Apoptoza

Ćelijska smrt, zajedno sa rastom i diferencijacijom, predstavlja suštinski deo životnog ciklusa ćelije. Homeostatska kontrola ćelijskog broja ostvaruje se putem dinamičkog balansa dva suprotna procesa – ćelijske deobe i ćelijske smrti (Alberts et al., 2002.). Uloga smrti ćelije u normalnom razvoju organizma, prvi put opisana je pedesetih godina prošlog veka, od strane Glucksmann-a i Saunders-a. Danas, jasno razlikujemo više oblika ćelijske smrti, a najčešća su fiziološka, programirana, ćelijska smrt ("suicidalna") – apoptoza (1965. godine Kerr) i zadesna ("akcidentalna") ćelijska smrt– nekroza (Ruddon,2007.). Apoptoza je proces genski regulisane ćelijske auto-destrukcije koji ima izuzetno značajnu ulogu u očuvanju homeostaze tkiva i organizma u celini. Biološka uloga apoptoze u normalnim fiziološkim uslovima organizma ogleda se u : • • • • • • Programiranom smanjenju broja ćelija tokom embriogeneze i metamorfoze (npr. formiranje prstiju ruke kod čoveka u toku embrionalnog razvića) Hormonima-posredovanom smanjenju broja ćelija kod odraslih organizama (npr. ćelije endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa) Deleciji ćelija u ćelijskim populacijama koje karakteriše visok nivo proliferacije (epitelne ćelije intestinalnih kripti gastrointestinalnog trakta) Eliminaciju suvišnih ćelija u održavanju konstantnog broja ćelija (održavanje tkivne homeostaze) U imunskom odgovoru, tokom regulisane eliminacije specifičnih ćelijskih populacija kao i samih autorekativnih ćelija imunskog sistema Uklanjanje transformisanih ili na drugi način oštećenih ćelija (apoptoza je jedan od regulatornih mehanizama koji učestvuju u sprečavanju razmnožavanja alterisanih ćelija ) Postoji čitav niz bolesti tokom kojih dolazi do inhibicije procesa apoptoze. To su pre svega maligne bolesti, tokom kojih dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije neoplastično transformisanih ćelija. Inhibicija apoptoze karakteristična je i za brojna autoimunska oboljenja. Dosadašnja istraživanja na raznim model sistemima (in vitro ispitivanja na ćelijama leukemija, limfoma, karcinoma dojke, karcinoma pluća) pokazala su da mogućnost antineoplastičnog agensa da indukuje apoptozu maligno transformisanih ćelija predstavlja pozitivan prognostički parametar.

“efektorne domene smrti” – DED. a aktiviraju se delimičnom i kontrolisanom proteolizom (Alberts et al. U normalnim..). Fas associated death domain). i dve klase receptora za TRAIL (eng. TNF – related apoptosis inducing ligand) – TRAIL R1 i TRAIL – R2 (Ruddon. tokom tretmana.).. TNF-α (vezuje se za TNFR 1). koji interaguju sa sebi homologim efektornim domenima smrti enzima kaspaze 8. prekida DNK u veznim (linker) regionima (fragmenti dužine 180 bp). poseduje citoplazmatske domene koji se zbog svog značaja u prevođenju signala zovu još i domeni smrti DD (eng. na primer. a najpoznatiji su Fas (CD95). Vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih molekula za DR.). Tako. intracelularnim signalima ili direktno. Fas ligand i TRAIL su najpoznatiji ligandi koji indukuju proces apoptoze. Receptori smrti pripadaju familiji TNFRs – eng. procesom prenosa signala moguće je pokretanje sleda unutarćelijskih dogadjaja koji dovode do ulaska ćelije u process apoptoze. tumour necrosis factor receptors. delovanjem pojedinih enzima (perforin.Istovremeno. specifičnog liganda. Ključni enzimi u procesu apoptoze. razgradnje citoskeleta. Receptori smrti –ulazak ćelije u proces apoptoze može biti posledica vezivanja ekstraćelijskog signala. Kompleks proteina koji čine FasR.2009. death receptors). pojave fosfatidil-serina (PS) na spoljašnjoj strani ćelijske membrane. granzim B). jesu enzimi kaspaze. TNFR 2 (CD120b). 2002. danas se kao jedno od mogućih objašnjenja razvoja rezistencije malignih ćelija na antitumorske tretmane navodi mogućnost da. kondenzacije hromatina i citoplazme. antineoplastični agens postepeno gubi sposobnost da indukuje proces apoptoze malignih ćelija (Morselli et al. za tzv.2007. Fas ligand (FasL) vezivanjem za Fas receptor (FasR) indukuje proces apoptoze. Proteini adapteri sadrže i tzv. oni interaguju sa homolognim domenima proteinskog adaptera FADD (eng. nezavisno od načina kako je pokrenut. TNFR 1 (CD120a). ili efektorskih ćelija imunskog sistema (citotoksičnih T limfocita i NK ćelija).2007. FADD i . Apoptoza je višefazni proces tokom kojeg dolazi do: gubitka medjućelijskih veza. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – induktori apoptoze Indukcija apoptoze vrši se na jedan od tri načina: vezivanjem ekstracelularnih signala za receptore smrti. Naime FasR. zdravim ćelijama se nalaze u formi proenzima. DR 3. death domain). i konačno do pojave apoptotskih tela i njihove digestije od strane okolnih ćelija (Ruddon. Morfološke karakteristike procesa apoptoze U toku apoptoze dolazi do karakterističnih morfoloških promena koje se ispoljavaju bez obzira na vrstu tkiva ili okolnosti pod kojima je izazvana. receptore smrti – DR (eng.).

virusna infekcija lekovi.. Granzim B – Citotoksični T limfociti (CTL) i NK ćelije (eng. kao šro su npr. DISC – death inducing signaling complex Intracelularni signali smrti – osim ekstracelularnih signala. Citohrom C (APAF 2 – eng. radijacija.2008). death inducing signaling complex) Slika 1.adapterskog proteina. u prisustvu APAF 1 . naziva se DISC kompleks (eng. 2002. To je serin-esteraza koja može . Kada se prevaziđe inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije.prokaspaza. Smatra se da intenzitet i dužina trajanja stresa predstavljaju ključne faktore u odluci ćelije da aktivira apoptotsku mašineriju. i ATP-a. Aktivirana kaspaza 9 aktivira prokaspazu 3. i koji indukuje proces apoptoze. toplotni stres. itd. aktivira prokaspazu 9 (APAF 3) i taj kompleks se naziva apoptozom (Taylor et al.). što predstavlja početak izvršne faze procesa apoptoze. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX koji formiraju kanale na membranama mitohondrija (Alberts et al. natural killer cells). hipoksija. Putem ovih kanala citohrom C napušta intramembranski prostor mitohondrije. su u stanju da prepoznaju virusima inficirane ćelije. Ćelijski stres aktivira jedan ili više članova BH3-only familije proteina. proces apoptoze može biti indukovan i intracelularnim signalima. vežu se za njih i pomoću enzima perforina razgradjuju ćelijsku membranu i omoguće ulazak enzima granzim B u inficirane ćelije. najčešće kao odgovor ćelije na prisustvo stresora različite prirode.. apoptosis protease activating factor).

2008). velike subjedinice i male subjedinice na C-terminusu (Alberts et al. Aktivacija kaspaza (Alberts et al.ili intracelularni. 6.2007. 9. spektrin.). 7. ekstra. 8.) Ciljni proteini proteolitičkog dejstva kaspaza su: aktin i aktinu pridruženi protein (miozin. 5. Kaskadna reakcija aktivacije kaspaza je glavna karakteristika tzv.. koji pokreće proces apoptoze. Tako je formiran heterodimer.. Sve kaspaze se sintetišu u formi zimogena (proenzima) koji se sastoji od 3 domena : propeptid na Nterminusu (može biti različite dužine).2002. 4. koje aktiviraju drugi kaspazni molekuli (kaspaze 2. 2002. Prema svojoj biološkoj funkciji u ćeliji podeljene su u dve subfamilije: inflamatorne kaspaze – inicijatorske. sposobne za autoaktivaciju (kaspaze 1. najpre izmedju velike i male subjedinice. α- . i tako pokrene apoptozu (Taylor et al. 12*L). i 7. Aktivacija kaspaza predstavlja siguran znak da je ćelija krenula putem suicida. 8. 7. 10 kao i BID. sa dva aktivna mesta preko kojih ispoljava svoju proteolitičku aktivnost na ciljnim proteinima. ključni dogadjaj tokom procesa apoptoze je kaskadna reakcija proteolitičke aktivacije enzima – kaspaza (Ruddon. 3..direktno da aktivira kaspaze 3.). a potom i izmedju velike subjedinice i propeptida (prodomena). Poslednja faza aktivacije kaspaza predstavlja povezivanje dva heterodimera u aktivni tetramer. 6. 10). Kaspaze su cistein proteaze specifične za amino kiselinu aspartat. Kaspaze se aktiviraju proteolitičkim mehanizmom . a proteolitičko dejstvo kaspaza se zapaža u svim ćelijskim kompartmentima i ključnim ćelijskim strukturama Slika 2. egzekutorne ili izvršne faze procesa apoptoze.dolazi do raskidanja peptidne veze na mestu aspartata. Glavne efektorske kaspaze su kaspaza 3. i apoptotske kaspaze – efektorske. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – efektori apoptoze Bez obzira na vrstu stimulusa.

mikrotubularni protein i njima pridruženi proteini poput tau.sadrže sva četri homologa domena (BH 1 – BH 4)  Bax-u slični proteini (Bax. Bim. B cell leukemia/lymphoma 2). Svi članovi ove familije sadrže najmanje jedan od ukupno četiri visoko konzervirana Bcl 2 homologa domena – BH domeni. B i C (dolazi do kolapsa nuklearne lamine). filamin). poput transkripcionih faktora NFAT (eng.. Bcl W. .. eIF4E. Biološka uloga proteina Bcl 2 familije u regulaciji procesa apoptoze ogleda se u sposobnosti formiranja kanala na membranama mitohondrija putem kojih molekuli citohroma C. lamini A. 2002.aktinin. Puma. ne poseduju BH 4 domen  BH 3-only proteini (Bik.). ćelija-ćelija interakcije.). koji je jedan od ključnih aktivatora izvršne faze apoptoze. Hrk. Uloga Bcl 2 familije proteina u regulaciji procesa apoptoze – modulatori apoptoze Proteini Bcl 2 familije (eng. gelsolin. Odnos proapoptotski i antiapoptotskih homodimera i heterodimera smatra se vrstom autonomnog ćelijskog reostata koji odredjuje vrstu ćelijskog odgovora na dejstvo apoptotskog stimulusa. housekeeping proteine. napuštaju mitohondrije (Alberts et al. nuclear factor kB) ili proteina uključenih u proces inicijacije translacije eIF2a.2008. Bad. proteini koji omogućuju ćelijsku adheziju.. Noxa i Bmf ) – promotori apoptoze. su ključni intracelularni modulatori procesa apoptoze.2008). U ovu familiju proteina spadaju tri subfamilije:  anti-apoptotski proteini (Bcl 2. keratini). eIF4 B. Bid. eIF3. intermedijarni filamenti (vimetin. MCL1. Bcl B) . Bak i Bok) . eIF4G. sadrže samo BH 3 domen (Taylor et al. eIF4H itd (Taylor et al. kao i ćelija-okoloćelijski matriks interakcije.sa proapoptotskim dejstvom. koji su odgovorni za proces dimerizacije i formiranja kanala na membrani mitohondrija. citoplazmatičnog dineina. Bcl XL. nuclear factor of activated T cells) i NFkB (eng.

mdm2 (ubikvitin E3 ligaza). ulaska vode. Smac/DIABLO (eng. otkazivanja mehanizama odgovornih za održanje integriteta membrane. cyclin-dependent kinase2) i zaustavlja ćelijski ciklus. endonukleaze G (endoG). Protein p21 se vezuje za ciklin-zavisnu kinazu cdk2 (eng. growth arrest and DNA damage). Bax. DNK oštećenja.2008) Uloga p53 u regulaciji procesa apoptoze P53 je tumorsupresorski.) (Kroemer et al. Bcl2 familija proteina (Taylor et al.citohroma c. oksidativni stres itd. second mitochondria- . 2008. ponaša se kao supresor transkripcije gena čiji su proteinski produkti neophodni za propagaciju ćelijskog ciklusa i ujedno kao aktivator transkripcije gena čiji su proteinski produkti uključeni u procese zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi. oštećenja spoljašnje membrane.Slika 3. GADD 45 (eng. fas/APO1 itd. slobodnih radikala i pro-apoptotskih proteina . faktora koji indukuje apoptozu.). koji ima dve funkcije.) mogu da pokrenu ćeliju na apoptozu indukovanu mitohondrijama. AIF (eng. kratkoživeći protein.. prestanka sinteze ATP-a. Kad se prevazidje inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. U uslovima stresa dolazi do akumulacije p53 u citoplazmi.. Uloga mitohondrija u procesu apoptoze Brojni unutarćelijski signali (kao štu su npr. ishemija. aktiviranjem jednog ili više članova BH3-only familije proteina. koji se ponaša kao transkripcioni aktivator gena čiji je proteinski produkt p21. i indukcije procesa apoptoze (p21. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX i formiranja kanala na membranama mitohondrija. Otvaranje pore na membrani mitohondrije dovodi do smanjenja transmembranskog potencijala ΔΨm. nuklearni. apoptosis inducing factor). Ukoliko ćelija nije u mogućnosti da ispravi oštećenje dolazi do indukcije apoptoze. razgradnje komponenti respiratornog lanca. oslobadjanja Ca2+ . ciklin G.

autofagija tip II).derived activator of caspases/direct IAP-associated binding protein with low pI) i Omi/HtrA2 (eng. makrofaga i drugih ćelija koje učestvuju u urodjenom imunskom odgovoru.. bubrenja organela i nasumične fragmentacije DNK (na agaroznom gelu se mogu detektovati fragmenti različite dužine). Autofagija je glavni mehanizam zadužen za preusmeravanje nutrijenata u uslovima „ćelijskog gladovanja“ prevashodno u procese koji su esencijalni za preživljavanje ćelije. i izostanka inflamatorne reakcije) (Taylor et al. gubitka membranskog integriteta ćelije. Tokom nekroze dolazi do bubrenja plazma membrane. da nije reč o pasivnom. Po ovom “scenariju“. ćelija postaje “žrtva“ pretrpljene traume i podleže pasivnom tipu ćelijskog umiranja. Autofagija U ćelijskoj biologiji pod pojmom autofagije odnosno autofagocitoze se podrazumeva katabolički proces uključen u razgradnju samih ćelijskih komponenti uz pomoć lizozomske mašinerije . AIF i endoG imaju ulogu u fragmentaciji DNK i kondenzaciji hromatina. Autofagijom se razgrađuju i oštećene organele. dok su Smac/DIABLO i Omi/HtrA2 antagonisti inhibitora apoptotskih proteina (IAP) i promotori aktivacije kaspaza (Ruddon. dolazi do aktivacije neutrofila. razvića i homeostaze.). nekroza Dugo je vladalo mišljenje da je nekroza pasivan proces ćelijske autodestrukcije do koga dolazi kada ćelija nije u stanju da popravi oštećenja nastala lokalnom povredom tkiva. dolazi do inflamatorne reakcije.. već o aktivnom procesu na koji se ćelija odlučuje kada drugi mehanizmi ćelijskog umiranja zakažu.2007. i ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže između sinteze i degradacije različitih ćelijskih produkata (Klionsky et al.). Kao posledica oslobađanja unutarćelijskog sadžaja. ćelijske membrane i proteini. . Danas se proces nekroze ne vezuje više samo za patološka stanja poput šloga.2009. rezultati dobijeni novijim istraživanjima govore suprotno . Apoptoza vs. Medjutim.2008). Danas se veruje da su greške u procesu autofagije ili njen izostanak jedan od važnih uzroka akumulacije ćelijskih oštećenja tokom procesa starenja ćelije (Levine et al.).da je nekroza zapravo treći tip programirane ćelijske smrti (apoptoza tip I. što može dovesti do daljeg oštećenja ćelija i tkiva (kod apoptoze membrane ostaje intaktna tokom čitavog procesa. već se zna da se javlja i u normalnim fiziološkim uslovima (Henriquez et al.. To je precizno regulisan proces koji ima ulogu u kontroli ćelijskog rasta. high temperature requirement A2).2007. ishemije i nekih neurodegenerativnih bolesti.)..2008.

2008..). Formirana vezikula se zatim spaja sa lizozomom. igraju ključnu ulogu u kontroli makroautofagije koja je izazvana nedostatkom nutritijenata. Dva povezana signalna puta.2005) Mnoge savremene studije ukazale su da apoptoza i autofagija dele zajedničke regulatorne elemente. put fosfatidilinozitol-3-kinaze i put koji se odvija preko mTOR molekula (eng. nakon čega sledi razgradnja unutar-vezikularnog sadržaja... proces autofagije može dovesti do samodestrukcije ćelije (Pattingre et al.2007.2006. šaperonima posredovana autofagija i makroautofagija (Mizushima et al.). Ukoliko je onemogućena kontrola pomenutih kompleksa. . u odsustvu proapoptotskih signala) ili može doprineti ćelijskom umiranju istovremeno sa apoptozom.. pri čemu su najvažniji regulatori autofagije pre svih mTORC1 i Beklin 1 kompleks.2007.Autofagija je reč grčkog porekla i označava da ćelija „jede“ (phagia) samu sebe ili svoje komponente. godine (Klionsky et al. obrazujući autofagolizozom. Ipak.2005. oko ciljnog regiona u ćeliji u svrhu njegovog izolovanja od ostatka citoplazme (Klionsky et al.. Otkriće ATG gena (eng: autophagy related genes) pružilo je ključne informacije o načinu formiranja autofagozoma kao i o ulozi makroautofagije u ćelijskom preživljavanju u uslovima manjka ili odsustva nutrijenata (Lum et al.fagofore (autofagozoma)..). Najpoznatiji mehanizam autofagije uključuje formiranje membrane poreklom od glatkog endoplazminog retikuluma .). (Codogno et al. mammalian target of rapamycin). Utemeljivačem istraživanja u ovoj oblasti se smatra Christian de Duve koji je izveo pionirske eksperimente u kojima je opisao lizozome kao posebne entitete 1955. Molekulski mehanizmi kojima se odvija autofagija su: mikroautofagija.). značajan broj objavljenih radova ukazuje na činjenicu da makroautofagija može biti uzrok smrti ćelije (npr.

Test aktivnosti kisele fosfataze Test aktivnosti kisele fosfataze koristi se kao indikator broja ćelija a može se koristiti i za procenu ćelijske proliferacije. Princip . Broj živih ćelija proporcionalan je aktivnosti endogene kisele fosfataze. Princip delovanja enzima kisele fosfataze . Intenzitet boje proporcionalan je aktivnosti kisele fosfataze (odnosno broju živih ćelija) i određuje se spektrofotometrijski merenjem apsorbance na 405nm. Slika 4. U prvom koraku reakcije kisela fosfataza katališe hidrolizu estarske veze fosfatne kiseline sa p-nitrofenil grupom. i nastaje p-nitrofenol. U drugom koraku dolazi do deprotonizacije p-nitrofenola u baznoj sredini pri čemu nastaje žuto obojen p-nitrofenolat.endogena kisela fosfataza kao suspstrat koristi hromogen para-nitrofenilfosfat (pNPP).

Tumorske ćelije stiču autonomiju. Karakteristike maligne ćelije (Kroemer et al. 2002. ćelija stiče neke nove osobine. odnosno sprečavanja prelaska iz G1 u S fazu. Tokom neoplastične transformacije. naime vezuje za sebe transkripcioni faktor E2F (Alberts et al.).nefosforilisani Rb protein ima ulogu represora ekspresije gena neophodnih za prelazak ćelije u S fazu. Neoplastična transformacija je višestepeni proces tokom kojeg dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije ćelija. Mogu biti solubilni ili vezani za elemente okoloćelijskog matriksa (ECM) ili na površini okolnih ćelija.Karakteristike maligne ćelije Maligne bolesti nastaju neoplastičnom transformacijom ćelija i tkiva. Primer za takav mehanizam je Rb protein (retino blastoma) .2007..) • Neosetljivost na inhibitore rasta – antiproliferativne signale – u normalnom tkivu.. odgovornog za angiogenezu i prolazak kroz G1 kontrolnu tačku ćelijskog ciklusa. 2000. Njihova funkcija je zadžrvanje ćelija u Go fazi ćelijskog ciklusa. koju obično prati i inhibicija mehanizama koji ćeliju uvode u proces programirane ćelijske smrti (Alberts et al. Slika 5.). Kod različitih tumora primećena je . kao npr sis onkogen čiji je proteinski produkt homolog β subjedinici PDGF-a (eng. receptora za ove signale ili efektorskih intracelularnih molekula (Hanahan and Weinberg. Mnogi onkogeni imitiraju normalan signal rasta. 2002)..2008. postaju nezavisne od vanćelijskih signala za rast mehanizmima koji uključuju promene na nivou ekstraćelijskih signala rasta.). platelet-derived growth factor). mnogi antiproliferativni signali su zaslužni za održavanje tkivne homeostaze. koji je razlikuju od normalne ćelije: • Smanjena potreba za faktorima rasta (FR) – normalna ćelija zahteva mitogene faktore rasta (FR) kako bi iz stanja mirovanja (G0) ušla u sledeću fazu ćelijskom ciklusa koja kasnije vodi ka deobi ćelije (Ruddon.

otkriveno je da funkciju “brojača” imaju telomerni regioni hromozoma (Hanahan and Weinberg. Slika 6. Ova novostečena osobina ćelija ne samo da je bitna za dalju tumorogenezu već može da bude odgovorna i za rezistenciju na neke hemoterapeutike (Gabriel. 2007. 2000. Zašto dolazi do smrti ćelija nakon 70 deoba? Kako ćelija zna kroz koliko je deoba prošla? Odgovor na ova pitanja dobijen je tokom 90tih godina. usled čega njegov proteinski produkt nije u mogućnosti da veže E2F. npr.).2007. tako i izbegavanjem programirane ćelijske smrti – apoptoze (Ruddon. nakon čega vijabilitet naglo počinje da opada osim ako se u kulturu ne doda neki od transformišućih onkogenih agenasa (Hanahan and Weinberg. Telomere se sastoje od tandemski ponovljenih sekvenci i ustanovljeno je da pri svakom ćelijskom ciklusu dolazi do gubitka izmedju 50 i 100 bp.).). fibroblasti su u stanju da prodju izmedju 50 i 70 ćelijskih deoba. 2002. Tako transformisane ćelije postaju imortalizovane i u stanju su da se dele neometano ukoliko im se obezbede dovoljne količine hranljivih materija i faktori rasta.mutacija u Rb genu. Rezultat toga je nekontrolisana ćelijska deoba.. 2000.) • Izbegavanje apoptoze – sposobnost tumorskih ćelija da uvećaju svoj broj je odredjena kako nekontrolisanom ćelijskom proliferacijom. Rb protein i propagacija kroz ćelijski ciklus (Alberts et al.) • Neograničen replikativni potencijal – većina diploidnih normanih sisarskih ćelija ima ograničen životni vek u kulturi. Pored progresivne erozije .

koji prenose informaciju o inhbiciji rasta.).). Ova familija proteina igra ključnu ulogu u regulaciji rasta tumora. Osnovna funkcija proteaza je da omogući tumorksoj ćeliji . Na ćelijama različitih tumora primećena je povećana ekspresija α5β1. Pored proteina uključenih u interakcije između ćelija. Tumorska ćelija ne samo da ima povećanu ekspresiju gena za ove proteaze. Ove promene mogu da dovedu do ćelijske smrti. neuroblastoma i sitnoćelijskog raka pluća. Kod velikog broja epitelinih tumora primećeno je da E-kadherini gube svoju funkciju. usled mutacione inaktivacije gena. αvβ5 integrina. kao i proteini koji omogućavaju vezivanje ćelija za okoloćelijski matriks (Alberts et al. Njihova funkcija je vezivanje ćelije za okoloćelijski matriks. 2000. u proces invazije i metastaziranja uklječene su i ekstraćelijske proteaze.telomernih regiona. To su članovi imunoglobulinske superfamilije kao i Ca 2+-zavisna kadherinska familija. U većini maligno-transformisanih ćelija primećana je povećana ekspresija gena za telomerazu. što im daje neograničen replikativni potencijal (Alberts et al. često dolazi i do njihove fuzije i stvaranja ring hromozoma (Ruddon..2007. Metastaziranje se dešava putem krvotoka ili limfotoka.).. je važna za proces invazije i metastaziranja. metastaziranju i tumorskoj angiogenezi.2007. kao i povećana količina ovog enzima u ćelijama.). otuda mnogi tumori povećavaju ekspresiju vaskularnih endotelijalnih faktora rasta (VEGF).).). Oni sprovode intraćelijske signale koji promovišu migraciju ali preko njih ćelija prima i signale za preživljavanje (Hjin et al. U membrani svake ćelije postoje adhezivni molekuli koji mogu da ostvaruju homofilne i/ili heterofilne interakcije sa proteinima susedne ćelijske membrane. Najčešća promena koja se opaža kod tumorskih ćelija u interakcijama ćelije sa okoloćelijskim matriksom uključuje E-kadherine. αvβ3. 2000. Za očuvanje telomernih regiona odgovoran je enzim telomeraza. Oni se vezuju za transmembranski tirozin-kinazni receptor na endotelnim ćelijama i iniciraju angiogenezu. ćelija-ćelija interakcije. Kod Vilmsovog tumora. Ovi adhezivni molekuli su bitni za proces invazije i metastaziranja. već ima i smanjenu ekspresiju gena za njihove inhibitore..). 2002. 2002. 2004. kao i između ćelija i vanćelijskog matriksa. primećena je smanjena ekspresija visoko adhezivnih molekula N-CAM i povećana ekspresija slabo-adhezivnih izoformi (Hanahan and Weinberg. kao i kiselih i baznih fibroblastnih faktora rasta (FGF1/2) (Hanahan and Weinberg. • Invazija okolnih tkiva i metastaziranje – metastaziranje je pojava “širenja” tumora sa mesta nastanka na druga tkiva i organe. 90% bolesnika sa malignim bolestima umire usled metastaza. I treća grupa proteina inetegrini. • Stalna angiogeneza – maligne ćelije su vrlo metabolički aktivne i kao takve zahtevaju stalno snabdevanje velikim količinama nutrijenata i kiseonika – dobru prokrvljenost tkiva (Ruddon.

pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama.  Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule I klase MHC. prolazak u krvne sudove. Tumori koji rastu takodje razvijaju mehanizme izbegavanja imunskog odgovora:  Varijante koje su izgubile antigen – neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunskog sistema.). Faktor transformacije beta (TGF β) .2005. kao i probijanje kroz normalne epitelne slojeve (Hanahan and Weinberg. probijanje kroz stromu.. • Izbegavanje imunskog odgovora – imunski odgovor često ne uspeva da kontroliše rast tumora.). . zato što je neefikasan ili zato što tumori razviju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema (Kroemer et al. 2008. kakav je npr. 2000.  Sami tumori mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imunski odgovor.degradaciju matriksa.). Često rast tumora nadmaši imunski odgovor. Medjutim ove ćelije mogu da prepoznaju NK ćelije. (Abbas and Lichtman.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful