Apoptoza

Ćelijska smrt, zajedno sa rastom i diferencijacijom, predstavlja suštinski deo životnog ciklusa ćelije. Homeostatska kontrola ćelijskog broja ostvaruje se putem dinamičkog balansa dva suprotna procesa – ćelijske deobe i ćelijske smrti (Alberts et al., 2002.). Uloga smrti ćelije u normalnom razvoju organizma, prvi put opisana je pedesetih godina prošlog veka, od strane Glucksmann-a i Saunders-a. Danas, jasno razlikujemo više oblika ćelijske smrti, a najčešća su fiziološka, programirana, ćelijska smrt ("suicidalna") – apoptoza (1965. godine Kerr) i zadesna ("akcidentalna") ćelijska smrt– nekroza (Ruddon,2007.). Apoptoza je proces genski regulisane ćelijske auto-destrukcije koji ima izuzetno značajnu ulogu u očuvanju homeostaze tkiva i organizma u celini. Biološka uloga apoptoze u normalnim fiziološkim uslovima organizma ogleda se u : • • • • • • Programiranom smanjenju broja ćelija tokom embriogeneze i metamorfoze (npr. formiranje prstiju ruke kod čoveka u toku embrionalnog razvića) Hormonima-posredovanom smanjenju broja ćelija kod odraslih organizama (npr. ćelije endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa) Deleciji ćelija u ćelijskim populacijama koje karakteriše visok nivo proliferacije (epitelne ćelije intestinalnih kripti gastrointestinalnog trakta) Eliminaciju suvišnih ćelija u održavanju konstantnog broja ćelija (održavanje tkivne homeostaze) U imunskom odgovoru, tokom regulisane eliminacije specifičnih ćelijskih populacija kao i samih autorekativnih ćelija imunskog sistema Uklanjanje transformisanih ili na drugi način oštećenih ćelija (apoptoza je jedan od regulatornih mehanizama koji učestvuju u sprečavanju razmnožavanja alterisanih ćelija ) Postoji čitav niz bolesti tokom kojih dolazi do inhibicije procesa apoptoze. To su pre svega maligne bolesti, tokom kojih dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije neoplastično transformisanih ćelija. Inhibicija apoptoze karakteristična je i za brojna autoimunska oboljenja. Dosadašnja istraživanja na raznim model sistemima (in vitro ispitivanja na ćelijama leukemija, limfoma, karcinoma dojke, karcinoma pluća) pokazala su da mogućnost antineoplastičnog agensa da indukuje apoptozu maligno transformisanih ćelija predstavlja pozitivan prognostički parametar.

i konačno do pojave apoptotskih tela i njihove digestije od strane okolnih ćelija (Ruddon. a aktiviraju se delimičnom i kontrolisanom proteolizom (Alberts et al. TNFR 1 (CD120a). tumour necrosis factor receptors.2009. 2002. Morfološke karakteristike procesa apoptoze U toku apoptoze dolazi do karakterističnih morfoloških promena koje se ispoljavaju bez obzira na vrstu tkiva ili okolnosti pod kojima je izazvana. koji interaguju sa sebi homologim efektornim domenima smrti enzima kaspaze 8. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – induktori apoptoze Indukcija apoptoze vrši se na jedan od tri načina: vezivanjem ekstracelularnih signala za receptore smrti. Ključni enzimi u procesu apoptoze. za tzv. Fas ligand (FasL) vezivanjem za Fas receptor (FasR) indukuje proces apoptoze. DR 3. TNFR 2 (CD120b). Receptori smrti –ulazak ćelije u proces apoptoze može biti posledica vezivanja ekstraćelijskog signala. intracelularnim signalima ili direktno. prekida DNK u veznim (linker) regionima (fragmenti dužine 180 bp). danas se kao jedno od mogućih objašnjenja razvoja rezistencije malignih ćelija na antitumorske tretmane navodi mogućnost da. receptore smrti – DR (eng. U normalnim. Proteini adapteri sadrže i tzv. Fas ligand i TRAIL su najpoznatiji ligandi koji indukuju proces apoptoze. Naime FasR.. tokom tretmana. FADD i . nezavisno od načina kako je pokrenut. a najpoznatiji su Fas (CD95). granzim B).). death domain).2007. TNF – related apoptosis inducing ligand) – TRAIL R1 i TRAIL – R2 (Ruddon.. death receptors). “efektorne domene smrti” – DED. zdravim ćelijama se nalaze u formi proenzima. Kompleks proteina koji čine FasR. poseduje citoplazmatske domene koji se zbog svog značaja u prevođenju signala zovu još i domeni smrti DD (eng. jesu enzimi kaspaze.). Vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih molekula za DR. procesom prenosa signala moguće je pokretanje sleda unutarćelijskih dogadjaja koji dovode do ulaska ćelije u process apoptoze. Tako. pojave fosfatidil-serina (PS) na spoljašnjoj strani ćelijske membrane.2007. delovanjem pojedinih enzima (perforin. razgradnje citoskeleta. kondenzacije hromatina i citoplazme. Receptori smrti pripadaju familiji TNFRs – eng. specifičnog liganda. Fas associated death domain). antineoplastični agens postepeno gubi sposobnost da indukuje proces apoptoze malignih ćelija (Morselli et al. ili efektorskih ćelija imunskog sistema (citotoksičnih T limfocita i NK ćelija). na primer.).Istovremeno.). i dve klase receptora za TRAIL (eng. oni interaguju sa homolognim domenima proteinskog adaptera FADD (eng. TNF-α (vezuje se za TNFR 1). Apoptoza je višefazni proces tokom kojeg dolazi do: gubitka medjućelijskih veza.

Putem ovih kanala citohrom C napušta intramembranski prostor mitohondrije. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX koji formiraju kanale na membranama mitohondrija (Alberts et al. što predstavlja početak izvršne faze procesa apoptoze. i ATP-a. Ćelijski stres aktivira jedan ili više članova BH3-only familije proteina. natural killer cells). naziva se DISC kompleks (eng. Smatra se da intenzitet i dužina trajanja stresa predstavljaju ključne faktore u odluci ćelije da aktivira apoptotsku mašineriju. i koji indukuje proces apoptoze. DISC – death inducing signaling complex Intracelularni signali smrti – osim ekstracelularnih signala. radijacija. najčešće kao odgovor ćelije na prisustvo stresora različite prirode. toplotni stres. aktivira prokaspazu 9 (APAF 3) i taj kompleks se naziva apoptozom (Taylor et al. u prisustvu APAF 1 .. Citohrom C (APAF 2 – eng. To je serin-esteraza koja može . death inducing signaling complex) Slika 1.2008). Aktivirana kaspaza 9 aktivira prokaspazu 3. hipoksija.. Granzim B – Citotoksični T limfociti (CTL) i NK ćelije (eng. itd. virusna infekcija lekovi. kao šro su npr. apoptosis protease activating factor).). Kada se prevaziđe inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije.prokaspaza.adapterskog proteina. proces apoptoze može biti indukovan i intracelularnim signalima. 2002. su u stanju da prepoznaju virusima inficirane ćelije. vežu se za njih i pomoću enzima perforina razgradjuju ćelijsku membranu i omoguće ulazak enzima granzim B u inficirane ćelije.

). spektrin.2007. a potom i izmedju velike subjedinice i propeptida (prodomena). najpre izmedju velike i male subjedinice. 6. i apoptotske kaspaze – efektorske.ili intracelularni.dolazi do raskidanja peptidne veze na mestu aspartata. Glavne efektorske kaspaze su kaspaza 3. 3. koji pokreće proces apoptoze.). 5. Poslednja faza aktivacije kaspaza predstavlja povezivanje dva heterodimera u aktivni tetramer. sa dva aktivna mesta preko kojih ispoljava svoju proteolitičku aktivnost na ciljnim proteinima. 12*L)..2002. 2002. velike subjedinice i male subjedinice na C-terminusu (Alberts et al. Sve kaspaze se sintetišu u formi zimogena (proenzima) koji se sastoji od 3 domena : propeptid na Nterminusu (može biti različite dužine). Aktivacija kaspaza predstavlja siguran znak da je ćelija krenula putem suicida. i 7. ključni dogadjaj tokom procesa apoptoze je kaskadna reakcija proteolitičke aktivacije enzima – kaspaza (Ruddon. koje aktiviraju drugi kaspazni molekuli (kaspaze 2. Aktivacija kaspaza (Alberts et al.. a proteolitičko dejstvo kaspaza se zapaža u svim ćelijskim kompartmentima i ključnim ćelijskim strukturama Slika 2.2008). ekstra. 10 kao i BID. sposobne za autoaktivaciju (kaspaze 1. 6. 7. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – efektori apoptoze Bez obzira na vrstu stimulusa.direktno da aktivira kaspaze 3. i tako pokrene apoptozu (Taylor et al. Kaspaze se aktiviraju proteolitičkim mehanizmom . Kaspaze su cistein proteaze specifične za amino kiselinu aspartat. Kaskadna reakcija aktivacije kaspaza je glavna karakteristika tzv. 9.) Ciljni proteini proteolitičkog dejstva kaspaza su: aktin i aktinu pridruženi protein (miozin. 8. Prema svojoj biološkoj funkciji u ćeliji podeljene su u dve subfamilije: inflamatorne kaspaze – inicijatorske. 7. 8. 4.. 10). α- . egzekutorne ili izvršne faze procesa apoptoze. Tako je formiran heterodimer.

. citoplazmatičnog dineina. Uloga Bcl 2 familije proteina u regulaciji procesa apoptoze – modulatori apoptoze Proteini Bcl 2 familije (eng. Biološka uloga proteina Bcl 2 familije u regulaciji procesa apoptoze ogleda se u sposobnosti formiranja kanala na membranama mitohondrija putem kojih molekuli citohroma C. lamini A.). koji je jedan od ključnih aktivatora izvršne faze apoptoze. 2002. MCL1. Bcl XL. intermedijarni filamenti (vimetin. Odnos proapoptotski i antiapoptotskih homodimera i heterodimera smatra se vrstom autonomnog ćelijskog reostata koji odredjuje vrstu ćelijskog odgovora na dejstvo apoptotskog stimulusa. eIF4G. Svi članovi ove familije sadrže najmanje jedan od ukupno četiri visoko konzervirana Bcl 2 homologa domena – BH domeni. nuclear factor of activated T cells) i NFkB (eng. poput transkripcionih faktora NFAT (eng. eIF4E. su ključni intracelularni modulatori procesa apoptoze. Bim. Bid.2008. keratini). eIF4H itd (Taylor et al. Bcl B) . Puma. B cell leukemia/lymphoma 2). Bak i Bok) . proteini koji omogućuju ćelijsku adheziju. koji su odgovorni za proces dimerizacije i formiranja kanala na membrani mitohondrija. B i C (dolazi do kolapsa nuklearne lamine). sadrže samo BH 3 domen (Taylor et al. mikrotubularni protein i njima pridruženi proteini poput tau. filamin).aktinin... kao i ćelija-okoloćelijski matriks interakcije. Bad.). Hrk. gelsolin. ne poseduju BH 4 domen  BH 3-only proteini (Bik. housekeeping proteine.2008).. eIF4 B.sadrže sva četri homologa domena (BH 1 – BH 4)  Bax-u slični proteini (Bax. Noxa i Bmf ) – promotori apoptoze. ćelija-ćelija interakcije. napuštaju mitohondrije (Alberts et al.sa proapoptotskim dejstvom. nuclear factor kB) ili proteina uključenih u proces inicijacije translacije eIF2a. U ovu familiju proteina spadaju tri subfamilije:  anti-apoptotski proteini (Bcl 2. Bcl W. eIF3.

citohroma c. koji ima dve funkcije. faktora koji indukuje apoptozu. Uloga mitohondrija u procesu apoptoze Brojni unutarćelijski signali (kao štu su npr. oksidativni stres itd. ciklin G. nuklearni. Otvaranje pore na membrani mitohondrije dovodi do smanjenja transmembranskog potencijala ΔΨm. AIF (eng. kratkoživeći protein. cyclin-dependent kinase2) i zaustavlja ćelijski ciklus.. DNK oštećenja. aktiviranjem jednog ili više članova BH3-only familije proteina. Ukoliko ćelija nije u mogućnosti da ispravi oštećenje dolazi do indukcije apoptoze. oslobadjanja Ca2+ .).Slika 3. growth arrest and DNA damage). ponaša se kao supresor transkripcije gena čiji su proteinski produkti neophodni za propagaciju ćelijskog ciklusa i ujedno kao aktivator transkripcije gena čiji su proteinski produkti uključeni u procese zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi. GADD 45 (eng. fas/APO1 itd. razgradnje komponenti respiratornog lanca. 2008. i indukcije procesa apoptoze (p21. U uslovima stresa dolazi do akumulacije p53 u citoplazmi. ulaska vode. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX i formiranja kanala na membranama mitohondrija. oštećenja spoljašnje membrane. Bax.) (Kroemer et al. apoptosis inducing factor). Kad se prevazidje inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. second mitochondria- . endonukleaze G (endoG). slobodnih radikala i pro-apoptotskih proteina . mdm2 (ubikvitin E3 ligaza).) mogu da pokrenu ćeliju na apoptozu indukovanu mitohondrijama. koji se ponaša kao transkripcioni aktivator gena čiji je proteinski produkt p21. otkazivanja mehanizama odgovornih za održanje integriteta membrane.. ishemija. Bcl2 familija proteina (Taylor et al. prestanka sinteze ATP-a. Smac/DIABLO (eng. Protein p21 se vezuje za ciklin-zavisnu kinazu cdk2 (eng.2008) Uloga p53 u regulaciji procesa apoptoze P53 je tumorsupresorski.

ishemije i nekih neurodegenerativnih bolesti. što može dovesti do daljeg oštećenja ćelija i tkiva (kod apoptoze membrane ostaje intaktna tokom čitavog procesa. ćelijske membrane i proteini. Danas se veruje da su greške u procesu autofagije ili njen izostanak jedan od važnih uzroka akumulacije ćelijskih oštećenja tokom procesa starenja ćelije (Levine et al. dolazi do inflamatorne reakcije. Apoptoza vs.. ćelija postaje “žrtva“ pretrpljene traume i podleže pasivnom tipu ćelijskog umiranja.2009. Medjutim. i ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže između sinteze i degradacije različitih ćelijskih produkata (Klionsky et al.). makrofaga i drugih ćelija koje učestvuju u urodjenom imunskom odgovoru. da nije reč o pasivnom. rezultati dobijeni novijim istraživanjima govore suprotno .. bubrenja organela i nasumične fragmentacije DNK (na agaroznom gelu se mogu detektovati fragmenti različite dužine). AIF i endoG imaju ulogu u fragmentaciji DNK i kondenzaciji hromatina. Kao posledica oslobađanja unutarćelijskog sadžaja.2008. autofagija tip II).2007.). Danas se proces nekroze ne vezuje više samo za patološka stanja poput šloga. gubitka membranskog integriteta ćelije. već o aktivnom procesu na koji se ćelija odlučuje kada drugi mehanizmi ćelijskog umiranja zakažu.. razvića i homeostaze.2008).da je nekroza zapravo treći tip programirane ćelijske smrti (apoptoza tip I.). nekroza Dugo je vladalo mišljenje da je nekroza pasivan proces ćelijske autodestrukcije do koga dolazi kada ćelija nije u stanju da popravi oštećenja nastala lokalnom povredom tkiva. To je precizno regulisan proces koji ima ulogu u kontroli ćelijskog rasta. Autofagija U ćelijskoj biologiji pod pojmom autofagije odnosno autofagocitoze se podrazumeva katabolički proces uključen u razgradnju samih ćelijskih komponenti uz pomoć lizozomske mašinerije . . Tokom nekroze dolazi do bubrenja plazma membrane. Po ovom “scenariju“.. high temperature requirement A2). već se zna da se javlja i u normalnim fiziološkim uslovima (Henriquez et al. Autofagijom se razgrađuju i oštećene organele.derived activator of caspases/direct IAP-associated binding protein with low pI) i Omi/HtrA2 (eng.2007. dolazi do aktivacije neutrofila. dok su Smac/DIABLO i Omi/HtrA2 antagonisti inhibitora apoptotskih proteina (IAP) i promotori aktivacije kaspaza (Ruddon. i izostanka inflamatorne reakcije) (Taylor et al. Autofagija je glavni mehanizam zadužen za preusmeravanje nutrijenata u uslovima „ćelijskog gladovanja“ prevashodno u procese koji su esencijalni za preživljavanje ćelije.).

.Autofagija je reč grčkog porekla i označava da ćelija „jede“ (phagia) samu sebe ili svoje komponente. šaperonima posredovana autofagija i makroautofagija (Mizushima et al.fagofore (autofagozoma). pri čemu su najvažniji regulatori autofagije pre svih mTORC1 i Beklin 1 kompleks. Dva povezana signalna puta.. Formirana vezikula se zatim spaja sa lizozomom.). igraju ključnu ulogu u kontroli makroautofagije koja je izazvana nedostatkom nutritijenata.). Ukoliko je onemogućena kontrola pomenutih kompleksa. .. godine (Klionsky et al.). Otkriće ATG gena (eng: autophagy related genes) pružilo je ključne informacije o načinu formiranja autofagozoma kao i o ulozi makroautofagije u ćelijskom preživljavanju u uslovima manjka ili odsustva nutrijenata (Lum et al. Ipak. proces autofagije može dovesti do samodestrukcije ćelije (Pattingre et al. obrazujući autofagolizozom.2008. značajan broj objavljenih radova ukazuje na činjenicu da makroautofagija može biti uzrok smrti ćelije (npr.. Molekulski mehanizmi kojima se odvija autofagija su: mikroautofagija. nakon čega sledi razgradnja unutar-vezikularnog sadržaja..2005) Mnoge savremene studije ukazale su da apoptoza i autofagija dele zajedničke regulatorne elemente. u odsustvu proapoptotskih signala) ili može doprineti ćelijskom umiranju istovremeno sa apoptozom. Najpoznatiji mehanizam autofagije uključuje formiranje membrane poreklom od glatkog endoplazminog retikuluma . mammalian target of rapamycin).2007.2005.).2007. (Codogno et al.. put fosfatidilinozitol-3-kinaze i put koji se odvija preko mTOR molekula (eng.). Utemeljivačem istraživanja u ovoj oblasti se smatra Christian de Duve koji je izveo pionirske eksperimente u kojima je opisao lizozome kao posebne entitete 1955. oko ciljnog regiona u ćeliji u svrhu njegovog izolovanja od ostatka citoplazme (Klionsky et al.2006.

i nastaje p-nitrofenol. U prvom koraku reakcije kisela fosfataza katališe hidrolizu estarske veze fosfatne kiseline sa p-nitrofenil grupom.endogena kisela fosfataza kao suspstrat koristi hromogen para-nitrofenilfosfat (pNPP). Princip .Test aktivnosti kisele fosfataze Test aktivnosti kisele fosfataze koristi se kao indikator broja ćelija a može se koristiti i za procenu ćelijske proliferacije. Intenzitet boje proporcionalan je aktivnosti kisele fosfataze (odnosno broju živih ćelija) i određuje se spektrofotometrijski merenjem apsorbance na 405nm. Broj živih ćelija proporcionalan je aktivnosti endogene kisele fosfataze. Slika 4. Princip delovanja enzima kisele fosfataze . U drugom koraku dolazi do deprotonizacije p-nitrofenola u baznoj sredini pri čemu nastaje žuto obojen p-nitrofenolat.

koju obično prati i inhibicija mehanizama koji ćeliju uvode u proces programirane ćelijske smrti (Alberts et al.. Primer za takav mehanizam je Rb protein (retino blastoma) . odnosno sprečavanja prelaska iz G1 u S fazu.. kao npr sis onkogen čiji je proteinski produkt homolog β subjedinici PDGF-a (eng. Neoplastična transformacija je višestepeni proces tokom kojeg dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije ćelija. Tokom neoplastične transformacije. mnogi antiproliferativni signali su zaslužni za održavanje tkivne homeostaze. Slika 5. 2000. koji je razlikuju od normalne ćelije: • Smanjena potreba za faktorima rasta (FR) – normalna ćelija zahteva mitogene faktore rasta (FR) kako bi iz stanja mirovanja (G0) ušla u sledeću fazu ćelijskom ciklusa koja kasnije vodi ka deobi ćelije (Ruddon. ćelija stiče neke nove osobine. Mnogi onkogeni imitiraju normalan signal rasta..). 2002).2008.). Njihova funkcija je zadžrvanje ćelija u Go fazi ćelijskog ciklusa. Mogu biti solubilni ili vezani za elemente okoloćelijskog matriksa (ECM) ili na površini okolnih ćelija.).nefosforilisani Rb protein ima ulogu represora ekspresije gena neophodnih za prelazak ćelije u S fazu. platelet-derived growth factor).2007. odgovornog za angiogenezu i prolazak kroz G1 kontrolnu tačku ćelijskog ciklusa. Kod različitih tumora primećena je . Karakteristike maligne ćelije (Kroemer et al. Tumorske ćelije stiču autonomiju.) • Neosetljivost na inhibitore rasta – antiproliferativne signale – u normalnom tkivu. 2002.Karakteristike maligne ćelije Maligne bolesti nastaju neoplastičnom transformacijom ćelija i tkiva. naime vezuje za sebe transkripcioni faktor E2F (Alberts et al. receptora za ove signale ili efektorskih intracelularnih molekula (Hanahan and Weinberg. postaju nezavisne od vanćelijskih signala za rast mehanizmima koji uključuju promene na nivou ekstraćelijskih signala rasta.

).). tako i izbegavanjem programirane ćelijske smrti – apoptoze (Ruddon. 2002.).) • Neograničen replikativni potencijal – većina diploidnih normanih sisarskih ćelija ima ograničen životni vek u kulturi. Ova novostečena osobina ćelija ne samo da je bitna za dalju tumorogenezu već može da bude odgovorna i za rezistenciju na neke hemoterapeutike (Gabriel. Pored progresivne erozije . fibroblasti su u stanju da prodju izmedju 50 i 70 ćelijskih deoba. Rb protein i propagacija kroz ćelijski ciklus (Alberts et al. 2007.mutacija u Rb genu.) • Izbegavanje apoptoze – sposobnost tumorskih ćelija da uvećaju svoj broj je odredjena kako nekontrolisanom ćelijskom proliferacijom. 2000. nakon čega vijabilitet naglo počinje da opada osim ako se u kulturu ne doda neki od transformišućih onkogenih agenasa (Hanahan and Weinberg. npr.2007. 2000. Rezultat toga je nekontrolisana ćelijska deoba. Telomere se sastoje od tandemski ponovljenih sekvenci i ustanovljeno je da pri svakom ćelijskom ciklusu dolazi do gubitka izmedju 50 i 100 bp. Slika 6. Zašto dolazi do smrti ćelija nakon 70 deoba? Kako ćelija zna kroz koliko je deoba prošla? Odgovor na ova pitanja dobijen je tokom 90tih godina. otkriveno je da funkciju “brojača” imaju telomerni regioni hromozoma (Hanahan and Weinberg. Tako transformisane ćelije postaju imortalizovane i u stanju su da se dele neometano ukoliko im se obezbede dovoljne količine hranljivih materija i faktori rasta. usled čega njegov proteinski produkt nije u mogućnosti da veže E2F..

2007. u proces invazije i metastaziranja uklječene su i ekstraćelijske proteaze. kao i kiselih i baznih fibroblastnih faktora rasta (FGF1/2) (Hanahan and Weinberg. To su članovi imunoglobulinske superfamilije kao i Ca 2+-zavisna kadherinska familija. je važna za proces invazije i metastaziranja.. Kod velikog broja epitelinih tumora primećeno je da E-kadherini gube svoju funkciju. usled mutacione inaktivacije gena. 2000.. Na ćelijama različitih tumora primećena je povećana ekspresija α5β1. Ovi adhezivni molekuli su bitni za proces invazije i metastaziranja. već ima i smanjenu ekspresiju gena za njihove inhibitore. αvβ5 integrina. što im daje neograničen replikativni potencijal (Alberts et al. 2002. metastaziranju i tumorskoj angiogenezi. kao i između ćelija i vanćelijskog matriksa. Pored proteina uključenih u interakcije između ćelija. Za očuvanje telomernih regiona odgovoran je enzim telomeraza. 90% bolesnika sa malignim bolestima umire usled metastaza. Oni se vezuju za transmembranski tirozin-kinazni receptor na endotelnim ćelijama i iniciraju angiogenezu.). neuroblastoma i sitnoćelijskog raka pluća. ćelija-ćelija interakcije.telomernih regiona. primećena je smanjena ekspresija visoko adhezivnih molekula N-CAM i povećana ekspresija slabo-adhezivnih izoformi (Hanahan and Weinberg. U većini maligno-transformisanih ćelija primećana je povećana ekspresija gena za telomerazu. Metastaziranje se dešava putem krvotoka ili limfotoka.). I treća grupa proteina inetegrini. 2002. kao i proteini koji omogućavaju vezivanje ćelija za okoloćelijski matriks (Alberts et al. često dolazi i do njihove fuzije i stvaranja ring hromozoma (Ruddon. Tumorska ćelija ne samo da ima povećanu ekspresiju gena za ove proteaze. U membrani svake ćelije postoje adhezivni molekuli koji mogu da ostvaruju homofilne i/ili heterofilne interakcije sa proteinima susedne ćelijske membrane. koji prenose informaciju o inhbiciji rasta.. Njihova funkcija je vezivanje ćelije za okoloćelijski matriks. αvβ3. 2000. kao i povećana količina ovog enzima u ćelijama. Najčešća promena koja se opaža kod tumorskih ćelija u interakcijama ćelije sa okoloćelijskim matriksom uključuje E-kadherine.). Ove promene mogu da dovedu do ćelijske smrti.). • Invazija okolnih tkiva i metastaziranje – metastaziranje je pojava “širenja” tumora sa mesta nastanka na druga tkiva i organe. Osnovna funkcija proteaza je da omogući tumorksoj ćeliji .). • Stalna angiogeneza – maligne ćelije su vrlo metabolički aktivne i kao takve zahtevaju stalno snabdevanje velikim količinama nutrijenata i kiseonika – dobru prokrvljenost tkiva (Ruddon. Ova familija proteina igra ključnu ulogu u regulaciji rasta tumora. Kod Vilmsovog tumora. Oni sprovode intraćelijske signale koji promovišu migraciju ali preko njih ćelija prima i signale za preživljavanje (Hjin et al. otuda mnogi tumori povećavaju ekspresiju vaskularnih endotelijalnih faktora rasta (VEGF).).2007. 2004.).

pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama.degradaciju matriksa. kao i probijanje kroz normalne epitelne slojeve (Hanahan and Weinberg. . probijanje kroz stromu. (Abbas and Lichtman. kakav je npr. prolazak u krvne sudove. Tumori koji rastu takodje razvijaju mehanizme izbegavanja imunskog odgovora:  Varijante koje su izgubile antigen – neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunskog sistema. 2008. Faktor transformacije beta (TGF β) .). zato što je neefikasan ili zato što tumori razviju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema (Kroemer et al.2005. • Izbegavanje imunskog odgovora – imunski odgovor često ne uspeva da kontroliše rast tumora. Često rast tumora nadmaši imunski odgovor..). Medjutim ove ćelije mogu da prepoznaju NK ćelije. 2000.  Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule I klase MHC.  Sami tumori mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imunski odgovor.).