Apoptoza

Ćelijska smrt, zajedno sa rastom i diferencijacijom, predstavlja suštinski deo životnog ciklusa ćelije. Homeostatska kontrola ćelijskog broja ostvaruje se putem dinamičkog balansa dva suprotna procesa – ćelijske deobe i ćelijske smrti (Alberts et al., 2002.). Uloga smrti ćelije u normalnom razvoju organizma, prvi put opisana je pedesetih godina prošlog veka, od strane Glucksmann-a i Saunders-a. Danas, jasno razlikujemo više oblika ćelijske smrti, a najčešća su fiziološka, programirana, ćelijska smrt ("suicidalna") – apoptoza (1965. godine Kerr) i zadesna ("akcidentalna") ćelijska smrt– nekroza (Ruddon,2007.). Apoptoza je proces genski regulisane ćelijske auto-destrukcije koji ima izuzetno značajnu ulogu u očuvanju homeostaze tkiva i organizma u celini. Biološka uloga apoptoze u normalnim fiziološkim uslovima organizma ogleda se u : • • • • • • Programiranom smanjenju broja ćelija tokom embriogeneze i metamorfoze (npr. formiranje prstiju ruke kod čoveka u toku embrionalnog razvića) Hormonima-posredovanom smanjenju broja ćelija kod odraslih organizama (npr. ćelije endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa) Deleciji ćelija u ćelijskim populacijama koje karakteriše visok nivo proliferacije (epitelne ćelije intestinalnih kripti gastrointestinalnog trakta) Eliminaciju suvišnih ćelija u održavanju konstantnog broja ćelija (održavanje tkivne homeostaze) U imunskom odgovoru, tokom regulisane eliminacije specifičnih ćelijskih populacija kao i samih autorekativnih ćelija imunskog sistema Uklanjanje transformisanih ili na drugi način oštećenih ćelija (apoptoza je jedan od regulatornih mehanizama koji učestvuju u sprečavanju razmnožavanja alterisanih ćelija ) Postoji čitav niz bolesti tokom kojih dolazi do inhibicije procesa apoptoze. To su pre svega maligne bolesti, tokom kojih dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije neoplastično transformisanih ćelija. Inhibicija apoptoze karakteristična je i za brojna autoimunska oboljenja. Dosadašnja istraživanja na raznim model sistemima (in vitro ispitivanja na ćelijama leukemija, limfoma, karcinoma dojke, karcinoma pluća) pokazala su da mogućnost antineoplastičnog agensa da indukuje apoptozu maligno transformisanih ćelija predstavlja pozitivan prognostički parametar.

i dve klase receptora za TRAIL (eng. Fas ligand i TRAIL su najpoznatiji ligandi koji indukuju proces apoptoze. granzim B). Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – induktori apoptoze Indukcija apoptoze vrši se na jedan od tri načina: vezivanjem ekstracelularnih signala za receptore smrti. U normalnim. koji interaguju sa sebi homologim efektornim domenima smrti enzima kaspaze 8. i konačno do pojave apoptotskih tela i njihove digestije od strane okolnih ćelija (Ruddon. nezavisno od načina kako je pokrenut. antineoplastični agens postepeno gubi sposobnost da indukuje proces apoptoze malignih ćelija (Morselli et al. a najpoznatiji su Fas (CD95). Vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih molekula za DR. Proteini adapteri sadrže i tzv. Fas associated death domain). receptore smrti – DR (eng. jesu enzimi kaspaze. TNF – related apoptosis inducing ligand) – TRAIL R1 i TRAIL – R2 (Ruddon.2007. zdravim ćelijama se nalaze u formi proenzima. 2002. TNFR 2 (CD120b). tumour necrosis factor receptors. intracelularnim signalima ili direktno. oni interaguju sa homolognim domenima proteinskog adaptera FADD (eng. TNF-α (vezuje se za TNFR 1). “efektorne domene smrti” – DED. specifičnog liganda. razgradnje citoskeleta.2007. prekida DNK u veznim (linker) regionima (fragmenti dužine 180 bp). Morfološke karakteristike procesa apoptoze U toku apoptoze dolazi do karakterističnih morfoloških promena koje se ispoljavaju bez obzira na vrstu tkiva ili okolnosti pod kojima je izazvana. Fas ligand (FasL) vezivanjem za Fas receptor (FasR) indukuje proces apoptoze. TNFR 1 (CD120a). na primer. Kompleks proteina koji čine FasR.. Receptori smrti pripadaju familiji TNFRs – eng. procesom prenosa signala moguće je pokretanje sleda unutarćelijskih dogadjaja koji dovode do ulaska ćelije u process apoptoze. Tako. death domain). pojave fosfatidil-serina (PS) na spoljašnjoj strani ćelijske membrane. poseduje citoplazmatske domene koji se zbog svog značaja u prevođenju signala zovu još i domeni smrti DD (eng. FADD i . death receptors). danas se kao jedno od mogućih objašnjenja razvoja rezistencije malignih ćelija na antitumorske tretmane navodi mogućnost da.2009. kondenzacije hromatina i citoplazme. za tzv.Istovremeno. DR 3. delovanjem pojedinih enzima (perforin.). Receptori smrti –ulazak ćelije u proces apoptoze može biti posledica vezivanja ekstraćelijskog signala. Ključni enzimi u procesu apoptoze.. a aktiviraju se delimičnom i kontrolisanom proteolizom (Alberts et al. tokom tretmana. Apoptoza je višefazni proces tokom kojeg dolazi do: gubitka medjućelijskih veza. ili efektorskih ćelija imunskog sistema (citotoksičnih T limfocita i NK ćelija).).). Naime FasR.).

DISC – death inducing signaling complex Intracelularni signali smrti – osim ekstracelularnih signala.). radijacija. virusna infekcija lekovi. itd. kao šro su npr. su u stanju da prepoznaju virusima inficirane ćelije. Aktivirana kaspaza 9 aktivira prokaspazu 3. Ćelijski stres aktivira jedan ili više članova BH3-only familije proteina.. Smatra se da intenzitet i dužina trajanja stresa predstavljaju ključne faktore u odluci ćelije da aktivira apoptotsku mašineriju. u prisustvu APAF 1 . 2002. aktivira prokaspazu 9 (APAF 3) i taj kompleks se naziva apoptozom (Taylor et al. hipoksija. natural killer cells). najčešće kao odgovor ćelije na prisustvo stresora različite prirode. i ATP-a. vežu se za njih i pomoću enzima perforina razgradjuju ćelijsku membranu i omoguće ulazak enzima granzim B u inficirane ćelije. Granzim B – Citotoksični T limfociti (CTL) i NK ćelije (eng.adapterskog proteina.2008). proces apoptoze može biti indukovan i intracelularnim signalima. death inducing signaling complex) Slika 1. To je serin-esteraza koja može . što predstavlja početak izvršne faze procesa apoptoze. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX koji formiraju kanale na membranama mitohondrija (Alberts et al.prokaspaza. Putem ovih kanala citohrom C napušta intramembranski prostor mitohondrije. apoptosis protease activating factor). i koji indukuje proces apoptoze.. naziva se DISC kompleks (eng. toplotni stres. Citohrom C (APAF 2 – eng. Kada se prevaziđe inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije.

ključni dogadjaj tokom procesa apoptoze je kaskadna reakcija proteolitičke aktivacije enzima – kaspaza (Ruddon.. 8. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – efektori apoptoze Bez obzira na vrstu stimulusa.direktno da aktivira kaspaze 3. a potom i izmedju velike subjedinice i propeptida (prodomena). Kaspaze se aktiviraju proteolitičkim mehanizmom . Kaspaze su cistein proteaze specifične za amino kiselinu aspartat.. α- . a proteolitičko dejstvo kaspaza se zapaža u svim ćelijskim kompartmentima i ključnim ćelijskim strukturama Slika 2. najpre izmedju velike i male subjedinice. Glavne efektorske kaspaze su kaspaza 3.). 6. i tako pokrene apoptozu (Taylor et al. Tako je formiran heterodimer. Prema svojoj biološkoj funkciji u ćeliji podeljene su u dve subfamilije: inflamatorne kaspaze – inicijatorske. 7.). Sve kaspaze se sintetišu u formi zimogena (proenzima) koji se sastoji od 3 domena : propeptid na Nterminusu (može biti različite dužine).. 6.2008). 9.dolazi do raskidanja peptidne veze na mestu aspartata. i apoptotske kaspaze – efektorske. 3. velike subjedinice i male subjedinice na C-terminusu (Alberts et al. sa dva aktivna mesta preko kojih ispoljava svoju proteolitičku aktivnost na ciljnim proteinima. 5. 8.ili intracelularni. 10 kao i BID. koje aktiviraju drugi kaspazni molekuli (kaspaze 2. Aktivacija kaspaza (Alberts et al. Aktivacija kaspaza predstavlja siguran znak da je ćelija krenula putem suicida. i 7. sposobne za autoaktivaciju (kaspaze 1. 2002.2002. 7. 12*L). egzekutorne ili izvršne faze procesa apoptoze. koji pokreće proces apoptoze. Kaskadna reakcija aktivacije kaspaza je glavna karakteristika tzv.) Ciljni proteini proteolitičkog dejstva kaspaza su: aktin i aktinu pridruženi protein (miozin. 4. Poslednja faza aktivacije kaspaza predstavlja povezivanje dva heterodimera u aktivni tetramer. 10). spektrin. ekstra.2007.

U ovu familiju proteina spadaju tri subfamilije:  anti-apoptotski proteini (Bcl 2. keratini). Noxa i Bmf ) – promotori apoptoze. 2002. Bim. mikrotubularni protein i njima pridruženi proteini poput tau..sa proapoptotskim dejstvom. filamin). ćelija-ćelija interakcije.). B cell leukemia/lymphoma 2).. proteini koji omogućuju ćelijsku adheziju. citoplazmatičnog dineina. eIF4H itd (Taylor et al..2008). su ključni intracelularni modulatori procesa apoptoze. MCL1. sadrže samo BH 3 domen (Taylor et al. Biološka uloga proteina Bcl 2 familije u regulaciji procesa apoptoze ogleda se u sposobnosti formiranja kanala na membranama mitohondrija putem kojih molekuli citohroma C.aktinin. housekeeping proteine.2008. Svi članovi ove familije sadrže najmanje jedan od ukupno četiri visoko konzervirana Bcl 2 homologa domena – BH domeni. Bak i Bok) . nuclear factor kB) ili proteina uključenih u proces inicijacije translacije eIF2a. poput transkripcionih faktora NFAT (eng. intermedijarni filamenti (vimetin. kao i ćelija-okoloćelijski matriks interakcije. Uloga Bcl 2 familije proteina u regulaciji procesa apoptoze – modulatori apoptoze Proteini Bcl 2 familije (eng. koji su odgovorni za proces dimerizacije i formiranja kanala na membrani mitohondrija. ne poseduju BH 4 domen  BH 3-only proteini (Bik. koji je jedan od ključnih aktivatora izvršne faze apoptoze.sadrže sva četri homologa domena (BH 1 – BH 4)  Bax-u slični proteini (Bax. Puma. . eIF4 B. Bcl XL. Odnos proapoptotski i antiapoptotskih homodimera i heterodimera smatra se vrstom autonomnog ćelijskog reostata koji odredjuje vrstu ćelijskog odgovora na dejstvo apoptotskog stimulusa. eIF4G. Bcl B) . Bad.). napuštaju mitohondrije (Alberts et al. nuclear factor of activated T cells) i NFkB (eng. eIF4E. eIF3. lamini A. Bid. Hrk. B i C (dolazi do kolapsa nuklearne lamine). Bcl W. gelsolin.

Ukoliko ćelija nije u mogućnosti da ispravi oštećenje dolazi do indukcije apoptoze. slobodnih radikala i pro-apoptotskih proteina . faktora koji indukuje apoptozu. Smac/DIABLO (eng. GADD 45 (eng. endonukleaze G (endoG). 2008. AIF (eng.citohroma c. oštećenja spoljašnje membrane. ulaska vode. Protein p21 se vezuje za ciklin-zavisnu kinazu cdk2 (eng. ciklin G. cyclin-dependent kinase2) i zaustavlja ćelijski ciklus. U uslovima stresa dolazi do akumulacije p53 u citoplazmi. prestanka sinteze ATP-a. i indukcije procesa apoptoze (p21.. apoptosis inducing factor). oksidativni stres itd. fas/APO1 itd. kratkoživeći protein. oslobadjanja Ca2+ . dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX i formiranja kanala na membranama mitohondrija. second mitochondria- . Kad se prevazidje inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. growth arrest and DNA damage). nuklearni.2008) Uloga p53 u regulaciji procesa apoptoze P53 je tumorsupresorski.) mogu da pokrenu ćeliju na apoptozu indukovanu mitohondrijama. Bax. ishemija. ponaša se kao supresor transkripcije gena čiji su proteinski produkti neophodni za propagaciju ćelijskog ciklusa i ujedno kao aktivator transkripcije gena čiji su proteinski produkti uključeni u procese zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi.) (Kroemer et al. razgradnje komponenti respiratornog lanca.). koji se ponaša kao transkripcioni aktivator gena čiji je proteinski produkt p21. otkazivanja mehanizama odgovornih za održanje integriteta membrane..Slika 3. koji ima dve funkcije. aktiviranjem jednog ili više članova BH3-only familije proteina. Bcl2 familija proteina (Taylor et al. mdm2 (ubikvitin E3 ligaza). DNK oštećenja. Uloga mitohondrija u procesu apoptoze Brojni unutarćelijski signali (kao štu su npr. Otvaranje pore na membrani mitohondrije dovodi do smanjenja transmembranskog potencijala ΔΨm.

Autofagija U ćelijskoj biologiji pod pojmom autofagije odnosno autofagocitoze se podrazumeva katabolički proces uključen u razgradnju samih ćelijskih komponenti uz pomoć lizozomske mašinerije .). već se zna da se javlja i u normalnim fiziološkim uslovima (Henriquez et al.. rezultati dobijeni novijim istraživanjima govore suprotno . već o aktivnom procesu na koji se ćelija odlučuje kada drugi mehanizmi ćelijskog umiranja zakažu. razvića i homeostaze. Autofagijom se razgrađuju i oštećene organele. i izostanka inflamatorne reakcije) (Taylor et al.da je nekroza zapravo treći tip programirane ćelijske smrti (apoptoza tip I.2008). dolazi do aktivacije neutrofila. .).. ishemije i nekih neurodegenerativnih bolesti. AIF i endoG imaju ulogu u fragmentaciji DNK i kondenzaciji hromatina. autofagija tip II). dok su Smac/DIABLO i Omi/HtrA2 antagonisti inhibitora apoptotskih proteina (IAP) i promotori aktivacije kaspaza (Ruddon.derived activator of caspases/direct IAP-associated binding protein with low pI) i Omi/HtrA2 (eng.2009. Kao posledica oslobađanja unutarćelijskog sadžaja. Danas se veruje da su greške u procesu autofagije ili njen izostanak jedan od važnih uzroka akumulacije ćelijskih oštećenja tokom procesa starenja ćelije (Levine et al.2007.2008. Tokom nekroze dolazi do bubrenja plazma membrane. Po ovom “scenariju“. Danas se proces nekroze ne vezuje više samo za patološka stanja poput šloga. gubitka membranskog integriteta ćelije. Apoptoza vs. Autofagija je glavni mehanizam zadužen za preusmeravanje nutrijenata u uslovima „ćelijskog gladovanja“ prevashodno u procese koji su esencijalni za preživljavanje ćelije. To je precizno regulisan proces koji ima ulogu u kontroli ćelijskog rasta. Medjutim. ćelijske membrane i proteini.. dolazi do inflamatorne reakcije. da nije reč o pasivnom.). što može dovesti do daljeg oštećenja ćelija i tkiva (kod apoptoze membrane ostaje intaktna tokom čitavog procesa. i ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže između sinteze i degradacije različitih ćelijskih produkata (Klionsky et al. ćelija postaje “žrtva“ pretrpljene traume i podleže pasivnom tipu ćelijskog umiranja. bubrenja organela i nasumične fragmentacije DNK (na agaroznom gelu se mogu detektovati fragmenti različite dužine). makrofaga i drugih ćelija koje učestvuju u urodjenom imunskom odgovoru..). nekroza Dugo je vladalo mišljenje da je nekroza pasivan proces ćelijske autodestrukcije do koga dolazi kada ćelija nije u stanju da popravi oštećenja nastala lokalnom povredom tkiva. high temperature requirement A2).2007.

.2007.2007.2005. Formirana vezikula se zatim spaja sa lizozomom. proces autofagije može dovesti do samodestrukcije ćelije (Pattingre et al. Ipak. (Codogno et al.. pri čemu su najvažniji regulatori autofagije pre svih mTORC1 i Beklin 1 kompleks.). Dva povezana signalna puta.).).2005) Mnoge savremene studije ukazale su da apoptoza i autofagija dele zajedničke regulatorne elemente. godine (Klionsky et al.2008. šaperonima posredovana autofagija i makroautofagija (Mizushima et al. značajan broj objavljenih radova ukazuje na činjenicu da makroautofagija može biti uzrok smrti ćelije (npr. u odsustvu proapoptotskih signala) ili može doprineti ćelijskom umiranju istovremeno sa apoptozom..fagofore (autofagozoma). put fosfatidilinozitol-3-kinaze i put koji se odvija preko mTOR molekula (eng. igraju ključnu ulogu u kontroli makroautofagije koja je izazvana nedostatkom nutritijenata.. Molekulski mehanizmi kojima se odvija autofagija su: mikroautofagija. oko ciljnog regiona u ćeliji u svrhu njegovog izolovanja od ostatka citoplazme (Klionsky et al.. Utemeljivačem istraživanja u ovoj oblasti se smatra Christian de Duve koji je izveo pionirske eksperimente u kojima je opisao lizozome kao posebne entitete 1955. mammalian target of rapamycin). nakon čega sledi razgradnja unutar-vezikularnog sadržaja. Najpoznatiji mehanizam autofagije uključuje formiranje membrane poreklom od glatkog endoplazminog retikuluma . Otkriće ATG gena (eng: autophagy related genes) pružilo je ključne informacije o načinu formiranja autofagozoma kao i o ulozi makroautofagije u ćelijskom preživljavanju u uslovima manjka ili odsustva nutrijenata (Lum et al..). obrazujući autofagolizozom. Ukoliko je onemogućena kontrola pomenutih kompleksa..Autofagija je reč grčkog porekla i označava da ćelija „jede“ (phagia) samu sebe ili svoje komponente.2006.).

i nastaje p-nitrofenol. U drugom koraku dolazi do deprotonizacije p-nitrofenola u baznoj sredini pri čemu nastaje žuto obojen p-nitrofenolat. Broj živih ćelija proporcionalan je aktivnosti endogene kisele fosfataze. Intenzitet boje proporcionalan je aktivnosti kisele fosfataze (odnosno broju živih ćelija) i određuje se spektrofotometrijski merenjem apsorbance na 405nm. Slika 4.endogena kisela fosfataza kao suspstrat koristi hromogen para-nitrofenilfosfat (pNPP). Princip delovanja enzima kisele fosfataze .Test aktivnosti kisele fosfataze Test aktivnosti kisele fosfataze koristi se kao indikator broja ćelija a može se koristiti i za procenu ćelijske proliferacije. Princip . U prvom koraku reakcije kisela fosfataza katališe hidrolizu estarske veze fosfatne kiseline sa p-nitrofenil grupom.

Tokom neoplastične transformacije. Slika 5. naime vezuje za sebe transkripcioni faktor E2F (Alberts et al..nefosforilisani Rb protein ima ulogu represora ekspresije gena neophodnih za prelazak ćelije u S fazu. Neoplastična transformacija je višestepeni proces tokom kojeg dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije ćelija.2008.2007.). koju obično prati i inhibicija mehanizama koji ćeliju uvode u proces programirane ćelijske smrti (Alberts et al. Mnogi onkogeni imitiraju normalan signal rasta. receptora za ove signale ili efektorskih intracelularnih molekula (Hanahan and Weinberg. odgovornog za angiogenezu i prolazak kroz G1 kontrolnu tačku ćelijskog ciklusa. mnogi antiproliferativni signali su zaslužni za održavanje tkivne homeostaze. Karakteristike maligne ćelije (Kroemer et al. postaju nezavisne od vanćelijskih signala za rast mehanizmima koji uključuju promene na nivou ekstraćelijskih signala rasta. odnosno sprečavanja prelaska iz G1 u S fazu. kao npr sis onkogen čiji je proteinski produkt homolog β subjedinici PDGF-a (eng.Karakteristike maligne ćelije Maligne bolesti nastaju neoplastičnom transformacijom ćelija i tkiva.. 2002). Kod različitih tumora primećena je . Njihova funkcija je zadžrvanje ćelija u Go fazi ćelijskog ciklusa.) • Neosetljivost na inhibitore rasta – antiproliferativne signale – u normalnom tkivu. Tumorske ćelije stiču autonomiju. 2000. koji je razlikuju od normalne ćelije: • Smanjena potreba za faktorima rasta (FR) – normalna ćelija zahteva mitogene faktore rasta (FR) kako bi iz stanja mirovanja (G0) ušla u sledeću fazu ćelijskom ciklusa koja kasnije vodi ka deobi ćelije (Ruddon. 2002. Primer za takav mehanizam je Rb protein (retino blastoma) . platelet-derived growth factor).).).. Mogu biti solubilni ili vezani za elemente okoloćelijskog matriksa (ECM) ili na površini okolnih ćelija. ćelija stiče neke nove osobine.

usled čega njegov proteinski produkt nije u mogućnosti da veže E2F.). Ova novostečena osobina ćelija ne samo da je bitna za dalju tumorogenezu već može da bude odgovorna i za rezistenciju na neke hemoterapeutike (Gabriel. Rb protein i propagacija kroz ćelijski ciklus (Alberts et al.) • Izbegavanje apoptoze – sposobnost tumorskih ćelija da uvećaju svoj broj je odredjena kako nekontrolisanom ćelijskom proliferacijom. Telomere se sastoje od tandemski ponovljenih sekvenci i ustanovljeno je da pri svakom ćelijskom ciklusu dolazi do gubitka izmedju 50 i 100 bp. 2002. Tako transformisane ćelije postaju imortalizovane i u stanju su da se dele neometano ukoliko im se obezbede dovoljne količine hranljivih materija i faktori rasta. Slika 6. Zašto dolazi do smrti ćelija nakon 70 deoba? Kako ćelija zna kroz koliko je deoba prošla? Odgovor na ova pitanja dobijen je tokom 90tih godina. 2000. Pored progresivne erozije .. nakon čega vijabilitet naglo počinje da opada osim ako se u kulturu ne doda neki od transformišućih onkogenih agenasa (Hanahan and Weinberg.) • Neograničen replikativni potencijal – većina diploidnih normanih sisarskih ćelija ima ograničen životni vek u kulturi.). 2000.2007. otkriveno je da funkciju “brojača” imaju telomerni regioni hromozoma (Hanahan and Weinberg. 2007.mutacija u Rb genu.). Rezultat toga je nekontrolisana ćelijska deoba. tako i izbegavanjem programirane ćelijske smrti – apoptoze (Ruddon. npr. fibroblasti su u stanju da prodju izmedju 50 i 70 ćelijskih deoba.

2002. kao i kiselih i baznih fibroblastnih faktora rasta (FGF1/2) (Hanahan and Weinberg. otuda mnogi tumori povećavaju ekspresiju vaskularnih endotelijalnih faktora rasta (VEGF). Kod velikog broja epitelinih tumora primećeno je da E-kadherini gube svoju funkciju.). Kod Vilmsovog tumora.). 90% bolesnika sa malignim bolestima umire usled metastaza.2007. I treća grupa proteina inetegrini. Oni sprovode intraćelijske signale koji promovišu migraciju ali preko njih ćelija prima i signale za preživljavanje (Hjin et al. primećena je smanjena ekspresija visoko adhezivnih molekula N-CAM i povećana ekspresija slabo-adhezivnih izoformi (Hanahan and Weinberg. Pored proteina uključenih u interakcije između ćelija. je važna za proces invazije i metastaziranja. usled mutacione inaktivacije gena. • Invazija okolnih tkiva i metastaziranje – metastaziranje je pojava “širenja” tumora sa mesta nastanka na druga tkiva i organe. koji prenose informaciju o inhbiciji rasta.. αvβ3. Metastaziranje se dešava putem krvotoka ili limfotoka.). Njihova funkcija je vezivanje ćelije za okoloćelijski matriks. što im daje neograničen replikativni potencijal (Alberts et al. Ova familija proteina igra ključnu ulogu u regulaciji rasta tumora.). Najčešća promena koja se opaža kod tumorskih ćelija u interakcijama ćelije sa okoloćelijskim matriksom uključuje E-kadherine. Na ćelijama različitih tumora primećena je povećana ekspresija α5β1. Osnovna funkcija proteaza je da omogući tumorksoj ćeliji .telomernih regiona. 2004.. već ima i smanjenu ekspresiju gena za njihove inhibitore.2007. Za očuvanje telomernih regiona odgovoran je enzim telomeraza. Ove promene mogu da dovedu do ćelijske smrti. neuroblastoma i sitnoćelijskog raka pluća. kao i povećana količina ovog enzima u ćelijama. Ovi adhezivni molekuli su bitni za proces invazije i metastaziranja. ćelija-ćelija interakcije. αvβ5 integrina. kao i proteini koji omogućavaju vezivanje ćelija za okoloćelijski matriks (Alberts et al. Tumorska ćelija ne samo da ima povećanu ekspresiju gena za ove proteaze. u proces invazije i metastaziranja uklječene su i ekstraćelijske proteaze. kao i između ćelija i vanćelijskog matriksa. 2000. 2002. To su članovi imunoglobulinske superfamilije kao i Ca 2+-zavisna kadherinska familija. 2000.).. • Stalna angiogeneza – maligne ćelije su vrlo metabolički aktivne i kao takve zahtevaju stalno snabdevanje velikim količinama nutrijenata i kiseonika – dobru prokrvljenost tkiva (Ruddon. metastaziranju i tumorskoj angiogenezi.). Oni se vezuju za transmembranski tirozin-kinazni receptor na endotelnim ćelijama i iniciraju angiogenezu. U membrani svake ćelije postoje adhezivni molekuli koji mogu da ostvaruju homofilne i/ili heterofilne interakcije sa proteinima susedne ćelijske membrane. U većini maligno-transformisanih ćelija primećana je povećana ekspresija gena za telomerazu. često dolazi i do njihove fuzije i stvaranja ring hromozoma (Ruddon.).

). Tumori koji rastu takodje razvijaju mehanizme izbegavanja imunskog odgovora:  Varijante koje su izgubile antigen – neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunskog sistema..  Sami tumori mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imunski odgovor. kao i probijanje kroz normalne epitelne slojeve (Hanahan and Weinberg. (Abbas and Lichtman.). prolazak u krvne sudove. Faktor transformacije beta (TGF β) . pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama.degradaciju matriksa.  Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule I klase MHC. zato što je neefikasan ili zato što tumori razviju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema (Kroemer et al. 2000.). 2008. • Izbegavanje imunskog odgovora – imunski odgovor često ne uspeva da kontroliše rast tumora. kakav je npr. Medjutim ove ćelije mogu da prepoznaju NK ćelije. . Često rast tumora nadmaši imunski odgovor. probijanje kroz stromu.2005.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful