P. 1
Apoptoza

Apoptoza

|Views: 54|Likes:
Tekst o apoptozi dobijen na izbornoj iz biohemije 2011. godine.
Tekst o apoptozi dobijen na izbornoj iz biohemije 2011. godine.

More info:

Categories:Types, School Work
Published by: Бранко Лукић on Jan 25, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/29/2013

pdf

text

original

Apoptoza

Ćelijska smrt, zajedno sa rastom i diferencijacijom, predstavlja suštinski deo životnog ciklusa ćelije. Homeostatska kontrola ćelijskog broja ostvaruje se putem dinamičkog balansa dva suprotna procesa – ćelijske deobe i ćelijske smrti (Alberts et al., 2002.). Uloga smrti ćelije u normalnom razvoju organizma, prvi put opisana je pedesetih godina prošlog veka, od strane Glucksmann-a i Saunders-a. Danas, jasno razlikujemo više oblika ćelijske smrti, a najčešća su fiziološka, programirana, ćelijska smrt ("suicidalna") – apoptoza (1965. godine Kerr) i zadesna ("akcidentalna") ćelijska smrt– nekroza (Ruddon,2007.). Apoptoza je proces genski regulisane ćelijske auto-destrukcije koji ima izuzetno značajnu ulogu u očuvanju homeostaze tkiva i organizma u celini. Biološka uloga apoptoze u normalnim fiziološkim uslovima organizma ogleda se u : • • • • • • Programiranom smanjenju broja ćelija tokom embriogeneze i metamorfoze (npr. formiranje prstiju ruke kod čoveka u toku embrionalnog razvića) Hormonima-posredovanom smanjenju broja ćelija kod odraslih organizama (npr. ćelije endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa) Deleciji ćelija u ćelijskim populacijama koje karakteriše visok nivo proliferacije (epitelne ćelije intestinalnih kripti gastrointestinalnog trakta) Eliminaciju suvišnih ćelija u održavanju konstantnog broja ćelija (održavanje tkivne homeostaze) U imunskom odgovoru, tokom regulisane eliminacije specifičnih ćelijskih populacija kao i samih autorekativnih ćelija imunskog sistema Uklanjanje transformisanih ili na drugi način oštećenih ćelija (apoptoza je jedan od regulatornih mehanizama koji učestvuju u sprečavanju razmnožavanja alterisanih ćelija ) Postoji čitav niz bolesti tokom kojih dolazi do inhibicije procesa apoptoze. To su pre svega maligne bolesti, tokom kojih dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije neoplastično transformisanih ćelija. Inhibicija apoptoze karakteristična je i za brojna autoimunska oboljenja. Dosadašnja istraživanja na raznim model sistemima (in vitro ispitivanja na ćelijama leukemija, limfoma, karcinoma dojke, karcinoma pluća) pokazala su da mogućnost antineoplastičnog agensa da indukuje apoptozu maligno transformisanih ćelija predstavlja pozitivan prognostički parametar.

nezavisno od načina kako je pokrenut. a aktiviraju se delimičnom i kontrolisanom proteolizom (Alberts et al. granzim B). Kompleks proteina koji čine FasR. Vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih molekula za DR. procesom prenosa signala moguće je pokretanje sleda unutarćelijskih dogadjaja koji dovode do ulaska ćelije u process apoptoze. 2002. a najpoznatiji su Fas (CD95). Apoptoza je višefazni proces tokom kojeg dolazi do: gubitka medjućelijskih veza. Naime FasR. razgradnje citoskeleta. TNF – related apoptosis inducing ligand) – TRAIL R1 i TRAIL – R2 (Ruddon.). koji interaguju sa sebi homologim efektornim domenima smrti enzima kaspaze 8. zdravim ćelijama se nalaze u formi proenzima.2009. receptore smrti – DR (eng. jesu enzimi kaspaze. Morfološke karakteristike procesa apoptoze U toku apoptoze dolazi do karakterističnih morfoloških promena koje se ispoljavaju bez obzira na vrstu tkiva ili okolnosti pod kojima je izazvana. U normalnim. Fas ligand i TRAIL su najpoznatiji ligandi koji indukuju proces apoptoze. pojave fosfatidil-serina (PS) na spoljašnjoj strani ćelijske membrane. TNFR 2 (CD120b). Tako. i dve klase receptora za TRAIL (eng.). “efektorne domene smrti” – DED. Proteini adapteri sadrže i tzv. Fas ligand (FasL) vezivanjem za Fas receptor (FasR) indukuje proces apoptoze. intracelularnim signalima ili direktno. delovanjem pojedinih enzima (perforin. Receptori smrti –ulazak ćelije u proces apoptoze može biti posledica vezivanja ekstraćelijskog signala. antineoplastični agens postepeno gubi sposobnost da indukuje proces apoptoze malignih ćelija (Morselli et al. specifičnog liganda.. TNF-α (vezuje se za TNFR 1). death receptors).). tumour necrosis factor receptors. DR 3. Ključni enzimi u procesu apoptoze. TNFR 1 (CD120a). za tzv.. Receptori smrti pripadaju familiji TNFRs – eng. kondenzacije hromatina i citoplazme. danas se kao jedno od mogućih objašnjenja razvoja rezistencije malignih ćelija na antitumorske tretmane navodi mogućnost da.). poseduje citoplazmatske domene koji se zbog svog značaja u prevođenju signala zovu još i domeni smrti DD (eng. na primer. tokom tretmana. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – induktori apoptoze Indukcija apoptoze vrši se na jedan od tri načina: vezivanjem ekstracelularnih signala za receptore smrti.2007. prekida DNK u veznim (linker) regionima (fragmenti dužine 180 bp).Istovremeno. death domain). Fas associated death domain). FADD i . ili efektorskih ćelija imunskog sistema (citotoksičnih T limfocita i NK ćelija). oni interaguju sa homolognim domenima proteinskog adaptera FADD (eng.2007. i konačno do pojave apoptotskih tela i njihove digestije od strane okolnih ćelija (Ruddon.

Kada se prevaziđe inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. death inducing signaling complex) Slika 1.prokaspaza. aktivira prokaspazu 9 (APAF 3) i taj kompleks se naziva apoptozom (Taylor et al.. što predstavlja početak izvršne faze procesa apoptoze. Aktivirana kaspaza 9 aktivira prokaspazu 3. i koji indukuje proces apoptoze. su u stanju da prepoznaju virusima inficirane ćelije. proces apoptoze može biti indukovan i intracelularnim signalima.2008).adapterskog proteina. Ćelijski stres aktivira jedan ili više članova BH3-only familije proteina. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX koji formiraju kanale na membranama mitohondrija (Alberts et al. Granzim B – Citotoksični T limfociti (CTL) i NK ćelije (eng. itd. Citohrom C (APAF 2 – eng. najčešće kao odgovor ćelije na prisustvo stresora različite prirode. virusna infekcija lekovi. DISC – death inducing signaling complex Intracelularni signali smrti – osim ekstracelularnih signala. natural killer cells). Smatra se da intenzitet i dužina trajanja stresa predstavljaju ključne faktore u odluci ćelije da aktivira apoptotsku mašineriju. To je serin-esteraza koja može . apoptosis protease activating factor). hipoksija. vežu se za njih i pomoću enzima perforina razgradjuju ćelijsku membranu i omoguće ulazak enzima granzim B u inficirane ćelije. toplotni stres. radijacija. i ATP-a. 2002. u prisustvu APAF 1 . Putem ovih kanala citohrom C napušta intramembranski prostor mitohondrije.). naziva se DISC kompleks (eng.. kao šro su npr.

12*L). 3. 6. 6. Tako je formiran heterodimer. Aktivacija kaspaza predstavlja siguran znak da je ćelija krenula putem suicida. Sve kaspaze se sintetišu u formi zimogena (proenzima) koji se sastoji od 3 domena : propeptid na Nterminusu (može biti različite dužine). sposobne za autoaktivaciju (kaspaze 1. ključni dogadjaj tokom procesa apoptoze je kaskadna reakcija proteolitičke aktivacije enzima – kaspaza (Ruddon. 8. Glavne efektorske kaspaze su kaspaza 3.direktno da aktivira kaspaze 3.2008). 9. Aktivacija kaspaza (Alberts et al. a proteolitičko dejstvo kaspaza se zapaža u svim ćelijskim kompartmentima i ključnim ćelijskim strukturama Slika 2. 10). spektrin. 5. koji pokreće proces apoptoze. Kaspaze se aktiviraju proteolitičkim mehanizmom . egzekutorne ili izvršne faze procesa apoptoze. Prema svojoj biološkoj funkciji u ćeliji podeljene su u dve subfamilije: inflamatorne kaspaze – inicijatorske. a potom i izmedju velike subjedinice i propeptida (prodomena). Kaspaze su cistein proteaze specifične za amino kiselinu aspartat. sa dva aktivna mesta preko kojih ispoljava svoju proteolitičku aktivnost na ciljnim proteinima. Kaskadna reakcija aktivacije kaspaza je glavna karakteristika tzv. Poslednja faza aktivacije kaspaza predstavlja povezivanje dva heterodimera u aktivni tetramer. ekstra.dolazi do raskidanja peptidne veze na mestu aspartata. 4. najpre izmedju velike i male subjedinice. 2002. 7..).2002. i 7. koje aktiviraju drugi kaspazni molekuli (kaspaze 2.2007. i apoptotske kaspaze – efektorske. 8. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – efektori apoptoze Bez obzira na vrstu stimulusa. i tako pokrene apoptozu (Taylor et al..).ili intracelularni. velike subjedinice i male subjedinice na C-terminusu (Alberts et al. 10 kao i BID. α- .) Ciljni proteini proteolitičkog dejstva kaspaza su: aktin i aktinu pridruženi protein (miozin. 7..

koji su odgovorni za proces dimerizacije i formiranja kanala na membrani mitohondrija. housekeeping proteine. 2002. proteini koji omogućuju ćelijsku adheziju. gelsolin. intermedijarni filamenti (vimetin. Bak i Bok) .2008). citoplazmatičnog dineina. filamin). eIF3. sadrže samo BH 3 domen (Taylor et al. Odnos proapoptotski i antiapoptotskih homodimera i heterodimera smatra se vrstom autonomnog ćelijskog reostata koji odredjuje vrstu ćelijskog odgovora na dejstvo apoptotskog stimulusa. Bcl XL.). Biološka uloga proteina Bcl 2 familije u regulaciji procesa apoptoze ogleda se u sposobnosti formiranja kanala na membranama mitohondrija putem kojih molekuli citohroma C. kao i ćelija-okoloćelijski matriks interakcije. Bim. Bcl W. ćelija-ćelija interakcije. keratini). nuclear factor of activated T cells) i NFkB (eng. Uloga Bcl 2 familije proteina u regulaciji procesa apoptoze – modulatori apoptoze Proteini Bcl 2 familije (eng. U ovu familiju proteina spadaju tri subfamilije:  anti-apoptotski proteini (Bcl 2. Puma.sa proapoptotskim dejstvom. Bid. poput transkripcionih faktora NFAT (eng. Noxa i Bmf ) – promotori apoptoze. ne poseduju BH 4 domen  BH 3-only proteini (Bik.sadrže sva četri homologa domena (BH 1 – BH 4)  Bax-u slični proteini (Bax. B cell leukemia/lymphoma 2). MCL1. . su ključni intracelularni modulatori procesa apoptoze.. nuclear factor kB) ili proteina uključenih u proces inicijacije translacije eIF2a. eIF4E. mikrotubularni protein i njima pridruženi proteini poput tau. koji je jedan od ključnih aktivatora izvršne faze apoptoze. Bad. lamini A..2008. Hrk. eIF4G. eIF4H itd (Taylor et al. Bcl B) .. B i C (dolazi do kolapsa nuklearne lamine).aktinin. eIF4 B. Svi članovi ove familije sadrže najmanje jedan od ukupno četiri visoko konzervirana Bcl 2 homologa domena – BH domeni.). napuštaju mitohondrije (Alberts et al.

Slika 3. slobodnih radikala i pro-apoptotskih proteina .citohroma c. Bcl2 familija proteina (Taylor et al. Ukoliko ćelija nije u mogućnosti da ispravi oštećenje dolazi do indukcije apoptoze. endonukleaze G (endoG). 2008.. kratkoživeći protein. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX i formiranja kanala na membranama mitohondrija.. koji ima dve funkcije. ulaska vode. AIF (eng. Otvaranje pore na membrani mitohondrije dovodi do smanjenja transmembranskog potencijala ΔΨm. nuklearni. GADD 45 (eng. cyclin-dependent kinase2) i zaustavlja ćelijski ciklus. ponaša se kao supresor transkripcije gena čiji su proteinski produkti neophodni za propagaciju ćelijskog ciklusa i ujedno kao aktivator transkripcije gena čiji su proteinski produkti uključeni u procese zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi. Smac/DIABLO (eng. i indukcije procesa apoptoze (p21. DNK oštećenja. otkazivanja mehanizama odgovornih za održanje integriteta membrane. faktora koji indukuje apoptozu.) (Kroemer et al. Kad se prevazidje inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. oksidativni stres itd. Protein p21 se vezuje za ciklin-zavisnu kinazu cdk2 (eng. Bax. fas/APO1 itd. U uslovima stresa dolazi do akumulacije p53 u citoplazmi. oslobadjanja Ca2+ .). growth arrest and DNA damage). aktiviranjem jednog ili više članova BH3-only familije proteina. ishemija.) mogu da pokrenu ćeliju na apoptozu indukovanu mitohondrijama. koji se ponaša kao transkripcioni aktivator gena čiji je proteinski produkt p21. second mitochondria- . prestanka sinteze ATP-a.2008) Uloga p53 u regulaciji procesa apoptoze P53 je tumorsupresorski. mdm2 (ubikvitin E3 ligaza). ciklin G. Uloga mitohondrija u procesu apoptoze Brojni unutarćelijski signali (kao štu su npr. razgradnje komponenti respiratornog lanca. apoptosis inducing factor). oštećenja spoljašnje membrane.

Medjutim.). Danas se proces nekroze ne vezuje više samo za patološka stanja poput šloga. ishemije i nekih neurodegenerativnih bolesti. već se zna da se javlja i u normalnim fiziološkim uslovima (Henriquez et al. Danas se veruje da su greške u procesu autofagije ili njen izostanak jedan od važnih uzroka akumulacije ćelijskih oštećenja tokom procesa starenja ćelije (Levine et al. rezultati dobijeni novijim istraživanjima govore suprotno . Kao posledica oslobađanja unutarćelijskog sadžaja. Autofagijom se razgrađuju i oštećene organele. Tokom nekroze dolazi do bubrenja plazma membrane. To je precizno regulisan proces koji ima ulogu u kontroli ćelijskog rasta. što može dovesti do daljeg oštećenja ćelija i tkiva (kod apoptoze membrane ostaje intaktna tokom čitavog procesa.2009. Autofagija U ćelijskoj biologiji pod pojmom autofagije odnosno autofagocitoze se podrazumeva katabolički proces uključen u razgradnju samih ćelijskih komponenti uz pomoć lizozomske mašinerije . high temperature requirement A2).. Apoptoza vs. ćelija postaje “žrtva“ pretrpljene traume i podleže pasivnom tipu ćelijskog umiranja. nekroza Dugo je vladalo mišljenje da je nekroza pasivan proces ćelijske autodestrukcije do koga dolazi kada ćelija nije u stanju da popravi oštećenja nastala lokalnom povredom tkiva. AIF i endoG imaju ulogu u fragmentaciji DNK i kondenzaciji hromatina.2008. dok su Smac/DIABLO i Omi/HtrA2 antagonisti inhibitora apoptotskih proteina (IAP) i promotori aktivacije kaspaza (Ruddon. gubitka membranskog integriteta ćelije. dolazi do aktivacije neutrofila.. makrofaga i drugih ćelija koje učestvuju u urodjenom imunskom odgovoru.da je nekroza zapravo treći tip programirane ćelijske smrti (apoptoza tip I. razvića i homeostaze. ćelijske membrane i proteini. i ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže između sinteze i degradacije različitih ćelijskih produkata (Klionsky et al. Autofagija je glavni mehanizam zadužen za preusmeravanje nutrijenata u uslovima „ćelijskog gladovanja“ prevashodno u procese koji su esencijalni za preživljavanje ćelije.2007.derived activator of caspases/direct IAP-associated binding protein with low pI) i Omi/HtrA2 (eng.). dolazi do inflamatorne reakcije. da nije reč o pasivnom.). .. već o aktivnom procesu na koji se ćelija odlučuje kada drugi mehanizmi ćelijskog umiranja zakažu. i izostanka inflamatorne reakcije) (Taylor et al.2007.2008).. autofagija tip II).). bubrenja organela i nasumične fragmentacije DNK (na agaroznom gelu se mogu detektovati fragmenti različite dužine). Po ovom “scenariju“.

2008.. Najpoznatiji mehanizam autofagije uključuje formiranje membrane poreklom od glatkog endoplazminog retikuluma . u odsustvu proapoptotskih signala) ili može doprineti ćelijskom umiranju istovremeno sa apoptozom.). šaperonima posredovana autofagija i makroautofagija (Mizushima et al..2005) Mnoge savremene studije ukazale su da apoptoza i autofagija dele zajedničke regulatorne elemente. Ukoliko je onemogućena kontrola pomenutih kompleksa. Molekulski mehanizmi kojima se odvija autofagija su: mikroautofagija.).). Utemeljivačem istraživanja u ovoj oblasti se smatra Christian de Duve koji je izveo pionirske eksperimente u kojima je opisao lizozome kao posebne entitete 1955. pri čemu su najvažniji regulatori autofagije pre svih mTORC1 i Beklin 1 kompleks.. oko ciljnog regiona u ćeliji u svrhu njegovog izolovanja od ostatka citoplazme (Klionsky et al..).2005.Autofagija je reč grčkog porekla i označava da ćelija „jede“ (phagia) samu sebe ili svoje komponente. Dva povezana signalna puta. Otkriće ATG gena (eng: autophagy related genes) pružilo je ključne informacije o načinu formiranja autofagozoma kao i o ulozi makroautofagije u ćelijskom preživljavanju u uslovima manjka ili odsustva nutrijenata (Lum et al. Ipak. (Codogno et al. igraju ključnu ulogu u kontroli makroautofagije koja je izazvana nedostatkom nutritijenata.. obrazujući autofagolizozom. značajan broj objavljenih radova ukazuje na činjenicu da makroautofagija može biti uzrok smrti ćelije (npr.2006. mammalian target of rapamycin). put fosfatidilinozitol-3-kinaze i put koji se odvija preko mTOR molekula (eng. godine (Klionsky et al. Formirana vezikula se zatim spaja sa lizozomom..2007.fagofore (autofagozoma). proces autofagije može dovesti do samodestrukcije ćelije (Pattingre et al.).2007. nakon čega sledi razgradnja unutar-vezikularnog sadržaja. .

Slika 4. i nastaje p-nitrofenol. Intenzitet boje proporcionalan je aktivnosti kisele fosfataze (odnosno broju živih ćelija) i određuje se spektrofotometrijski merenjem apsorbance na 405nm.Test aktivnosti kisele fosfataze Test aktivnosti kisele fosfataze koristi se kao indikator broja ćelija a može se koristiti i za procenu ćelijske proliferacije. Broj živih ćelija proporcionalan je aktivnosti endogene kisele fosfataze. U prvom koraku reakcije kisela fosfataza katališe hidrolizu estarske veze fosfatne kiseline sa p-nitrofenil grupom. Princip . U drugom koraku dolazi do deprotonizacije p-nitrofenola u baznoj sredini pri čemu nastaje žuto obojen p-nitrofenolat. Princip delovanja enzima kisele fosfataze .endogena kisela fosfataza kao suspstrat koristi hromogen para-nitrofenilfosfat (pNPP).

platelet-derived growth factor). Neoplastična transformacija je višestepeni proces tokom kojeg dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije ćelija. 2002.). Mnogi onkogeni imitiraju normalan signal rasta.2008.2007. Kod različitih tumora primećena je . kao npr sis onkogen čiji je proteinski produkt homolog β subjedinici PDGF-a (eng. Karakteristike maligne ćelije (Kroemer et al..).Karakteristike maligne ćelije Maligne bolesti nastaju neoplastičnom transformacijom ćelija i tkiva. mnogi antiproliferativni signali su zaslužni za održavanje tkivne homeostaze. odgovornog za angiogenezu i prolazak kroz G1 kontrolnu tačku ćelijskog ciklusa. Tokom neoplastične transformacije. receptora za ove signale ili efektorskih intracelularnih molekula (Hanahan and Weinberg.). koji je razlikuju od normalne ćelije: • Smanjena potreba za faktorima rasta (FR) – normalna ćelija zahteva mitogene faktore rasta (FR) kako bi iz stanja mirovanja (G0) ušla u sledeću fazu ćelijskom ciklusa koja kasnije vodi ka deobi ćelije (Ruddon. koju obično prati i inhibicija mehanizama koji ćeliju uvode u proces programirane ćelijske smrti (Alberts et al. postaju nezavisne od vanćelijskih signala za rast mehanizmima koji uključuju promene na nivou ekstraćelijskih signala rasta.. 2002).. Primer za takav mehanizam je Rb protein (retino blastoma) . 2000. Mogu biti solubilni ili vezani za elemente okoloćelijskog matriksa (ECM) ili na površini okolnih ćelija.) • Neosetljivost na inhibitore rasta – antiproliferativne signale – u normalnom tkivu. ćelija stiče neke nove osobine. Tumorske ćelije stiču autonomiju. odnosno sprečavanja prelaska iz G1 u S fazu. Slika 5. Njihova funkcija je zadžrvanje ćelija u Go fazi ćelijskog ciklusa. naime vezuje za sebe transkripcioni faktor E2F (Alberts et al.nefosforilisani Rb protein ima ulogu represora ekspresije gena neophodnih za prelazak ćelije u S fazu.

Tako transformisane ćelije postaju imortalizovane i u stanju su da se dele neometano ukoliko im se obezbede dovoljne količine hranljivih materija i faktori rasta. Pored progresivne erozije .) • Neograničen replikativni potencijal – većina diploidnih normanih sisarskih ćelija ima ograničen životni vek u kulturi.mutacija u Rb genu.) • Izbegavanje apoptoze – sposobnost tumorskih ćelija da uvećaju svoj broj je odredjena kako nekontrolisanom ćelijskom proliferacijom..). usled čega njegov proteinski produkt nije u mogućnosti da veže E2F. nakon čega vijabilitet naglo počinje da opada osim ako se u kulturu ne doda neki od transformišućih onkogenih agenasa (Hanahan and Weinberg.). npr. Rezultat toga je nekontrolisana ćelijska deoba. 2007. Ova novostečena osobina ćelija ne samo da je bitna za dalju tumorogenezu već može da bude odgovorna i za rezistenciju na neke hemoterapeutike (Gabriel.2007. Slika 6. otkriveno je da funkciju “brojača” imaju telomerni regioni hromozoma (Hanahan and Weinberg.). 2000. 2000. tako i izbegavanjem programirane ćelijske smrti – apoptoze (Ruddon. fibroblasti su u stanju da prodju izmedju 50 i 70 ćelijskih deoba. Rb protein i propagacija kroz ćelijski ciklus (Alberts et al. Telomere se sastoje od tandemski ponovljenih sekvenci i ustanovljeno je da pri svakom ćelijskom ciklusu dolazi do gubitka izmedju 50 i 100 bp. Zašto dolazi do smrti ćelija nakon 70 deoba? Kako ćelija zna kroz koliko je deoba prošla? Odgovor na ova pitanja dobijen je tokom 90tih godina. 2002.

ćelija-ćelija interakcije. αvβ5 integrina. primećena je smanjena ekspresija visoko adhezivnih molekula N-CAM i povećana ekspresija slabo-adhezivnih izoformi (Hanahan and Weinberg.). Osnovna funkcija proteaza je da omogući tumorksoj ćeliji . Kod Vilmsovog tumora.. Metastaziranje se dešava putem krvotoka ili limfotoka. Tumorska ćelija ne samo da ima povećanu ekspresiju gena za ove proteaze. otuda mnogi tumori povećavaju ekspresiju vaskularnih endotelijalnih faktora rasta (VEGF). Ove promene mogu da dovedu do ćelijske smrti.). 2002. U većini maligno-transformisanih ćelija primećana je povećana ekspresija gena za telomerazu. često dolazi i do njihove fuzije i stvaranja ring hromozoma (Ruddon. metastaziranju i tumorskoj angiogenezi.2007. Njihova funkcija je vezivanje ćelije za okoloćelijski matriks. αvβ3. U membrani svake ćelije postoje adhezivni molekuli koji mogu da ostvaruju homofilne i/ili heterofilne interakcije sa proteinima susedne ćelijske membrane. kao i proteini koji omogućavaju vezivanje ćelija za okoloćelijski matriks (Alberts et al. I treća grupa proteina inetegrini.2007. 2002.). koji prenose informaciju o inhbiciji rasta. neuroblastoma i sitnoćelijskog raka pluća. To su članovi imunoglobulinske superfamilije kao i Ca 2+-zavisna kadherinska familija. 2004. već ima i smanjenu ekspresiju gena za njihove inhibitore.)..telomernih regiona. • Stalna angiogeneza – maligne ćelije su vrlo metabolički aktivne i kao takve zahtevaju stalno snabdevanje velikim količinama nutrijenata i kiseonika – dobru prokrvljenost tkiva (Ruddon.).. Ova familija proteina igra ključnu ulogu u regulaciji rasta tumora. 2000. kao i povećana količina ovog enzima u ćelijama. kao i između ćelija i vanćelijskog matriksa. Oni sprovode intraćelijske signale koji promovišu migraciju ali preko njih ćelija prima i signale za preživljavanje (Hjin et al. što im daje neograničen replikativni potencijal (Alberts et al. u proces invazije i metastaziranja uklječene su i ekstraćelijske proteaze. Oni se vezuju za transmembranski tirozin-kinazni receptor na endotelnim ćelijama i iniciraju angiogenezu. je važna za proces invazije i metastaziranja.). • Invazija okolnih tkiva i metastaziranje – metastaziranje je pojava “širenja” tumora sa mesta nastanka na druga tkiva i organe. kao i kiselih i baznih fibroblastnih faktora rasta (FGF1/2) (Hanahan and Weinberg.). Kod velikog broja epitelinih tumora primećeno je da E-kadherini gube svoju funkciju. 90% bolesnika sa malignim bolestima umire usled metastaza. Ovi adhezivni molekuli su bitni za proces invazije i metastaziranja. usled mutacione inaktivacije gena. Najčešća promena koja se opaža kod tumorskih ćelija u interakcijama ćelije sa okoloćelijskim matriksom uključuje E-kadherine. Pored proteina uključenih u interakcije između ćelija. 2000. Za očuvanje telomernih regiona odgovoran je enzim telomeraza. Na ćelijama različitih tumora primećena je povećana ekspresija α5β1.

). 2008. Često rast tumora nadmaši imunski odgovor. kao i probijanje kroz normalne epitelne slojeve (Hanahan and Weinberg. Faktor transformacije beta (TGF β) .  Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule I klase MHC.). Tumori koji rastu takodje razvijaju mehanizme izbegavanja imunskog odgovora:  Varijante koje su izgubile antigen – neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunskog sistema. prolazak u krvne sudove.2005. Medjutim ove ćelije mogu da prepoznaju NK ćelije. . • Izbegavanje imunskog odgovora – imunski odgovor često ne uspeva da kontroliše rast tumora. probijanje kroz stromu.). (Abbas and Lichtman. 2000.. pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama.degradaciju matriksa. zato što je neefikasan ili zato što tumori razviju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema (Kroemer et al. kakav je npr.  Sami tumori mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imunski odgovor.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->