Apoptoza

Ćelijska smrt, zajedno sa rastom i diferencijacijom, predstavlja suštinski deo životnog ciklusa ćelije. Homeostatska kontrola ćelijskog broja ostvaruje se putem dinamičkog balansa dva suprotna procesa – ćelijske deobe i ćelijske smrti (Alberts et al., 2002.). Uloga smrti ćelije u normalnom razvoju organizma, prvi put opisana je pedesetih godina prošlog veka, od strane Glucksmann-a i Saunders-a. Danas, jasno razlikujemo više oblika ćelijske smrti, a najčešća su fiziološka, programirana, ćelijska smrt ("suicidalna") – apoptoza (1965. godine Kerr) i zadesna ("akcidentalna") ćelijska smrt– nekroza (Ruddon,2007.). Apoptoza je proces genski regulisane ćelijske auto-destrukcije koji ima izuzetno značajnu ulogu u očuvanju homeostaze tkiva i organizma u celini. Biološka uloga apoptoze u normalnim fiziološkim uslovima organizma ogleda se u : • • • • • • Programiranom smanjenju broja ćelija tokom embriogeneze i metamorfoze (npr. formiranje prstiju ruke kod čoveka u toku embrionalnog razvića) Hormonima-posredovanom smanjenju broja ćelija kod odraslih organizama (npr. ćelije endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa) Deleciji ćelija u ćelijskim populacijama koje karakteriše visok nivo proliferacije (epitelne ćelije intestinalnih kripti gastrointestinalnog trakta) Eliminaciju suvišnih ćelija u održavanju konstantnog broja ćelija (održavanje tkivne homeostaze) U imunskom odgovoru, tokom regulisane eliminacije specifičnih ćelijskih populacija kao i samih autorekativnih ćelija imunskog sistema Uklanjanje transformisanih ili na drugi način oštećenih ćelija (apoptoza je jedan od regulatornih mehanizama koji učestvuju u sprečavanju razmnožavanja alterisanih ćelija ) Postoji čitav niz bolesti tokom kojih dolazi do inhibicije procesa apoptoze. To su pre svega maligne bolesti, tokom kojih dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije neoplastično transformisanih ćelija. Inhibicija apoptoze karakteristična je i za brojna autoimunska oboljenja. Dosadašnja istraživanja na raznim model sistemima (in vitro ispitivanja na ćelijama leukemija, limfoma, karcinoma dojke, karcinoma pluća) pokazala su da mogućnost antineoplastičnog agensa da indukuje apoptozu maligno transformisanih ćelija predstavlja pozitivan prognostički parametar.

FADD i . tokom tretmana. pojave fosfatidil-serina (PS) na spoljašnjoj strani ćelijske membrane. a aktiviraju se delimičnom i kontrolisanom proteolizom (Alberts et al. i konačno do pojave apoptotskih tela i njihove digestije od strane okolnih ćelija (Ruddon. koji interaguju sa sebi homologim efektornim domenima smrti enzima kaspaze 8. za tzv.). granzim B). DR 3.). danas se kao jedno od mogućih objašnjenja razvoja rezistencije malignih ćelija na antitumorske tretmane navodi mogućnost da. TNFR 1 (CD120a). 2002.). nezavisno od načina kako je pokrenut. zdravim ćelijama se nalaze u formi proenzima. na primer. ili efektorskih ćelija imunskog sistema (citotoksičnih T limfocita i NK ćelija).2007. Fas ligand i TRAIL su najpoznatiji ligandi koji indukuju proces apoptoze. TNF – related apoptosis inducing ligand) – TRAIL R1 i TRAIL – R2 (Ruddon. jesu enzimi kaspaze.. receptore smrti – DR (eng.Istovremeno. “efektorne domene smrti” – DED.). Apoptoza je višefazni proces tokom kojeg dolazi do: gubitka medjućelijskih veza. poseduje citoplazmatske domene koji se zbog svog značaja u prevođenju signala zovu još i domeni smrti DD (eng. Naime FasR. Vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih molekula za DR. procesom prenosa signala moguće je pokretanje sleda unutarćelijskih dogadjaja koji dovode do ulaska ćelije u process apoptoze. death domain). Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – induktori apoptoze Indukcija apoptoze vrši se na jedan od tri načina: vezivanjem ekstracelularnih signala za receptore smrti.2007. Receptori smrti –ulazak ćelije u proces apoptoze može biti posledica vezivanja ekstraćelijskog signala. Receptori smrti pripadaju familiji TNFRs – eng. razgradnje citoskeleta. delovanjem pojedinih enzima (perforin. TNF-α (vezuje se za TNFR 1). prekida DNK u veznim (linker) regionima (fragmenti dužine 180 bp). Morfološke karakteristike procesa apoptoze U toku apoptoze dolazi do karakterističnih morfoloških promena koje se ispoljavaju bez obzira na vrstu tkiva ili okolnosti pod kojima je izazvana. death receptors). antineoplastični agens postepeno gubi sposobnost da indukuje proces apoptoze malignih ćelija (Morselli et al.. Kompleks proteina koji čine FasR. a najpoznatiji su Fas (CD95). Fas associated death domain). kondenzacije hromatina i citoplazme. TNFR 2 (CD120b).2009. U normalnim. intracelularnim signalima ili direktno. i dve klase receptora za TRAIL (eng. Ključni enzimi u procesu apoptoze. Proteini adapteri sadrže i tzv. Fas ligand (FasL) vezivanjem za Fas receptor (FasR) indukuje proces apoptoze. oni interaguju sa homolognim domenima proteinskog adaptera FADD (eng. tumour necrosis factor receptors. specifičnog liganda. Tako.

najčešće kao odgovor ćelije na prisustvo stresora različite prirode. virusna infekcija lekovi. i ATP-a. Kada se prevaziđe inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. natural killer cells). To je serin-esteraza koja može .. Aktivirana kaspaza 9 aktivira prokaspazu 3. i koji indukuje proces apoptoze. apoptosis protease activating factor). su u stanju da prepoznaju virusima inficirane ćelije. proces apoptoze može biti indukovan i intracelularnim signalima.). što predstavlja početak izvršne faze procesa apoptoze. death inducing signaling complex) Slika 1. hipoksija.prokaspaza..adapterskog proteina. Smatra se da intenzitet i dužina trajanja stresa predstavljaju ključne faktore u odluci ćelije da aktivira apoptotsku mašineriju.2008). Putem ovih kanala citohrom C napušta intramembranski prostor mitohondrije. naziva se DISC kompleks (eng. radijacija. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX koji formiraju kanale na membranama mitohondrija (Alberts et al. Ćelijski stres aktivira jedan ili više članova BH3-only familije proteina. itd. 2002. aktivira prokaspazu 9 (APAF 3) i taj kompleks se naziva apoptozom (Taylor et al. vežu se za njih i pomoću enzima perforina razgradjuju ćelijsku membranu i omoguće ulazak enzima granzim B u inficirane ćelije. Citohrom C (APAF 2 – eng. u prisustvu APAF 1 . kao šro su npr. toplotni stres. DISC – death inducing signaling complex Intracelularni signali smrti – osim ekstracelularnih signala. Granzim B – Citotoksični T limfociti (CTL) i NK ćelije (eng.

Aktivacija kaspaza predstavlja siguran znak da je ćelija krenula putem suicida. najpre izmedju velike i male subjedinice. velike subjedinice i male subjedinice na C-terminusu (Alberts et al.. Tako je formiran heterodimer..ili intracelularni.direktno da aktivira kaspaze 3. ekstra. 10 kao i BID. 7.) Ciljni proteini proteolitičkog dejstva kaspaza su: aktin i aktinu pridruženi protein (miozin. i apoptotske kaspaze – efektorske.). koje aktiviraju drugi kaspazni molekuli (kaspaze 2. Kaskadna reakcija aktivacije kaspaza je glavna karakteristika tzv. 8. sa dva aktivna mesta preko kojih ispoljava svoju proteolitičku aktivnost na ciljnim proteinima. 7. 2002. α- . egzekutorne ili izvršne faze procesa apoptoze. Kaspaze su cistein proteaze specifične za amino kiselinu aspartat. Kaspaze se aktiviraju proteolitičkim mehanizmom . spektrin. i 7. 4.2008). 5.). Prema svojoj biološkoj funkciji u ćeliji podeljene su u dve subfamilije: inflamatorne kaspaze – inicijatorske. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – efektori apoptoze Bez obzira na vrstu stimulusa. 10). koji pokreće proces apoptoze. ključni dogadjaj tokom procesa apoptoze je kaskadna reakcija proteolitičke aktivacije enzima – kaspaza (Ruddon. 9.2002. Poslednja faza aktivacije kaspaza predstavlja povezivanje dva heterodimera u aktivni tetramer. Sve kaspaze se sintetišu u formi zimogena (proenzima) koji se sastoji od 3 domena : propeptid na Nterminusu (može biti različite dužine).. a proteolitičko dejstvo kaspaza se zapaža u svim ćelijskim kompartmentima i ključnim ćelijskim strukturama Slika 2. a potom i izmedju velike subjedinice i propeptida (prodomena). 6. 12*L). 8.2007. 6. sposobne za autoaktivaciju (kaspaze 1. i tako pokrene apoptozu (Taylor et al. Glavne efektorske kaspaze su kaspaza 3. 3.dolazi do raskidanja peptidne veze na mestu aspartata. Aktivacija kaspaza (Alberts et al.

2008).sa proapoptotskim dejstvom. MCL1. Puma. Svi članovi ove familije sadrže najmanje jedan od ukupno četiri visoko konzervirana Bcl 2 homologa domena – BH domeni. Bcl W.. intermedijarni filamenti (vimetin. eIF3. keratini). Uloga Bcl 2 familije proteina u regulaciji procesa apoptoze – modulatori apoptoze Proteini Bcl 2 familije (eng. Bcl XL. housekeeping proteine. Odnos proapoptotski i antiapoptotskih homodimera i heterodimera smatra se vrstom autonomnog ćelijskog reostata koji odredjuje vrstu ćelijskog odgovora na dejstvo apoptotskog stimulusa. ne poseduju BH 4 domen  BH 3-only proteini (Bik. gelsolin.. . eIF4H itd (Taylor et al.).). U ovu familiju proteina spadaju tri subfamilije:  anti-apoptotski proteini (Bcl 2. eIF4E. B i C (dolazi do kolapsa nuklearne lamine). filamin). napuštaju mitohondrije (Alberts et al.aktinin. Bim. citoplazmatičnog dineina. nuclear factor of activated T cells) i NFkB (eng. B cell leukemia/lymphoma 2). su ključni intracelularni modulatori procesa apoptoze.2008. proteini koji omogućuju ćelijsku adheziju. ćelija-ćelija interakcije. Bak i Bok) . nuclear factor kB) ili proteina uključenih u proces inicijacije translacije eIF2a.sadrže sva četri homologa domena (BH 1 – BH 4)  Bax-u slični proteini (Bax. lamini A. Bid. poput transkripcionih faktora NFAT (eng. Noxa i Bmf ) – promotori apoptoze. Bad. sadrže samo BH 3 domen (Taylor et al. koji su odgovorni za proces dimerizacije i formiranja kanala na membrani mitohondrija. mikrotubularni protein i njima pridruženi proteini poput tau. 2002. koji je jedan od ključnih aktivatora izvršne faze apoptoze. kao i ćelija-okoloćelijski matriks interakcije. eIF4 B.. eIF4G. Hrk. Biološka uloga proteina Bcl 2 familije u regulaciji procesa apoptoze ogleda se u sposobnosti formiranja kanala na membranama mitohondrija putem kojih molekuli citohroma C. Bcl B) .

koji se ponaša kao transkripcioni aktivator gena čiji je proteinski produkt p21.citohroma c. Otvaranje pore na membrani mitohondrije dovodi do smanjenja transmembranskog potencijala ΔΨm. oksidativni stres itd. razgradnje komponenti respiratornog lanca. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX i formiranja kanala na membranama mitohondrija. aktiviranjem jednog ili više članova BH3-only familije proteina. kratkoživeći protein. Bax. 2008. mdm2 (ubikvitin E3 ligaza). otkazivanja mehanizama odgovornih za održanje integriteta membrane. GADD 45 (eng.2008) Uloga p53 u regulaciji procesa apoptoze P53 je tumorsupresorski. i indukcije procesa apoptoze (p21. DNK oštećenja. growth arrest and DNA damage). AIF (eng. ishemija. fas/APO1 itd. Kad se prevazidje inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. U uslovima stresa dolazi do akumulacije p53 u citoplazmi. oslobadjanja Ca2+ . koji ima dve funkcije..). oštećenja spoljašnje membrane. nuklearni. cyclin-dependent kinase2) i zaustavlja ćelijski ciklus. Protein p21 se vezuje za ciklin-zavisnu kinazu cdk2 (eng. ciklin G. ponaša se kao supresor transkripcije gena čiji su proteinski produkti neophodni za propagaciju ćelijskog ciklusa i ujedno kao aktivator transkripcije gena čiji su proteinski produkti uključeni u procese zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi. slobodnih radikala i pro-apoptotskih proteina . endonukleaze G (endoG). Smac/DIABLO (eng. second mitochondria- .Slika 3. prestanka sinteze ATP-a. ulaska vode. Uloga mitohondrija u procesu apoptoze Brojni unutarćelijski signali (kao štu su npr.) mogu da pokrenu ćeliju na apoptozu indukovanu mitohondrijama.) (Kroemer et al. Bcl2 familija proteina (Taylor et al. faktora koji indukuje apoptozu. apoptosis inducing factor). Ukoliko ćelija nije u mogućnosti da ispravi oštećenje dolazi do indukcije apoptoze..

. dok su Smac/DIABLO i Omi/HtrA2 antagonisti inhibitora apoptotskih proteina (IAP) i promotori aktivacije kaspaza (Ruddon. razvića i homeostaze. nekroza Dugo je vladalo mišljenje da je nekroza pasivan proces ćelijske autodestrukcije do koga dolazi kada ćelija nije u stanju da popravi oštećenja nastala lokalnom povredom tkiva. AIF i endoG imaju ulogu u fragmentaciji DNK i kondenzaciji hromatina. Apoptoza vs. ćelija postaje “žrtva“ pretrpljene traume i podleže pasivnom tipu ćelijskog umiranja. već o aktivnom procesu na koji se ćelija odlučuje kada drugi mehanizmi ćelijskog umiranja zakažu. da nije reč o pasivnom. i ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže između sinteze i degradacije različitih ćelijskih produkata (Klionsky et al.).).da je nekroza zapravo treći tip programirane ćelijske smrti (apoptoza tip I. makrofaga i drugih ćelija koje učestvuju u urodjenom imunskom odgovoru. dolazi do inflamatorne reakcije. Kao posledica oslobađanja unutarćelijskog sadžaja. Autofagija je glavni mehanizam zadužen za preusmeravanje nutrijenata u uslovima „ćelijskog gladovanja“ prevashodno u procese koji su esencijalni za preživljavanje ćelije.). već se zna da se javlja i u normalnim fiziološkim uslovima (Henriquez et al. Tokom nekroze dolazi do bubrenja plazma membrane. Autofagija U ćelijskoj biologiji pod pojmom autofagije odnosno autofagocitoze se podrazumeva katabolički proces uključen u razgradnju samih ćelijskih komponenti uz pomoć lizozomske mašinerije . Danas se proces nekroze ne vezuje više samo za patološka stanja poput šloga. bubrenja organela i nasumične fragmentacije DNK (na agaroznom gelu se mogu detektovati fragmenti različite dužine).. ishemije i nekih neurodegenerativnih bolesti. i izostanka inflamatorne reakcije) (Taylor et al. Medjutim.2009.2008). što može dovesti do daljeg oštećenja ćelija i tkiva (kod apoptoze membrane ostaje intaktna tokom čitavog procesa. Po ovom “scenariju“.derived activator of caspases/direct IAP-associated binding protein with low pI) i Omi/HtrA2 (eng. Danas se veruje da su greške u procesu autofagije ili njen izostanak jedan od važnih uzroka akumulacije ćelijskih oštećenja tokom procesa starenja ćelije (Levine et al. rezultati dobijeni novijim istraživanjima govore suprotno . ćelijske membrane i proteini.2007. Autofagijom se razgrađuju i oštećene organele. gubitka membranskog integriteta ćelije.. autofagija tip II).).. To je precizno regulisan proces koji ima ulogu u kontroli ćelijskog rasta. high temperature requirement A2). dolazi do aktivacije neutrofila. .2008.2007.

Najpoznatiji mehanizam autofagije uključuje formiranje membrane poreklom od glatkog endoplazminog retikuluma .. Molekulski mehanizmi kojima se odvija autofagija su: mikroautofagija. put fosfatidilinozitol-3-kinaze i put koji se odvija preko mTOR molekula (eng. Formirana vezikula se zatim spaja sa lizozomom. značajan broj objavljenih radova ukazuje na činjenicu da makroautofagija može biti uzrok smrti ćelije (npr. u odsustvu proapoptotskih signala) ili može doprineti ćelijskom umiranju istovremeno sa apoptozom.2005. Ukoliko je onemogućena kontrola pomenutih kompleksa. nakon čega sledi razgradnja unutar-vezikularnog sadržaja.fagofore (autofagozoma). .).2007. igraju ključnu ulogu u kontroli makroautofagije koja je izazvana nedostatkom nutritijenata. Otkriće ATG gena (eng: autophagy related genes) pružilo je ključne informacije o načinu formiranja autofagozoma kao i o ulozi makroautofagije u ćelijskom preživljavanju u uslovima manjka ili odsustva nutrijenata (Lum et al. Dva povezana signalna puta.2005) Mnoge savremene studije ukazale su da apoptoza i autofagija dele zajedničke regulatorne elemente..2008. Ipak.2007.).Autofagija je reč grčkog porekla i označava da ćelija „jede“ (phagia) samu sebe ili svoje komponente.). proces autofagije može dovesti do samodestrukcije ćelije (Pattingre et al..2006. godine (Klionsky et al.). mammalian target of rapamycin). (Codogno et al.. oko ciljnog regiona u ćeliji u svrhu njegovog izolovanja od ostatka citoplazme (Klionsky et al.. Utemeljivačem istraživanja u ovoj oblasti se smatra Christian de Duve koji je izveo pionirske eksperimente u kojima je opisao lizozome kao posebne entitete 1955.. šaperonima posredovana autofagija i makroautofagija (Mizushima et al.). obrazujući autofagolizozom. pri čemu su najvažniji regulatori autofagije pre svih mTORC1 i Beklin 1 kompleks.

Broj živih ćelija proporcionalan je aktivnosti endogene kisele fosfataze. i nastaje p-nitrofenol. U drugom koraku dolazi do deprotonizacije p-nitrofenola u baznoj sredini pri čemu nastaje žuto obojen p-nitrofenolat. Intenzitet boje proporcionalan je aktivnosti kisele fosfataze (odnosno broju živih ćelija) i određuje se spektrofotometrijski merenjem apsorbance na 405nm. Princip delovanja enzima kisele fosfataze . U prvom koraku reakcije kisela fosfataza katališe hidrolizu estarske veze fosfatne kiseline sa p-nitrofenil grupom. Slika 4. Princip .Test aktivnosti kisele fosfataze Test aktivnosti kisele fosfataze koristi se kao indikator broja ćelija a može se koristiti i za procenu ćelijske proliferacije.endogena kisela fosfataza kao suspstrat koristi hromogen para-nitrofenilfosfat (pNPP).

). Tumorske ćelije stiču autonomiju.).nefosforilisani Rb protein ima ulogu represora ekspresije gena neophodnih za prelazak ćelije u S fazu. Karakteristike maligne ćelije (Kroemer et al. odgovornog za angiogenezu i prolazak kroz G1 kontrolnu tačku ćelijskog ciklusa. platelet-derived growth factor). Mogu biti solubilni ili vezani za elemente okoloćelijskog matriksa (ECM) ili na površini okolnih ćelija. Kod različitih tumora primećena je . odnosno sprečavanja prelaska iz G1 u S fazu. Njihova funkcija je zadžrvanje ćelija u Go fazi ćelijskog ciklusa.). postaju nezavisne od vanćelijskih signala za rast mehanizmima koji uključuju promene na nivou ekstraćelijskih signala rasta. receptora za ove signale ili efektorskih intracelularnih molekula (Hanahan and Weinberg.. mnogi antiproliferativni signali su zaslužni za održavanje tkivne homeostaze. Mnogi onkogeni imitiraju normalan signal rasta. naime vezuje za sebe transkripcioni faktor E2F (Alberts et al.2007. ćelija stiče neke nove osobine. Slika 5. Primer za takav mehanizam je Rb protein (retino blastoma) .2008.Karakteristike maligne ćelije Maligne bolesti nastaju neoplastičnom transformacijom ćelija i tkiva. koju obično prati i inhibicija mehanizama koji ćeliju uvode u proces programirane ćelijske smrti (Alberts et al. Neoplastična transformacija je višestepeni proces tokom kojeg dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije ćelija.) • Neosetljivost na inhibitore rasta – antiproliferativne signale – u normalnom tkivu. koji je razlikuju od normalne ćelije: • Smanjena potreba za faktorima rasta (FR) – normalna ćelija zahteva mitogene faktore rasta (FR) kako bi iz stanja mirovanja (G0) ušla u sledeću fazu ćelijskom ciklusa koja kasnije vodi ka deobi ćelije (Ruddon. 2002). 2000. kao npr sis onkogen čiji je proteinski produkt homolog β subjedinici PDGF-a (eng.. Tokom neoplastične transformacije. 2002..

Zašto dolazi do smrti ćelija nakon 70 deoba? Kako ćelija zna kroz koliko je deoba prošla? Odgovor na ova pitanja dobijen je tokom 90tih godina. 2007. Rb protein i propagacija kroz ćelijski ciklus (Alberts et al.) • Izbegavanje apoptoze – sposobnost tumorskih ćelija da uvećaju svoj broj je odredjena kako nekontrolisanom ćelijskom proliferacijom.). tako i izbegavanjem programirane ćelijske smrti – apoptoze (Ruddon. usled čega njegov proteinski produkt nije u mogućnosti da veže E2F.mutacija u Rb genu. 2000. Ova novostečena osobina ćelija ne samo da je bitna za dalju tumorogenezu već može da bude odgovorna i za rezistenciju na neke hemoterapeutike (Gabriel. 2000. npr. Tako transformisane ćelije postaju imortalizovane i u stanju su da se dele neometano ukoliko im se obezbede dovoljne količine hranljivih materija i faktori rasta. Telomere se sastoje od tandemski ponovljenih sekvenci i ustanovljeno je da pri svakom ćelijskom ciklusu dolazi do gubitka izmedju 50 i 100 bp.). nakon čega vijabilitet naglo počinje da opada osim ako se u kulturu ne doda neki od transformišućih onkogenih agenasa (Hanahan and Weinberg. Rezultat toga je nekontrolisana ćelijska deoba. Pored progresivne erozije .) • Neograničen replikativni potencijal – većina diploidnih normanih sisarskih ćelija ima ograničen životni vek u kulturi. fibroblasti su u stanju da prodju izmedju 50 i 70 ćelijskih deoba..2007. Slika 6. 2002. otkriveno je da funkciju “brojača” imaju telomerni regioni hromozoma (Hanahan and Weinberg.).

Oni se vezuju za transmembranski tirozin-kinazni receptor na endotelnim ćelijama i iniciraju angiogenezu. primećena je smanjena ekspresija visoko adhezivnih molekula N-CAM i povećana ekspresija slabo-adhezivnih izoformi (Hanahan and Weinberg. Kod velikog broja epitelinih tumora primećeno je da E-kadherini gube svoju funkciju. metastaziranju i tumorskoj angiogenezi.). To su članovi imunoglobulinske superfamilije kao i Ca 2+-zavisna kadherinska familija.. Njihova funkcija je vezivanje ćelije za okoloćelijski matriks. Osnovna funkcija proteaza je da omogući tumorksoj ćeliji . 90% bolesnika sa malignim bolestima umire usled metastaza.). 2000. otuda mnogi tumori povećavaju ekspresiju vaskularnih endotelijalnih faktora rasta (VEGF). što im daje neograničen replikativni potencijal (Alberts et al. • Invazija okolnih tkiva i metastaziranje – metastaziranje je pojava “širenja” tumora sa mesta nastanka na druga tkiva i organe.. Ovi adhezivni molekuli su bitni za proces invazije i metastaziranja. • Stalna angiogeneza – maligne ćelije su vrlo metabolički aktivne i kao takve zahtevaju stalno snabdevanje velikim količinama nutrijenata i kiseonika – dobru prokrvljenost tkiva (Ruddon. kao i kiselih i baznih fibroblastnih faktora rasta (FGF1/2) (Hanahan and Weinberg.2007. usled mutacione inaktivacije gena. Kod Vilmsovog tumora. Na ćelijama različitih tumora primećena je povećana ekspresija α5β1. često dolazi i do njihove fuzije i stvaranja ring hromozoma (Ruddon. koji prenose informaciju o inhbiciji rasta. U većini maligno-transformisanih ćelija primećana je povećana ekspresija gena za telomerazu. u proces invazije i metastaziranja uklječene su i ekstraćelijske proteaze. Pored proteina uključenih u interakcije između ćelija. 2000.).). 2002. neuroblastoma i sitnoćelijskog raka pluća. Tumorska ćelija ne samo da ima povećanu ekspresiju gena za ove proteaze. 2004.telomernih regiona. Metastaziranje se dešava putem krvotoka ili limfotoka.). Ove promene mogu da dovedu do ćelijske smrti.).. Najčešća promena koja se opaža kod tumorskih ćelija u interakcijama ćelije sa okoloćelijskim matriksom uključuje E-kadherine. 2002.). već ima i smanjenu ekspresiju gena za njihove inhibitore. je važna za proces invazije i metastaziranja. U membrani svake ćelije postoje adhezivni molekuli koji mogu da ostvaruju homofilne i/ili heterofilne interakcije sa proteinima susedne ćelijske membrane. kao i proteini koji omogućavaju vezivanje ćelija za okoloćelijski matriks (Alberts et al. kao i povećana količina ovog enzima u ćelijama. Ova familija proteina igra ključnu ulogu u regulaciji rasta tumora.2007. kao i između ćelija i vanćelijskog matriksa. αvβ5 integrina. αvβ3. Za očuvanje telomernih regiona odgovoran je enzim telomeraza. ćelija-ćelija interakcije. Oni sprovode intraćelijske signale koji promovišu migraciju ali preko njih ćelija prima i signale za preživljavanje (Hjin et al. I treća grupa proteina inetegrini.

. kao i probijanje kroz normalne epitelne slojeve (Hanahan and Weinberg. Medjutim ove ćelije mogu da prepoznaju NK ćelije. • Izbegavanje imunskog odgovora – imunski odgovor često ne uspeva da kontroliše rast tumora.).2005. 2000.). (Abbas and Lichtman..degradaciju matriksa. Faktor transformacije beta (TGF β) . probijanje kroz stromu.  Sami tumori mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imunski odgovor. Tumori koji rastu takodje razvijaju mehanizme izbegavanja imunskog odgovora:  Varijante koje su izgubile antigen – neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunskog sistema. 2008.  Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule I klase MHC. Često rast tumora nadmaši imunski odgovor.). kakav je npr. zato što je neefikasan ili zato što tumori razviju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema (Kroemer et al. pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama. prolazak u krvne sudove.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful