktivnosti i/ili P450arom mRNK
detektovani su velikom broju steroidogenih ukljujujui i jetru,
bubrege, mozak, masno tkivo, pa ak i skeletnu muskulaturu.
U testisima je aromatazna aktivnost registrovana u Leydig-
ovim, Sertoli-jevim i germinativnim elijama. Uee pojedinih
elija u aromatizaciji androgena varira u zavisnosti od vrste
i polne zrelosti. Kod ljudi su Leydig-ove elije jedini izvor
estrogena u testisu, mada 80% cirkuliuih estrogena
nastaje perifernom aromatizacijom testosterona. Reakcija
aromatizacije androgena je posebno znaajna u modanom
tkivu, jer male koliine produkovanog estradiola u velikoj meri
utiu na odredjivanje i regulaciju seksualne diferencijacije
hipotalamusa tj. formiranje obrasca sekrecije hormona
hipotalamusa koji je karakteristian za muki pol.

Cirkulii estrogeni
Estrogeni se transportuju cirkulacijom vezani za proteine
plazme, a samo mali deo nalazi se slobodan. Oko 3%
estradiola u plazmi nije vezan za proteine plazme i to je
aktivna forma, dok se ostali deo nalazi vezan za albumine
(60%) i globuline (37%). U globulinskoj frakciji postoji
specifian transporter steroidnih hormona SHBG (sex
hormone binding globuline). Skoro sav cirkuliui estradiol
je ovarijalnog porekla, a njegov nivo varira u zavisnosti od
faze ciklusa.
Metabolizam estrogena
U jetri se estradiol, estron i estriol konvertuju u glukuronidne
i sulfatne konjugate. Ovi metaboliti se, zajedno sa ostalim
metabolikim produktima ekskretuju urinom. Jedan deo
metabolikih konjugata se sekretuje u u, pa potom
procesom reapsorpcije preko enterohepatine cirkulacije
dospeva u krvotok.
Mehanizam delovanja estrogena
Mehanizmi kojima estrogeni hormoni ispoljavaju svoje
bioloki efekat veoma su slini kao i androgena. Genomski
efekti tj. efekti koji se ostvaruju regulacijom transkripcije
gena posredovani su intraelijskim nuklearnim estrogenm
receptorima. Poznate su dve forme estrogenog receptora, i
, koji se razlikuju u aminokiselinskom sastavu i afinitetu za
estrogene. Tip ima vei afinitet za estradiol nego tip koji
je aktivan pri veim koncentracijama estradiola. Estrogeni
receptori tipa su detektovani su u uterusu, testisima,
hipofizi, bubrezima, epididimisu i kori nadbubrega, dok
suje tip detektovani u ovarijumu, prostati, pluima,
gastrointestinalnom traktu, hematopoetinim tkivima i
mozgu. Pretpostavlja se da je regulacija hipofizno-ovarijalne
osovinom posredovana tipom , dok na nivou ovarijuma
estrogeni deluju posrdstvom tipa . Na slian nain kao i
kod androgena, ulaskom estradiola u eliju i vezivanjem
za estrogeni receptor, dolazi do konformacionih promena
receptora i disocijacije HSP90 oligomernog kompleksa
(inhibitor aktivacije receptora). Zatim receptori dimerizuju
(u tkivima gde postoje oba tipa receptora formiraju se i
heterodimeri) , translociraju se u jedro gde se vezuju za
specifino mesto na DNK, ERE (engl. estrogen responsive
element - ERE) gde reguliu transkripciju pojedinih gena,
to e se potom ispoljiti kao fizioloki odgovor ciljne elije
i/ili tkiva. Pored genomskih efekata, estrogeni ispoljavaju i
tzv. brze, ne genomske efekte koji se ostvaruju vezivanjem za
membranske receptore, a preko AC i sitstema sekundarnih
glasnika koji ukljuuje cAMP, fosfatidil inozitole i Ca++.
i to preko signalne transdukcije posredovane MAP
kinazama. Precizni mehanizmi signalne transdukcije
preko membranskih receptora nisu jasno definisani. Pored
estrogena, i androgeni, glikokortikoidi, aldosteron, kao i
1,25-dihidroksiholekalcirefol ispoljavaju brze, ne genomske
efekte, verovatno koristei sline mehanizme signalne
transdukcije.
Fizioloki efekti estrogenih hormona
Estrogeni hormoni uestvuju u regulatornim mehanizmima
usmerenim na regulaciju sopstvene produkcije preko
pozitivne (porast nivoa estradiola pred kraj folikulane
faze pozitivnom povratnom spregom regulie sekreciju
202
LH), odnosno negativne (konstantan nivo postovulatorno
sekretovanog estradiola negativnom povratnom spregom
inhibie sekreciju LH) povratne sprege na adenohipofizu.
Estrogeni olakavaju rast folikula ovarijuma i poveavaju
motilitet uterinih tuba. Pored toga izazivaju optu proliferaciju
endometrijuma uterusa pri emu se poveava se mitotiki
indeks, kao i volumen elija zbog efekta na transport vode i
elektrolita. Pored toga, imaju stimulatoran uticaj na glatku
muskulaturu uterusa:uterus postaje ekscitabilniji, akcioni
potencijali pojedinanih vlakana su ei, poveana je
senzitivnost na oksitocin, a i stimulie se protok krvi u
uterusu. Estrogeni izazivaju kornifikaciju epitela vagine to se
koristi kao marker za odedjivanje faze cilusa. Pored toga, imaju
anaboliki efekat na proteine, verovatno preko stimulacije
sekreciju androgena iz kore nadbubrega (ova osobina estrogena
iskoriena je u komercijalne svrhe vri se tretman ivotinja
u cilju dobijanja vee telesne mase). Estrogeni su odgovorni
za estrusno ponaanje ivotinja, a takodje i poveavaju
libido kod ljudi. Smatra se da su ovi efekti posredovani
direktnim delovanjem na specifine hipotalamine neurone
i to poveavanjem proliferacije neuronskih dendrita i broja
sinaptikih zavrnih noica na njima. U pubertetu prouzrokuju
nagli rast grudi i proliferaciju kanala mlene lezde, te se
nazivaju hormoni rasta grudi. Pored toga prouzrokuju i razvoj
sekundarnih seksualnih karakteristika, sto se ispoljava
specifinim razvojem i devojica u pubertetu i formiranjem
tzv. enske konfiguracije tela i enskim obrazcom distribucije
masnih naslaga na grudima, kukovima i bokovima. U toku
puberteta ne dolazi do promene u glasu, kao kod mukog pola.
Uglavnom je slabiji raspored dlaka po telu, a i izraeniji na
glavi, iako je rast dlaka i kod mjaka i kod enki egulisan vie
androgenima, nego esrogenima. Estrogeni izazivaju retenciju
soli i vode i veoma esto je to uzrok prolaznog poveanja
teine u predmenstrualnom periodu i jedna; sniavaju nivo
holesterola u plazmi (ene manje obolevaju od arteroskleroze,
estrogeni hormoni doprinose niskoj uestalosti infarkta
miokarda i drugih komplikacija kardiovaskularnog sistema)
i mnogi drugi.
Progesteron
Progesteron je C21 steroid koji se sintetie u lutealnim
elijama utog tela i u malim koliinama u granuloza
elijama folikula sredinom i krajem folikularne faze. U
trudnoi ga sintetiu uto telo i placenta. Progesteron je
znaajan intermedijerni produkt u biosintezi steroida, tako
da sva tkiva koja sintetiu steroidne hormone u maloj koliini
sekretuju i progesteron, te imala koliina progesterona
dospeva i iz testisa i kore nadbubrene lezde. Zapaeno je da
se 17-hidroksiprogesteron, u ciklusu ovarijuma, sekretuje
paralelno sa 17-estradiolom.
Cirkuliui progesteron
Oko 2% progesterona je slobodno u cirkulaciji, dok se oko
80% transportuje vezano za albumine i 18% vezano za
kortikosteroid vezujui globulin plazme. Tokom folikularne
faze estrusnog ciklusa sekretuje se manja koliina
progesterona iz elija ovarijalnog folikula, a kasnije u toku
folikularne faze koncentracija progesterona polako poinje da
raste. Tokom lutealne faze korpus luteum produkuje velike
koliine progesterona, pa se koncentracija progesterona
u plazmi poveava za dvadeset puta. Nema mala koliina
progesterona je prisutna i u plazmi mukaraca.
Metabolizam progesterona
Progesteron ima kratak poluivot, i u jetri se konvertuje u
pregnandiol, a on u glukuronsku kiselinu koja se ekskretuje
urinom.
Mehanizam delovanja progesterona
Mehanizam aktivacije i transdukcije signala je slian kao i
kod svih drugih steroidnih hormona, odnosno progesteron
preko intracelularnih receptora ispoljava efekte i na nivou
transkripcije gena (genomski, sporiji efekti), a vezivanjem za
membranske receptore i aktivacijom sekundarnih glasnika
prouzrokuje brze bioloke odgovore ciljnih elija. Mehanizmi
signalne transdukcije od receptora do krajnjih efektora i
ispoljavanja biolokog odgovora su slini kao i kod ostalih
steroidnih hormona. Postoje dve izoforme progesteronskog
receptora: progesteronski receptor A i progesteronski receptor
B. Smatra se da su to proteinski produkti jednog istog gena,
a razlike nastaju u procesu postranslacijske modifikacije.
Supstance koje mimikriraju efekte progesterona se zovu
progestacionalni agensi, gestageni ili progestini i koriste
se zajedno sa sintetikim estrogenima kao kontraceptivni
agensi.
Fizioloki efekti progesterona
Progesteron prvenstveno uestvuje u regulaciji sopstvene
produkcije preko mehanizama povratne sprege hipotalamus-
hipofiza-ovarijumi. Velike koncentracije progesterona
inhibiu sekreciju LH, a tretman sintetikim progesteronom
u kombinaciji sa estrogenima inhibira ovulaciju i koristi se
kao hormonska kontracepcija. Osnovni ciljni organi na koje
progesteron ispoljava efekat su utreus, grudi-mlene lezde
i mozak. Progeston je odgovoran za tzv. progestationalne
cikline promene endometrijuma uterusa i cikline promene
na nivou cerviksa i vagine. Progesteron ispoljava antiestrogeni
efekat u na miomettrijalne elije u smislu smanjenja njihove
ekscitabilnosti, senzitivnosti na oksitocin, smanjenje spontane
elektrine aktivnosti, a istovremeno poveanja njihovog
membranskog potencijala mirovanja. Pored toga, smanjuje
20
broj estrogenih receptora u endometrijumu i poveava stepen
konverzije 17-estradiola (najpotentnijeg estrogena) u manje
efektivne estrogene. Progesteron ispoljava i stimulatoran
efekat na nivou endometrijuma uterusa, ali tako to
stimulie sekretorne elije te se time obezbedjuju uslovi za
nidaciju (implementaciju) oploene jajne elije. Smatra se da
su estrogeni odgovorni za tzv. proliferativnu fazu u ciklusu
uterusa, a progesteron za sekretornu fazu. Pored toga,
progesteron poveava sekretornu aktivnost (luenje sluzi)
jajovoda, to je, pored ostalog vano da obezbedi optimalnu
sredinu za prolaz spermatozoida. Progeteron ispoljava efekat
i na nivou vaginalnog epitela: stimulue sekretornu aktivnost
epitela, nakon pada estrogena progesteron izaziva izbacivanje
oronalog epitela i dijapedezuleukocita. Na nivou mlenih
lezda progesteron stimulie razvoj lobulusa i alveola tako
to indukuje difenencijaciju ve estrogenima-pripremljenog
duktalnog tkiva i potpomae funkciju mlenih lezda tokom
laktacije. Progesteron ubrzava termogenezu i bar delom je
odgovoran za poveanje bazalne temperature, to se koristi

Slika 12.7.Menstrualniciklus.
Predstavljene su promene u nivou hormona u krvi, razvoj folikula i promene
u endometrijumu uterusa tokom ciklusa.
za odredjivanje tzv. plodnih ili ne plodnih dana. Progestron
stimulie respiraciju, te je kod enki je u vreme lutealne
faze parcijalni pritisak CO2 nii nego u vreme ovulacije.
Velike doze progesterona prouzrokuju natriurezu (poveano
odavanje natrijuma urinom) verovatno spreavajue efekat
aldosterona u bubrezima. Za razliku od androgena i estrogena,
progesteron ne ispoljava znaajan anaboliki efakat.
Relaksin
Relaksin je polipeptid, produkuje ga uto telo, uterus,
placenta i mlena lezda, ali i prostata kod mukaraca.
Tokom trudnoe, relaksira pubinu simfizu i druge pelvine
zglobove i tkiva i dilatira cerviks uterusa, pa na taj nain
olakava poroaj. Inhibira kontrakcije uterusa i ima ulogu
u razvoju mlenih lezda. Kod ena koje nisu trudne, naen
je u utom telu i endometrijumu za vreme sekretorne faze
menstrualnog ciklusa, ali ne iu proliferativnoj fazi. Kod
mukarca, prisutan je u semenoj tenosti gde verovatno
pospeuje pokretljivost spermatozoida i olakava njihovo
prodiranje u jajnu eliju. Kod veine vrsta postoji samo jedan
gen za relaksin, ali kod ljudi postoje dva gena na hromozomu
) koji kodiraju dva strukturno razliita polipeptida koja
imaju aktivnost relaksina. Smatra se da je samo po jedan od
gena aktivan, odnosno odgovoran za formiranje relaksina u
ovarijumu i relaksina prostate. Struktura humanog lutealnog
i semenalnog relaksina je vrlo sluna insulinu, IGF-I i IGF-
II, sa dodatkom piroglutamine kiseline na jednom kraju
polipeptidnog lanca. Smatra se da je mehanizam signalne
transdukcije je vrlo slian kao kod insulinskog receptora i
receptora za IGF-I i IGF-II.
Ciklus uterusa
Ciklus endometrijuma uterusa dobro je izraen u toku
menstrualnog ciklusa primata i moe se podeliti u dve
faze: proliferativna (poklapa se sa folikularnom fazom
ciklusa ovarijuma) i sekretorna faza ciklusa (poklapa se sa
lutealnom fazom ciklusa ovarijuma).
U toku proliferativne faze, koja se odvija pod uticajem
estrogena sekretovanih iz teke interne folikula u razvoju,
dolazi do proliferacije, rasta i bujanja endometrijuma uterusa.
Mnoglo bi se rei da proliferativna faza predstavlja fazu
renoviranja epitela iz prethodne menstruacije. Debljina
endometrijuma se poveava a uterine lezde rastu. U toku
ove faze, pored bazalnih arterija poinju da se formiraju i
specifine spiralne arterije. Posle ovulacije, i vrlo kratko
nakon formiranja utogtela, uto telo sintetie i lui velike
koliine estrogena i progesterona. Njihovim sinergistikim
delovanjem dolazi do intenzivnog bujanja endometrijuma
i on postaje edematozan, dobro vaskularizovan, a uterine
20
lezde se granaju i poinju da sekretuju fluid. Ove promene
predstavljaju pripremu uterusa za nidaciju oploene jajne elije
i predstavljaju sekretornu fazu ciklusa. Nakon propadanja
utog tela, izostaje hormonska podrka endometrijumu,
usled ega dolazi do ljutenja 2/3 endometrijuma koje je
praeno krvarenjem (menstruacijom). U povrinskom sloju
endometrijuma nalaze se tzv. spiralne arterije, dok se u
dubljim slojevima, koji se ne ljute tokom menstruacije, nalaze
kratke, prave, bazilarne arterije. Kada uto telo degradira i
prestane hormonsko podravanje endometrijuma, on postaje
tanji i dolazi do uvijanja spiralnih arterija. U endometrijumu
se pojavljuju mesta zahvaena nekrozom tkiva, i meusobno
se spajaju. Ovo je praeno spazmom i nekrozom spiralnih
arterija, to dovodi do formiranja takastih hemoragija koje
postaju konfluentne i rezultiraju menstrualnim krvarenjem.
Spazam krvnih sudova verovatno je prouzrokovan lokalno
osloboenim prostaglandinima (sekretorni endometrijum
i menstrualna krv sadre velike koliine prostaglandina).
Menstrualna krv je preteno arterijska (75%), sadri ostatke
tkiva, prostaglandine, fibrolizin i dr.
Mukoza grlia uterusa ne podlee ciklinoj deskvamaciji,
meutim cikline promene se manifestuju u pogledu
promene kvaliteta mukusa grlia materice. Pod uticajem
estrogenih hormona, mukus je tanji i alkalniji, to je dobra
sredina za transport spermatozoida. Progesteron ini mukus
debljim i celularnijim.
Kod sisara neprimata koji imaju estrusni ciklus, nisu
izraene proliferativne promene endometrijuma uterusa,
a lutealna faza ciklusa je redukovana i kraa je u odnosu
na proliferativnu fazu. Zbog toga estrusne ivotinje nemaju
menstruaciju.
Ciklus vagine
Cikline promene u toku estrusnog ili menstrualnog
ciklusa mogu se pratiti i na epitelu vagine. Pod uticajem
estrogena, dolazi do kornifikacije vaginalnog epitela, dok
progesteron dovodi do sekrecije mukusa, proliferacije
epitela i dijapedeze leukocita. Meutim, ove promene kod
oveka nisu tako jasno izraene, za razliku od pacova kod
koga se na osnovu sadraja i izgleda elija na preparatu
vaginalnog smira jasno mogu razgraniiti pojedine faze
estrusnog ciklusa. Estrusni ciklus pacova je podeljen u tri
osnovne faze: proestrus, estrus i diestrus. U toku proestrusa
u vaginalnom smiru se moe uoiti veliki broj epitelijalnih
elija ovalnog izgleda sa centralno postavljenim nukleusom.
U estrusu dolazi do kornifikacije epitelijalnih elija pod
uticaje estrogenih hormona. Kornifikovane elije su mrtve,
pa slabo primaju boju i na preparatu vaginalnog smira se
vide kao bezbojne ili vrlo bledo obojene. Nepravilnog su oblika
i veeg dijametra od epitelijalnih elija. U toku diestrusa, u
vaginalnom smiru se moe zapaziti mnotvo leukocita, kao
i prisustvo epitelijalnih i kornifikovanih elija. Progesteron
je odgovoran za deskvamaciju oronalog epitela, a pored
toga stimulie dijapedezu leukocita ka mestu deskvamacije,
tako da leukociti dominiraju na preparatu vaginalnog
smira. Prisustvo velikog broja leukocita je svakako fizioloki
veoma opravdano jer titi ogoljeni endometrijum uterusa od
direktnog kontakta sa mikroorganzmima.
Estrusni ciklus
Estrusni ciklus ili ciklus polnog ara (seksualni nagon
za parenje) kod sisara se, u zavisnosti od vrste, moe
ponavljati nekoliko puta tokom sezone (ukoliko nije dolo
do oplodnje). Takve ivotinje nazivaju se poliestrusne (npr.
kod kobile se estrus javlja svakih 21 dan, kod ovce svakih
16, a kod pacova svakih 4-5 dana). Ukoliko se estrus u
sezoni parenja javlja samo jednom, a sledei tek posle
izvesnog vremena, takve ivotinje se zovu monoestrusne
(npr. kuja). Ciklino oslobaanje LH i FSH neophodno je
za nastanak ovulacije kod ivotinja kod kojih je ovulacija
spontana spontani ovulatori. Meutim, kod nekih vrsta do
poveanog oslobaanja gonadotropnih hormona, a samim
tim i ovulacije, dolazi samo nakon parenja ili nekog drugog
stimulusa iz spoljanje sredine. Npr. kod zeice ovulacija
nastupa tek posle parenja, ali je moe izazvati i samo
prisustvo mujaka ili ak prisustvo druge enke. Kod glubice
ovulacija moe nastupiti ak i posmatranjem sopstvenog
lika u ogledalu. Ova, tzv. refleksna ovulacija, regulisana je
aferentnim impulsima koji polaze iz genitalija, ula vida,
sluha i mirisa, a koji konvergiraju na nivou ventralnog
hipotalamusa i provociraju predovulatorno poveanje
sekrecije LH iz adenohipofize.
Na pojavu estrusa, pored dominantnih endokrinih faktora
(sistem povratnih sprega u okviru hipotalamo-hipofizno-
gonadne osovine), znatno utiu i signali iz spoljanje sredine,
kao to su promene u temperaturi, promene u duini dana
koje prate smenu sezona, koliina i kvalitet dostupne hrane i
dr. Karakter reproduktivnog ciklusa je usklaen sa uslovima
spoljanje sredine, tako da omogui oplodnju, graviditet i
dolazak mladunaca na svet u periodu koji je najpogodniji
za njihovo preivljavanje.
Regulacija funkcije ovarijuma
Hipotalamus ima kljunu poziciju u regulacji hormon-
alnih promena u estrusnom/menstrualnom ciklusu.
Hipotalamika kontrola sinteze i sekrecije gonadotropnih
hormona ostvaruje se posredstvom sekrecije GnRH na nivou
eminencije medijane u hipotalamo-hipofizni portni sistem, a
kao posledica specifine elektrine aktivnosti hipotalaminih
neurona (detaljnije videti u poglavlju: Hipotalamina kon-
20
trola adenohipofize). GnRH stimulie spontanu elektrinu
aktivnost elija adenohipofize koje produkuju gonadotro-
pina, a time i sekreciju FSH i LH. GnRH neuroni odgovorni
za regulaciju gonadotropne sekrecije se nalaze u medioba-
zalnom (MBH) i preoptikom delu hipotalamusa. Smatra se
da su GnRH neuroni iz MBH odgovorni za toninu sekreciju,
dok je preoptiki region hipotalamusa odgovoran za ciklino
oslobaanje GnRH. Sekretorna aktivnost GnRH neurona je
po tipu tzv. pulsatilnih, epizodinih eksplozija (engl. epi-
zodic burst) sekrecije GnRH. Samo ovakav obrazac sekrecije
stimulisae luenje gonadotropina iz adenohipofize. Poka-
zano je da konstantna infuzija stalnih koncentracija GnRH
prouzrokuje inhibie GnRH receptore adenohipofize i dovodi
sekreciju LH do nule, a ukoliko je administracija epizodina,
LH sekrecija je stimulisana. Jasno je pokazano da nije samo
epizodina sekrecija GnRH opti fizioloki fenomen, nego
i fluktuacije u frekvenciji i amplitudi GnRH epizodinih
eksplozija sekrecije GnRH, i da su oba fenomena uzrok hor-
monskih promena koje su odgovorne za estrusni, odnosno
menstualni ciklus. Frekvenca aktivnosti GnRH neurona se
poveava estrogenima, a smanjuje progesteronom i testoster-
onom. U kasnoj folikularnoj fazi frekvenca aktivnosti GnRH
neurona se poveava, to kulminie dramatinim, naglim
porastom nivoa LH (pik LH) u cirkulaciji. Tokom sekretorne
faze frekvencija sekrecije GnRH neurona se smanjuje kao
rezultat delovanja progesterona, ali kako do kraja ciklusa
pada nivo estrogena i progesterona i frekvencija elektrine/
sekretorne aktivnosti GnRH neurona ponovo raste. U vreme
sredine pika LH senzitivnost gonadotropa adenohipofize
za GnRH se dramatino poveava zbog toga to su izloeni
pulsatilnoj sekreciji GnRH tano odredjene frekvencije. Za
postizanje maksimalnog LH odgovora veoma je vana samo-
regulacija/navodjenje (engl. self-priming) GnRH neurona.
Priroda i tana lokacija neurona-genratora GnRH pulsa nije
precizno definisana. Pokazano je da norepinefrin a vero-
vatno i epinefrin u hipotalamusu poveavaju frekvenciju
GnRH-pulsa. Slian efekat ispoljavju i ekscitatorne amino
kiseline. Suprotno, opioidni peptidi, kao to su enkefalini i
-endorfin smnjuju frekvenciju GnRH- pulsa. I razni fak-
tori iz spoljanje sredine (stresogeni stimulusi, promene u
diurnalnom ritmu, promena svetlosnog reima i dr.), preko
hemijskih medijatora, mogu modulisati funkciju GnRH neu-
rona, pa time i funkciju hipotalamo-hipofizno-gonadalne
osovine tj. regulaciju funkcije gonada.
Ciklini, epizodini obrazac elektrine i sekretorne aktivnosti
GnRH neurona hipotalamusa diktira obrazac sekrecije
gonadotropnih hormona adenohipofize, preko njih i hormona
ovarijuma, a time i ovarijalni, uterusni i vaginalni ciklus.
Tokom rane folikularne faze, nivo inhibina B je nizak, a FSH
umereno povien. FSH je neophodan za rano sazrevanje
folikula ovarijuma, dok su FSH i LH zajedno odgovorni za
zavrnu maturaciju folikula. Sekrecija LH je na poetku
ciklusa u velikoj meri inhibisana delovanjem negativne
povratne sprege estrogena, koji su u poektu prisutni u
manjim koncentracijama. Meutim, nivo estrogena u plazmi
se, sa razvojem folikula, sve vie poveava i do ovulacije dolazi
uspostavljanjem pozitivne indirektne (na nivo hipotalamusa)
povratne sprege estrogena, upravljene, najverovatnije, na
preoptiki region hipotalamusa.
Naime, povien nivo estrogenih hormona u folikularnoj fazi
ciklusa stimulie ciklino i epizodino otputanje GnRH
i usled toga je stimulisana i sekrecija LH, koja prethodi
ovulaciji. U sluaju menstrualnog ciklusa, 36-48h pre
ovulacije estrogenska povratna sprega postaje pozitivna, i
ona inicira naglo poveanje sekrecije LH, tzv. preovulatorni
LH pik. Do ovulacije dolazi oko 9h nakon pika LH pika.
Zajedno sa naglim porastom nivoa LH javlja se i skok u
niou FSH, uprkos malom porastu koncentracije inhibina,
verovatno usled snane stimulacije sekrecije gonadotropina
od strane GnRH. Veoma je vano naglasiti da umeren,

Slika 12.8. Regulacija sekrecije hormona tokom menstrualnog ciklusa.
20
konstantan nivo cirkuliuih estrogena negativnom
povratnom spregom inhibie sekreciju LH, dok poveanje
niova estrogena tokom ciklusa formira pozitinu povratnu
spregu/efekat i prouzrokuje dramatino pvoeanje niova
cirkuliueg LH neposredno pre ovulacije. Pokazano je da
ukoliko je povean nivo progesterona u cirkulaciji ne dolazi
do uspostavljanja pozitivne povratne sprege estrogena na
hipotalamus.
Nakon ovulacije, stimulatornim uticajem LH, formira se uto
telo. Hormoni utog tela, u prvom redu progesteron, inhibiu
sekreciju LH preko negativne direktne i indirektne povratne
sprege. Pored toga, nivo FSH u plazmi je takoe nizak u toku
lutealne faze ciklusa, a kao posledica inhibitornog delovanja
inhibina lutealnih elija na sekreciju FSH iz adenohipofize.
Na ovaj nain se inhibie pokretanje novog ciklusa i
nastavljaju se procesi koji e pripremiti organizam enke
za oplodnju i eventualnu gravidnost. Ukoliko do oplodnje ne
dodje, specifinim mehanizmima i hemijskim medijatorima
se injicira luteoliza tj. propadanje utog tela. S obzirom da se
ukida izvor produkcije progesteron, estradiola i inhibina, i
njihovi nivoi u cirkulaciji, pa nivo FSH i u manjoj meri LH,
ponovo raste. Drugim reima, ukida se negativna povratna
sprega ovarijalnih hormona na gonadotropne hormone,
to omoguuje da ciklus pone iz poetka, tj. da ponovo
raste koncentracija FSH u plazmi, koja inicira sazrevanje
primordijalnih folikula.
Jo uvek nije u potpunosti razjanjeno zato dolazi do
luteolize. Smatra se da se da prostaglandin PGF2a ima
funkciju fiziolokog luteolizina, ali da je aktivan jedino
ukoliko su prisutne endotelijane elije koje sekretuju
endotelin 1 (ET-1). Stoga je verovatno da i pGF2a i ET-1
imaju izvesnu ulogu u procesu luteolize. Kod nekih domaih
ivotinja je pokazano da oksitocin koga produkuje uto
telo ima lokalni luteolitini efekat, veroatno stimulacijom
produkcije prostaglandina. Takoe, postoje podaci da u
involuciji utog tela znaajnu ulogu ima i NO koji se kao i
ET-1 produkuje iz endotelijalnih elija.
Trudnoa
Fertilizacija i implantacija. Kod ljudi se fertilizacija jajne elije
obino dogaa u srednjem delu uterinih tuba. Fertilizacija
ukljuuje: 1) hemoatrakciju spermatozoida ka jajnoj eliji
delovanjem supstanci koje ona produkuje; 2) prijanjanje
spermatozoida na zonu pelucidu (membranska struktura koja
obavija jajnu eliju, spermatozoidi se veu za ZP3 receptor);
3) penetracija kroz zonu pelucidu tokom akrozomske reakcije
(izazvana akrozimom enzim iz akrozoma slian tripsinu);
4) prijanjanje glave spermatozoida na membranu jajne elije
(fuzija s jajnom elijom posredovana je fertilinom protein
na povrini glave spermatozoida), probijanje zone fuzije i
oslobaanje jedra spermatozoida u citoplazmu jajne elije.
Tokom procesa fuzije, dolazi do smanjenja membranskog
potencijala jajne elije i strukturnih promena u zoni
pelucidi, to spreava polispermiju (fertilizacija veim brojem
spermatozoida). Embrion koji je poeo da se razvija (blastocist)
kree se prema uterusu. U kontaktu sa endometrijumom
uterusa, blastocita se okruuje jednim spoljanjim slojem
nazvanim sinciciotrofoblast (viejedarna struktura bez
jasnih granica izmeu elija) i jednim unutranjim slojem
nazvanim citotrofoblast (izgraen iz pojedinanih elija).
Sinciciotrofoblast nagriza endometrijum i blastocita se
implantira u njega, obino na dorzalnom zidu uterusa.
Razvija se placenta, a sa njom ostaje povezan trofoblast.
Endokrine promene.
Kod svih sisara, ukoliko doe do oploenja, uto telo ne
degradira ve se uveava usled stimulacije gonadotropnim
hormonima koje sekretuje placenta. Placentalni gonadotro-
pin se zove humani horionski gonadotro-pin hCG. Uveano
uto telo tokom trudno-e sekretuje estrogene, progesteron
i relaksin.
Relaksin potpomae odravanje trudnoe tako to inhibira
kontrakcije miometrijuma uterusa. Kod veine vrsta
uklanjanje ovarijuma u toku graviditeta prouzrokuje abortus.
Kod ljudi, nakon este nedelje trudnoe, placenta preuzima
endokrinu funkciju utog tela i produkuje dovoljnu koliinu
estrogena i progesterona od majinih i felatnih steroidnih
prekursora. Nakon osam nedelja trudnoe, funkcija utog

Slika 12.9. Promene u koncentraciji hormona tokom trudnoe.
U ranim fazama trudnoe estrogene i progesteron sekretuje ovarijum,
kako trudnoa odmie tu ulogu u najveoj meri preuzima placenta, da bi
se u kasnoj trudnoi estrogeni i progesteron sekretovali samo iz placente.
Tokom cele trudnoe, hCG se sekretuje samo iz placente.
20
tela slabi, ali ono ostaje u izvesnoj meri aktivno i tokom
trudnoe. Glavnu ulogu u pruanju hormonske podrke
tokom trudnoe ima placenta. Placentalni hCG, a pored njega
placenta je odgovorna i za sekreciju estrogena, progesterona i
dr. Sekrecija hCG je poveana tokom prvih nedelja trudnoe,
nakon ega se smanjuje, a sekrecija estrogena i progesterona
raste sve do pred sam poroaj.
Humani horionski gonadotropin - hCG.
hCG je glikoprotein izgraen od galaktoze i heksozamina.
Produkuje ga sinciciotrofoblast, a izgradjen je od i
subjedinice, pri emu je subjedinica hCG identina je
subjedinici LH, FSH i TSH. hCG ima luteinizirajue i
luteotropno dejstvo, u manjoj meri ispoljava i FSH aktivnost,
a efekte ostvaruje posredstvom receptora za LH. U krvi se
moe detektovati (RIA metodom) ve est dana nakon zaea,
a njegovo prisustvo u urinu u ranoj trudnoi je osnova
mnogih testova za utvrivanje trudnoe. Pored ovoga, manje
koliine hCG sekretuju i jetra i bubreg fetusa, kao i razliiti
gastrointestinalni i drugi tumori kod oba pola.
Humani horionski somatotropin hCS.
Sinciciotrofoblast sekretuje i velike koliine proteinskog
hormona koji je laktogenian i u manjoj meri ima stimulativno
dejstvo na rast. Ovaj hormon naziva se humani horionski
somatomamotropin (hCS), a ranije se nazivao i horionski
hormon rasta-prolaktin (CGP) i humani placentalni laktogen
(hPL). Njegova struktura je vrlo slina strukturi humanog
hormona rasta i ini se da su ova dva hormona, zajedno sa
prolaktinom, nastala od istog progenitornog hormona. U krvi
majke prisutne su visoke koncentracije hCS, ali veoma male
koliine dospevaju u fetus. hCS ispoljava efekte sline onima
koje ispoljava hormon rasta i funkconie kao majinski
hormon rasta trudnoe. Prouzrokuje retenciju azota,
kalijuma i kalcijuma, lipolizu, smanjenje iskoriavanja
glukoze u ovakvom stanju. Lipoliza i smanjeno iskoriavanje
glukoze usmreavaju glukozu ka fetusu. Koliina hCS koja
se sekretuje zavisi od veliine placente, koja je obino jedna
estina veliine fetusa, te stoga nizak nivo hCS ukazuje na
insuficijenciju placente.
Ostali hormoni placente.
Pored hCG, hCS, progesterona i estrogena, placenta sekretuje
i druge hormone. Fragmenti humane placente veruvatno
sekretuju PMOC jer je pokazano da u kulturi oslobadjaju CRH,
-endorfin, -MSH i dinorfin A, a strukture ovih molekula
su identine strukturama sekretovanih u hipotalamusu.
Pored toga, produkuju se i GnRH i inhibin, a s obzirom
da GnRH stimulie, a inhibin inhibie sekreciju hCG, ova
lokalna produkcija GnRH i inhibina verovatno u parakrinom
maniru regulie hCG sekreciju. elije trofoblasta aminiona
takodje sekretuju leptin (hormon sitosti), a mala koliina
ovog hormona ulazi i u cirkulaciju majke i amniotisku
tenost.Tana funkcija leptina u fiziologiji trudnoe i razvoju
fetusa se ne zna precizno. Placenta takodje produkuje razne
forme prolaktina. Vano je napomenuti da placenta sekretuje
i subjedinicu hCG i da se nivo slobodne subjedinice u
cirkulaciji poveava tokom trudnoe. Ove subjedinice imaju
dodatne karbohidratne grupe to ih ini ne dostupnim
za kominaciju sa subjedinicama, a prominentni nivo u
cirkulaciji sugerie da subjedinice hCG imaju fizioloku
funkciju ne zavisnu od heterodimera. Interesantno je i da
se koncentracija cirkuliueg prolaktina (sekretuju ga elije
endometrijuma) poveava u toku trudnoe i da se ini da
cirkuliue a hCG subjedinice stimuliu endometrijalnu
sekreciju prolaktina. Citotrofoblast humanog horiona
sekretuje prorenin, a velika koliina ovog prekursora renina
je detektovana i u amnionskoj tenosti. Tana funkcija u
fiziologiji trudnoe i razvoju fetusa nije potpuno i precizno
definisana.
Fetoplacentalna jedinica
Fetus i placenta interaguju u sintezi steroidnih hormona.
Placenta sintetie od holesterola pregnenolon i progesteron.
Neka koliina progesterona ulazi u fetalnu cirkulaciju i
predstavlja supstrat za sintezu kortizola i kortikosterona u
kori adrenalne lezde fetusa. Pored toga, i pregnenolon ulazi
u cirkulaciju fetusa i zajedno sa prisutnim pregnenolonom
koji je sintetisan u fetalnoj jetri ine supstrate za
sintezu dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS) i 16-
hidroksidehidroepiandrosteron sulfat (16OH-DHEAS) u
adrenalnoj lezdi fetusa. Mali deo reakcija 16-hidroksilacije
deava se i u fetalnoj jetri. DHEAS i 16-OH-DHEAS se
transportuju nazad u placentu gde DHEAS formira estradiol,
a 16-OH-DHEAS formira estriol. Vodei estrogen koji se
formira je estriol, a imajui u vidu da je fetalni 16-OH-
DHEAS vodei supstrat za estrogene, koncentracija estriola
ekskretovana u urinu mo biti praena kao indeks stanja
fetusa.
Poroaj
Trudnoa kod ene traje 270 dana. Razlika izmeu tela
uterusa i cerviksa postaje evidentna tek pred poroaj.
Cerviks je kod negravidnih ena vrst, a tokom trudnoe
postaje meki i iri se, dok se telo uterusa kontrahuje i
izbacuje fetus.
Precizan mehanizam svih faza porodjaja kod ljudi jo uvek
nije potpuno i precizno definisan. Jedan od faktora je
poveanje cirkuliuih estrogena produkovanih od strane
poveanog cirkuliueg DHEAS. Poveanje nivoa estrogena u
20
krvi ini uterus ekscitabilnijim, poveava broj poroznih veza
izmeu elija miometrijuma, izaziva poveanu produkciju
prostaglandina, to dovodi do kontrakcije uterusa.
Progesteron ima smirujui efekat na uterus, i kod neprimata
njegov nivo u krvi se smanjuje pred poroaj. Poveava se
produkcija fetalnog hipotlaminog CRH, kao i placentalnog
CRH, to dovodi do poveanja nivoa cirkuliueg ACTH, a
kao posledica toga se poveava nivo kortisola to ubrzava
proces maturacije respiratornog sistema. ini se da fetus
bira vreme kada e biti rodjen poveanjem sekrecije CRH.
Pored toga, broj oksitocinskih receptora u miometrijumu
i decidui (endometrijum gravidnog uterusa) poveava se
vie od 100 puta tokom trudnoe, i dostie maksimum u
ranoj fazi poroaja. Estrogeni poveavaju broj oksitocinskih
receptora, a i rastezanje uterusa pred kraj trudnoe moe
dovesti do poveanja broja receptora. Na poetku poroaja
nivo oksitocina u krvi nije povean u odnosu na period pre
poroaja (25 pg/mL). Mogue je da znaajno poveanje broja
oksitociniskih receptora uslovljava da uterus odgovara i na
normalne koncentracije cirkuliueg oksitocina. Pored toga,
bar kod pacova, identifokovano je poveanje iRNK za oksitocin
koje dostie pik u vreme porodjaja, to sugerie da i lokalno
produkovani oksitocin ima udela u fiziologiji porodjaja.
Pokazano je da progesteron relaksira glatke miie uterusa,
inhibie efekat oksitocina na glatku muskulaturu, redukuje
formiranje poroznih veza izmedju miinih elije. Pokazano
je da intramuskularna injekcija 17-hidroksiprogesterona
smanjuje incidencu za preveremeni porodjaj.
Kontrakcije uterusa na poetku poroaja dilatiraju cerviks,
a to je signal za poveano oslobaanje oksitocina. Nivo
oksitocina u plazmi raste, te vie oksitocina biva dostupno
receptorima ya oksitocin na uterusu, to predstavlja
pozitivnu povratnu spregu koja olakava oslobaanje ploda.
Oksitocin poveava kontraktilnost uterusa na dva naina:
1) direktinim delovanjem na glatke miie i 2) stimulacijom
produkcije prostaglandina, koji omoguuju kontrakcije
indukovane oksitocinom. Poroaj potpomau i spinalni
refleksi i voljne kontrakcije abdominalnih miia.
Laktacija
Mnogi hormoni su neophodni za potpuni razvoj mlenih
lezda. Generalno, estrogeni su odgovorni za proliferaciju
kanala mlenih lezda, a progesteron za razvoj lobulusa.
Kod pacova je za razvoj mlenih lezda u pubertetu
neophodan i prolaktin, ali jo uvek nije poznato da li je
tako i kod ljudi. Poveanje grudi tokom trudnoe je posledica
visoke koncentracije cirkuliuih estrogena, progesterona,
prolaktina, a verovatno i hCG, a kao rezultat potpunog
lobuloalveolarnog razvoja dojki. Ve u petom mesecu
trudnoe, neto mleka se sekretuje u kanale, ali te koliine
su male u poreenju sa talasom sekrecije mleka nakon
poroaja. Nakon izbacivanja placente pri poroaju, dolazi
do naglog opadanja koncentracije cirkuliuih estrogena i
progesterona. Smanjenje nivoa estrogena inicira laktaciju.
Prolaktin i estrogeni imaju sinergistiko dejstvo na rast
mlenih lezda, ali estrogeni antagoniziraju efekat prolaktina
na produkciju mleka u dojkama. ak je pokazano da kod
ena koje ne ele da doje svoje bebe injiciranje estrogena
moe da zaustavi laktaciju.

Sisanje provocira refleksno oslobaanje oksitocina,
koji izaziva kontrakcije mioepitelijalnih elija koje lee
du zidova kanala, a rezultat je oslobaanje mleka kroz
bradavicu. Refleksno oslobaanje oksitocina inicirano
je dodirom bradavica i areola. Takoe, sisanje odrava i
pojaava sekreciju mleka, tako to je stimulacija sekrecije
prolaktina proizvedena sisanjem. Dojenje, dakle, stimulie
sekreciju prolaktina, a prolaktin inhibie sekreciju GnRH,
inhibira dejstvo GnRH na adenohipofizu i antagonizira
dejstvo gonadotropina na ovarijume. Zbog toga je ovulacija
inhibisana, a ovarijumi su inaktivni tako da se sekrecija
estrogena i progesterona svodi na veoma niske vrednosti.
20

Slika 12.8. Hormonske promene u organiymu fetusa i majke pred poroaj
210
Fiziologija Endokrinog
Sistema Invertebrata
13
Hormoni Presvlaenja i Metamorfoze Kod Insekata
Znaaj specijalizovanih neurosekretornih elija i organa
je prepoznat kod beskimenjaka mnogo pre nego kod
kimenjaka. Endokrine elije, posebno neurosekretorne
elije su identifikovane kod svih grupa beskimenjaka
ukljuujui i primitivne beskimenjake kao to su
akvti;ni dupljari. Kod visoko organizovanih invertebrata
fizioloke funkcije su pod kontrolom i endokrinog i nervnog
sistema. Kao i kod kimenjaka, nervni sistem slui za
brzu komunikaciju, to je esencijalno kod aktivnosti kao
to su beanje, hranjenje, parenje i sl. Endokrini sistem
proizvodi hormone koji kontroliu sporije procese kao rast,
sazrevanje i mnoge druge metabolike funkcije. Nervni
sistem ima direktnu i primarnu ulogu u hormonalnoj
produkciji i blisko je povezan sa endokrinim sistemom.
Izvor sekrecije su neurosekretorni organi i grupe neurona.
Sekretovane supstance se prenose preko nervnih vlakana
koja se najee zavravaju u bliskoj vezi sa vaskularnim
strukturama. Na tom mestu se formiraju neurohemalni
organi u kojima se produkti sekrecije skladite i otputaju
iz njih. Neurohemalni organi su iroko rasprostranjeni,
a normalna funkcija veine ili svih lezda je zavisna od
regulacije nervnog sistema, bilo direktno preko nervnih
puteva ili preko hormonalnih mehanizama.
Hormoni i endokrina funkcija je najbolje izuena kod
beskimenjaka koji su morfoloki najsloeniji. Jedan od
razloga je to visoko organizovane ivotinje (npr. insekti)
trebaju detaljniju kontrolu i integrisanost od manje
organizovanih organizama (npr. morske sase). Drugi razlog
je da su mnoge funkcije kod sloenih organizama poverene
specijalizovanim organima. Slini ili istovetni molekuli glasnici
kao i odgovarajui receptori, koji se nalaze kod kimenjaka,
su identifikovani kod jako razliitih grupa beskimenjaka,
kao i kod jednoelijskih organizama, to ukazuje na
fundamentalnu slinost biohemijskih mehanizama (npr.
insulin, ili materije koje u radioimunolokim analizama
identino reaguju na insulin, pronaeni kod insekata,
annelida, mekuaca i jednoelijskih eukariota; holecistokinin
je pronaen kod pueva i sl).
Kao i kod kimenjaka, mnoge funkcije beskimenjaka
takoe su hormonski regulisane (npr. promena boje tela,
polaganje jaja, metamorfoza, metabolizam, rast, sazrevanje,
smrt itd). Najbolje i najdetaljnije, od svih beskimenjaka, su
izueni insekti zbog njihove dostupnosti, lakog sakupljanja,
gajenja, razmnoavanja, njihove tolerancije na drastine
hirurke zahvate i zbog njihovog ekonomskog znaaja. Iako
su insekti i pretstavnici kimenjaka evolutivno divergentne
vrste, njihovi endokrini sistemi su razvili brojne sline
osobine (npr. metamorfoza insekata pokazuje da se principi
endokrine regulacije kod kimenjaka mogu primeniti i na
beskimenjake vrste).
Insekti imaju odvojene polove. Tokom udvaranja, mujak
deponuje spermatozoide u enskom reproduktivnom traktu,
a do same fertilizacije ne dolazi tokom parenja ve kasnije,
neposredno pre nego to enka poloi jaja. Po izleganju iz jaja,
insekti prolaze kroz razliite stadijume razvia do dostizanja
polne zrelosti, odnosno prolaze kroz metamorfozu (meta
promena; morph struktura, forma).
211
13.1. METAMORFOZA INSEKATA MOE
BITI NEPOTPUN ILI POTPUN PROCES
Postoje dva osnovna tipa metamorfoze. Stenice, skakavci i
bubavabe prolaze kroz nepotpunu metamorfozu i nazivaju se
hemimetabolnim insektima (hemi delimino, postepeno;
metabolous promena). Kod ove grupe insekata juvenilne
forme se nazivaju nimfe, sline su adultnim oblicima od
kojih se razlikuju jedino po tome to su manje, a krila i
reproduktivni organi im nisu potpuno razvijeni. Muve, leptiri
i moljci pripadaju grupi holometabolnih insekata (holo
potpuno) i prolaze kroz potpunu metamorfozu. Kod ovih
insekata, larva se razvija u lutku, a lutka u adulta. I larva
i lutka se u potpunosti razlikuju od adultnog oblika.
U sluaju hemimetabolnog razvoja, iz jajeta se razvija
nimfa, koja prolazi kroz nekoliko razvojnih stupnjeva.
Sa svakim stupnjem, epidermalne elije koje lee ispod
kutikule sintetiu novu kutikulu. Stara kutikula se
odbacuje (proces se naziva presvlaenje ili ecdysis), a nova
izbija na povrinu dok je jo mekana i savitljiva. Da bi je
uveala, ivotinja uzima vazduh u prednje crevo i naduvava
se. Vazduh vri pritisak na telesnu tenosti potiskuje je
tako da ona protie skoro pa pravolinijski, to potpomae
konano uobliavanje spoljanjih struktura, nakon ega
kutikula ovrsne. Ovako uveana kutikula obezbeuje
prostor za rast unutranjih organa do sledeeg presvlaenja.
Periodi izmeu dva razvojna stupnja nazivaju se instari.
Hemimetabolne nimfe ukupno prolaze kroz etiri do osam
instara, a njihov taan broj je karakteristian za vrstu.
Nakon poslednjeg instara razvija se polno zreo adult sa
potpuno razvijenim krilima. Adultni oblici ne prolaze kroz
dalje razvojne stadijume.
Slika 13.1. Holometabolni ivotni ciklus svilene bube Bombyx mori
U sluaju holometabolnog razvoja, iz jajeta se razvija larva.
U zavisnosti od vrste, larve mogu biti gusenice ili magoti.
Poput hemimetabolnih nimfi, i holometabolne larve prolaze
kroz nekoliko razvojnih stupnjeva, pri emu se formira nova
kutikula, svaki put vea od prethodne. Nakon nekoliko
presvlaenja larva se razvija u lutku, u kojoj veina
larvalnih tkiva propada i zamenjuje se adultnim tkivima.
Lutka ima mnogo tanju kutikulu od larve i adulta. Njenom
metamorfozom nastae polno zreo adultni oblik.
13.2. HORMONI I NEUROHORMONI KOJI
KONTROLIU METAMORFOZU INSEKATA
Metamorfozu insekata kontroliu tri glavna hormona:
protorakotropni hormon (PTTH, mali protein), ekdison
(steroid) i juvenilni hormon (JH, terpen-derivat masnih
kiselina).
Slika 13.2. Hemijska struktura JH i 20-hidroksi-ekdisona (aktivna forma
ekdisona)
Iako se sam mehanizam metamorfoze razlikuje od vrste do
vrste, pokazano je da ova tri hormona uvek deluju zajedno.
Pored ovih, jo nekoliko hormona igra znaajnu ulogu u
procesu presvlaenja i metamorfoze. bursikon je protein
koga sekretuju neurosekretorne elije centralnog nervnog
212
sistema, i stimulie tamnjenje i ovravanje novonastale
kutikule. Pored toga, hormon eklosion (EH), pre-ekdisis-
okidajui hormon (PETH; engl. pre ecdysis trigerr
hormone) i ekdisis-okidajui hormon (ETH; engl. pre
ecdysis trigerr hormone) su peptidi koji imaju znaajnu
ulogu u iniciranju signala koji kontroliu uobiajene
pokrete tokom presvlaenja. EH sekretuju neurosekretorne
elije mozga, dok PETH i ETH sekretuju tzv. Inka elije
traheja.
I kod hemimetabolnih i kod holometabolnih insekata,
proces presvlaenja se inicira nervnim impuslima, a kao
rezultat toga, neuroendokrine elije produkuju hormon
PTTH. Kao i neuroendokrine elije kimenjaka, ove elije
primaju sinaptiki signal, integriu sinaptiku informaciju,
i generiu akcioni potencijal koji pokree sekreciju hormona
procesom egzocitoze. Aksoni PTTH neuroendokrinih elija
se proteu do parnih struktura koje su u bliskoj vezi s
mozgom corpora allata, gde se PTTH iz nervnih zavretaka
i oslobaa i dospeva u hemolimfu. Posredstvom nervnog
sistema, presvlaenje stimuliu brojni signali kao to su
duina dana, temperatura, odreeni oblici ponaanja.
Neuroni koji detektuju ove pojave alju ekscitatorne
sinaptike potencijale na PTTH elije u mozgu i stimuliu
njihovu sekretornu aktivnost. PTTH putem hemolimfe
dospeva do toraksa, gde stimulie protorakalne lezde
na sintezu ekdisona.
Ekdison je prohormon koji se u razliitim tkivima
konvertuje u 20-hidroksiekdison. Glavno ciljno tkivo 20-
hidroksiekdisona je epidermis, smeten neposredno ispod
kutikule. 20-hidroksiekdison, poznat i pod nazivom -
ekdison ili hormon presvlaenja, stimulie epidermis na
sekreciju enzima koji razlau staru kutikulu i sintetiu
novu.
Juvenilni hormon (JH) odrava juvenilne karakteristike
ivotinje u razvoju. Oslobaa se iz endokrinih elija iz
corpora allata. Dakle, corpora allata je istovremeno mesto
neurosekretornog oslobaanja PTTH (neurohemalni
organ) i endokrina lezda koja sekretuje JH. Kada 20-
hidroksiekdison deluje na epidermis i nivo JH u hemolimfi
je visok, insekt e se razviti u sledeu, veu juvenilnu
formu odnosno veu larvu (kod holometabolnih insekata)
ili nimfu (kod hemimetabolnih insekata). Tokom poslednjih
stadijuma larvalnog razvia, odnosno razvia nimfe, corpora
allata postaje inaktivna, pa e i nivo JH u hemolimfi biti
veoma nizak. Visok nivo 20-hidroksiekdisona, a nizak nivo
JH u hemolimfi, rezultirae razvijanjem lutke ili adultnog
oblika. Kod holometabolnih insekata, ekdison nastavlja da
se sekretuje (i konvertuje u 20-hidroksiekdison) pri kraju
stadijuma lutke. Zbog nedostatka JH, 20-hidroksiekdison
inicira metamorfozu u adultni oblik.
Na koji nain 20-hidroksiekdison i JH ostvaruju svoje efekte
na ciljne elije? Oba hormona su liposolubilni, i kao takvi
prolaze kroz elijsku membranu i veu se za intracelularne
receptore u ciljnim elijama. Kompleks hormon-receptor
aktivira ili inhibie transkripciju specifinih gena. Insekti
poseduju larvalne gene, gene lutke (kod holometabolnih
oblika) i adultne gene. Kako ivotinja prolazi kroz ivotni
ciklus, odgovarajua kombinacija 20-hidroksiekdisona i
JH kontrolie ekspresiju ovih gena, a proteini koji su njima
kodirani utiu na funkcije ciljnih elija.
U laboratorijskim uslovima je mogue hirurki ukloniti
corpora allata-u, a samim tim i izvor JH. Ukoliko se
ova procedura izvede u ranim fazama razvia, umesto
prelaska u novu juvenilnu formu, eksperimentalna ivotinja
metamorfozira u veoma sitan, sterilan adultni oblik.
Nasuprot ovome, larva ili nimfa u zavrnim fazama razvia
moe se tretirati dodatnim koliinama JH, i to implantacijom
corpora allata iz ranijih faza razvia ili apliciranjem JH na
povrinu tela. U ovom sluaju, eksperimentalne ivotinje
ne metamorfoziraju u adultni oblik, ve se razvijaju u
dinovske larve ili nimfe.
EH, PETH i ETH su takoe esencijalni za razvoj insekata.
Pri svakom presvlaenju, insekt mora da napusti svoju
staru kutikulu. Naputanje poslednje kutikule nimfe
(kod hemimetabolnih insekata) ili larvalne kutikule (kod
holometabolnih insekata) je od kljunog znaaja za normalno
preivljavanje i reprodukciju adulta, ka emu se zapravo tei
u svim prethodnim fazama ivotnog ciklusa. Oslobaanje
stare kutikule omoguuju specifini pokreti ivotinje. Tako,
rad miia holometabolnih larvi omoguuje odvijanje veoma
preciznih pokreta. Pre samog naputanja kutikule, larva se
na karakteristian nain priprema za presvlaenje, to traje
oko jedan sat (larva ispoljava tzv. pre-ekdisiono ponaanje
odnosno, pripremu za presvlaenje, koje traje oko jedan sat).
U ovom pripremnom periodu (pre-ecdysis), na dorzalnoj
strani svakog segmenta zapoinju kontrakcije muskulature
telesnog zida i postepeno zahvataju ventralnu stranu
segmenata. Samo presvlaenje ili tzv. ekdisiono ponaanje,
podrazumeva samo odbacivanje stare kutikule i traje oko
deset minuta. Ono ukljuuje peristaltike talase kontrakcija
koji se kreu od zadnjeg ka prednjem delu tela. Slino
ponaanje se javlja i prilikom presvlaenja na zavretku
instara i kod holometabolnih i kod hemimetabolnih insekata.
ta je signal za kontrakciju skeletnih miia telesnog zida?
21
Inka elije u trahejama sekretuju PETH i ETH. Ovi peptidi
stimuliu neuronske mree u centralnom nervnom sistemu,
koje kontroliu koordinisanu miinu aktivnost. PETH i ETH
se oslobaaju pre svakog presvlaenja i kod hemimetabolnih
i kod holometabolnih insekata. Sekretornu aktivnost Inka
elija stimulie hormon eklosion (EH), ali verovatno i druge
endokrine i neuroendokrine supstance. Zapravo, nervna,
neuroendokrina i endokrina aktivnost zajedno koordiniu
fizioloke procese koji vode ka presvlaenju.
Nakon metamorfoze, adult je spreman za reprodukciju. Za
uspenu reprodukciju, corpora allata (koja pre poslednjeg
presvlaenja postaje inaktivna i prestaje sa sekrecijom JH)
ponovo poinje sa sekrecijom JH. Vano je napomenuti da
JH adulta ima gonadotropno dejstvo, i stimulie produkciju
jaja i spermatozoida, kao i feromona koji su neophodni za
samo parenje. JH stimulie i sekreciju ekdisona, koji se
kod adulta ne produkuje u protorakalnim lezdama ve u
ovarijumima. Ekdison se konvertuje u 20-hidroksiekdison,
i stimulie masno telo (ima sline funkcije kao jetra
kimenjaka) na produkciju tzv. proteina umanane kese
koji se transportuju u ovarijume i inkorporiraju u jaja. Sa
razvijanjem adulta koji su sposobni da produkuju gamete
i emituju hemijske signale kojima privlae partnera, sve je
spremno za zapoinjanje novog ivotnog ciklusa.
Slika 13.3. Najznaajnije nervne i endokrine strukture koje uestvuju u
metamorfozi insekata
(u tabeli 13.1. su dati produkti endokrine i neuroendokrine sekrecije)
21
Hormon Vrsta molekula Vrsta signala Mesto sekrecije Ciljno tkivo Dejstvo
Protorako-tropni
hormon (PTTH)
Protein (mol.
masa oko 5000)
Neuro-
endokrini
Mozak,aksonski
zavreci se proteu
docorporaallata-e
Protorakalne lezde Inicira presvlaenje tako to
stimulie oslobaanje ekdisona
iz protorakalnih lezda
Ekdison (hormon
presvlaenja)
Steroid Endokrini Protorakalne
lezde larve/nimfe;
ovarijum adulta
Epidermis
larve/nimfe; masno
teloadulta
Kada se konvertuje u aktivan 20-
hidroksiekdison, promovie elijske
mehanizme za razlaganje stare i sintezu
nove kutikule; stimulie produkciju
umananih proteina kod adulta
Juvenilni
hormon (JH)
Terpen (derivat
masnih kiselina)
Endokrini Corporaallata Epidermis
larve/nimfe;
ovarijum adulta
Spreava formiranje adultnih
struktura i pospeuje nastajanje
larvalnih i struktura nimfe; kod
adulta ima gonadotropno dejstvo
Hormon
eklosion (EH)
Peptid Neuroendokrini Mozak Inka elije, mogue
i druge elije
Stimulie sekreciju PETH
i ETH iz Inka elija
Pre-ecdysis
okidajui hormon
(PETH)
Peptid Endokrini Inka elije traheja Neuronske mree
u mozgu
Koordinie pripremu za
odbacivanje kutikule
Ecdysis okidajui
hormon (ETH)
Peptid Endokrini Inka elije traheja Neuronske mree
u mozgu
Koordinie finalne faze
odbacivanja kutikule
Bursikon Velikiprotein
(mol. masa
oko 35000)
Neuro-
endokrini
Mozak i modano stablo Kutikulaiepidermis Tamnjenje i ovrivanje nove kutikule
Tabela 13.1. Najznaajniji hormoni i neurohormoni koji kontroliu metamorfozu insekata
21
LITERATURNI IZVORI
Abbas AK & Lichtman AH (2002): Basic immunology. WB Saunders Company.
Abbas AK & Lichtman AH (2003): cellular and Molecular immunology. WB Saunders Company.
Bolander FF (2004): Molecular Endocrinology. Elsevier Academic Press
ConnMP & Means AR (2000) Principles of Molecular Regulation. Humana Press
Davidovi V (2003): Uporedna fiziologija ivotinja. Zavod za udbenike i nastavna sredstva. Beograd
Ganong WF (2005): Review of Medical Physiology. Lange/WCB McGraw-Hill Companies.
Germann WJ & Stanfield CL (2005): Principles of human Physiology. Pearson Education & Benjamin Cummings.
Griffin EJ, Ojeda RS [2004]. Text Book of Endocrinology Physiology. Oxford University Press
Hill RW, Wyse GA & Anderson M (2004): Animal Physiology. Sinauer Associates.
Junquiera LC & Crneiro J (2005): Basic histology. The McGraw-Hill Companies.
Kovaevi R, Kosti T, Andri S & Zori S (2005): Opta fiziologija ivotinja. WUS Austria.
Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky LS & Darnell J (2004). Molecular cell Biology.
WH Freeman and Company.
Mari D, Stojiljkovi S (1990): Opta fiziologija ivotinja. Prirodno-matematiki fakultet, Univerzitet u Novom Sadu.
Matavulj M, Kosti T & Andri S (2005): Endokrinologija. WUS Austria.
Randall D, Burggren W & French K (1997): Eckert Animal Physiology mechanisms and adaptations. WH Freeman
and Company.
Rosenzweig MR, Breedlove MS & Watson NV (2005): Biological Psychology. Sinauer Associates.
Schmidt-Nielsen K (1997): Animal Physiology adaptation and environment. Cambridge Univerisity Press.
Seeley RR, Stephens TD & Tate P (2000): Anatomy & Physiology. WCB Mc Graw-Hill Companies
Silverthorn DU (2004): human Physiology. integrative aproach. Pearson Ed. & Benjamin Cummings.
Sperelakis N (1998): cell Physiology. Academic Press.
Willmer P, Stone G & Johnston I (2005): Environmental Physiology of Animals. Blackwell Publishing.
Autori:
Silvana Andri, Tatjana Kosti, Neboja Andri, Sonja Zori
Izdaje:
WUS Austria
Daniel Print
Univerzitet u Novom Sadu,
Prirodno-matematiki fakultet
Naslovnu sranu osmislili:
NINI i TEJ
Grafiko oblikovanje:
Predrag Nikoli
tampa:
Daniel Print
CIP -
,
591.1(076.58)
Uporedna fiziologija ivotinja: skripta za studente biologije /
Silvana Andri... : [et. al.] - Austria :
WUS, 2006 (Novi Sad : Daniel Print). - 228 str. : ilustr. ; 21 cm
Tira: 200.
ISBN86-7031-074-0
1. Andri, Silvana
a) ivotinje - Fiziologija
COBISS.SR-ID 209860615