Apoptoza

Ćelijska smrt, zajedno sa rastom i diferencijacijom, predstavlja suštinski deo životnog ciklusa ćelije. Homeostatska kontrola ćelijskog broja ostvaruje se putem dinamičkog balansa dva suprotna procesa – ćelijske deobe i ćelijske smrti (Alberts et al., 2002.). Uloga smrti ćelije u normalnom razvoju organizma, prvi put opisana je pedesetih godina prošlog veka, od strane Glucksmann-a i Saunders-a. Danas, jasno razlikujemo više oblika ćelijske smrti, a najčešća su fiziološka, programirana, ćelijska smrt ("suicidalna") – apoptoza (1965. godine Kerr) i zadesna ("akcidentalna") ćelijska smrt– nekroza (Ruddon,2007.). Apoptoza je proces genski regulisane ćelijske auto-destrukcije koji ima izuzetno značajnu ulogu u očuvanju homeostaze tkiva i organizma u celini. Biološka uloga apoptoze u normalnim fiziološkim uslovima organizma ogleda se u : • • • • • • Programiranom smanjenju broja ćelija tokom embriogeneze i metamorfoze (npr. formiranje prstiju ruke kod čoveka u toku embrionalnog razvića) Hormonima-posredovanom smanjenju broja ćelija kod odraslih organizama (npr. ćelije endometrijuma tokom menstrualnog ciklusa) Deleciji ćelija u ćelijskim populacijama koje karakteriše visok nivo proliferacije (epitelne ćelije intestinalnih kripti gastrointestinalnog trakta) Eliminaciju suvišnih ćelija u održavanju konstantnog broja ćelija (održavanje tkivne homeostaze) U imunskom odgovoru, tokom regulisane eliminacije specifičnih ćelijskih populacija kao i samih autorekativnih ćelija imunskog sistema Uklanjanje transformisanih ili na drugi način oštećenih ćelija (apoptoza je jedan od regulatornih mehanizama koji učestvuju u sprečavanju razmnožavanja alterisanih ćelija ) Postoji čitav niz bolesti tokom kojih dolazi do inhibicije procesa apoptoze. To su pre svega maligne bolesti, tokom kojih dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije neoplastično transformisanih ćelija. Inhibicija apoptoze karakteristična je i za brojna autoimunska oboljenja. Dosadašnja istraživanja na raznim model sistemima (in vitro ispitivanja na ćelijama leukemija, limfoma, karcinoma dojke, karcinoma pluća) pokazala su da mogućnost antineoplastičnog agensa da indukuje apoptozu maligno transformisanih ćelija predstavlja pozitivan prognostički parametar.

za tzv. Tako.. tumour necrosis factor receptors. Fas ligand (FasL) vezivanjem za Fas receptor (FasR) indukuje proces apoptoze. nezavisno od načina kako je pokrenut. TNF-α (vezuje se za TNFR 1). TNFR 2 (CD120b). jesu enzimi kaspaze. oni interaguju sa homolognim domenima proteinskog adaptera FADD (eng.). granzim B). danas se kao jedno od mogućih objašnjenja razvoja rezistencije malignih ćelija na antitumorske tretmane navodi mogućnost da. razgradnje citoskeleta. Fas associated death domain). Fas ligand i TRAIL su najpoznatiji ligandi koji indukuju proces apoptoze. Vezivanjem odgovarajućih ekstracelularnih molekula za DR. a aktiviraju se delimičnom i kontrolisanom proteolizom (Alberts et al. Morfološke karakteristike procesa apoptoze U toku apoptoze dolazi do karakterističnih morfoloških promena koje se ispoljavaju bez obzira na vrstu tkiva ili okolnosti pod kojima je izazvana. i konačno do pojave apoptotskih tela i njihove digestije od strane okolnih ćelija (Ruddon. specifičnog liganda. 2002. TNFR 1 (CD120a). Kompleks proteina koji čine FasR. koji interaguju sa sebi homologim efektornim domenima smrti enzima kaspaze 8. receptore smrti – DR (eng. Naime FasR.). TNF – related apoptosis inducing ligand) – TRAIL R1 i TRAIL – R2 (Ruddon. a najpoznatiji su Fas (CD95). FADD i . “efektorne domene smrti” – DED. Receptori smrti pripadaju familiji TNFRs – eng. antineoplastični agens postepeno gubi sposobnost da indukuje proces apoptoze malignih ćelija (Morselli et al. Ključni enzimi u procesu apoptoze.).2007..). poseduje citoplazmatske domene koji se zbog svog značaja u prevođenju signala zovu još i domeni smrti DD (eng. pojave fosfatidil-serina (PS) na spoljašnjoj strani ćelijske membrane. U normalnim. tokom tretmana. Receptori smrti –ulazak ćelije u proces apoptoze može biti posledica vezivanja ekstraćelijskog signala. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – induktori apoptoze Indukcija apoptoze vrši se na jedan od tri načina: vezivanjem ekstracelularnih signala za receptore smrti. intracelularnim signalima ili direktno.Istovremeno. procesom prenosa signala moguće je pokretanje sleda unutarćelijskih dogadjaja koji dovode do ulaska ćelije u process apoptoze. i dve klase receptora za TRAIL (eng.2009. na primer.2007. ili efektorskih ćelija imunskog sistema (citotoksičnih T limfocita i NK ćelija). DR 3. death domain). zdravim ćelijama se nalaze u formi proenzima. Apoptoza je višefazni proces tokom kojeg dolazi do: gubitka medjućelijskih veza. kondenzacije hromatina i citoplazme. Proteini adapteri sadrže i tzv. death receptors). delovanjem pojedinih enzima (perforin. prekida DNK u veznim (linker) regionima (fragmenti dužine 180 bp).

toplotni stres.prokaspaza. kao šro su npr.adapterskog proteina. aktivira prokaspazu 9 (APAF 3) i taj kompleks se naziva apoptozom (Taylor et al. u prisustvu APAF 1 . Kada se prevaziđe inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije. DISC – death inducing signaling complex Intracelularni signali smrti – osim ekstracelularnih signala. apoptosis protease activating factor). vežu se za njih i pomoću enzima perforina razgradjuju ćelijsku membranu i omoguće ulazak enzima granzim B u inficirane ćelije. Smatra se da intenzitet i dužina trajanja stresa predstavljaju ključne faktore u odluci ćelije da aktivira apoptotsku mašineriju. death inducing signaling complex) Slika 1. radijacija. itd. Citohrom C (APAF 2 – eng. naziva se DISC kompleks (eng. 2002.). i ATP-a. To je serin-esteraza koja može . natural killer cells). Ćelijski stres aktivira jedan ili više članova BH3-only familije proteina.2008). virusna infekcija lekovi. Putem ovih kanala citohrom C napušta intramembranski prostor mitohondrije. najčešće kao odgovor ćelije na prisustvo stresora različite prirode. proces apoptoze može biti indukovan i intracelularnim signalima. Granzim B – Citotoksični T limfociti (CTL) i NK ćelije (eng.. Aktivirana kaspaza 9 aktivira prokaspazu 3. što predstavlja početak izvršne faze procesa apoptoze. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX koji formiraju kanale na membranama mitohondrija (Alberts et al. i koji indukuje proces apoptoze. hipoksija. su u stanju da prepoznaju virusima inficirane ćelije..

9. i 7. Kaspaze su cistein proteaze specifične za amino kiselinu aspartat.dolazi do raskidanja peptidne veze na mestu aspartata. i apoptotske kaspaze – efektorske. sposobne za autoaktivaciju (kaspaze 1. α- . 12*L). 7. 6. koje aktiviraju drugi kaspazni molekuli (kaspaze 2.2007. Prema svojoj biološkoj funkciji u ćeliji podeljene su u dve subfamilije: inflamatorne kaspaze – inicijatorske.2002. 8. 10 kao i BID. Aktivacija kaspaza predstavlja siguran znak da je ćelija krenula putem suicida. ekstra. Poslednja faza aktivacije kaspaza predstavlja povezivanje dva heterodimera u aktivni tetramer. i tako pokrene apoptozu (Taylor et al.direktno da aktivira kaspaze 3.2008).. a potom i izmedju velike subjedinice i propeptida (prodomena). a proteolitičko dejstvo kaspaza se zapaža u svim ćelijskim kompartmentima i ključnim ćelijskim strukturama Slika 2. 2002. Kaskadna reakcija aktivacije kaspaza je glavna karakteristika tzv. sa dva aktivna mesta preko kojih ispoljava svoju proteolitičku aktivnost na ciljnim proteinima. ključni dogadjaj tokom procesa apoptoze je kaskadna reakcija proteolitičke aktivacije enzima – kaspaza (Ruddon. Tako je formiran heterodimer. Sve kaspaze se sintetišu u formi zimogena (proenzima) koji se sastoji od 3 domena : propeptid na Nterminusu (može biti različite dužine). najpre izmedju velike i male subjedinice. 7. 5. 4. spektrin. Kaspaze se aktiviraju proteolitičkim mehanizmom . Aktivacija kaspaza (Alberts et al.).ili intracelularni. 8..).) Ciljni proteini proteolitičkog dejstva kaspaza su: aktin i aktinu pridruženi protein (miozin. 10). koji pokreće proces apoptoze. velike subjedinice i male subjedinice na C-terminusu (Alberts et al. Glavne efektorske kaspaze su kaspaza 3. Molekularni mehanizmi procesa apoptoze – efektori apoptoze Bez obzira na vrstu stimulusa. egzekutorne ili izvršne faze procesa apoptoze. 6. 3..

sa proapoptotskim dejstvom. mikrotubularni protein i njima pridruženi proteini poput tau.sadrže sva četri homologa domena (BH 1 – BH 4)  Bax-u slični proteini (Bax.2008). Bim. Bak i Bok) . filamin). eIF4E. Noxa i Bmf ) – promotori apoptoze. Bcl B) .2008. Svi članovi ove familije sadrže najmanje jedan od ukupno četiri visoko konzervirana Bcl 2 homologa domena – BH domeni. gelsolin.. sadrže samo BH 3 domen (Taylor et al.aktinin. napuštaju mitohondrije (Alberts et al. B cell leukemia/lymphoma 2). citoplazmatičnog dineina. Biološka uloga proteina Bcl 2 familije u regulaciji procesa apoptoze ogleda se u sposobnosti formiranja kanala na membranama mitohondrija putem kojih molekuli citohroma C. intermedijarni filamenti (vimetin.). eIF4 B. . kao i ćelija-okoloćelijski matriks interakcije. keratini). koji je jedan od ključnih aktivatora izvršne faze apoptoze. eIF4G. Bid. Bad. MCL1. koji su odgovorni za proces dimerizacije i formiranja kanala na membrani mitohondrija. Odnos proapoptotski i antiapoptotskih homodimera i heterodimera smatra se vrstom autonomnog ćelijskog reostata koji odredjuje vrstu ćelijskog odgovora na dejstvo apoptotskog stimulusa. Puma. B i C (dolazi do kolapsa nuklearne lamine).. Uloga Bcl 2 familije proteina u regulaciji procesa apoptoze – modulatori apoptoze Proteini Bcl 2 familije (eng.. eIF4H itd (Taylor et al. Hrk. proteini koji omogućuju ćelijsku adheziju. su ključni intracelularni modulatori procesa apoptoze. Bcl W. ne poseduju BH 4 domen  BH 3-only proteini (Bik. ćelija-ćelija interakcije. poput transkripcionih faktora NFAT (eng. eIF3.). U ovu familiju proteina spadaju tri subfamilije:  anti-apoptotski proteini (Bcl 2. 2002. housekeeping proteine. nuclear factor kB) ili proteina uključenih u proces inicijacije translacije eIF2a. Bcl XL. nuclear factor of activated T cells) i NFkB (eng. lamini A.

oslobadjanja Ca2+ . DNK oštećenja.) mogu da pokrenu ćeliju na apoptozu indukovanu mitohondrijama. oštećenja spoljašnje membrane. Otvaranje pore na membrani mitohondrije dovodi do smanjenja transmembranskog potencijala ΔΨm. faktora koji indukuje apoptozu. slobodnih radikala i pro-apoptotskih proteina . 2008. ciklin G. fas/APO1 itd. razgradnje komponenti respiratornog lanca. apoptosis inducing factor).). Uloga mitohondrija u procesu apoptoze Brojni unutarćelijski signali (kao štu su npr. koji ima dve funkcije. kratkoživeći protein. growth arrest and DNA damage). endonukleaze G (endoG). Smac/DIABLO (eng.) (Kroemer et al. i indukcije procesa apoptoze (p21. Bax. aktiviranjem jednog ili više članova BH3-only familije proteina. mdm2 (ubikvitin E3 ligaza). nuklearni. dolazi do promovisanja heterodimerizacije BAK – BAX i formiranja kanala na membranama mitohondrija. AIF (eng. otkazivanja mehanizama odgovornih za održanje integriteta membrane. U uslovima stresa dolazi do akumulacije p53 u citoplazmi. cyclin-dependent kinase2) i zaustavlja ćelijski ciklus.. ishemija. Protein p21 se vezuje za ciklin-zavisnu kinazu cdk2 (eng. Kad se prevazidje inhibitorni efekat antiapoptotskih proteina Bcl2 familije.2008) Uloga p53 u regulaciji procesa apoptoze P53 je tumorsupresorski.. ponaša se kao supresor transkripcije gena čiji su proteinski produkti neophodni za propagaciju ćelijskog ciklusa i ujedno kao aktivator transkripcije gena čiji su proteinski produkti uključeni u procese zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi. koji se ponaša kao transkripcioni aktivator gena čiji je proteinski produkt p21. second mitochondria- .citohroma c. prestanka sinteze ATP-a. Bcl2 familija proteina (Taylor et al. ulaska vode. oksidativni stres itd.Slika 3. GADD 45 (eng. Ukoliko ćelija nije u mogućnosti da ispravi oštećenje dolazi do indukcije apoptoze.

).. ishemije i nekih neurodegenerativnih bolesti. autofagija tip II).2008). Autofagija je glavni mehanizam zadužen za preusmeravanje nutrijenata u uslovima „ćelijskog gladovanja“ prevashodno u procese koji su esencijalni za preživljavanje ćelije.). dolazi do aktivacije neutrofila. razvića i homeostaze. ćelijske membrane i proteini. Autofagija U ćelijskoj biologiji pod pojmom autofagije odnosno autofagocitoze se podrazumeva katabolički proces uključen u razgradnju samih ćelijskih komponenti uz pomoć lizozomske mašinerije . Medjutim. i izostanka inflamatorne reakcije) (Taylor et al. ćelija postaje “žrtva“ pretrpljene traume i podleže pasivnom tipu ćelijskog umiranja. Autofagijom se razgrađuju i oštećene organele. Danas se veruje da su greške u procesu autofagije ili njen izostanak jedan od važnih uzroka akumulacije ćelijskih oštećenja tokom procesa starenja ćelije (Levine et al.. To je precizno regulisan proces koji ima ulogu u kontroli ćelijskog rasta. već se zna da se javlja i u normalnim fiziološkim uslovima (Henriquez et al. Po ovom “scenariju“.2007.). gubitka membranskog integriteta ćelije. Apoptoza vs. Tokom nekroze dolazi do bubrenja plazma membrane. nekroza Dugo je vladalo mišljenje da je nekroza pasivan proces ćelijske autodestrukcije do koga dolazi kada ćelija nije u stanju da popravi oštećenja nastala lokalnom povredom tkiva. rezultati dobijeni novijim istraživanjima govore suprotno .da je nekroza zapravo treći tip programirane ćelijske smrti (apoptoza tip I. Danas se proces nekroze ne vezuje više samo za patološka stanja poput šloga.. AIF i endoG imaju ulogu u fragmentaciji DNK i kondenzaciji hromatina. dolazi do inflamatorne reakcije. .derived activator of caspases/direct IAP-associated binding protein with low pI) i Omi/HtrA2 (eng.2008. već o aktivnom procesu na koji se ćelija odlučuje kada drugi mehanizmi ćelijskog umiranja zakažu.. što može dovesti do daljeg oštećenja ćelija i tkiva (kod apoptoze membrane ostaje intaktna tokom čitavog procesa. high temperature requirement A2).2009. da nije reč o pasivnom. i ima važnu ulogu u održavanju ravnoteže između sinteze i degradacije različitih ćelijskih produkata (Klionsky et al. bubrenja organela i nasumične fragmentacije DNK (na agaroznom gelu se mogu detektovati fragmenti različite dužine). dok su Smac/DIABLO i Omi/HtrA2 antagonisti inhibitora apoptotskih proteina (IAP) i promotori aktivacije kaspaza (Ruddon. Kao posledica oslobađanja unutarćelijskog sadžaja.2007. makrofaga i drugih ćelija koje učestvuju u urodjenom imunskom odgovoru.).

proces autofagije može dovesti do samodestrukcije ćelije (Pattingre et al..Autofagija je reč grčkog porekla i označava da ćelija „jede“ (phagia) samu sebe ili svoje komponente.). (Codogno et al. put fosfatidilinozitol-3-kinaze i put koji se odvija preko mTOR molekula (eng. značajan broj objavljenih radova ukazuje na činjenicu da makroautofagija može biti uzrok smrti ćelije (npr. godine (Klionsky et al. Molekulski mehanizmi kojima se odvija autofagija su: mikroautofagija. igraju ključnu ulogu u kontroli makroautofagije koja je izazvana nedostatkom nutritijenata.fagofore (autofagozoma).). šaperonima posredovana autofagija i makroautofagija (Mizushima et al. Najpoznatiji mehanizam autofagije uključuje formiranje membrane poreklom od glatkog endoplazminog retikuluma .. Formirana vezikula se zatim spaja sa lizozomom. nakon čega sledi razgradnja unutar-vezikularnog sadržaja.2007.).2007.. obrazujući autofagolizozom. pri čemu su najvažniji regulatori autofagije pre svih mTORC1 i Beklin 1 kompleks. u odsustvu proapoptotskih signala) ili može doprineti ćelijskom umiranju istovremeno sa apoptozom.2005) Mnoge savremene studije ukazale su da apoptoza i autofagija dele zajedničke regulatorne elemente.2006. mammalian target of rapamycin)..).. Ukoliko je onemogućena kontrola pomenutih kompleksa. . Otkriće ATG gena (eng: autophagy related genes) pružilo je ključne informacije o načinu formiranja autofagozoma kao i o ulozi makroautofagije u ćelijskom preživljavanju u uslovima manjka ili odsustva nutrijenata (Lum et al.2005. Dva povezana signalna puta.). Ipak. Utemeljivačem istraživanja u ovoj oblasti se smatra Christian de Duve koji je izveo pionirske eksperimente u kojima je opisao lizozome kao posebne entitete 1955..2008. oko ciljnog regiona u ćeliji u svrhu njegovog izolovanja od ostatka citoplazme (Klionsky et al.

Test aktivnosti kisele fosfataze Test aktivnosti kisele fosfataze koristi se kao indikator broja ćelija a može se koristiti i za procenu ćelijske proliferacije. U drugom koraku dolazi do deprotonizacije p-nitrofenola u baznoj sredini pri čemu nastaje žuto obojen p-nitrofenolat. Slika 4.endogena kisela fosfataza kao suspstrat koristi hromogen para-nitrofenilfosfat (pNPP). Broj živih ćelija proporcionalan je aktivnosti endogene kisele fosfataze. Princip delovanja enzima kisele fosfataze . Princip . U prvom koraku reakcije kisela fosfataza katališe hidrolizu estarske veze fosfatne kiseline sa p-nitrofenil grupom. i nastaje p-nitrofenol. Intenzitet boje proporcionalan je aktivnosti kisele fosfataze (odnosno broju živih ćelija) i određuje se spektrofotometrijski merenjem apsorbance na 405nm.

. koji je razlikuju od normalne ćelije: • Smanjena potreba za faktorima rasta (FR) – normalna ćelija zahteva mitogene faktore rasta (FR) kako bi iz stanja mirovanja (G0) ušla u sledeću fazu ćelijskom ciklusa koja kasnije vodi ka deobi ćelije (Ruddon. Tokom neoplastične transformacije. naime vezuje za sebe transkripcioni faktor E2F (Alberts et al. Karakteristike maligne ćelije (Kroemer et al. Slika 5. 2002). Primer za takav mehanizam je Rb protein (retino blastoma) .2007. odgovornog za angiogenezu i prolazak kroz G1 kontrolnu tačku ćelijskog ciklusa. postaju nezavisne od vanćelijskih signala za rast mehanizmima koji uključuju promene na nivou ekstraćelijskih signala rasta. platelet-derived growth factor). 2000.) • Neosetljivost na inhibitore rasta – antiproliferativne signale – u normalnom tkivu.). Njihova funkcija je zadžrvanje ćelija u Go fazi ćelijskog ciklusa. Mogu biti solubilni ili vezani za elemente okoloćelijskog matriksa (ECM) ili na površini okolnih ćelija. Mnogi onkogeni imitiraju normalan signal rasta.2008.Karakteristike maligne ćelije Maligne bolesti nastaju neoplastičnom transformacijom ćelija i tkiva. odnosno sprečavanja prelaska iz G1 u S fazu. mnogi antiproliferativni signali su zaslužni za održavanje tkivne homeostaze. 2002.nefosforilisani Rb protein ima ulogu represora ekspresije gena neophodnih za prelazak ćelije u S fazu.). Neoplastična transformacija je višestepeni proces tokom kojeg dolazi do narušavanja tkivne homeostaze u pravcu nekontrolisane proliferacije ćelija. koju obično prati i inhibicija mehanizama koji ćeliju uvode u proces programirane ćelijske smrti (Alberts et al. ćelija stiče neke nove osobine. Kod različitih tumora primećena je ..). receptora za ove signale ili efektorskih intracelularnih molekula (Hanahan and Weinberg. kao npr sis onkogen čiji je proteinski produkt homolog β subjedinici PDGF-a (eng.. Tumorske ćelije stiču autonomiju.

Tako transformisane ćelije postaju imortalizovane i u stanju su da se dele neometano ukoliko im se obezbede dovoljne količine hranljivih materija i faktori rasta. 2007. otkriveno je da funkciju “brojača” imaju telomerni regioni hromozoma (Hanahan and Weinberg.2007. Rezultat toga je nekontrolisana ćelijska deoba.). npr.. 2002.mutacija u Rb genu. tako i izbegavanjem programirane ćelijske smrti – apoptoze (Ruddon.). Slika 6. 2000.) • Izbegavanje apoptoze – sposobnost tumorskih ćelija da uvećaju svoj broj je odredjena kako nekontrolisanom ćelijskom proliferacijom. Pored progresivne erozije .) • Neograničen replikativni potencijal – većina diploidnih normanih sisarskih ćelija ima ograničen životni vek u kulturi. Ova novostečena osobina ćelija ne samo da je bitna za dalju tumorogenezu već može da bude odgovorna i za rezistenciju na neke hemoterapeutike (Gabriel. usled čega njegov proteinski produkt nije u mogućnosti da veže E2F. nakon čega vijabilitet naglo počinje da opada osim ako se u kulturu ne doda neki od transformišućih onkogenih agenasa (Hanahan and Weinberg. fibroblasti su u stanju da prodju izmedju 50 i 70 ćelijskih deoba. Zašto dolazi do smrti ćelija nakon 70 deoba? Kako ćelija zna kroz koliko je deoba prošla? Odgovor na ova pitanja dobijen je tokom 90tih godina. Rb protein i propagacija kroz ćelijski ciklus (Alberts et al. 2000. Telomere se sastoje od tandemski ponovljenih sekvenci i ustanovljeno je da pri svakom ćelijskom ciklusu dolazi do gubitka izmedju 50 i 100 bp.).

αvβ5 integrina. u proces invazije i metastaziranja uklječene su i ekstraćelijske proteaze. 2004. 2000. • Stalna angiogeneza – maligne ćelije su vrlo metabolički aktivne i kao takve zahtevaju stalno snabdevanje velikim količinama nutrijenata i kiseonika – dobru prokrvljenost tkiva (Ruddon. kao i povećana količina ovog enzima u ćelijama.. Oni sprovode intraćelijske signale koji promovišu migraciju ali preko njih ćelija prima i signale za preživljavanje (Hjin et al. kao i kiselih i baznih fibroblastnih faktora rasta (FGF1/2) (Hanahan and Weinberg. Oni se vezuju za transmembranski tirozin-kinazni receptor na endotelnim ćelijama i iniciraju angiogenezu. usled mutacione inaktivacije gena. U membrani svake ćelije postoje adhezivni molekuli koji mogu da ostvaruju homofilne i/ili heterofilne interakcije sa proteinima susedne ćelijske membrane. Metastaziranje se dešava putem krvotoka ili limfotoka. Pored proteina uključenih u interakcije između ćelija. I treća grupa proteina inetegrini. već ima i smanjenu ekspresiju gena za njihove inhibitore.). koji prenose informaciju o inhbiciji rasta.. Ove promene mogu da dovedu do ćelijske smrti. To su članovi imunoglobulinske superfamilije kao i Ca 2+-zavisna kadherinska familija. ćelija-ćelija interakcije. Na ćelijama različitih tumora primećena je povećana ekspresija α5β1. αvβ3.). 2002. Najčešća promena koja se opaža kod tumorskih ćelija u interakcijama ćelije sa okoloćelijskim matriksom uključuje E-kadherine. metastaziranju i tumorskoj angiogenezi. Ova familija proteina igra ključnu ulogu u regulaciji rasta tumora. kao i između ćelija i vanćelijskog matriksa.).. Ovi adhezivni molekuli su bitni za proces invazije i metastaziranja. otuda mnogi tumori povećavaju ekspresiju vaskularnih endotelijalnih faktora rasta (VEGF).). što im daje neograničen replikativni potencijal (Alberts et al. Kod velikog broja epitelinih tumora primećeno je da E-kadherini gube svoju funkciju. 2002.). često dolazi i do njihove fuzije i stvaranja ring hromozoma (Ruddon. • Invazija okolnih tkiva i metastaziranje – metastaziranje je pojava “širenja” tumora sa mesta nastanka na druga tkiva i organe. je važna za proces invazije i metastaziranja. Njihova funkcija je vezivanje ćelije za okoloćelijski matriks. U većini maligno-transformisanih ćelija primećana je povećana ekspresija gena za telomerazu.telomernih regiona. kao i proteini koji omogućavaju vezivanje ćelija za okoloćelijski matriks (Alberts et al. Osnovna funkcija proteaza je da omogući tumorksoj ćeliji .).2007.2007. Tumorska ćelija ne samo da ima povećanu ekspresiju gena za ove proteaze. neuroblastoma i sitnoćelijskog raka pluća. 90% bolesnika sa malignim bolestima umire usled metastaza. Kod Vilmsovog tumora. 2000. Za očuvanje telomernih regiona odgovoran je enzim telomeraza.). primećena je smanjena ekspresija visoko adhezivnih molekula N-CAM i povećana ekspresija slabo-adhezivnih izoformi (Hanahan and Weinberg.

degradaciju matriksa. Faktor transformacije beta (TGF β) .  Sami tumori mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imunski odgovor. pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama. (Abbas and Lichtman. 2008. prolazak u krvne sudove. kakav je npr. kao i probijanje kroz normalne epitelne slojeve (Hanahan and Weinberg.). zato što je neefikasan ili zato što tumori razviju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema (Kroemer et al. • Izbegavanje imunskog odgovora – imunski odgovor često ne uspeva da kontroliše rast tumora. Tumori koji rastu takodje razvijaju mehanizme izbegavanja imunskog odgovora:  Varijante koje su izgubile antigen – neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunskog sistema. probijanje kroz stromu.2005. Medjutim ove ćelije mogu da prepoznaju NK ćelije.).  Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule I klase MHC. Često rast tumora nadmaši imunski odgovor. 2000. ..).

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful